Sunteți pe pagina 1din 9

FACTORII CARE INFLUENTEAZA BIODISPONIBLITATEA Factorii care influenteaza biodisponibilitatea sint dependenti de: medicament organism substante/alimente asociate

Factorii dependenti de medicament care influenteaza biodisponibilitatea. Sint factori farmaceutici si fizico- chimici dependenti de: 1) forma farmaceutica tipul de forma farmaceutica (solutie, comprimat, drajeu, etc.) forma geometrica a formei farmaceutice formularea influenteaza viteza si timpul tehnologia de fabricare de eliberare a substantei active din adjuvanti (tipul si proportia) forma farmaceutica

2) substanta activa structura chimica (sare, ester, complex, etc.) marimea particulelor solubilitatea (hidro- / lipo - solubilitatea) dizolvarea coeficient de partitie lipide/apa starea fizica (anhidra/hidratata, cristalina/ amorfa, polimorfism) influenteaza viteza si timpul de doza de administrare dizolvare precum si absorbtia particularitati farmacocinetice la locul absorbtie substantei active. profil farmacocinetic retard

Dizolvarea Reprezinta dispersarea unei substantei pina la nivel molecular/ionic, intr-un solvent. In organism dizolvarea se produce in lichidul biologic de la locul de administrare. Dizolvarea este o etapa: prealabila absorbtiei si limitanta pentru absorbtie in cazul substantelor greu solubile in apa (sub 0,3 g / 100ml). Viteza de dizolvare este dependenta de: raza particulelor solubilitatea substantei

Marimea particulelor Reducerea marimii particulelor creste suprafata de schimb substanta-solvent si implicit viteza de dizolvare (viteza de dizolvare creste cu gradul de dispersie si deci cu gradul de pulverizare). Exemplu: griseofulvina se dizolva si se absoarbe cu atit mai bine cu cit este mai avansat pulverizata (ultramicronizata), astfel ca 250 mg ultramicronizate dau concentratii plasmatice mai mari decit 500 mg micronizate. Exista si situatii in care nu este indicata reducerea dimensiunilor particulelor - substantele degradabile la pH-ul acid al stomacului (eritromicina baza). Solubilitatea substantei Este dependenta de starea fizica starea chimica constanta de disociere Tabel 1 Influenta starii fizice asupra solubilitatii substantei Amorfa sau cristalina Formele amorfe sint mai solubile decit formele cristaline. Exemplu: insulina amorfa Hidratata sau anhidra Forma anhidra este mai hidrosolubila decit forma hidratata Exemplu: ampicilina anhidra este usor solubila in apa (1-10 ml), Starea fizica ampicilina trihidrat este foarte putin solubila in apa (150 ml ) Formele metastabile sint mai hidrosolubile decit forma stabila spre Polimorfismul* care tind. Exemplu: untul de cacao prezinta 4 forme polimorfe : Forme Punct de polimorfe topire C 18 instabile 22 28 stabila 34,5 Formele polimorfe ale untului de cacao se transforma dupa secventa Exista deosebiri de solubilitate si biodisponibilitate intre diversele forme de cristalizare ale substantei. Exemplu: forma I a aspirinei (cristalizata din etanol) realizeaza concentratii plasmatice duble fata de forma II (cristalizata din n- hexan)

* Polimorfism - proprietatea unei substante de a exista in mai multe forme cristaline, cu retele interne diferite, care prezinta proprietati fizice (densitate, solubilitate, spectru de absorbtie IR) si farmacologice diferite.

Tabel 2 Influenta starii chimice asupra solubilitatii Structura chimica tip sare Substantele bazice sau acide pot fi transformate in saruri pentru a li se mari hidrosolubilitatea (alcaloizi, anestezice locale). In cazul acizilor slabi, pentru a le creste solubilitatea in mediul acid gastric se recurge la transformarea acestora in saruri; sarea acidului respectiv functioneaza ca propriul ei tampon, ridicind pH-ul gastric de la acid, la un pHde 5-6, la care va aparea o cantitate mai mare de forma ionizata (mai hidrosolubila). Exemplu: acidul acetilsalicilic se utilizeaza sub forma de sare de sodiu. Nu toate sarurile cresc hidrosolibilitatea. Exemplu: la pencilina G, hidrosolubilitatea scade in ordinea: sare de sodiu, Starea chimica sare de potasiu, sare de calciu, penicilina G acid, procain penicilina benzatin penicilina (structura retard) Structura chimica tip ester Se recurge la transformarea in ester pentru a: masca gustul rau al substantei (cloramfenicol palmitat) impiedica distrugerea substantei active in tubul digestiv (eritromicina propionat) realiza structuri retard, deoarece in general transformarea in ester scade hidrosolubilitatea si viteza de dizolvare (esterii hormonilor steroizi sexuali, substante neuroleptice) Sint si situatii in care transformarea in ester determina cresterea hidrosolubilitatii ( hidrocortizon hemisuccinat, formulat ca solutie i.v.) Modificarea valentei poate influenta absorbtia si Valenta biodisponibilitatea. Exemplu: Fe2+ se absoarbe prin transport activ, iar Fe3+ nu; absorbtia Fe2+ este diferita si in functie de felul anionului, care influenteaza gradul de ionizare.

Tabel 3 Influenta gradului de disociere si relatia dintre pKa si pH Gradul de disociere Gradul de disociere depinde de constanta de disociere (pKa) si pH-ul mediului de la locul de administrare. pH-ul modifica gradul de ionizare si raportul intre cantitatea de forma: ionizata - mai hidrosolubila si neionizata- mai liposolubila Acizii slabi se afla sub forma ionizata, in cantitate mai mare, intr-un mediu bazic, in care se vor dizolva mai rapid; bazele slabe sint sub forma ionizata in mediu acid. Pentru a favoriza hidrosolubilitatea acizilor se poate adauga ca substanta auxiliara in forma farmaceutica o substanta bazica (creste pH-ul si favorizeaza ionizarea). Exemplu: acid acetilsalicilic + bicarbonat de sodiu acid acetilsalicilic + gluconat de calciu aspirina tamponata pH-ul care favorizeaza ionizarea influenteaza negativ trecerea prin membranele biologice si deci absorbtia (forma neionizata este mai liposolubila si trece mai usor prin membrane). pH-urile extreme (acid,bazic) favorizeaza disocierea si dizolvarea defavorizeaza difuziunea simpla (prin membrana) Concluzie: trebuie gasit un pH optim care sa asigure atit o dizolvare cit si o absobtie mai buna.

Figura 1 Disocierea in apa a unui acid, a unei baze si a unei sari

Figura 2 Disocierea in apa a unui acid slab si a unui acid tare

Factorii dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea Factori generali care influenteaza transferul prin membranele biologice Tabel 4 Factori generali care influenteaza transferul prin membranele biologice Factori dependenti de Membrana Mediul de pe cele doua fete ale membranelor Tipul membranei Proteinele din mediul respectiv (cavitare, Lipidele plasmatice, tisulare) Porii pH-ul mediului Sistemele membranare active de transport Alte substante, cu care substanta respectiva Polarizarea poate interactiona Starea fiziologica /patologica a membranei Vascularizatia si debitul circulator local

Acesti factori pot suferi modificari; principalul factor care poate fi modificat este pH-ul: virsta la nou-nascut pH-ul gastric este neutru, ajungind la pH acid in jurul virstei de trei ani stari fiziologice particulare la gravide pH-ul gastric creste cu 40% fata de normal stari patologice hipo-, a-, hiper- / clorhidrie bioritmuri in timpul noptii, in stare de somn, se instituie o acidoza. Continutul in proteine pe cele doua fete ale membranei poate fluctua in starile: fiziologice particulare hipoproteinemie in sarcina si la virstele extreme patologice hipoproteinemie in insuficienta hepatica
5

Factorii particulari dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea Tabel 5 Clasificarea factorilor particulari dependenti de organism Factori particulari Calea de administrare Tipul membranelor biologice strabatute si numarul lor, la nivelul caii de administrare Suprafata si grosimea Vascularizatia si debitul circulator local Timpul de contact pH-ul la locul de absorbtie Efectul de prim pasaj Modul de administrare (perfuzie/bolus, doza unica/ doze repetate) Obisnuita Particulara (stare de graviditate, virste extreme, etc.) Bioritmurile A caii respective Sistemica Anomalii genetice

Starea fiziologica

Starea patologica

Numarul de membrane strabatute dupa administrarea pe cai naturale, absorbtia necesita transferul prin doua tipuri de membrane: 1) Epiteliile mucoaselor sau epiderma 2) Endoteliul capilarelor din tesutul subepitelial sau subepidermic dupa administrarea pe cai artificiale (parenterale) absorbtia se reduce la traversarea unui singur tip de membrana: 1) Endoteliul capilar Prin urmare, biodisponibilitatea pe caile injectabile este in general mai mare comparativ cu caile naturale (exceptie caile sublinguala si alveolara). Suprafata membranei Se remarca prin suprafata mare mucoasa intestinala (calea p.o.) - 100 m2 epiteliul alveolar (calea respiratorie) - 200m2 Grosimea membranei Se evidentiaza ca membrane subtiri epiteliul alveolar mucoasa sublinguala

Timpul de contact Timpul de contact intre suprafata absorbanta si substanta activa este mare in cazul caii: 1) p.o. pentru absorbitia la nivel intestinal (in conditii fiziologice) 2) i.m. si s.c. in functie de debitul circulator local si de forma farmacutica Tabel 6 Factori specifici care modifica timpul de contact Factori care tind sa scurteze timpul de contact prelungeasca timpul de contact calea sublinguala - secretia salivara (apar 2 pic-uri ale In cazul mucoasei gastrice - administrarea concentratiei plasmatice: unul pentru absorbtia sublinguala ,iar in prezenta alimentelor celalalt pentru absorbtia per os) calea intrarectala - reflexul de respingere calea oculara - secretia lacrimala si canalul lacrimo-nazal calea respiratorie: secretiile nazale secretiile bronsice mucoase umiditatea aerului (reduce bd. substantelor higroscopice prin marirea diametrului particulelor de aerosoli si retinerea lor in caile respiratorii superioare)

Vascularizatia Mucoasele foarte bine vascularizate sint: 1) mucoasa intestinala 2) mucoasa sublinguala 3) mucoasa nazala Efectul de prim pasaj metabolizarea substantei active inainte de a ajunge in circulatia sistemica reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de administrare si diminuarea concentratiei sangvine circulante si deci a efectului terapeutic se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanta activa si o metabolizeaza (E) Tabel 7 Caile de administrare ale medicamentelor si efectele de prim pasaj posibile Efectul de prim pasaj Fara efect de prim pasaj Efect de prim pasaj pulmonar Caile supuse efectului de prim pasaj Intrarateriala Intracardiaca Intravenoasa Sublinguala
7

Efect de prim pasaj hepatic si pulmonar Efect de prim pasaj intestinal, hepatic si pulmonar

Intrarectala inferioara Intraosoasa Intraseroasa Intrarectala superioara Orala

Figura 3 Efectul de prim pasaj hepatic

Modificarile de biodisponibilitate pot induce variatii din punct de vedere terapeutic, echivalente cu o modificare de doza si anume in: Intensitatea efectului farmacologic Timpul de debut al efectului Timpul efectului maxim Durata efectului farmacologic Intensitatea si frecventa efectelor secundare

Exemplu: aspirina

Forma I realizeaza concentratii plasmatice duble fata de forma II Comprimatele efervescente dau concentratii duble fata de comprimatele obisnuite Formele enterosolubile determina concentratia plasmatica maxima la 6 ore de la administrare (cele gastrosolubile la ~ 1 ora de la administrare)