2da Parte

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Los aminoglucsidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los aminoglucsidos son antibiticos naturales o semisintticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo gnero de hongo tambin se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Qumica Los aminoglucsidos son sustancias qumicas que contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosdicos. Los aminoazcares, son la base qumica que confiere las diferentes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2
R2 NH R1 O O H2N OH NH2 O O O
H3C-HN
CH3 OH
OH
NH2
Figura 2. Estructura qumica de la gentamicina. Clasificacin Los aminoglucsidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintticos. Los aminoglucsidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La amikacina y la netilmicina son derivados semisintticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1.
O NH2 OH O O OH OH O H2N CH2OH NH C OH NH2
AMINOGLUCOSIDOS
Naturales Kanamicina Estreptomicina Neomicina Tobramicina* Paromomicina Sisomicina Gentamicina
Semisintticos Amikacina
HO OH
HO
O CH2NH2
Netilmicina
* No se comercializa en el Ecuador
Figura 1. Estructura qumica de la amikacina
Tabla 1. Clasificacin de los aminoglucsidos segn su origen.

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Mecanismo de Accin Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas, su efecto es concentracin dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucsidos, actan ligndose a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la sntesis proteica mediante tres mecanismos de accin: A) Bloqueo del inicio de la sntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traduccin con la separacin del complejo ribosmico 30S-50S y la consecuente produccin de polipptidos incompletos. C) Incorporacin de aminocidos incorrectos con la consecuente produccin de polipptidos anormales. Favor Ver Figuras 3 y 4. En los aminoglucsidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibitico, que se define como la supresin del crecimiento bacteriano luego de la exposicin de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentracin del antibitico haya descendido por debajo de la Concentracin Inhibitoria Mnima del mismo. Espectro Antimicrobiano Los aminoglucsidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a grmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Figura 3. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos.
Figura 4. Aminoglucsido (en rojo) ligndose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta) Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina tambin es til en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son tambin a los aminoglucsidos.
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Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicsidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivacin enzimtica. Luego de llegar el aminoglucsido al espacio periplasmico, ste puede ser objeto de la inactivacin enzimtica por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibiticos. Es el mecanismo de resistencia ms importante y se halla mediado por plsmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglcsidos. La amikacina es el aminoglucsido ms estable a la accin de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparacin al resto de aminoglucsidos en el entorno hospitalario. 2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxgeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosmico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy especfica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteracin del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisicin de resistencias durante el tratamiento. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucsidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamici-
na. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina. Farmacocintica Todos los aminoglucsidos, a excepcin de la neomicina y paromomicina, no se administran por va oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamacin intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamacin del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administracin de estos dos aminoglucsidos ante la coexistencia de falla renal. Las caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribucin, los aminoglucsidos presentan una alta concentracin en la corteza renal as como en la endolinfa y perilinfa del odo interno, circunstancia que justificara su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catinica, se desnaturalizan en medios cidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetracin inadecuada de los aminoglucsidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subteraputicos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurri a la administracin intraraqudea o intraventricular de estos antibiticos con la intencin de lograr los niveles teraputicos deseados, situacin que se ha dejado de usar por la utilizacin de otros antibiticos en este tipo de infecciones.
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AMINOGLUCOSIDOS
Amikacina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 25 mg/L (0,5g IV-IM) 2-3 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90%
Gentamicina 6-8mg/L (1,5 mg/kg IM-IV) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90 %
Espectinomicina Estreptomicina 100-160 mg/L (2-4 g IM) 1,5 h 10% 0,2 L/kg No Renal 90 % 20 mg/L (1 g IM) 2,5 h 35% 0,26 L/kg
Netilmicina 8-10 mg/L (2mg/kg IV) 2,5 h 10% 0,26 L/kg
Neomicina 4 mg/L (4 g OR) 3h < 5% nd No Renal 97%
No No Renal 40-90 % Renal 95%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos. Efectos Secundarios Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucsidos, principalmente a nivel renal y del odo interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos frmacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altsimos niveles de los aminoglucsidos en las clulas del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentracin srica), la nefrotoxicidad se manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropata previa, hipoperfusin renal, hepatopata o administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucsido. b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diurticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo comn leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el cido etacrnico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucsido. c.Toxicidad vestibular. Es de carcter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como nuseas, vmitos, vrtigos y nistagmus. A ms de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenmeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucsidos en perfusin muy rpida y cantidades elevadas, as como de manera tpica como lavado peritoneal o pleural.
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Indicaciones Teraputicas De manera general se recomiendan a los aminoglucsidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonas cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tpico para infecciones cutneas y oftalmolgicas y por va oral para supresin de la flora intestinal ( profilaxis quirrgica y encefalopata heptica) Interacciones Medicamentosas Los aminoglucsidos tiene escasas interacciones farmacolgicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactmicos en el mismo lquido de perfusin ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinrgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagnico, al reducir el ingreso de los aminoglucsidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucsidos, as como las admisnistracin oral de los aminoglucsidos disminuye la absorcin de la digoxina y el metrotexate.
Dosis y vas de administracin. Los aminoglucsidos tienen muy escasa absorcin oral, a excepcin de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administracin por va parenteral. Neomicina y gentamicina tambin tienen presentaciones para uso tpico. Actualmente y luego de estudios frmacocinticos y farmacodinmicos; la relacin directa entre el pico srico y la tasa de accin bactericida a ms del efecto postantibitico y la notable disminucin de los efectos nefro y ototxicos, se recomiendan a los aminoglucsidos administrarlos en dosis diaria nica. En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos de mayor uso en nuestro medio.
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AMINOGLUCOSIDOS
Antibitico Amikacina
Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10 -30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica
Dosis 15 mg/kg/da 15-22,5 mg/kg/da 9-12 mg/kg/ 4-9 mg/kg/ 2 mg/kg/ No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 2-4 g 30-40 mg/kg/ Sin cambios en dosis nica No realizar modificaciones 15 mg/kg/d 20-30 mg/kg/da 0,5-1g 0,5-1 g No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 1g 50-100 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones 25-30mg/kg/d 30 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones
Intervalo q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h q12-24h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h Dosis Unica Dosis Unica
Va IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IM IM
Gentamicina
Espectinomicina
Estreptomicina
q24h q12-24 1-3 das 3-4 das q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h q 6h q6h
IM IM IM IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM OR OR
Netilmicina
Neomicina
Paromomicina
q8h q8h
OR OR
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos.
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Aminoglucsidos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256 Dmaso D. Aminoglucsidos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297-330 Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gmez J., Hernndez JL. Los aminoglucsidos. Significacin Clnica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Juregui L. Aminoglucsidos y aminociclitoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 229-239 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Palomino J. Pachn J. Aminoglucsidos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. 2003; 21(2): 105-115 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Aminoglycosides. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little 24
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Tetraciclinas y Glicilciclinas
Dr. Byron Nez Freile
Dr. Byron Nez Freile El primer grupo de antibiticos desarrollados con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, fue el de las tetraciclinas. La primera tetraciclina en desarrollarse fue la clortetraciclina aslada del Streptomyces aureofaciens en el ao de 1944; luego se aisl la oxitetraciclina del Streptomyces rimosus. La tetraciclina se obtuvo de la clortetraciclina por deshalogenacin en 1953. En la dcada pasada se comercializ la tigeciclina, la cual es una glicilciclina obtenida de sntesis a partir de modificaciones de la minociclina.
Estructura qumica
Las tetraciclinas qumicamente se estructuran sobre la base de un ncleo tetracclico compuesto de cuatro anillos de benceno, de donde, a partir de sustituciones de sus radicales R5, R6 y R7 se derivan el resto de las tetraciclinas. La tigeciclina es un anlogo semisinttico obtenido tras modificar la posicin 9 del anillo tetracclico de la minociclina (grupo 9-tert-butil-glicilamido). A un pH neutro, las tetraciclinas se presentan como bases cristalinas, solubles en agua (Figuras 1 a 4).
Figura No. 2. Estructura qumica de la doxicilina
Figura 3. Estructura qumica de la minociclina.
Figura No 1. Estructura tridimensional de las tetraciclinas.
Figura 4. Estructura qumica de la tigeciclina
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Clasificacin
Se han definido tres modos de clasificacin de las tetraciclinas: por su origen, por su vida media y por su ao de aparicin. Por su origen las tetraciclinas se dividen en: naturales (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina y demeclociclina) y semisintticos (doxiciclina, minociclina y tigeciclina) Por su vida media se las clasifica en tetraciclinas de vida media corta (tetraciclina y oxitetraciclina), vida media intermedia (demeclociclina) y vida media prolongada (doxiciclina, minociclina y tigeciclina). Por su ao de aparicin aadido al espectro antimicrobiano y a ciertas caractersticas farmacocinticas se las clasifica ltimamente en tres generaciones (Tabla 1). Este tipo de clasificacin tiene una mayor utilidad clnica y la usaremos en esta revisin.
GENERACION FRMACO
Clortetraciclina Oxitetraciclina* Tetraciclina* Demeclociclina Rolitetraciclina Limeciclina Metaciclina Minociclina* Doxiciclina* Tigeciclina*
Mecanismo de Accin
Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos que actan a nivel de los ribosomas inhibiendo la sntesis de protenas bacterianas mediante la unin a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias (la afinidad ribosomal de la tigeciclina es 5 veces superior a la de la minociclina) y de esta manera impiden la unin del sitio aminoacil del cido ribonucleico de transferencia, paralizando la incorporacin de los aminocidos a las estructuras polipeptdicas (Figura 5).
Figura 5. Mecanismo de accin de la tigeciclina
Espectro antimicrobiano
La dificultad del uso de las tetraciclinas en nios, lactancia y embarazadas, aadida al desarrollo de otras clases de antibiticos ha favorecido que un grupo importante de bacterias resistentes se vuelvan, en la actualidad, sensibles a estos antibiticos. Las tetraciclinas de primera y segunda generacin tienen un espectro antimicrobiano muy similar. Son sensibles la mayor parte de estafilococos y estreptococos de origen comunitario. Las tetraciclinas de segunda generacin mantiene su sensibilidad para muchos Staphylococcus aureus meticilino re-
Primera Generacin
Segunda Generacin Tercera Generacin
*Se comercializan en el Ecuador Tabla 1. Clasificacin de las tetraciclinas por generaciones
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sistentes. Tambin son sensibles a las tetraciclinas Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los bacilos Gram positivos como Corynebacterium, Listeria, Clostridium y Bacillius son sensibles. Se recomienda su uso en infecciones por Rickettsia, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia. Algunos parsitos como Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium son sensibles. Tigeciclina es un antibitico de muy amplio espectro. Cubre un amplio grupo de bacterias sensibles y resistentes de origen nosocomial. Tiene cobertura para grmenes Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Son sensibles los Staphylococcus aureus y epidermidis sensibles y resistentes, Enterococcus sensibles y resistentes, Strepococcus pneumonieae sensible y resistente. Acinetobacter y Stenotrophomonas son sensibles. Tambin son sensibles los Bacteroides, Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Pasteurella, Mycoplasma. Son resistentes Pseudomona, Proteus, Providecia y Morganella.
nes (tet) los que actan predominantemente sobre dos mecanismos: el primero impide la unin del antibitico a la diana ribosomal (proteccin ribosomal) y el segundo, mediante la expulsin del antibitico al exterior de la clula bacteriana mediante bombas de eflujo. Los genes de resistencia se hallan en plsmidos, transposones e integrones. La configuracin estructural de tigeciclina la vuelve ms estable a los mecanismos de resistencia para el resto de tetraciclinas.
Farmacocintica
Las tetraciclinas de primera generacin tienen una adecuada biodisponibilidad, siendo superior al 90 % en las de segunda generacin. Tigeciclina presenta un volumen de distribucin de 7 L/kg lo que le permite una importante penetracin dentro de la mayor parte de las clulas de la economa, llegando a tener una concentracin en el citoplasma celular diez veces superior a la srica. Todas presentan un metabolismo heptico con la particularidad de que alcanzan niveles muy altos en la va biliar, en especial para tigeciclina. En la Tabla 2 se resumen las caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.
Mecanismos de resistencia
La resistencia a las tetraciclinas se halla determinada por una veintena de geOxitetraciclina
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 70 % 4 mg/L (500 mg OR) 9h 20-40% 0,9-1,9 L/Kg Heptico Renal 70%
TETRACICLINAS
Tetraciclina
75 % 3 4 mg/L (500mg OR) 8h 65 % 1,3-1,6 L/kg Heptico Renal 60%
Doxiciclina
Minociclina
90 % 2-4 mg/L (200 mg OR) 15-20 h 75% 0,1- 0,40 L/kg Heptico Renal 6-10 %
Tigeciclina
--------0,6-0,8 mg/L (50 mg IV) 30-40 h 70 % 7 L/kg Heptico Renal 15 % Biliar 60%
90- 100 % 3 6 mg/L (200 mg OR) 20 h 90% 0,7 L/kg Heptico Renal 40% Intestinal
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.
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Efectos Adversos
Los trastornos gastrointestinales como nusea, vmito y diarrea son los ms frecuentes, en especial cuando se administran por va endovenosa como ocurre con tigeciclina. La tigeciclina tambin puede aumentar los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina. La minociclina puede presentar efectos neurotxicos. Todas las tetraciclinas pueden presentan reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad cutnea. El uso de tetraciclinas en nios puede dar lugar a un deterioro en el crecimiento de los huesos porque forman un complejo clcico estable en cualquier tejido formador de hueso, as mismo puede causar coloracin permanente de los dientes (amarillo-gris-marrn).
Acn vulgaris.
Sndromes urogenitales: enfermedad plvica inflamatoria, epididimitis, prostatitis, uretritis. Las tetraciclinas de segunda generacin ltimamente se las recomienda en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus meticilino-resistente como en osteomielitis crnica e infecciones asociadas a dispositivos protsicos osteoarticulares. Las tetraciclinas de tercera generacin como la tigeciclina tienen indicaciones muy particulares en relacin a infecciones comunitarias graves y nosocomiales causadas por grmenes multiresistentes: neumona grave, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales.
Usos Clnicos
Las indicaciones de las tetraciclinas de primera y segunda generacin se han restringido a un grupo particular de infecciones: Infecciones por grmenes Gram negativos: Brucelosis, granuloma inguinal, clera, vibrios, Helicobacter pylori. Espiroquetas: fiebre recurrente, enfermedad de Lyme. Ricketsias: fiebre Q, tifus endmico, tifus exantemtico, fiebre manchada de las montaas rocosas, fiebre mediterrnea. Micobacterias: Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium marinum Clamidias: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumonieae, Chlamydia psitacci.
Contraindicaciones
Las tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) no se deben recomendar en pacientes con insuficiencia renal. Por su alta fijacin en dientes (decoloracin del esmalte) y tejido seo, no se recomienda en nios menores de 10 aos, as como en mujeres embarazadas.
Interacciones Medicamentosas
Al combinarse con anestsicos fluorados y diurticos, las tetraciclinas, pueden provocar toxicidad renal. Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de los anticoagulantes warfarnicos, los digitlicos, el metotrexato y la teofilina. La tigeciclina no interacta con las enzimas del citocromo P450 por lo que las interaccio-
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nes farmacolgicas no son comunes.
Dosis, preparados y vas de administracin

En el Ecuador las tetraciclinas se venden en presentaciones orales a excep-
cin de la tigeciclina que se expende exclusivamente en una presentacin parenteral (Tabla 3).
TETRACICLINAS
Antibitico Presentacin Grupo Adultos Nios >10 aos Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Doxiciclina Cpsulas 100 mg Nios >10 aos Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia heptica Dosis 250-500 mg 40-50 mg/kg/da Sin cambios No se recomienda Intervalo q6h q6h q6h Va OR OR OR
Oxitetraciclina
Cpsulas: 250 500 mg
No se recomienda 250-500mg q6 h 25-50 mg/kg/da q6 h Sin cambios No se recomienda 100 4 mg/kg/da q6h
OR OR OR
Tetraciclina Clorhidrato
Cpsulas: 250 500 mg
Minociclina
Cpsulas 100 mg
Tigeciclina
Frascos 50 mg
No se recomienda q 12h q 12h No se recomienda No se recomienda 100 mg q 12h 200 mg q 24h 2-4 mg/kg/da q12 h Sin cambios No realizar modificaciones 50 mg Dosis Inicio q 12h 100mg No se recomienda su administracin Sin cambios No usar en falla grave
OR OR OR OR OR
IV
Tabla 3. Dosis, preparados y vas de administracin de las tetraciclinas.
Bibliografa
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Las quinolonas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Las quinolonas son derivados de sntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el cido nalidxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya ms de cuarenta aos en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de sntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los mdicos en el mundo entero. Estructura Qumica La estructura bsica de las quinolonas, es la de un cido carboxlico en posicin 3. Las quinolonas, tienen una estructura qumica formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1, un grupo carboxilo en la posicin 3 y un grupo carbonilo en la posicin 4 . Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1. Clasificacin Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patgenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generacin, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1 En esta clasificacin, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino
Tercera Generacin
R5 F
6 7 8 5
O
4 3 2
CO2H
R7
R2
R1 R8 Figura No 1 . Estructura bsica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina3 cido carboxlico)

Generacin Quinolonas Acido nalidxico Acido Pipemdico Acido Oxolnico Cinoxacino* Rosoxacino* Norfloxacino Ciprofloxacino Pefloxacino* Ofloxacino Enoxacino* Lomefloxacino* Levofloxacino Gatifloxacino** Esparfloxacino* Grepafloxacino** Moxifloxacino Trovafloxacino** Clinafloxacino*
Primera Generacin
Segunda Generacin
Cuarta Generacin
* No se comercializan en el Ecuador. ** Retiradas del mercado.
Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones.

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como una quinolona de tercera generacin a pesar de su estructura qumica (L-ismero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitan como perteneciente a la segunda generacin. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad antibacteriana, mejores caractersticas farmacocinticas, diferente metabolizacin y efectos txicos. Ver Figuras 2, 3 y 4.
Mecanismo de Accin Las quinolonas son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la sntesis del ADN bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De stas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hlice; aqu, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su accin e interfiriendo con la reconfiguracin de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrmero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hlice, y las subunidades B controlan el traslado de energa por medio de las molculas de ATP. Ver Figura 5.
O F N H N N
O OH
Figura No 2. Estructura qumica del ciprofloxacino.

O F N N O N H O OH
Figura No 3. Estructura qumica del levofloxacino.

O F H HN H N O N O OH
Figura No 5. Mecanismo de accin de las quinolonas. Espectro Antimicrobiano Las quinolonas de primera generacin tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generacin presentan una buena
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Figura No 4. Estructura qumica del moxifloxacino.
cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa . La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generacin en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generacin recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra grmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generacin. De la misma manera, la cobertura en contra de grmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generacin. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.
1. Mutacin de la enzima. Se produce por produccin de mutaciones cromosmicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteracin de la permeabilidad. Se presenta como una disminucin de la permeabilidad bacteriana por alteracin de la porinas. 3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.
Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocintica Las quinolonas, a excepcin de las de primera generacin, son frmacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volmenes de distribucin e importante eliminacin renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: nusea, vmito, anorexia, dolor abdominal. Alteracin del
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Figura No 6. Sntesis del espectro antimicrobiano de las quinolonas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres:
Acido Nalidxico
Norfloxacino
Ofloxacino
Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino
Biodisponibilidad 80% Pico Srico 20-50 mg/L (1 g OR) Vida Media 1,5 h Fijacin Proteica 90% Volumen de 0,45 L/kg Distribucin Metabolismo Heptico Eliminacin Renal 80%
50 % 1,6mg/L (400 mg OR) 3-4 h 15% 0,6 L/kg
95% 2,7 mg/L (200mg OR) 5-6 h 25% 1,4 L/kg
75% 2,5 mg/L (0,5 g OR) 4 h 30% 2-3 L/kg
> 95 % 5 mg/L (0,5 g OR) 7 h 40 % 1,4 L/kg No Renal 80%
90 % 3 mg/L (600mg OR) 13 h 50% 3 L/kg Heptico Renal 40% Heptica 45%
Heptico 20% Heptico 3% Heptico 30% Renal 50 % Renal 90 % Renal 60 %
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las principales quinolonas. SNC < 10%: cefalea vrtigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendn de Aquiles. Se ha apreciado afectacin en los cartlagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda su administracin en nios, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacolgica. Se ha estudiado con detenimiento la implicacin de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8.
Influencia en la fototoxicidad y toxicidad gentica (CH3>H>NH2) No hay reportes del Fluor en efectos secundarios
R5 F R7
Fijacin y quelacin con metales. Interaccin con anticidos, leche, hierro y cationes divalentes
COOH N
Ausencia de efectos asociados a este radical
Control de la fijacin GABA. Interaccin con teofilina
X8
Control de Fototoxicidad (CF>CCL>N> CH>OMe)
R2
R1 Interaccin con
teofilina y toxicidad gentica
Fig No 8. Asociacin de la estructura qumica de las quinolonas y sus efectos secundarios.

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Indicaciones Teraputicas Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones teraputicas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generacin: Primera generacin. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antispticos urinarios estrictos. Segunda generacin. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epiddimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, clera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisin sexual. Osteomielitis, fibrosis qustica, neutropenia febril, infecciones oftalmolgicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera eleccin en patologas provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales. Tercera y Cuarta generacin. Se las denomina por su principal indicacin, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumona comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en infecciones de piel y tejidos blandos. Interacciones Medicamentosas Las sales o anticidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorcin intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la
el aclaracin renal de las quinolonas. Enoxacino y cido pipemdico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles sricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interacta con warfarina y fenitoina aumentando los niveles sricos de estas ltimas. La administracin con los betalactmicos puede ser sinrgica. Dosis y vas de administracin Las quinolonas tiene una excelente absorcin intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en nios, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.
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QUINOLONAS
Antibitico
Grupo
Dosis
Intervalo
Va
Acido Nalidxico
Norfloxacino
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino
Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 50 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica
1g 50mg/kg/da Evitarlo Evitarlo 400 mg Evitarlo en < 18 aos
q6h q6h
OR OR
q12 h
OR
400 mg q 24 h No realizar modificaciones 200-400 mg q 12 h Evitarlo 100-200 mg q 24 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 12 h Evitarlo en menores de 18 aos 250-500 mg q 12 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 24 h No se recomienda 250 mg q 24 h 250 mg q 48 h No realizar modificaciones 400 mg q24 h No se recomienda Sin cambios Evitar en falla moderada y severa
OR OR
OR OR-IV
OR-IV OR-IV
OR-IV OR-IV OR-IV
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de las principales quinolonas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Als J. Quinolonas. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. 2003; 21(5): 261-268 Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Dmaso D. Acido nalidxico y anlogos.
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Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Hendershot E. Fluoroquinolones. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 715-730 Hooper D. Quinolones. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 404-423 Juregui L. Quinolonas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 271-287 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Sulfonamidas, quinolonas y frmacos contra infecciones de vas urinarias. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1189-1206 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Fluoroquinolones. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1347-1384. Samaniego E. Inhibidores de Girasa. Quinolonas. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1143-1149
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Macrlidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los macrlidos son una amplia familia de antibiticos naturales y semisintticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrlidos para la salud humana. Figura 1.
CH3 OH CH3 OH CH3 CH3 N CH3 OH CH3 HO CH3 CH2 O O CH3 N O CH3 CH3
O CH3
O OCH3 O CH3 CH3 CH3 OH
A)
O H3C H3CO CH3 O O CH3 CH3 O HO
N(CH3)2 O CH3
HO HO
H3C H3CH2C
OCH3 CH3 OH O CH3
B)
Figura 1. Anillo lactnico de la eritromicina Estructura Qumica Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina.Ver Figura 2.
CH3
O CH3 OH OH CH3 O CH3 OH CH3 HO O O CH3
CH3 N
CH3
CH3CH2
O CH3
O OCH3 CH3 CH3 OH
C)
Figura 2. Frmula qumica de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).

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Clasificacin Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los cetlidos. Ver Tabla 1.
Clasificacin de los Macrlidos Grupo 14 tomos Antibitico Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Josamicina Midecamicina Rokitamicina Telitromicina
15 tomos Azlidos 16 tomos
macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma. Ver Figura 3.
Cetlidos
Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos. En la actualidad, se consideran ser macrlidos de segunda generacin a los que tienen un origen semisinttico, con un espectro de accin ms amplio, menos efectos secundarios y mejores caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas como: los azlidos, los cetlidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina. Mecanismo de Accin Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica ligndose de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S. La unin se realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrlido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los
Figura 3. Mecanismo de accin de los macrlidos. Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la produccin de toxinas bacterianas as como la formacin del biofilm por parte de las pseudomonas. Espectro Antimicrobiano Todos los macrlidos tiene un amplio
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espectro de accin y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)como bacilos: Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium. La mayora de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos grampositivos es algo ms activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o ms que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces ms
activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayora de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina. Mecanismos de Resistencia Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos: 1. Resistencia Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. 2. Modificacin del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plsmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.
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3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al antibitico del interior bacteriano. Este mecanismo es especfico en contra de los macrlidos de 14 y 15 tomos. 4. Modificacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos. Farmacocintica Todos los macrlidos a excepcin de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hgado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una caracterstica farmacocintica muy particular, que consiste en tener un altsimo volumen de distribucin, lo que le permite ingresar al interior de las clulas y mantener por siete das, concentraciones intracelulares ptimas a pesar de que sus niveles sricos sean indetectables. Todos los macrlidos
tienen una adecuada eliminacin biliar y renal escasa, a excepcin de la claritromicina. Ver Tabla 2. El parmetro farmacodinmico de los macrlidos, a excepcin de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curacin de la infeccin, es el tiempo que stos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parmetro que mejor predice la curacin es el valor del rea bajo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h. Efectos Secundarios A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se ver ms adelante, son muy escasos los efectos secundarios imputables a los macrlidos. La eritromicina y los macrlidos de 14 tomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando nusea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrlidos pueden provocar hipersensibilidad cutnea y eosinofilia. La eritromicina puede provocar hepatitis colestsica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y
Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Telitromicina

Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 80% Heptico 80% Heptico 85% Renal 5 % Renal 30 % Renal 10 % Heptico Renal 6% Heptico 85% Heptico 70% Renal 10 % Renal 13 % 30% 1,5 mg/L (0,5 g OR) 1,5-2 h 40-90% 0,72 L/kg 60% 1-1,5 mg/L (250 mg OR) 4-5 h 70% 3,5 L/kg 80% 7,5-10,8 mg/L (300 mg OR) 10-14 h 95% 0,44 L/kg 40% 0,4 mg/L (500 mg OR) 11 h 10-50% 23 L/kg 35% 1-1,5 mg/L (1 g OR) 4h 10% ---90% 2 mg/L (800 mg OR) 8-10 h 70% -----
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales macrlidos.

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alargamiento del intervalo Qt. Indicaciones Teraputicas Como se habr visto con el espectro antimicrobiano, los macrlidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones teraputicas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisin sexual, siendo la azitromicina un antibitico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologas. Infecciones de vas respiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrlidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atpicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisin sexual. como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y sfilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado la azitromicina o la espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente frmaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de eleccin
para infecciones por H. pylori. Interacciones Medicamentosas Por su metabolismo heptico, los macrlidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrlidos de de 14 y 15 tomos aumentan la concentracin srica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, warfarina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, cido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam, midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. Tambin aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina. Dosis y vas de administracin Todos los macrlidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus caractersticas farmacocinticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis nica o en cursos cortos ( tres a cinco das). Tabla 3.
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MACROLIDOS
Antibitico Eritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Claritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Roxitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal < 15 Insuficiencia Heptica Azitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Espiramicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Telitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica 150 mg 250-500mg 10mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 1-2 g 50-100 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 800 mg 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q24h q12-24 h OR OR q12h q12h OR OR q 24 h q24h q24 h OR OR-IV OR-IV Reducir la dosis en falla grave 250 mg Sin cambios. 150-300mg 5mg/kg/da q 12-24 h q 12 h OR OR q24 h OR-IV Grupo 30-50 mg/kg/da Sin cambios No usar en falla grave 250-500m g 7,5 mg/kg q12 q 12 h OR- IV OR- IV Dosis 250-500mg Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales macrlidos.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Macrlidos. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 201-219 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Macrlidos y lincosamidas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 375-416 Garca G., Martnez J. Mensa J. Macrlidos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 25
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Nitroimidazoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los nitroimidazoles, son antibacterianos sintticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios) que se obtuvieron de la azomicina (2-nitro-imidazol), de la que luego de su uso clnico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios. En la actualidad, el metronidazol (5-nitro-imidazol), es uno de sus ms importantes representantes y es considerado uno de los antibiticos ms valiosos de uso humano. Estructura Qumica Los nitroimidazoles son compuestos heterocclicos sintticos relacionados con los nitrofuranos y se obtienen a partir de la nitrificacin del anillo imidazlico. Favor ver Figura 1. Clasificacin En el mercado existe una gran variedad de nitroimidazoles de uso tanto en veterinaria como en humanos. Los que se usan en medicina son: metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol, nimorazol y benznidazol ( antichagsico). Favor ver Figura No 2. Mecanismo de Accin Todos los nitroimidazoles actan por medio de la reduccin del grupo nitro, para formar compuestos intermedios inestables y txicos. El proceso de reduccin requiere seis electrones y ocurre con
CH2CH2OH O2N N N CH3

A
Figura No. 1 Frmula qumica (A) y estructura molecular (B) del metronidazol potenciales rdox muy bajos, que solo lo tienen las bacterias anaerobias. Esto produce metabolitos ( radical nitro) que daan el DNA bacteriano mediante oxidacin y causan muerte celular. Este fenmeno se produce independientemente de la fase de crecimiento bacteriano, lo que explica la actividad de los nitroimidazlicos en contra de microor24
ganismos sin divisin celular. Espectro Antimicrobiano Los nitro-imidazoles son los nicos antibiticos con actividad antibacteriana y antiparasitaria. Su espectro cubre:
1. Protozoarios anaerobios: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. 2. Bacterias anaerobias. Bacteroides, B. fragilis, fusobacterium, Clostridium, C difficile, Veilonella, cocos anaerobios, peptococos y peptoestreptococos. 3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori. Mecanismos de Resistencia El principal mecanismo de resistencia es por alteracin de las enzimas implicadas en la activacin intracelular del frmaco, necesarias para la produccin de sus metabolitos activos. La resistencia al metronidazol por parte de los microorganismos anaerobios (Bacteroides) parece ser debida a una disminucin de las bacterias, en su capacidad para reducir el grupo nitro del anillo imidazlico a su forma microbiolgicamente activa; as como, a una disminucin de la penetracin en el interior de la clula bacteriana. Son resistentes las bacterias aerbicas y anaerbicas facultativas y la mayor parte de Actinomyces, Arachnia y Propionibacterium, Mobilincus, Bifidobacterium y Lactobacillus spp. Farmacocintica Los nitroimidazoles, tienen propiedades farmacocinticas similares, a excepcin de la vida media, que es ms corta con metronidazol y prolongada con el secnidazol; tienen una excelente biodisponibilidad, con un metabolismo predominantemente heptico y eliminacin renal. Favor ver Tabla No 1.
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OH CH2 H3C N O2N N N CH3 O O N CH NO2
CH2CI
CH3
O2N CH3 CH3 OH
Figura No 2. Frmula qumica del (A) Ornidazol, (B) Tinidazol y (C) Secnidazol.
NITROIMIDAZOLES Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico Renal 70% Heptico 95% Renal 63 % Fecal 22 % Metronidazol 90 % 10 mg/L (0,5 g OR) 7-8 h 20% 0,7 L/kg Ornidazol 90 % 1,6mg/L (400 mg OR) 13 h 15% 0,9 L/kg Tinidazol 90% 12 mg/L (500 mg OR) 13 h 12% 0,6 L/kg Heptico Renal 20 % metabolit 50% Heptico Renal 20 h 15% Secnidazol > 95%
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Son variados los efectos secundarios asociados al uso los nitroimidazlicos, describiremos predominatemente, los asociados al metronidazol: a. Sistema nervioso. Se han reportado, convulsiones, polineuritis, cefalea, ataxia, confusin, mareos, vrtigo, astenia, e insomnio. b. Gastrointestinales. Nusea, vmitos, dolor abdominal, diarrea, sabor metlico, glositis y pancreatitis. c. Hematolgicas. Leucopenia y trombocitopenia de carcter reversible. d. Oncognicas. Se ha demostrado ser carcinognico en animales y no en el hombre. Indicaciones Teraputicas Se halla indicado en las siguientes entidades patolgicas: Infecciones parasitarias causadas por amebas en su fase tisular o invasiva, giardiasis, balantidiasis y tricomoniasis. Cabe mencionar que tinidazol y secnidazol pueden ser administrados para estas indicaciones en dosis nica. En el caso de infecciones anaerbicas, se recomienda el metronidazol en abscesos cerebrales, plvicos e intraabdominales. enterocolitis y colitis seudomembranosa causada por clostridium difficile, gngivoestomatitis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos y como terapia emprica de la sepsis, combinado a un betalactmico con o sin aminoglucsidos. Interacciones Medicamentosas Se ha descrito fundamentalmente para el metronidazol: el cual disminuye el metabolismo y aumenta el nivel srico de la fenitona, cumarnicos, carbamacepina, y ciclosporina. Los barbitricos y los corticoides aumentan el metabolismo heptico del metronidazol y la cimetidina, lo disminuye. El metronidazol aumenta la
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toxicidad del litio, el fluoracilo y la cloroquina. Se produce efecto "disulfiram " si se consume con alcohol. Dosis y vas de administracin Los nitroimidazoles ,en nuestro medio, se comercializan en presentaciones orales. El metronidazol tambin se vende en presentaciones parenterales, vulos rectales y vaginales. En la Tabla No 2 se resumen las dosis de los principales nitroimidazlicos.
NITROIMIDAZOLES Antibitico Metronidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Ornidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Tinidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Secnidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500-750mg 15-35 mg/kg/da Evitarlo en anuria En falla grave 50% de la dosis 1-2 g 25-40 mg/kg/da Sin modificaciones. Evitar en falla grave. 0,5-2 g 50-60 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 0,5 - 1 g 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q12-24 h q12-24 h OR OR q 24 h q 24 h OR OR q12-24 h q 24 h OR- IV OR- IV Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Sulfamidas, metronidazol y otros. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 316-337 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Calvopia M. Teraputica Antiparasitaria. 2da Edic. 1997. Imprenta Nocin . Quito. Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Imidazoles. Metronidazol. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 595-607. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Finegold S. Metronidazole. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 361-366 Juregui L. Nitroimidazoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 389-394 Kasten M. Clindamicin, Metronidazole, and Chloramphenicol. Mayo Clinical Procedures. 1999; 74: 825-833. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Nez Freile B., Gimeno Bayn J. Nitroimidazoles. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 269-279
Prez Trallero E., Iglesias L. Tetracicilinas, sulfamidas y metronidazol. Enfermedades Infecciosas y microbiologa Clnica. 2003; 21: 520-529 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Metronidazole. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1332-1338. Rivera J. Drogas usadas en la amebiasis, giardiasis y tricomoniasis. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 9951002.
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Anfenicoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile El cloranfenicol es un antibitico producido a partir del Streptomyces venezuelae obtenido de una muestra de suelo cerca de Caracas -Venezuela en el ao de 1947. Estructura Qumica El cloranfenicol (cloromicetina)es un derivado del cido dicloroactico que contiene una fraccin nitrobenceno, siendo el ismero levgiro el biolgicamente activo. El tianfenicol (tiomicetina) es un anlogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencnico. Favor ver Figuras No 1 y 2 . Clasificacin A partir de la obtencin del cloranfenicol
NH O2N CH OH CH CH2 OH C O CHCl2
(del cual se obtienen cuatro ismeros), se ha elaborado el tianfenicol (tiomicetina) en el ao de 1952, como un derivado, que reemplaza un grupo nitro por un grupo sulfometil. En la actualidad solo se comercializa el cloranfenicol y el tiamfenicol. Mecanismo de Accin Los anfenicoles inhiben la sntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por difusin facilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la accin de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reaccin de transpeptidacin. Por lo tanto se bloquea la sntesis o alargamiento de las cadenas polipeptdicas, producindose una accin bacteriosttica en la mayora de bacterias sensibles, a excepcin de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su accin es de carcter bactericida. Ver Figura No 3.
Figura No 1. Estructura qumica del cloranfenicol.

NH CH2-SO2 CH OH CH CH2 OH C O CHCl2
Figura No 2. Estructura qumica del tianfenicol.
Figura No 3. Mecanismo de accin de los anfenicoles

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Espectro Antimicrobiano Los anfenicoles tienen un amplsimo espectro de accin antibacteriano en contra de grmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y grmenes intracelulares. Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Mecanismos de Resistencia Se desarrolla mediante dos mecanismos: a. Resistencia Natural. Determinado por disminucin de la permeabilidad bacteriana al ingreso del cloranfenicol. b. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de inactivacin del antibitico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugacin a travs de plsmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las salmonellas todava no han desarrollado resistencia al cloranfenicol. (Favor ver el Mdulo 2). Farmacocintica El cloranfenicol, es el nico antibitico que realiza un comportamiento paradjico en relacin a su biodisponibilidad,
debido al hecho de su presentacin. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de frmaco activo (cpsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensin), ste ltimo por accin de las lipasas pancreticas permite su hidrlisis, con lo que se facilita la absorcin rpida y sus consecuentes picos sricos mximos. En tanto que, el cloranfenicol por va intravenosa o intramuscular se formula como un frmaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hgado, riones y pulmones) a cloranfenicol activo, obtenindose paradjicamente a la va IV, niveles sricos menores que la va oral. Como puede verse en la Figura No 4. Por su alto volumen de distribucin, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economa, incluyendo el SNC. Por ltimo no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relacin a su metabolismo y eliminacin, como se aprecia en la Tabla No 1.
Figura No 4. Niveles sricos de tres presentaciones de cloranfenicol.

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ANFENICOLES Cloranfenicol Tiamfenicol 75-90% Biodisponibilidad 75-90% 5 mg/L 10-20 mg/L Pico Srico (1 g OR) 5-10 mg/L ( 1 g IV) Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 90% Renal 10% Inactivo 90% No Renal 100 % 3-4 h 60% 0,5-2 L/kg 3h < 10% 0,48 L/kg (500 mg OR)
b. Toxicidad Dosis-Dependiente. Se caracteriza por depresin medular de tipo reversible y dependiente de la dosis administrada ( > 4 g/da) o nivel srico > 30 mg/L. Es mayor ante la presencia de ascitis o ictericia. c. Hemlisis. Se presenta en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En el perodo neonatal se puede presentar el sndrome del " Nio Gris" caracterizado por distensin abdominal, vmito, cianosis, disnea, flacidez y colapso circulatorio. Este sndrome se halla relacionado con dosis altas (niveles sricos > de 50 mg/L). Tambin se han reportado neuritis perifrica, neuritis ptica, cefalea, confusin. Se ha descrito reacciones tipo Jarisch-Herxheimer en pacientes con brucelosisi, sfilis y fiebres entricas. Con el tiamfenicol, es rara la presencia de anemia aplsica, solamente causa mielosupresin reversible y es de carcter dosis- dependiente. Indicaciones Teraputicas La principal indicacin teraputica del cloranfenicol, es el tratamiento de la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonellosis. Se recomienda en brucellosis Tambin se recomienda por su caracterstica farmacocintica en meningitis bacteriana y absceso cerebral. Infecciones por anaerobios y de carcter polimicrobiano. Infecciones por microorganismos intracelulares como ricketssias, clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapi en la impor35
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los anfenicoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Dentro de los efectos adversos ms importantes del cloranfenicol se halla la toxicidad hematolgica caracterizada por tres mecanismos: a. Toxicidad Idiosincrtica. Provoca anemia aplsica (1 de cada 30.000 tratamientos), no dependiente de la dosis, irreversible y a menudo fatal. Se halla relacionada, a pacientes que han sido administrados el cloranfenicol por va oral, aunque en la actualidad se han reportado hasta en pacientes en los que se ha administrado el frmaco en forma de colirios oftlmicos. Se evidencia la aplasia, semanas o meses despus de finalizado el tratamiento y al parecer hay una predisposicin gentica (presencia en gemelos idnticos). No se conoce, de manera exacta, el mecanismo de la toxicidad medular.
tancia de estos frmacos en el entorno de los pases en vas de desarrollo, ya que en condiciones de falta de recursos econmicos son una excelente alternativa para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multiresistentes. Interacciones Medicamentosas Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo heptico, inhibe las enzimas hepticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles sricos de los antidiabticos orales, warfarnicos, barbitricos, fenitona, ciclofosfamida y rifampicina. Los barbitricos y la rifampicina disminuyen la concentracin srica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rifampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual tambin puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibicin competitiva con las lincosami-
das y los macrlidos, por lo que no se recomienda la terapia combinada con estos antibiticos.. Dosis y vas de administracin Se distribuye en el mercado en forma de cloranfenicol puro o de steres ( palmitato, succinato o estearato). Tambien se comercializan presentaciones tpicas como colirios oftmicos, gotas ticas y cremas dermatolgicas. Favor ver Tabla No 2.
ANFENICOLES Antibitico Adultos Cloranfenicol Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Tiamfenicol FG50-> 80 FG 10- 50 FG < 10 Insuficiencia Heptica 2g 1g 0,5 g No realizar modificaciones q 24 h q 24h q 24 h OR- IV OR-IV OR-IV Grupo 0,5 - 1 g (50 mg/kg/da) 50-75 mg/kg/da Sin cambios Disminuir dosis al 50% 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/da q8 h q8h OR-IV OR- IV q6h OR- IV Dosis Intervalo q 6h Va OR- IV
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los anfenicoles Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Cloranfenicol y Tianfenicol. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337. Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Fenicoles En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 359-374. Darquea L. Antibiticos de amplio espectro. Tetraciclinas y Cloranfenicol. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1121-1127 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gimeno-Bayon JL. Cloranfenicol. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 281-293. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Juregui L. Inhibidores de la Sntesis de proteinas: Cloranfenicol y Tiamfenicol. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002: 181-199
Kaste M. Clindamycin, Metronidazole and Chloramphenicol. Mayo Clinica Procedures.1999; 74:825-833. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Reese R., Betts R. Antibiotic use. Chloramphenicol. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1268-1273. Standiford H. Tetraciclines and Chloramphenicol. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000 : 336-348.
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Sulfonamidas
Sulfonamidas
Dr. Byron Nez Freile. En 1932 se inicia la quimioterapia antimicrobiana con el uso teraputico del Prontosil, un colorante rojo sintetizado por Klarer y Miertzchen, el cual est compuesto por sulfamidocrisoidina, colorante que no tiene accin antimicrobiana in vitro, pero s in vivo. La sulfamidocrisoidina demostr ser eficaz para el tratamiento de infecciones estreptoccicas en ratones infectados, en estudios realizados por Domagk. Este investigador descubri que en los seres vivos el Prontosil liberaba la sulfanilamida, una sulfonamida con actividad antimicrobiana.
Estructura qumica
Todas las sulfonamidas derivan de un ncleo bsico denominado sulfanilamida, que est conformado por un anillo bencnico junto a un grupo sulfonilo y otro amino. El grupo amino se puede sustituir por otros grupos qumicos y esto determina la gran variedad de sulfonamidas con diferentes propiedades farmacocinticas, espectro microbiano y toxicidad potencial. (Figuras 1 y 2)
CLASIFICACIN Las sulfonamidas se clasifican de acuerdo a la va de administracin en: sulfas de administracin sistmica, tpica y de accin intestinal con limitada absorcin sistmica. Las sulfas de administracin sistmica se clasifican, de acuerdo a su vida media, en sulfas de eliminacin rpida, mediana y lenta. Sulfas de eliminacin rpida: Sulfisoxazol Sulfametazina Sulfametizol Sulfas de eliminacin mediana: Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfamoxol Sulfas de eliminacin lenta: Sulfadoxina Sulfametopirazina Sulfas de uso tpico: Sulfadiazina de plata Sulfacetamida sdica
Figura 1. Ncleo sulfanilamida

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Sulfonamidas
Figura 2. Principales sulfonamidas de uso humano

Sulfas de accin intestinal (No absorbibles): Sulfazalazina Sulfaguanidina Succinilsulfatiazol cido tetrahidroflico. (Figura 3)
El espectro antimicrobiano de las sulfas es muy amplio, con una cobertura de bacterias, micobacterias, protozoarios y hongos. Cocos Gram positivos: son sensibles a las sulfas Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, algunos Streptococcus pneumoniae y parcialmente el Streptococcus pyogenes. Bacilos Gram negativos: son sensibles: Shigella, Escherichia coli, Proteus, Haemophilus influenzae y Salmonellas. Es de gran importancia que algunas bacterias multirresistentes de origen nosocomial, como Pseudomona cepacia y Stenotro-
Mecanismo de accin
Las sulfonamidas son antibiticos bacteriostticos, anlogos del cido paraaminobenzoico (PABA), por lo que compiten con la enzima dihidropteroato sintetasa, para de esta manera impedir la formacin del cido dihidropteroico, el cual es precursor del cido dihidroflico. As, no se afecta el metabolismo de las clulas eucariotas. Cuando las sulfas se asocian al trimetoprim, este compite por la enzima dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversin del cido dihidroflico en
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Sulfonamidas
MECANISMO DE ACCIN Pteridina PABA Sulfonamidas
Dihidropteroatosintetasa Dihidropteroico Glutmico Dihidroflico Trimetoprim
Dihidrofolaroreductasa Tetrahidroflico
Otros precursores Purinas y pirimidinas DNA
Figura 3. Mecanismo de accin

phomona maltophilia, son sensibles al cotrimoxazol. Tambin son sensibles: Plasmodium spp (sulfadoxina), Toxoplasma (sulfadiazina), Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol), Listeria, Nocardia y algunas Micobacterias atpicas. 1. Resistencia motivada por hiperproduccin de cido paraaminobenzoico 2. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana 3. Alteracin del objetivo enzimtico, la dihidropteroato sintetasa, generando una menor afinidad a las sulfonamidas
Las bacterias han generado tres mecanismos de resistencia a las sulfas, que estn asociados a la transmisin por plsmidos y a mutaciones cromosmicas:
Farmacocintica
La farmacocintica de las principales sulfonamidas se describe en la tabla 1.
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Sulfonamidas
Sulfametoxazol Biodisponibilidad Pico srico Vida media Fijacin proteica Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 85-90% 40 mg/L (800 mg OR) 10 h 70% 0,28 L/kg Heptico 15-25% Renal 70 %
Sulfadiazina 100% 30-60 mg/L (2 g OR) 2,5-3 h 50% 0,29 L/kg Heptico 5-10% Renal 65%
Sulfadoxina 90% 50-75mg/L ( 2g OR) 4-8 das 90% 0,15 L/kg
Sulfisoxazol 90% 60-100 mg/L (1-2 g OR) 4-6 h 90% 0,20 L/kg
Heptico 8% Heptico 30% Renal Renal 70%
Tabla 1. Farmacocintica de las principales sulfonamidas Efectos secundarios

Las sulfonamidas producen varios efectos adversos y de diversa gravedad. Los ms importantes son: Renales: las sulfas pueden cristalizar en la orina, efecto notorio en especial con las sulfas de mayor antigedad. Hipersensibilidad cutnea: rash cutneo, eritema polimorfo de diverso grado hasta el Stevens-Johnson, eritema fijo pigmentoso, vasculitis, prurito, dermatitis exfoliativa, necrosis txica epidrmica. Los efectos adversos cutneos son ms expresivos en los pacientes con VIH/ SIDA. Hematolgicos: en pacientes con dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se ha evidenciado anemia hemoltica. Se ha reportado depresin medular con anemia, neutropenia, trombocitopenia y, muy raramente, aplasia medular. En raras ocasiones pueden producir sulfahemoglobinemia. Neurolgicos: es de gran importancia el surgimiento de kernicterus en nios recin nacidos de madres que se hallen tomando sulfas, pues estas desplazan a la bilirrubina para su fijacin proteica, generando bilirrubina libre que se fija en el tejido neurolgico del neonato y provoca ictericia nuclear. As, no deben utilizarse en el tercer trimestre del embarazo, durante la lactancia o en el recin nacido. Digestivos: nusea, vmito y hepatotoxicidad.
Indicaciones teraputicas
Las sulfonamidas, en su inicio, fueron frmacos de uso muy amplio en patologa infecciosa; pero fueron desplazadas por el aparecimiento de resistencia bacteriana, as como por el uso de anti-
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Sulfonamidas
biticos ms recientes. No obstante, son recomendadas en un amplio abanico de patologas infecciosas. Infecciones bacterianas: se indican las sulfas, en especial el cotrimoxazol, en infecciones gastrointestinales, urinarias, prostatitis, infecciones del tracto respiratorio e infecciones de transmisin sexual (gonorrea). Cotrimoxazol es una excelente alternativa ante Staphilococcus aureus . Infecciones parasitarias: la sulfadiazina, combinada con pirimetamina, se recomienda en el tratamiento de la toxoplasmosis en el paciente inmunodeprimido (VIH/SIDA). De igual manera, la combinacin sulfadoxina + pirimetamina se indica en infecciones por Plasmodium falciparum. Infecciones fngicas: el cotrimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprim) es el medicamento de primera eleccin en la neumona por Pneumocistis jiroveci. Uso tpico: la sulfacetamida se recomienda en infecciones oculares en forma de colirio y la sulfadiazina argntica en heridas o quemaduras infectadas. Este compuesto tiene un doble mecanismo de accin antibacteriano: por un lado, la sulfa y por otro, la plata que se libera en el lecho de la infeccin.
la albmina, las sulfonamidas pueden agrandar la fraccin libre del frmaco desplazado, aumentando su efecto teraputico (sobredosificacin relativa). Este fenmeno sucede con los derivados de la warfarina, sulfonilureas (antidiabticos orales), metotrexato, tiopental y fenitona. Similar fenmeno ocurre con algunos anti inflamatorios no esteroidales como la indometacina, cido acetilsaliclico, fenilbutazona, etc. Por esto es necesario vigilar su dosificacin. En relacin con las sulfas de uso tpico, pueden disminuir su eficacia antibacteriana cuando son aplicadas en asociacin con anestsicos locales derivados del cido paraaminobenzico ya que compiten con el efecto antimicrobiano de las sulfonamidas.
Dosis y vas de administracin

Pese a la gran variedad de derivados de las sulfonamidas, se comercializan muy pocos en el entorno ecuatoriano: el sulfametoxazol combinado con trimetoprim (cotrimoxazol), el sulfamoxol, la sulfadiazina, la sulfadoxina combinada con pirimetamina y las preparaciones tpicas de sulfadiazina de plata o sulfacetamida (tabla 2). Vale insistir en que las sulfas no deben usarse en el tercer trimestre del embarazo, durante la lactancia (dficit de G-6PDH), ni en los neonatos.
Interacciones medicamentosas
Debido al efecto que tienen las sulfas de desplazar a los frmacos que se ligan a
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Sulfonamidas
Sulfonamidas
Antibitico
Cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim)
Grupo Adultos Nios Insuficiencia renal Cl Cr < 10 ml Insuficiencia heptica Adultos Nios
Dosis 600-1200mg 10-20mg/kg/da
Intervalo q 12-24h q 12-24 h
Va po - iv po - iv
Disminuir la dosis a 75% No usar en falla grave 0,5 1g 100-150mg/ kg/d q6-8h q6-8h po - iv po - iv
Sulfadiazina
Insuficiencia renal Aumentar el intervalo de la dosis q8-12h Cl Cr < 10-30 ml Aumentar el intervalo de la dosis q12-24h Cl Cr < 10 ml Insuficiencia heptica Adultos Nios Insuficiencia renal Insuficiencia heptica Adultos Nios Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia heptica grave 1,5 g Dosis nica po No se recomienda Sin cambios Sin cambios 1-2g 150 mg/kg/da q6h q6h po po
Sulfadoxina (Asociada a pirimetamina)
Sulfisoxazol
Insuficiencia renal Cl Cr < 10-30 ml 1g q8-12h po Cl Cr < 10 ml 1g q12-24h po Insuficiencia Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia heptica heptica grave Aplicacin tpica Aplicacin tpica Crema Ungento o solucin oftlmica q12-24h q2-4h Tpico Colirio
Sulfadiazina argntica Sulfacetamida sdica
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de las sulfonamidas ms importantes
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Sulfonamidas
BIBLIOGRAFA.
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Lincosamidas
Lincosamidas
Dr. Byron Nez Freile Las lincosamidas son un grupo especial de antibiticos con una estructura molecular muy diferente del resto de los antimicrobianos. La lincomicina, el primer compuesto en ser descubierto, fue obtenido por Mason del Streptomyces lincolnensis, de un suelo cerca de la ciudad de Lincoln (Nebraska U.SA.) en el ao de 1962. A partir de una modificacin qumica en el carbono 7 de la lincomicina, Magerlein en 1966, obtuvo la clindamicina.
Estructura qumica
Las lincosamidas son antibiticos con una estructura muy particular, ya que se hallan constituidos por un cido aminado (metilprolina) y un azcar (piranosa) unidos por un puente amida. La diferencia entre la lincomicina y la clindamicina radica en la sustitucin, en la posicin 7, del grupo OH de la lincomicina por un tomo de cloro. En la clindamicina, esta sustitucin le confiere una mayor actividad antimicrobiana as
como una mejor biodisponibilidad por va oral. Las lincosamidas son cristales blancos muy solubles en agua y solventes orgnicos, estables al calor y a las variaciones del pH (Figuras 1 y 2).
Mecanismo de accin
Las lincosamidas son antibiticos bacteriostticos que actan inhibiendo la sntesis de protenas al unirse a la subunidad ribosomal 50S, en un punto de fijacin similar al de los macrlidos y
Figura 1 Frmula qumica de la Clindamicina
Figura 2 Frmula qumica de la Lincomicina
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Lincosamidas
anfenicoles, lo que justifica su contraindicacin para el uso simultneo con estos ltimos. Las lincosamidas previenen la transpeptidacin durante la formacin de la cadena polipeptdica, por un mecanismo de inhibicin de la peptidiltransferasa ribosomal. El mecanismo de accin ribosomal, ha permitido plantear la posibilidad de una accin inmunomoduladora de estos antibiticos, al disminuir la produccin de toxinas bacterianas.
Actividad antiparasitaria: la clindamicina exhibe una excelente actividad en contra del Toxoplasma gondii, Babesia y Plasmodium vivax y falciparum.
Las enterobacterias son resistentes de manera intrnseca a las lincosamidas debido a la alteracin de la permeabilidad de las bacterias. En las bacterias sensibles a las lincosamidas se han descritos tres mecanismos de resistencia : 1. Alteracin del objetivo ribosomal. Debido a la metilacin de un residuo de adenina en el RNA 23 S de la subunidad 50S mediante una metilasa bacteriana inducible o constitutiva. 2. Reduccin de la permeabilidad bacteriana 3. Inactivacin de las lincosamidas a travs de una enzima mediada por plsmidos, la nucleotidil- transferasa que cataliza la adenilacin de estos antibiticos.
Las lincosamidas tienen un amplio espectro de actividad antimicrobiana y antiparasitaria. La lincomicina tiene un espectro antimicrobiano ms limitado que la clindamicina, la que a la vez, cubre ciertos parsitos. Son bacterias sensibles a las lincosamidas: Cocos Gram positivos: Staphylococcus aureus metilino sensible (MS), Streptococcus grupo A y B, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonieae. Los Enterococos son resistentes. Anaerobios: son sensibles los Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bifidobacterium, Clostridium (excepcin C. difficile), Prevotellas y Fusibacterium. Los Bacteroides tambin son sensibles a excepcin de algunas con resistencia demostradas en ciertas localidades. Las Gardnerellas son sensibles a la clindamicina. Nocardia, Actinomyces y Chlamydia son sensibles. Las Enterobacterias son resistentes de manera natural.
Farmacocintica
La lincomicina tiene una baja absorcin gastrointestinal, la sustitucin del radical OH por el cloro en el Carbono 7, le confiere en cambio, a la clindamicina, una excelente absorcin. En ambas predomina el metabolismo heptico, siendo algunos metabolitos de la clindamicina (n-demetil-clindamicina) ms activos que ella misma. Hay una importante excrecin biliar de las lincosamidas, as como una pequea eliminacin renal (Tabla 1).
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Lincosamidas
Lincomicina
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 30 % 1,5 mg/L (0,5 g po) 4,4 - 6,4 h 72% 0,72 L/kg Heptico Renal 17 % Biliar 50%
Clindamicina
90 % 26,4 mg x h/L(600 mg IV) 2,5-3 h 84% 0,6-1,2 L/kg Heptico Renal 15% Biliar 85%
Tabla 1 Farmacocintica de las lincosamidas
Efectos adversos
Las lincosamidas provocan diarrea en el 10 % de los pacientes, nuseas y dolor abdominal. Es importante tomar en cuenta a la colitis seudomembranosa por Clostridium difficile asociada a la administracin de clindamicina, aparece en menos del 5% de los pacientes tratados, efecto que es muy raro en el entorno ecuatoriano. Son a la vez muy raros, la hepatotoxicidad, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.
minales, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, infecciones ginecolgicas, vaginitis. Infecciones por Cocos Gram Positivos: celulitis, erisipela, fascitis, neumona, osteomielitis. ltimamente se ha evidenciado el aparecimiento de infecciones de piel y tejidos blandos secundarios a Staphylococcus aureus MR de origen comunitario, el cual preserva la susceptibilidad a la clindamicina. La clindamicina es una excelente alternativa a los beta-lactmicos ante la presencia de alergia tipo I. El uso de la lincomicina se ha limitado, ltimamente, a patologas de vas respiratorias superiores y cutneas.
Indicaciones teraputicas
La clindamicina se recomienda en una amplia gama de procesos infecciosos: Infecciones anaerbicas: asociada a otros antibiticos como en el absceso pulmonar, neumona por aspiracin, neumona necrosante, infecciones odontognicas, infecciones intraabdo-
Interacciones Medicamentosas
La asociacin de lincosaminas con macrlidos o anfenicoles son antagnicas
42
Lincosamidas
por lo que no se recomienda su administracin conjunta. Aumentan la accin de los bloqueadores neuromusculares (pancuroniun), por lo que la dosificacin del anestsico debe ser reducido. El Kaolin, la pectina y la colestiramina disminuyen la absorcin de las lincosamidas. Disminuyen el efecto de la ciclosporina.
Dosis y vas de administracin

Las lincosamidas se expenden en varios tipos de presentaciones. La lincomicina y la clindamicina tienen presentaciones orales y parenterales. Las dosis, va e intervalos se sealan en la Tabla 2. La clindamicina se formula, adems, en presentaciones tpicas, vulos y cremas vaginales.
Lincosamidas
Antibitico Grupo Adultos Nios Lincomicina Insuficiencia Renal Cl Cr < 10 ml Insuficiencia Heptica Adultos Nios Clindamicina Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Dosis 600-1200mg 500 mg 10-20 mg/kg/da Intervalo q 8-24h q6-8h q 12-24 h Va IV - IM po IV - IM
Disminuir la dosis al 75% No usar en falla grave 600-900 mg 300- 600 mg 25-40 mg/kg/d q 6-8 h q 6-8h q 6-8h IV - IM Po po - IV
Disminuir la dosis ante la coexistencia de insuficiencia heptica. Disminuir la dosis ante la presencia de insuficiencia heptica grave o renal concomitante.
Tabla 2 Dosis, intervalos y vas de administracin de las lincosamidas.
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Lincosamidas
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Glucopptidos
Glucopptidos
Dr. Byron Nez Freile Los glucopptidos son antibiticos naturales, con estructuras qumicas complejas, que se obtienen de los actinomicetos. La vancomicina fue aislada de la tierra de Borneo en 1955, del Streptomyces orientalis, en tanto que la teicoplanina se aisl del Actinoplanes teicomyceticus, en un suelo recogido de la India en 1978. La vancomicina fue usada clnicamente desde hace casi medio siglo, mas su uso se restringi debido al arribo de las penicilinas antiestafiloccicas, las que desplazaron en un principio la utilizacin de este antimicrobiano. Un nuevo glucopptido con caractersticas farmacocinticas muy particulares es la dalbavancina, el cual se halla en estudios clnicos de fase III.
Estructura qumica
Los glucopptidos tienen como estructura bsica la de un heptapptido que tiene una alta homologa con los aminocidos aromticos que contiene en las posiciones 4 a 7. La diferencia entre la vancomicina y la teicoplanina se halla en los aminocidos de las posiciones 1 a 3 y en los tipos de azcares fijados a los mismos (Figura 1).
Mecanismo de accin
Los glucopptidos son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la biosntesis del mayor polmero estructural de la pared bacteriana, el pptidoglicano, fijndose a los pptidos que contienen D-alanil-D-alanina a nivel del extremo carboxlico libre. Actan en el segundo paso de la sntesis del pptidoglicano, previo al mecanismo de
Figura 1. Estructura qumica de la vancomicina y la teicoplanina

Imagen proporcionada por el autor
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Glucopptidos
accin de los b-lactmicos, por lo que no tienen resistencia cruzada con los mismos. Tambin se ha demostrado que alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhiben selectivamente la sntesis del RNA.
Los glucopptidos tiene una actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos Gram positivos como: Staphylococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans, Peptococcus y Peptostreptococcus. Tambin se han reportado sensibles algunos bacilos Gram positivos como: Clostridium, Listeria, Bacillus, Propionibacterium.
nera similar al vanB y ha sido observado solamente en algunas cepas de Enterococcus faecium. En 1997 en Japn se report cepas de Staphylococcus meticilino-resistentes con susceptibilidad disminuida a vancomicina definidos como Staphylococcus aureus con resistencia Intermedia a vancomicina (VIRSA) con una concentracin mnima inhibitoria (MIC) entre 8 y 16ug/mL. En el 2002 se reportaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus con alto nivel de resistencia a la vancomicina (VRSA).
Farmacocintica
Tienen una escasa absorcin oral, por lo que la vancomicina se usa por va enteral en pocas indicaciones. Se pueden administrar por va IV o IM . La vancomicina tiene baja fijacin proteica en tanto que la de teicoplanina es muy alta. La vida media de vancomicina es pequea y la de teicoplanina casi diez veces superior, lo que permite su administracin en dosis nica cada da. La vancomicina penetra de manera irregular en LCR cuando las meninges se hallan inflamadas. Los glucopptidos tienen escaso metabolismo heptico acompaado de una predominante eliminacin renal. Una caracterstica muy particular de la dalbavancina es el intervalo de administracin, ya que debido a su prolongada vida media, se puede administrarlo una vez por semana, lo que lo convertir en un antibitico con una caracterstica nica en el entorno de los antimicrobianos (Tabla 1).
No tienen actividad contra bacterias Gram negativas excepto Neisseria gonorrhoeae . A pesar de que la resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los microorganismos Gram positivos es rara, se ha visto un aumento importante de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina. (VRE). Se han descrito cuatro fenotipos de resistencia de VRE, vanA, vanB, vanC y vanD. El fenotipo vanA determina la resistencia a vancomicina y teicoplanina; el vanB induce resistencia solo a vancomicina y no a teicoplanina; el vanC se asocia a bajo nivel de resistencia a vancomicina y susceptibilidad a teicoplanina y por ltimo, el fenotipo vanD acta de ma-
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Glucopptidos
GLUCOPPTIDOS Vancomicina
Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 25-40mg/L (1g IV) 6h 10-50% 0,47-0,84 L/kg Heptico escaso Renal 90%
Teicoplanina
21mg/L (6mg/kg) >70 h 90% 0.8-1.6 L/kg Heptico < 5% Renal 80%
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de los glucopptidos
Efectos Adversos
Al inicio de su comercializacin la vancomicina fue llamado como el lodo del Mississippi debido a su alto grado de impurezas, mismas que motivaron su relativa toxicidad. Es rara la nefro y ototoxicidad. La infusin rpida de vancomicina en algunos pacientes determina la aparicin de un rash en cara, cuello y trax acompaado de hipotensin, este sndrome se ha denominado el hombre rojo, por lo que en algunos casos se aaden antihistamnicos. Ocurre tromboflebitis en 13% de pacientes con accesos venosos perifricos.
ha evidenciado sinergia contra Streptococcus y Enterococcus.
Contraindicaciones.
Se contraindica en alergias a los glucopptidos.
Usos Clnicos
Los glucopptidos son antibitico muy selectivos que deben ser prescritos ante evidencia microbiolgica confirmada de grmenes sensibles, con cultivo y antibiograma, o en casos de infecciones graves que amenacen la vida del enfermo. Sus indicaciones son: Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MR): en especial en sepsis, endocarditis, neumona, celulitis etc. Se recomienda combinarla con rifampicina o aminoglucsidos. Infecciones por Streptococcus epidermidis MR: en infecciones asociadas a prtesis o implantes como vlvulas cardacas, tubos de derivacin ventricular, catteres intraperitoneales o intravasculares. Se recomienda a la vez, el retiro del material protsico.
Cuando se administra vancomicina oral, debe evitarse su administracin con colestiramina, ya que sta se liga a los glucopptidos y los inactiva. Por va oral adems disminuyen la absorcin de digoxina. Los glucopptidos tienen un efecto sinrgico contra los Staphilococcus cuando se combinan con aminoglucsidos, rifampicina, fosfomicina, cido fusdico o cotrimoxazol. En combinacin con aminoglucsidos se
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Glucopptidos
Infecciones por Streptococcus pneumonieae resistente a la penicilina: en neumona y en meningitis, tomando en cuenta la deficiente penetracin de vancomicina en LCR. Infecciones por Clostridium difficile: en casos de diarrea, enterocolitis o colitis pseudomembranosa. En esta circunstancia se recomienda la formulacin oral de vancomicina. Infecciones en neutropnicos: en las que se sospecha la presencia de grmenes Gram positivos resistentes. Infecciones por Streptococcus o Enterococcus: resistentes a penicilina y en
pacientes alrgicos a la penicilina. Terapia emprica: en infecciones graves y severas en las que se presuma la presencia de grmenes Gram positivos multiresistentes.
Dosis, preparados y vas de administracin.

La vancomicina se recomienda administrarla por la ruta IV, y ltimamente se ha descubierto que la perfusin continua de la misma alcanza niveles mejores y ms estables en sangre. Teicoplanina se puede administrar tambin por va IM diaria. Solo vancomicina presenta una formulacin oral (Tabla 2).
Dosis 1g 125 mg 40 mg/kg/d 1g 1g 1g Intervalo q 12 h o perfusin continua q6h q 12 h q 24 h q 3-5 das q semana Va IV OR IV IV IV IV
Glucopptidos
Antibitico Presentacin Grupo Adultos Frascos de Vancomicina Vancocina Eli Lilly 0,5 y 1 g Cpsulas 125 mg Nios Insuficiencia Renal FG 50-80 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Dosis inicial(3 dosis) Dosis mantenimiento Nios Frascos de Teicoplanina 200 y 400mg Dosis inicial(3 dosis) Dosis mantenimiento Insuficiencia Renal FG 40-60 FG 40-60 Insuficiencia Heptica 400-800mg 200-400mg 10/mg/kg/d 10/mg/kg/d q 12 h q 24 h q 12 h q 24 h IV o IM IV o IM IV o IM IV o IM
No se recomiendan modificaciones
6mg/kg 6mg/kg
q 48 h q 72 h
IV o IM IV o IM
No se recomiendan modificaciones
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los glucopptidos.
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Glucopptidos
Bibliografa
British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press; 2008. Pp 401-551. Donowitz G . Oxazolidinones. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet.6th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2005. Pp 417-435. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009. Juregui L. Glicopptidos. En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso terapu-
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Oxazolidinonas
Oxazolidinonas
Introduccin
Las oxazolidinonas son una nueva clase de antibiticos totalmente sintticos, por lo que al no ser de origen natural no se han desarrollado genes de resistencia. Los laboratorios EI Du Pont (1987) desarrollaron estos antibiticos a partir de molculas inhibidoras de la monoaminoxidasa, en las que se vio un efecto antimicrobiano, y de las que se han obtenido el linezolid y el eperezolid, este ltimo, actualmente en estudios de fase III.
Actualmente, solo se ha aprobado para uso clnico el linezolid, en tanto que el eperezolid se halla en estudios de fase clnica (Figura 1).
Mecanismo de accin
Las oxazolidinonas son inhibidores de la sntesis proteica ribosomal, y a la inversa
N Cl N CH2 O O CH2O Cl
de otros antibiticos con igual mecanismo de accin, estos antibiticos impiden la formacin del complejo de iniciacin 50S, que es el primer paso mediante el cual las bacterias ensamblan los ribosomas a partir de sus subunidades disociadas. Linezolid se liga a la subunidad 50S cerca de la interfase con la subunidad 30S, en un sitio cercano donde
O N N C CH3
Figura 1. Estructura qumica del linezolid
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Oxazolidinonas
acta el cloranfenicol, la clindamicina y la lincomicina. Por su mecanismo de accin particular, el linezolid no tiene resistencia cruzada con estos tres antibiticos. La actividad in vitro del linezolid es considerada como bacteriosttica, a la inversa de otros antibiticos con similar mecanismo de accin de tipo bactericida.
sensibilidad para enterococos, estafilococos y neumococos es < de 2, 4 y 2 ug/ mL respectivamente.
Su espectro incluye a los cocos Gram positivos como Staphylococcus aureus Meticilino-Sensible y Staphylococcus aureus Meticilino-Resistente; Streptococcus pneumonieae sensible y resistente a penicilina, Enterococcus sensibles y resistentes a la ampicilina. Frente a los estreptococos es bactericida, en tanto que es bacteriosttico frente a estafilococos y enterococos.
Mecanismo de resistencia
Se ha visto que es difcil inducir la resistencia al linezolid in vitro. Sin embargo Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium han desarrollado mutaciones especficas del gen que codifica el dominio V del RNA ribosomal 23S, de la subunidad 50S. Las bacterias Gram positivas desarrollan resistencia a las oxazolidinonas, cambiando el objetivo ribosomal del antibitico, en tanto que la resistencia por parte de las bacterias Gram negativas, se explica por un mecanismo de eflujo. La resistencia ha emergido durante tratamientos de tipo prolongado, focos de infeccin no drenados o persistencia de catteres. Los puntos de corte de
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin
Farmacocintica
Linezolid es uno de los pocos antibiticos de amplio espectro que tiene una excelente absorcin oral sin ser afectado por los alimentos. Luego de su ingesta oral, llega a su pico mximo de biodisponibilidad aproximadamente a las dos horas. Su metabolismo es heptico y no interfiere con el sistema del Citocromo P-450. Se elimina por el rin (Tabla 1).
Farmacopatologa
Linezolid > 95 % 13 mg/L (600mg OR o I.V.) 5h 30% 1 L/kg Heptico (60%) Renal (80%)
OXAZOLIDINONAS
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de las oxazolidinonas
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Oxazolidinonas
el linezolid desencadena diarreas, nusea, vmito, cefalea, isomnio.
podra realizarse de manera ambulatoria.
Usos clnicos
Linezolid se halla indicado para el tratamiento de infecciones causada por Enterococcus faecium vancomicin-resistente (VREF); Neumona nosocomial causada por Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus meticilino resistente. Infecciones de piel y tejidos blandos causadas por estafilococos o Staphylococcus pyogenes, y neumona adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus. Osteomielitis o artritis sptica causada por Staphylococcus aureus meticilino resistente. Cabe mencionar, que linezolid es una excelente alternativa de tratamiento secuencial ambulatorio por va oral, para todas aquellas infecciones causadas por Staphylococcus aureus, que justifican un tratamiento parenteral prolongado y que por razones de costo hospitalario
Contraindicaciones
Se contraindica en pacientes con alergia al linezolid.
Al ser el linezolid un derivado de la monoaminooxidasa, interacta con frmacos adrenrgicos y serotoninrgicos. Al combinarse con adrenrgicos como adrenalina, dopamina o epinefrina, las dosis de stos deben ser reducidas. Se recomienda no combinar al linezolid con clindamicina, lincomicina o cloranfenicol ya que puede existir competencia en el sitio de fijacin ribosomal.
Dosis, preparados y vas de administracin

El linezolid se expende en formulaciones por va oral y parenteral, Tabla 2.
OXAZOLIDINONAS Antibitico Presentacin Frascos Grupo Adultos Linezolid ZYVOX Pfizer Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Dosis 200-600mg Intervalo Q 12 h Va IV u OR
No se recomienda Disminuir la dosis en afectacin severa No se recomiendan modificaciones
Comprimidos
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de las oxazolidinonas.
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Oxazolidinonas
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

O NH2 OH O O OH OH O H2N CH2OH NH C OH NH2

Naturales Kanamicina Estreptomicina Neomicina Tobramicina* Paromomicina Sisomicina Gentamicina

Figura 1. Estructura qumica de la amikacina

Tabla 1. Clasificacin de los aminoglucsidos segn su origen.

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Netilmicina 8-10 mg/L (2mg/kg IV) 2,5 h 10% 0,26 L/kg

Neomicina 4 mg/L (4 g OR) 3h < 5% nd No Renal 97%

No No Renal 40-90 % Renal 95%

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Intervalo q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h q12-24h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h Dosis Unica Dosis Unica

q24h q12-24 1-3 das 3-4 das q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h q 6h q6h

IM IM IM IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM OR OR

Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos.

Dr. Byron Nez Freile

Figura No. 2. Estructura qumica de la doxicilina

Figura 3. Estructura qumica de la minociclina.

Figura No 1. Estructura tridimensional de las tetraciclinas.

Figura 4. Estructura qumica de la tigeciclina

Dr. Byron Nez Freile

Figura 5. Mecanismo de accin de la tigeciclina

Segunda Generacin Tercera Generacin

*Se comercializan en el Ecuador Tabla 1. Clasificacin de las tetraciclinas por generaciones

Dr. Byron Nez Freile

Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.

Dr. Byron Nez Freile

Dr. Byron Nez Freile

nes farmacolgicas no son comunes.

Dosis, preparados y vas de administracin

Cpsulas: 250 500 mg

Cpsulas: 250 500 mg

Tabla 3. Dosis, preparados y vas de administracin de las tetraciclinas.

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R1 R8 Figura No 1 . Estructura bsica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina3 cido carboxlico)

* No se comercializan en el Ecuador. ** Retiradas del mercado.

Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones.

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Figura No 2. Estructura qumica del ciprofloxacino.

Figura No 3. Estructura qumica del levofloxacino.

Figura No 4. Estructura qumica del moxifloxacino.

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Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

50 % 1,6mg/L (400 mg OR) 3-4 h 15% 0,6 L/kg

95% 2,7 mg/L (200mg OR) 5-6 h 25% 1,4 L/kg

75% 2,5 mg/L (0,5 g OR) 4 h 30% 2-3 L/kg

> 95 % 5 mg/L (0,5 g OR) 7 h 40 % 1,4 L/kg No Renal 80%

Heptico 20% Heptico 3% Heptico 30% Renal 50 % Renal 90 % Renal 60 %

Control de la fijacin GABA. Interaccin con teofilina

teofilina y toxicidad gentica

Fig No 8. Asociacin de la estructura qumica de las quinolonas y sus efectos secundarios.

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1g 50mg/kg/da Evitarlo Evitarlo 400 mg Evitarlo en < 18 aos

OR-IV OR-IV OR-IV

Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de las principales quinolonas.

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O OCH3 O CH3 CH3 CH3 OH

O H3C H3CO CH3 O O CH3 CH3 O HO

OCH3 CH3 OH O CH3