Sunteți pe pagina 1din 87

MINISTERUL EDUCATIEI, CERCERTARII,TINERETULUI SI SPORTULUI SCOALA POSTLICEALA SANITARA SF.

VASILE CEL MARE PLOIESTI

PROIECT DE CERTIFICARE A CALIFICARII PROFESIONALE


DOMENIUL SANATATE SI ASISITENTA PEDAGOGICA CALIFICAREA PROFESIONALA ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

INDRUMATOR FARM. PR. ALEXANDRU DUMITRESCU

ABSOLVENT STOICA CORNELIA

2011

ANTIBIOTICELE BETA LACTAMICE

CUPRINS

CAPITOLU I. INTRODUCERE................................................................................3 CAPITOLUL II. BOLI INFECTIOASE...................................................................14 2.1. Definiie 2.2Principalele boli infectioase.Generalitati. CAPITOLUL III. CLASIFICARE ANTIBIOTICELOR.GENERALITATI .................22 3.1. Definitie 3.2. Clasificare 3.3. Spectru antimicrobian 3.4. Mod de actiune 3.5. Rezistenta la antibiotice si chimioterapice 3.6. Farmacocinetica 3.7. Farmacotoxicologie 3.8. Farmacoterapie 3.9. Asocierea AB si CT CAPITOLUL IV. CLASE DE ANTIBIOTICE.........................................................32 4.1.Peniciline 4.2.Cefalosporine 4.3.Macrolide CONCLUZII..........................................................................................................80 BIBLIOGRAFIE .........82 ARGUMENT.........................................................................................................83

CAPITOLUL 1 INTRODUCERE

Antibioticele sunt substante chimice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care, in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene. Dupa descoperirea microbilor de catre L. Pasteur (1867), s-a observat ca anumite specii microbiene se apara de alte specii prin producerea unor substante chimice nocive. Acest fenomen a fost denumit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celulelor vii poarta denumirea de antibiotic. In 1885 V.Babes semnaleaza la randul sau, actiunea inhibanta a unor substante produse de microorganisme, sugerand posibilitatea utilizarii acestora in scop terapeutic. Primul antibiotic - Penicilina - a fost descoperit in 1929 de catre Fleming. Testele asupra actiunii terapeutice ale Penicilnei sunt realizate de catre Florey si Chain abia in 1940-1941, fiind primul antibiotic utilizat in tratamentul uman. O alta mare descoperire in domeniu apartine lui Waksman, care in 1944 descopera Streptomicina , compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activa impotriva bacilului declansator si anume Mycobacterium tuberculozis. In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina apoi in1960 Rifampicina. Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea structurii produselor naturale astfel ca apar, primele produsele de semisinteza Penicilinele de semisinteza, apoi cele ce se obtin prin sinteza totala. Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau sintetice), a pus problema clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de clasificare, dupa cum urmeaza: a) functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produse de : 4

bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.) actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.) fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.) b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica, heterociclica etc. c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi ( Penicilinele), din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc. d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc. Principalele clase de antibiotice Antibioticele se grupeaza in sase categorii principale, clasificare bazata pe structura lor chimica, la care se adauga o categorie definita ca alte antibiotice. Cele sase clase importante sunt: Antibioticele -lactamice (penicilinele si cefalosporinele), sunt produse la un nivel de 10-20kt/an (an de referinta 1985); pretul Penicilinei G este de 25-30$/kg; exista peste 50 de firme producatoare. Tetraciclinele sunt produse de 30-40 de firme la un volum de 5-10 kt/an. Pretul oxitetraciclinei este de 25-30$/kg. Macrolidele, al caror cel mai important si cunoscut reprezentant este eritromicina, se produc la un volum de 3-5 kt/an, de catre 20-30 firme producatoare; pretul eritromicinei este de 100-120$ /kg. Peptide si glicopeptide (bacitracin, colistin, enramycin, gramicidin, nisin, polymixin, and thiopeptin) productie de 2-3 kt/an, de catre 10-20 firme producatoare; pretul bacitracinei este de 15$/kg. Aminoglicozide (streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina etc) se produc la un volum de 1-2 kt/an, de 20-30 firme; pretul streptomicinei este de 30$/kg. Polieterii se produc la un volum de 3-5 kt/an de 10-20 producatori. Alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin, griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin,

rifampicina, spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in cantitate de 1-2 kt/an.

PENICILINELE Penicilinele fac parte, alaturi de cefalosporine din categoria antibioticelor lactamice, care se obtin din activitatea unor clase de fungii: Penicillium crysogenum, P.notatum, Aspergillus niger, A. giganteus. Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin--lactamica. Functie de radicalul amidic se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti fiind Penicilina G (benzil-penicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Penicilina G

Penicilina V

Majoritatea produselor de biosinteza sunt sensibile la atacul agentilor oxidanti, nucleofili si electrofili si sunt inactivate de penicilinaza, respectiv acilaza. Penicilinele au o actiune bacteriostatica si bactericida, provocand tulburari de nutritie si de metabolism celular, fiind active impotriva germenilor gram (+). Mecanismul biosintezei Desi penicilinele au fost primele antibiotice descoperite, mecanismul biosintezei nu este pe deplin elucidat. In molecula lor se gasesc trei compusi de baza: L-valina, L-cisteina si un acid substituit, iar in miceliul de P.crysogenum a fost identificata o tripeptida: -aminoadipil-cisteinil-valina. Ca urmare, au fost emise doua ipoteze referitoare la biosinteza penicilinelor, care presupun formarea din glucoza a celor doi aminoacizi (valina si cisteina). Conform unei teorii, aminoacizii formeaza impreuna cu acidul -aminoadipic tripeptida identificata, care, printr-o serie de tranformari ulterioare onduce la formarea acidului 6-amino-penicilanic, din care diferitii reprezentanti se obtin prin amidare in prezenta precursorului specific.

Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari chimice, formand acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin reactie cu precursorul specific. Tehnologia de obtinere a penicilinelor de biosinteza este comuna, in mare parte, tuturor antibioticelor de biosinteza. Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza. Biosinteza unei molecule complexe, cum este penicilina, necesita un flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind unul endoterm, se poate realiza numai daca se desfasoara simultan si procesul de oxidare a hidratilor de carbon, care constituie principala sursa de energie. Acest proces de oxidare elibereaza insa o cantitate de energie mai mare decat cea necesara biosintezei propriu-zise, ceea ce face ca in ansamblu, procesul sa aibe un caracter exoterm. (In perioada de crestere se elibereaza spre exterior o cantitate de 1600 kJ/mol glucoza consumata, iar in perioada de producere a penicilinei doar 66 kJ/ litru mediu). Cum viteza de consum a hidratilor de carbon are loc in ordinea glucaza>acid lactic>lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei lactoza. Prin urmare, mediul de cultura trebuie sa asigure necesarul de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului proces. Necesarul de azot este asigurat prin adaos de azot organic, provenit din extract de porumb, la care sepoate adauga extract de drojdie, caseina, srot de soia, respectiv saruri de amoniu. Prezenta sarurilor minerale este vitala in perioada de crestere a masei celulare, deoarece ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sistemele enzimatice. Necesarul de microelemente pentru sinteza penicilinei G, in mg/ litru mediu, este: Elementul K Mg P Fe S Faza de crestere celulara 40 8 80 0.2 70 Faza de sinteza a penicilinei 40 8 200 7 100

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor substante, care constituie catena laterala a structurii amidice si poata

denumirea de precursori. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii mai mari de 0.1-1.2% devin toxice pentru microorganismele producatoare. Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de 261 0C, in fermentatoare cilindrice, verticale, echipate cu agitatoare turbina sau elice, dispozitive sparge-val, termocuple, filtru individual de sterilizare pentru aerul tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptica. Volumele fermentatoarelor (inoculator, intermediar, regim) cresc in raport zecimal (ex. 0,5 m 3, 5 m3, 50 m3). Temperatura de 2610C este o temperatura de compromis, deoarece nu corespunde nici vitezei maxime de crestere, care este de 30 0C, si nici vitezei maxime de productie de antibiotic, care este 240C. PH-ul mediului afecteaza viteza reactiilor enzimatice, respectiv permeabilitatea membranei celulare si se mnetine in intervalul 6,4-7. Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din factorii decisivi, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o viteza care sa asigure necesarul de oxigen corespunzator vitezei maxime de crestere. In vederea intensificarii dizolvarii oxigenului in mediul de cultura, se recomanda barbotarea aerului concomitent cu agitarea mediului. Viteza de dizolvare a oxigenului creste cu turatia agitatorului, dar aceasta nu poate depasi anumite limite, deoarece apare pericolul deteriorarii mecanice a biomasei. Criteriul care caracterizeaza intensitatea agitarii este timpul de amestecare, definit ca timpul in care se realizeaza egalizarea concentratiei in toata masa de lichid din fermentator. Cunoasterea timpului de amestecare permite programarea regimului de amestecare in functie de acumularea de biomasa, creandu-se conditii pentru o fermentatie optima. Aerul utilizat trebuie sa fie perfect steril, sterilizarea se face prin filtrare pe material fibros. Fermentatia dureaza 120-125 de ore si se considera terminata atunci cand continutul de zahar scade la 0,2-0,6%, iar cea de penicilina atinge valori de 1-1,8%. Principalii parametri ai procesului de fermentatie sunt: Faza Inoculator Intermediar Regim Temp., 0 C 261C 261C 261C Agitare, rot/min. 270 170 120 Debit aer, l/l x min 1,0 1-1,2 0,6-1 Presiune,at a 1,2-1,3 1,2-1,3 1,2-1,3 Durata, h 30-40 20-40 90-120

Necesarul principalelor materii prime si utlitati pentru producerea unui kg de Penicilina G este: Materii prime Hidrati de carbon Grasime vegetala sau animala Extract de porumb Compusi anorganici Ac.fenilacetic(precursor) Consum 1,2 t 60 kg 770 kg 220 kg 100 kg Utilitati Consum Energie electrica 10,8 GJ Abur tehnologic (ptr. 41 m3 sterilizare) Aer ptr. fermentatie 50.000 m3 Apa de racire 900 m3

Filtrarea solutiei rezultate dupa fermentatie se realizeaza usor datorita caracterului fibros al miceliului rezultat si se face pe filtre de vid cu tambur. Filtratul obtinut se raceste la 3-5C si se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea prelucrarii. Separarea si purificarea penicilinei Separarea penicilinelor din filtratul apos se realizeaza prin extractie cu solventi, fiind studiati o mare varietate de solventi (ciclohexan, metil-, respectiv dimetil-ciclohexan, metil, etil-cetone, metil, izobutilcetona, dimetilformamida, acetat de amil, acetat de butil, eter etilic, cloroform, tetraclorura de carbon, dicloretan, toluen), dintre care rezultatele cele mai bune s-au obtinut cu acetat de butil. Din studiul echilibrului de faze la extractia penicilinei cu acetat de butil s-a constatat ca: In solvent organic trec numai moleculele de penicilina nedisociate, adica extractia este moleculara, fapt care impune realizarea acesteia in mediu puternic acid; Intre moleculele de penicilina acid nu se formeaza asociatii moleculare in conditiile extractiei; In solvent organic penicilinele nu disociaza. In aceste conditii, echilibrul de faza la extractia penicilinei in acetat de butil depinde numai de temperatura si pH, iar distributia intre faza apoasa si solvent este descrisa de coeficientii de repartitie K0 si K, definiti prin ecuatiile:

K0 =

cs ' ; ca

K=

cs ; ca

unde: - K0 coeficientul de repartitie a penicilinei nedisociate; K coeficientul total de repartitie; cs concentratia penicilinei in solvent;

ca concentratia penicilinei nedisociate in faza apoasa; ca concentratia totala a penicilinei in faza apoasa. Deoarece extractia penicilinei in solvent este o extratie moleculara, care se desfasoara in mediu puternic acid, in care penicilinele sufera procese de degradare, timpul de extractie trebuie redus la minim. Acest lucru impune alegerea unor utilaje de extratie care sa realizeze contactarea fazelor si separarea lor in cateva secunde. Aceste cerinte sunt indeplinite de extratoarele centrifugale, orizontale sau verticale (Podbielniak, respectiv Luwesta). Timpul de contact scurt si o temperatura redusa de operare (0-50C) asigura realizarea unor randamente de 70-75% in faza de extratie. Practic separarea penicilinelor se realizeaza in trei stadii: In primul stadiu are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de butil la pH de 2-2,5 (acidularea se realizeaza cu o solutie de acid sulfuric 4-5%), folosind un raport volumetric solutie apoasa/acetat de butil de 3/1; In stadiul al doilea are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutia apoasa de fosfat monosodic 4%, la pH de 7-7,2, folosind un raport volumetric dintre faze acetat de butil/ solutie apoasa de 3/1; In stadiul al treilea are loc trecerea penicilinei din faza apoasa in acetat de butil, in conditii similare primei extractii. In final se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil, care se raceste la 10 -120C, temperatura la care apa din acetatul e butil ingheata si se separa prin filtrare sub presiune. Dupa filtrare, solutia de penicilina se trateaza cu acetat de sodiu sau potasiu, cand precipita sarea de penicilina, care se filtreaza, se aduce in vasul de spalare cu butanol. Dupa spalare si filtrare, urmele de butanol se elimina prin spalarea precipitatului de pe filtru cu cloroform. Penicilina G se usuca in strat fluidizat la 50-600C. Tehnici mai recente recomanda realizarea extractiei penicilinei in acetat de butil intr-o singura faza. Precipitarea penicilinei se face sub forma de sare prin tratarea solutiei organice cu acetat de sodiu sau potasiu. Penicilina sare separata prin filtrare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol, la vid de 4-6 mm Hg. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate avansata si activitate biologica conforma normelor farmacologice.

10

Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se foloseste ca precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze, posibil datorita solubilitatii foarte scazute a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric diluat, produsul precipitat se filtreaza, se purifica de solvent si se usuca la 35-400C sub un vid de 100-200 mm Hg. In ambele cazuri rezulta cantitati mari de butanol impurificat in principal cu acetat de butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si rectificare in regim discontinuu, semicontinuu sau continuu. In prima faza se realizeaza o distilare la 92-940C pentru indepartarea impuritatilor cu punct de fierbere ridicate, se decanteaza o parte din apa, dupa care amestecul se preincalzeste si se trimite in coloana de rectificare, de unde rezulta butanol regenerat, care se recircula in proces.

11

SCHEMA BLOC A INSTALATIEI DE FABRICARE A PENICILINEI Extract de porumb Hidrati de carbon Saruri nutritive Penicillium crysogenum

PREPARARE MEDIU DE CULTURA

INOCULATOR STERILIZARE INTERMEDIAR Hidrati de carbon Emulgator Antispumant Precursor REGIM FILTRARE RACIRE(0-50C) Acetat de butil sol.dil.H2SO4 EXTRACTIE (pH =2 - 2.2) REEXTRACTiE (pH=7-7.2)

Abur

Masa celulara

Faza apoasa

Apa sol.dil.NaH2PO4 Acetat de butil rezidual Acetat de butil sol.dil.H2SO4

EXTRACTIE II (pH=2 - 2.2) RACIRE(-10-120C)

Faza apoasa

Sol.alcoolica de CH3COOK(Na) PRECIPITARE

FILTRARE FILTRARE Solventi reziduali

Apa sub forma de gheata SPALARE cu BuOH, CHCl3 FILTRARE USCARE

PENICILINA - sare de K sau Na

12

Derivati ai penicilinei G datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea concentratiei terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat prin administrarea ritmica, la intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea unor derivati ai penicilinei G cu remanenta mare in organism, care asigura cu o singura doza o concentratie terapeutica utila pentru 714 zile. Produsele au fost denumite peniciline retard; dintre acestea cele mai importante sunt: PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1 H 2O
COO S C6H5 CH2 C O O NH N CH3 CH3 COO NH2 * * H2O CH2 CH2 NH (C2H5)2

BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G sare cu N,N dibenzil etilendiamina

S C6H5 CH2 C O O NH N

CH3 CH3 COO


*

+ H2N CH2 C6H5

+ CH2 CH2 NH2 CH2 C6H5

CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-clorbenzil) 2 (pirodilmetil) benzimidazol)

C6H5

CH2 C O

65

S NH N O

CH3 CH3 COO *

NH CH2 N N H2C C6H5

13

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub forma de suspensii injectabile acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie astfel dirijat incat sa se obtina cristale foarte fine cu dimensiuni cuprinse intre 5 150 , de preferinta 4060. La d > 150 se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 se formeaza solutii foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi. Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica, sau recristalizarea din solventi la anumite temperaturi. Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor retard.

14

CAPITOLUL 2 BOLI INFECIOASE n diagnosticul bolilor infecioase, s-au dezvoltat ori s-au extins metode noi i mai sensibile de diagnostic, mai ales n diagnosticul virozelor: tehnica ELISA i metoda radio-imun de diagnostic a antigenelor virale, metode rapide de diagnostic virusologie, n special prin imunofluorescen etc. Terapeutica i-a mbogit arsenalul de substane antimicrobiene cu noi antibiotice i chimioterapice, active fa de germenii rezisteni la antibioticele uzuale: noi peniciline de semisintez (pivampicilina, ticarcilina, amoxicilina, noi carbeniciline), noi cefalosporine (cefoxitina, cefamandola), noi aminoglicozide (sisomicina, amikacina), noi antiparazitare i antifungice (tinidazol, clotrimazol, miconazol, 5fluorocitozina etc), noi antivirale (citozinarabinozida, adeninarabinozida etc). Boli n supravegherea special a O.M.S. T i f o s u l e x a n t e m a t i c i f e b r a r e c u r e n t de transmitere prin pduchi, dei nrcuite n cteva focare restrnse n Africa i n America de Sud, continu s rmn o ameninare potenial pentru sntatea lumii, n situaii de dezorganizare sanitar i deficiene de igien (rzboaie, foamete), cnd pediculoza poate lua mari proporii. Malaria prezint o situaie amenintoare: anual apar pe glob peste 200 000 000 de cazuri de malarie, iar mortalitatea nu a sczut sub 1-2%. Mreul program O.M.S. pentru eradicarea malariei, lansat n 1955, a euat, nefiind realist . Dei s-au obinut unele succese (37 ri cu 820 000 000 de locuitori au fost eliberate de malarie) i malaria nu a cuprins noi regiuni, morbiditatea se dezvolt considerabil n regiunile deja impaludate. n unele ri, n Asia de Sud-Est, n America Central i America de Sud, n Africa, ca i n Turcia, morbiditatea actual prin malarie este de 30-40 de ori mai mare, fa de anii 1969-1970. Poliomielita a suferit o regresie important, pn la eradicare sau apariii sporadice, n rile unde vaccinarea antipoliomielitic s-a aplicat pe scar larg, aa cum s-a procedat n ara noastr. n schimb, n rile n curs de dezvoltare din zonele tropicale problema poliomielitei nu este nc rezolvat. Gripa este considerat, prin aspectul ei pandemic i epidemic, n apariii periodice, ca o boal unic, ultimul din marile flagele ale omenirii (Beveridge) . Este suficient de amintit c n pandemia de grip din 1918 au murit 15 000 000 de persoane, iar ultima pandemie (1968) cu tulpina Hong-Kong, a afectat 3040% din populaia multor ri, determinnd pagube economice de miliarde de dolari (3,8 miliarde a costat epidemia n S.U.A.). Versatilitatea virusului gripal prin schimbri profunde ale structurii antigenice (antigenic shift), determin pandemii la intervale de 1030 de ani, iar prin modificri mai uoare (antigenic-drift), determin epidemii la 3-5 ani. Aceste epidemii contribuie direct la creterea mortalitii generale i infantile, prin formele grave, dar mai ales prin complicaiile bacteriene, pe care le favorizeaz. Ultima mare epidemie (1977-1978) a fost provocat de o tulpin de virus A (A/U.R.S.S./90/77, H1N1), aparinnd subtipului A/ H1N1.

15

Pe plan internaional, exist o supraveghere continu a gripei, prin cele 99 de centre naionale de supraveghere a gripei, rspndite n numeroase ri (n ara noastr funcioneaz 3 asemenea centre). Se urmrete, totodat, ameliorarea vaccinurilor gripale (inactivate i cu virus viu atenuat), prin selectarea de tulpini i antigene gripale (o banc de antigene), n sperana obinerii unui vaccin prospectiv, precum i alte metode de profilaxie (chimioprofilaxie, folosirea de interferon). Alte boli. Virozele respiratorii, ca i gripa, continu s rmn una din marile probleme nerezolvate] ale patologiei infecioase. R u j e o l a se afl n curs de a fi controlat prin generalizarea vaccinului antirujeolic cu tulpini vii atenuate, ceea ce se apreciaz c a dus la salvarea multor viei de copii, prevenirea de deficiene mintale. R u b e o l a rmne n atenia profilaxiei, innd seama de gravitatea rubeolei la gravide, prin anomaliile congenitale rezultate (epidemia de rubeol din 1964-1965 din S.U.A. a dus la naterea a 20 000 de copii cu defecte congenitale) . Vaccinul antirubeolic constituie soluia profilactic n uz. A r b o v i r o z e l e (exist aproximativ 80 de arbovirusuri, care provoac boli la om): encefalite, febre hemoragice, boli febrile. Nici terapeutic i nici profilactic, nu s-au obinut rezolvri n cadrul arbovirozelor. Ele reprezint o mare problem epidemiologic pentru zone geografice foarte ntinse pe glob, mai ales n regiunile tropicale, dar i n cele temperate. H e p a t i t a v i r a l , cu toate tipurile (hepatita cu virus A, hepatita cu virus B i hepatita non A, non B), continu s fie una din problemele majore ale sntii publice, n toate rile. R a b i a ridic, n ultimii ani, noi i grave probleme n Europa, Asia, Africa i America (singurul continent exceptat este Australia.. Extinderea se face ndeosebi prin vulpe, precum i prin alte animale slbatice (lupi, bursuci etc). Astfel, n Elveia, ntre 1967 i 1977, s-au nregistrat 6 688 de cazuri de rabie la vulpi, n Frana, cazurile de rabie animal s-au dublat n 1974. Dup datele O.M.S., n regiunea european a O.M.S., ntre 1972 i 1976, s-au nregistrat 82 000 de cazuri de rabie la animale i 600 la om, iar peste 1 milion de persoane au fcut tratament antirabic . n S.U.A., apar ntre 3 000 i 4 000 de cazuri de rabie la animale pe an, afectnd peste 25 de specii de animale. O situaie asemntoare exist n Canada. n ara noastr, de asemenea, se constat, n ultimii ani, o cretere a rezervorului de virus rabic silvatic i o progresiune continu a acestuia de la nord-vest spre sud-est. R i c k e t t s i o z e l e , prin tifosul exantematic (rezervor de infecie uman) i numeroase alte rickettsioze cu rezervor de infecie animal (rickettsiozele de cpue, febra ptat a Munilor Stncoi, tsutsugamushi n Extremul Orient), continu s reprezinte un potenial epidemic important pe plan mondial. Tifosul sporadic (tip Brill) constituie surse poteniale de infecie, cu declanarea de epidemii, n caz de dezvoltare a pediculozei. Infeciile produse de microorganisme din grupul Chlamydia, precum i cele produse de Mycoplasma sunt extrem de rspndite n natur, cu numeroase i variate implicaii n patologia uman. S a l m o n e l o z e l e reprezint o mare problem pentru toate rile, din cauza multiplelor surse de infecie animal rspndite n jurul omului. Morbiditatea prin salmoneloze este n prezent n cretere n toate rile, efectundu-se totodat un transfer ntre ri i continente de variate specii de salmonele, favorizate de comerul internaional de produse alimentare i de turismul n plin expansiune. Febra tifoid

16

dei n regres, poate totui oricnd s declaneze epidemii redutabile, cu ocazia oricrei defeciuni de igien, mai ales n sectorul apei potabile i al alimentelor. T u b e r c u l o z a nregistreaz o scdere progresiv i lent a morbiditii i o scdere mai accentuat a mortalitii. B o l i l e v e n e r i c e , dup o perioad de scdere important n urma campaniilor preventive i a utilizrii antibioticelor, nregistreaz n cele mai multe ri o cretere ngrijortoare. Infecii intraspitaliceti. Acestea reprezint o problem mondial de mare actualitate i nc nerezolvat a spitalelor - inclusiv cele moderne - i indiferent de specialitate (pediatrie, chirurgie, obstetric, oftalmologie etc). Infeciile de spital ... constituie una din cauzele majore ale morbiditii i mortalitii printre pacienii spitalizai i contribuie direct la creterea n spiral a costului spitalizrii Aspecte noi ale patologiei infecioase. Patologia infecioas, ca i alte manifestri ale substanei vii, nu poate s rmn neschimbat, fiind supus variatelor interaciuni, cu numeroi factori din natur . Asistm la o patologie infecioas, mereu schimbat i actual, care trebuie cunoscut de fiecare, aa cum se prezint n teren i care - dealtfel - trebuie s se oglindeasc i n crile de specialitate. Se realizeaz, astfel, n faa noastr acea patomorfoz a bolilor infecioase, care trebuie urmrit cu atenie. Dintre factorii, care au influenat n mod notabil n ultimele decenii, evoluia bolilor infecioase, se nscriu n primul rnd condiiile social-economice, de igien i de nutriie mult schimbate, n sensul ameliorrii, dar att de variate, n funcie de sistemul social-economic al fiecrei ri. Se poate afirma c aceste condiii sunt decisive pentru orice progres sanitar, aplicarea numai a msurilor pur medicale, avnd un efect numai parial. Se adaug apoi ali factori, ca: aciunile largi de imunizare specific (vaccinuri, anatoxine); chimioprofilaxia de mas (n tuberculoz, n malarie); utilizarea considerabil a unui mare numr de antibiotice, n scop terapeutic sau profilactic. Perspective n patologia infecioas. Pentru viitor, se profileaz o serie de aspecte i direcii de cercetare n domeniul infeciilor, de mare importan. Apariia de boli noi este o eventualitate de ateptat, fie cu noi, fie cu vechi microorganisme, fr a putea ns preciza boala care va aprea, poate cu germeni din regnul animal, care constituie un rezervor al bolilor umane ; de asemenea, nu poate fi exclus crearea n laborator de noi germeni patogeni, ori de tipuri noi de germeni cunoscui, dar cu o patogenitate deosebit (prin manipulare genetic). Domeniul bolilor iatrogene este de ateptat, de asemenea, s creasc. Flora microbian normal a organismului (tabelul I) Flora normal a tegumentului este supus unor variaii, n funcie de contactul cu mediul nconjurtor i de apropierea de orificiile cavitilor mucoasei. Temporar, tegumentul poate fi contaminat cu germeni coliformi, stafilococi patogeni rezisteni la antibiotice etc. Flora normal a mucoasei nazale const din: stafilococi aurii i albi, streptococi, corinebacterii, pneumococi i variate bacterii gramnegative. Flora cavitii bucale i a faringelui este bogat n variai coci i bacili grampozitivi i gramnegativi, aerobi i anaerobi, fungi i uneori micoplasme. Flora normal a tractului digestiv variaz dup segmente. La nivelul esofagului, se ntlnesc temporar germeni nghiii odat cu saliva sau cu alimentele, in timp ce n st o-m a c, din cauza aciditii pronunate, flora microbian este practic

17

absent. n condiii de pH crescut (neoplasme), se pot instala n stomac bacili i apoi coci grampozitivi. Intestinul subire, avnd un mediu alcalin, permite existena unor variai coci i bacili grampozitivi i gramnegativi. Flora colonului const, la sugar i copilul mic, din bacterii grampozitive, aerobe i anaerobe, care pot tri ntr-un mediu cu pH acid (Lactobacillus bifidus). La copilul mare i la adult, colonul se populeaz treptat cu o populaie microbian coliform, constnd din diferii bacili gramnegativi (enterobacteriacee, piocianic), anaerobi (Bacteroides, clostridii, enterococi, fungi etc). Bacteriile anaerobe sunt de peste 1 000 de ori mai numeroase dect bacteriile aerobe n colon, concentraia lor ajungnd la 10 -10 pe gram de materii fecale. Flora din colon mai poate cuprinde (temporar) i virusuri: enterovirusuri, rotavirusuri, adenovirusuri etc, care pot polua apele de canal, bazinele etc, n care ajung excretele umane. Administrarea de antibiotice cu spectru larg, mai ales neomicin, face s scad considerabil populaia microbian din colon, dar dup 7-10 zile ncep s se multiplice i s domine bacteriile rezistente (stafilococi, enterococi, proteu, piocianic, fungi). Flora normal a vaginului (pH acid) este dominat de lactobacili (L. acidophilus = bacilii Dderlein), la care se adaug o flor mixt compus, n proporii variabile, din coci, clostridii (Cl. perfringens), listerii i alte microorganisme. Predominena lactobacililor menine un pH acid vaginal, prin aciunea lor asupra carbohidrailor (glicogenul vaginal), asigurnd un mediu nefavorabil multiplicrii altor germeni (patogeni). Mucusul cervical are o aciune bactericid, datorat lizozomului. 1.4. Ageni infecioi Agenii cauzali ai bolilor infecioase (microorganisme patogene) sunt foarte numeroi, fiind astzi n cea mai mare parte bine studiai i cunoscui. n cele ce urmeaz, microorganismele patogene pentru om le vom prezenta, n ordinea crescnd a complexitii organizrii lor, n urmtoarele mari grupe: virusuri, chlamidii, micoplasme, rickettsii, bacterii, fungi, protozoare, metazoare. Virusuri Virusurile, grup important de ageni infecioi pentru om, animale, plante i chiar pentru bacterii (bacterio-fagi) sunt cele mai mici structuri biologice, care conin codificate ntr-un volum extrem de mic toate informaiile necesare pentru reproducere. Ele se deosebesc radical, prin cteva caractere importante, de celelalte microorganisme. Dup Lwoff, virusurile sunt entiti nucleoproteinice infectante, potenial patogene, posednd un singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN), reproduse din materialul lor genetic, incapabile de cretere i de diviziune prin fisiuni binare i lipsite de sistemul Lipmann (sistem enzimatic, care transform energia potenial a substanelor nutritive n forme energetice, necesare pentru sinteza i producia unei organizri specifice). Dimensiunea virusurilor variaz de la 20 nanometri (nm), care aparine celor mai mici virusuri (virusul poliomielitic i altele), la dimensiunea de 250-300 nm a poxvirusurilor (virusul variolic etc). Dimensiunea virusurilor nu poate stabili totui o frontier fa de celelalte microorganisme (micoplasmele, chlamidiile, chiar unele bacterii sunt tot att de mari ct virusurile cele mai mari). Filtrabilitatea este, de asemenea, un caracter uzual al virusurilor (dar care se constat i la micoplasme i unele rickettsii). Microflora normal a tegumentului i a unor mucoase (combinat dup E. Pulaski; G. Bornside i colab., G. Sturza)

18

Denumirea germenilor

Tegument

Bacterii grampozitive Coci Stafilococi coaguloazopozitivi Stafilococi albi Streptococi beta-hemolitici (grup A) Streptococi alfa-hemolitici (Str. viridans) Streptococi grup D (enterococi) Streptococi anaerobi Pneumococi Bacili Cl. perfringens Cl. tetani Lactobacilus c) anaerobi (Bifidobacterium) - aerobi (L. Acidophilus) Difteroizi aerobi i anaerobi (Corynebacterium) Micobacterii Bacterii gramnegative Esch. Coli Proteus Pseudomonas Mimeae Klebsiella Aerobacter Salmonella

Tract Intestin Colon Vagin respirator subire Nas Cavitatea bucal i faringe + + + + +

+ +

+ + + + + +

+ + + + + +

+ + + + + + +

+ +

+ + + 5% +

+ +

+ + + + + + + +

+ + + +

+ + +

+ + +

19

Haemophilus Bacteroides Fusobacterium Veillonella Spirili Mycoplasma Neisseria Fungi Candida albicans Nocardia Pityrosporum

+ + + + + +

+ + + + + + +

+ + + +

+ + + +

O alt clasificare ine seama de modul de transmitere, distingndu-se urmtoarele grupe: 1. Virusuri respiratorii (adenovirusuri, rinovirusuri, virusul gripal etc). 2. Arbovirusuri (virusuri transmise prin artropode, cuprinznd virusuri aparinnd familiilor Togaviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae etc, care produc encefalite, febra galben, febrele hemoragice i alte boli). 3. Enterovirusuri sau virusuri de transmitere fecal-oral (virusul polio, hepatitic A, rotavirusuri, reovirusuri etc). 4. Virusuri de transmitere venerian (virusul herpes 2 etc). 5. Virusuri de transmitere prin inoculri i plgi (virusul rabic, virusul hepatitic B)

20

Calitile care confer bacteriilor aciunea de a produce boala sunt multiple. Infeciozitatea este facultatea unui germen de a ptrunde ntr-un organism receptiv i de a se multiplica In esuturile acestuia. Unii germeni dein o putere invaziv deosebit, adic facultatea de a nvinge rapid aprarea local i de a ptrunde n circulaia general (bacilii difterici i tetanici rmn cantonai la poarta de intrare; ali germeni, care posed hialuronidaz, au o mare putere invaziv, cum sunt streptococii beta-hemolitici). Patogenitatea reprezint calitatea unui germen de a declana fenomene morbide n organismul-gazd. Patogenitatea nu este legat, n mod direct, de infeciozitate (sunt germeni cu mare infeciozitate, dar cu patogenitate redus). Patogenitatea variaz, pentru acelai germen n funcie de starea de rezisten diferit, mai puternic sau mai redus a organismului-gazd, precum i de ali factori, ca asocierile microbiene favorizante sau antagonice etc. Capsula pe care o posed unele bacterii le confer acestora o patogenitate crescut (probabil prin mpiedicarea fagocitozei). Protozoare Protozoarele sunt organisme unicelulare cu o structur celular complex. Un mare numr de protozoare sunt responsabile de boli umane. Astfel, dintre r i z o p o d e : amibele (Entamoeba histolytica); dintre f l a g e l a t e : Leishmania, Trypanosoma, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia; dintre c i l i a t e : Balantidium coli. Alte protozoare: genul Plasmodium, cu speciile malariei umane, Babesia, Toxoplasma gondii. Dup sediul principal al localizrii, protozoarele patogene pentru om pot fi clasificate astfel: a) Protozoare intestinale (Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardia lamblia etc). b) Protozoare care paraziteaz s n g e l e i organele hematopoietice (Plasmodium, Babesia, Leishmania). c) Protozoare care afecteaz tractul genital (Trichomonas). d) Protozoare care afecteaz esuturi profunde (Toxoplasma, Pneumocystis carinii). Metazoare O serie de organisme pluricelulare (n general viermii), ca Trichinella spiralis (agent al trichinozei), Schistosoma (agent al schistosomiazei), Ancylostoma duodenalis i Necator americanus (ageni ai ankilostomiazei), Paragonimus westermani (agent al paragonimiazei), Strongyloides (agent al strongiloidozei) etc, sunt responsabile de boli extrem de rspndite pe plan mondial (boli parazitare). Unele dintre aceste boli evolueaz ca o boal gene ral, febril, de tip infecios, sever, altele sub form de localizare intestinal (helmintiazele) sau n diferite organe (cisticercoza, paragonimiaza etc). 1.5. Rezistena fa de infecii Fa de numeroi ageni infecioi care- nconjoar, organismul uman se apr prin mijloace diverse, nespecifice i specifice i de potent variat, a cror activitate reunit exprim capacitatea normal de aprare fa de infecie: rezistena fa de infecie (n conceptul cel mai larg). Termenul de imunitate are o

21

semnificaie mai restrns, cuprinznd numai factorii care confer rezisten la un factor infecios specific. Starea de rezisten la infecii este expresia unui ndelungat proces de evoluie i de adaptare pe plan filogenetic, la care se adaug rezistena ctigat n decursul vieii, n mod variabil, de fiecare organism, ca rezultat al ntlnirii cu variai ageni infecioi din mediul nconjurtor. Prezentarea schematic a mecanismelor, care particip la realizarea rezistenei fa de infecii, este redat n tabelul urmator. Rezistena fa de infecii

Rezistena nespecific

Rezistena specific

Tegument i mucoase Fagocitoz Factori umorali Inter Factori Factori Integritate anatomic Microfage (poli- nespecifici fero nutrii- endoAutosterilizare prin: nucleare) Complement n onali crini detari de celule Macrofage (C1-C9) pH acid circulante Properdina mucus (mononucleare) Opsonine cili i fixe Limfokine lizozim (histiocite din Factorul de Conservarea S.R.E.) transfer microflorei normale Procesul inflamator IgA secretorie (intervin i: histamina, serotonina, (pe mucoase) kinine, prostaglandine)

Activitate Factori nervoas genetici superioar

Imunitate umoral (Imunoglobuline: IgM, IgG, IgA i IgE)

Imunitate celular Limfokine Limfocite T citotoxice Celule K

Modalitti de realizare a imunitii specifice Dup modul cum se obine, imunitatea specific antiinfecioas se clasific astfel: 1. Imunitate natural, definit ca acea stare de rezisten nnscut, genetic condiionat (imunitate de specie). Omul este refractar Ia infecia cu variate microorganisme, care pot fi patogene numai pentru unele animale (de ex., febra aftoas, distemper etc). 2. Imunitate ctigat, n mod activ sau pasiv. Imunitatea activ survine dup boli infecioase sau dup infecii inaparente, sau n mod artificial prin imunizri active (vaccinri). Imunitatea pasiv se realizeaz prin primirea de anticorpi produi de alt persoan sau specie. Exemple: - imunitatea transplacentar (sau i prin lapte) prezent la sugar n primele luni de via; - imunitatea pasiv obinut n mod artificial prin administrarea de seruri imune (seroprofilaxie, seroterapie), cu seruri de tip eterolog sau prin imuno-globuline umane. Imunitatea pasiv este temporar.

22

CAPITOLUL 3 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR GENERALITATI

3.1. DEFINIIE Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microorganisme, cu efect antimicrobian asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. Chimioterapicele antimicrobiene sunt substane semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. 3.2. CLASIFICARE Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, funcie de structura chimic: Antibiotice AB betalactamine a. Dibactami - Penami (peniciline): - Peniciline naturale; - Peniciline antistafilococice; - Aminopeniciline; - Carboxipeniciline; - Ureidopeniciline; - Amidinopeniciline. - Penemi - Carbapenemi - Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme. b. Monobactami c. Tribactami AB aminoglicozide - streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina AB macrolide - eritromicina, oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina; sinergistine. AB lincomocine (lincosamide) - lincomicina, clindamicina AB glicopeptidice - vancomicina, teicoplanina, daptomicina AB cu spectru larg - tetracicline, amfenicoli

23

Grupul rifampicinei AB polipeptidice - polimixine i bacitracina Chimioterapice antimicrobiene: a) Chinolone i fluorochinolone; b) Sulfamide antibacteriene; c) Diaminopirimidine: trimetoprim; d) Derivai de nitrofuran; e) Derivai de chinolin; f) Derivai de imidazol; g) Derivai de formaldehid h) Alte structuri: acid mandelic, dapsona, mesalazina; i) Alte antimicrobiene: linezolid, spectinomicin, fosfomicin, acid fusidic. 3.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN Totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapie reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot ii clasificate n: - AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin, active pe coci grampozitiv, coci gram-negativ, bacilii gram-pozitiv; n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice; penicilinele antipseudomonas; macrolidele de tip eritromicina; lincosamide: vancomicina, clindamicina. - AB i CT cu spectru! ngust de tip streptomicin (streptomicina, gentamicina, amikacina, polimixinele, etc), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ; - AB i CT cu spectru larg, de tip tetraciclin (tetracicline, cloramfenicol); aminopeniciline; cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde; coci i bacili gram pozitiv i gram negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii. Spectrul antimicrobian iniial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ngustat n timp prin dezvoltarea rezistenei diferitelor bacterii. Astfel, n prezent 80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la benzilpenicilin, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de bacili tuberculos sunt rezisteni la streptomicin. 3.4. MOD DE ACIUNE Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot aciona asupra microorganismelor patogene, bactericid sau bacteriostatic. Aciunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor microbieni la concentraiile minime inhibitorii (sau ceva mai mari) de ctre chimioterapice. Aciunea bactericid poate fi: - bactericid absolut - afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare: polimixinele; - bactericid degenerativ - afecteaz germenii numai n faza de multiplicare : peniciline, cefalosporine, aminoglicozide.

24

Aciunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor. Germenii pot fi omori in vivo ca urmare a interveniei mecanismelor de aprare ale organismului. Au mecanism de aciune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, lincosamidele. Aminoglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un efect postantibiotic antimicrobian, caracterizat prin meninerea efectului la concentraii minime subinhibitorii (acest efect este datorat mpiedicrii sintezei proteinelor bacteriene i permite administrarea acestor substane la intervale de timp mai mari dect cele determinate de concentraia plasmatic eficace). Mecanismele de aciune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele: a) aciune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intru n constituia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin; b) aciune asupra membranei citoplasmatice (modific bariera osmotic a membranei bacteriilor gram-negativ, care pierd constitueni citoplasmatici i mor) polimixinele; c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitile: - 30S: tetracicline; - 50S: cloramfenicol, macrolide, lincosamide - interferena dintre subunitile 30S i 50S: aminoglicozide; d) aciune la nivelul aparatului nuclear prin : - inhibarea ARN polimerazei ADN-dependent i blocarea sintezei ARN-mesager urmat de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina; - inhibarea ADN girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocnd astfel diviziunea celular: acidul nalidixic i fluorochinolonele; - aciune competitiv cu metaboliii omologi: cotrimoxazol; - efect toxic asupra ADN: metronidazol. Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice sunt utilizate n: - infecii uoare sau medii; - bolile ciclice cu tendin spontan la vindecare, deoarece dup oprirea multiplicrii bacteriilor organismul declaneaz mecanismele proprii de aprare antiinfecioas. Antibioticele bactericide se utilizeaz n urmtoarele situaii: - infecii bacteriene cu focare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculoz); - infecii bacteriene cronice sau cu tendin la cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite, etc); - pacieni imunodeprimai. 3.5. REZISTENA LA ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE Rezistena microbian reprezint capacitatea microorganismelor patogene de a se menine n stare activ i de a se multiplica n prezena AB i CT. Rezistena poate fi:

25

a) Natural - este determinat genetic i reprezint capacitatea microorganismelor de a se multiplica i dezvolta n prezena unui anumit antibiotic sau chimioterapie. Exemplu: bacilul Koch a fost i a rmas rezistent la benzilpenicilin. b) Dobndit - poate ii de natur genetic i negenetic.. Rezistena dobndit genetic, const n apariia i selectarea de germeni rezisteni la AB i CT. Poate s apar prin transfer cromozomial (fenomen mai puin frecvent) sau prin transfer extracromozomial, prin achiziie de plasmide (cel mai frecvent mecanism de apariie a rezistenei) Rezistena prin transfer cromozomial are urmtoarele caracteristici: - mutaiile cromozomii survin spontan sau sunt induse de ageni mutageni; - mutaiile n genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid din molecula de ADN, sau prin transpoziia unor secvene mai mari de nucleotide; - se poate instala brusc, (independent de concentraia antibioticului sau chimioterapicului) sau lent, prin mutaii succesive (fenomen dependent de concentraia antibioticului sau chimioterapicului). Rezistena prin transfer extracromozomial are urmtoarele caracteristici: - transmiterea se face prin intermediul plasmidelor, care sunt elemente extracromozomiale (molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente n citoplasm bacterian. Transmiterea plasmidelor de ia o bacterie la alta se face prin: - conjugare - fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi (E. coli, Serratia, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas); - traducere prin intermediul bacteriofagilor (Staphilococcus aureus i unii colibacili); - transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, n urma distrugerii unei bacterii). Rezistena mediat plasmidic apare n urmtoarele grupe de AB i CT: beta lactamine (peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicin i lincosamide, aminoglicozide, antibiotice cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim. Caracterul rezistenei poate fi ncruciat ntre grupe chimice diferite de AB i CT. Rezistena de natur negenetic este dat de starea metabolic inactiv (ex: existena bacteriilor sub form de persisteri", care pot supravieui n prezena chimioterapicelor bactericide, dei sunt sensibile la acestea (tuberculoz, lepr, bruceloz, infecii stafilococice) i de pierderea structurii int pentru un medicament (ex: trecerea bacteriilor n form L (protoplati) lipsite de perete celular care pot apare n cursul tratamentului cu peniciline sau cefalosporine). Mecanismele biochimice ale rezistenei naturale i dobndite sunt urmtoarele: a) producerea de enzime care inactiveaz AB i CT - cele mai numeroase enzime inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam al betalactaminelor, anulndu-le astfel aciunea antibacterian. Betalactamazele pot fi: - exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, coci gram negativ (inactiveaz penicilinele naturale, aminopenicilinele, carboxipenicilinele, ureidopenicilinele i cefalosporinele din generaia I).

26

- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se mpart n 6 clase : - clasa I secretat de piocianic, Enterobacter, Serratia; - clasele II, III, IV, V - secretate de majoritatea celorlali bacili gram negativ aerobi; - clasa VI secretat de Bacteroides fragilis. b) scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotic la nivelul peretelui bacterian sau membranei citoplasmatice; c) producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze), care limiteaz sau anuleaz aciunea antibacterian a antibioticului exercitat la nivelul enzimei int"; d) alterarea intei extracelulare (prin modificarea proteinelor ribozomale); e) creterea sintezei de APAB, care anuleaz efectul de inhibare competitiv a sulfamidelor. 3.6. FARMACOCINETIC AB i CT difer ntre ele prin proprietile farmacocinetice, proprieti care le influeneaz profilul farmacoterapic i farmacografic. Absorbia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ci influeneaz calea de administrare a acestora. Administrarea oral este cea mai avantajoas i se preteaz a fi folosit n infeciile uoare i medii, dar nu toate substanele ating concentraii plasmatice eficiente pe aceast cale. Astfel, din punct de vedere v.\ gradului de absorbie dup administrare oral, AB i CT se clasific n: - Substane care se absorb bine oral i care pot i administrate pe aceast cale: penicilina V, aminopenicilinele, penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine, macrolidele, antibioticele cu spectru larg (tetracicline n special din generaia a II-a, amfenicoli), fluoro-chinolone, sulfamide antimicrobiene i asociaia trimetoprimsulfamide. - Substane cu absorbie oral redus, inactive pe aceast cale (concentraiile sistemice realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas i penicilinele active pe enterobacteriaceae, majoritatea cefalosporinelor din generaia II i III, carbapenemi, monobactami, aminoglicozide. Transportul AB i CT n snge se poate face n form legat de proteinele plasmatice sau liber dizolvate n plasm. n cazul substanelor care se leag n procent mare de proteinele plasmatice, latena aciunii i durata aciunii farmacodinamice este mare. Exemplu: Ceftriaxona, cefalosporin din generaia a III-a, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%, avnd un Tl/2 mediu de 7 ore, fapt care permite administrarea de 1-2 ori pe zi comparativ cu cefoxitina, cefalosporin din generaia a Ii-a, care se leag de proteinele plasmatice n proporie de 73%, are un Tl/2 mediu de 0,75 ore i se administreaz de 3 ori pe zi (la interval de S ore). Difuziunea n diverse esuturi i lichide biologice este caracteristic pentru fiecare substan. Realizarea i meninerea unei concentraii optime la locul infeciei este un alt parametru important care trebuie cunoscut n cazul utilizrii AB i CT antimicrobiene.

27

Afinitatea electiv pentru un anumit esut imprim indicaiile terapeutice ale AB i CT, astfel: lincomicina se concentreaz electiv n esutul osos i datorit acestei particulariti se utilizeaz n tratamentul osteomielitei. Difuziunea i concentrarea antibioticelor In anumite esuturi: bil, ci urinare, LCR, caviti seroase, focare septice nchise sau nevascularizate permite utilizarea lor n infecii cu aceste localizri. Din punct de vedere al concentrrii la aceste niveluri, i al utilitii terapeutice, se disting: - AB cu difuziune i concentrare n form activa n vezica biliar: aminopenicilinele ampicilina, amoxicilina), rifampicina, antibiotice cu spectru larg (tetraciclin, doxiciclina), cefalosporine din generaiile II i III (cefamandol, ceftriaxon, cefoperazon, etc); - AB cu concentrare urinar n form activ: sulfamide antimicrobiene, cotrimoxazol, chinolone i fluorochinolone, aminopeniciline, etc; - AB care difuzeaz n LCR i realizeaz, concentraii active: rifampicin, cloramfenicol, cefalosporinele din generaia a III-a, fluorochinolone. n focarele septice nchise, AB nu ptrund, de aceea este necesar drenajul chirurgical. Biotransformarea AB i CT se poate face la metabolii inactivi (pentru majoritatea substanelor) sau la metabilii activi farmacodinamic (rifampicina i cefalosporinele). Importan prezint faptul c inactivarea unor antibiotice, cum este cloramfenicolul care se biotransform prin glucuronoconjugare n ficat, nu se poate realiza la nou-nscut datorit imaturitii sistemelor enzimatice. Administrarea lui la femeia nsrcinat sau la nou nscut poate produce sindrom cenuiu letal. Epurarea AB i CT pe cale renal ridic probleme n caz de insuficien renal, deoarece n aceast situaie prin scderea clearence-ului renal, crete timpul de njumtite i concentraia plasmatic poate crete pn la valori toxice. n acest caz, dozele i intervalul dintre doze se stabilesc n funcie de valoarea creatininemiei sau n funcie de clearence-ul creatininei. n general, dozele se reduc n caz de insuficien renal, pentru: - aminoglicozide: streptomicin, gentamicin, amikacin, tobramicin, netilmicin; - antibiotice glicopeptidice: vancomicina, teicoplanina; - antibiotice polipeptidice: polimixina B, colistina. 3.7. FARMACOTOXICOLOGIE Reaciile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul de producere n reacii adverse toxice, alergice i bacteriologice. Reaciile adverse toxice simt datorate substanei active ca atare sau produilor rezultai prin biotransformare i apar mai ales n condiii de supradozare absolut sau relativ. In aceast categorie de reacii adverse se ncadreaz: efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice i vancomicin; leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicina, polimixine, cefaloridin; efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzil-penicilin; icter produs de sulfamide, rifampicin, eritromicin estolat; toxicitate hepatic dat de tetracicline; toxicitate sanguin cu anemie aplastic produs de cloramfenicol i sulfamide.

28

Reaciile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindamicin i sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea locala pe piele i mucoase i de terenul individual atopic. Alergia se poate manifesta prin erupii cutanate, inflamaii ale mucoaselor, febr, eozinofilie, oc anafilactic. Reaciile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului florei bacteriene normale de ctre AB i CT, i constau n: - dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) i const n distrugerea florei saprofite intestinale i selecionarea de germeni rezisteni. Se manifest prin enterit stafilococic, candidoze; - colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin, aminopeniciline, cefalosporine; n aceste situaii apare i hipovitaminoz B i K. - bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputul unui tratament i poate duce la oc, colaps. De exemplu, n tratamentul sifilisului cu doze mari de: peniciline apare reacia Herxheimer, datorit endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor. AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii rapide a infeciei. 3.8. FARMACOTERAPIE Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele aspecte: a) Alegerea medicamentelor se face n funcie de tipul i gravitatea infeciei: - n infecii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe baza I antibiogramei; - n urgene (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie naintea rezultatelor de laborator pe baza indicaiilor date de semnele clinice, cunotinele privind sensibilitatea agenilor patogeni ntlnii n mediul unde a aprut infecia, date privind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diveri ageni patogeni. b) De regul pentru tratarea unei infecii exist AB sau CT de prim alegere (de elecie) i de alternativ dac medicamentul de elecie nu este suportat de bolnav (exemplu: n cazul existenei unei alergii la betalactamine se aleg medicamente de alternativ: macrolide sau tetracicline). n tabelul nr. 3.1 sunt indicate medicamentele de elecie (i de alternativ utilizate in principalele infecii produse de microorganisme; c) Se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidele sunt indicate n: infecii grave cu localizri greu accesibile; la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente (corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); la bolnavi cu organism debilitat (btrni, nou-nscui, prematuri); infecii cu evoluie subacut. Bacteriostaticele se utilizeaz n: infeciile uoare i medii, la persoane cu sistem imun competent.

29

d) Bazele se aleg n funcie de localizarea infeciei, agenul microbian i sensibilitatea lui la AB i CT, reaciile adverse ale medicamentului, particularitile bolnavului (insuficiena renal, hepatic, etc); e) Se urmrete realizarea unei concentraii optime de AB sau CT la nivelul focarului infecios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat (competent sau deficitar) i de localizarea infeciei. Atenie deosebit se acord n cazul organismelor imunodeprimate la care este necesar realizarea unei concentraii mari de AB sau CT i infeciilor cu localizare meningeal i n esuturi cu vascularizaie redus (ochi, prostat). De exemplu, n meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaz bariera hematoencefalic, penicilinele antistafilococice, clindamicin i lincomicin difuzeaz ia nivelul oaselor i sunt utile n osteomielite stafilococice. f) pH-ul optim la locul infeciei este influenat de proprietile fizico-chimice ale unei substane. De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace la pH uor acid 5,0 6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH alcalin 7,5-8,5. g) Calea de administrare i forma farmaceutic sunt condiionate de localizarea i gravitatea infeciei, de particularitile farmacocinetice ale substanei, de starea fiziologica sau patologic a bolnavului. Calea de administrare oral este cea mai comod i este utilizat n cazul infeciilor uoare i medii. n acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar fi: aminopeniciline, macrolide, tetracicline din generaia a doua, fluorochinolone etc. n infecii severe (septicemii, endocardite, abcese cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea B i CT cu biodisponibilitate oral mic: aminoglicozide, vancomicin, cefalosporine din. generaia II i III, imipenem, aztreonam se administreaz parenteral. In cazul administrrii parenterale se ine cont de incompatibilitile care pot aprea la asocierea in vitro a dou substane medicamentoase. h) Durata tratamentului este influenat de situaia clinic. De exemplu n gonoree necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2g i.m iar n osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 sptmni. i) Utilizarea AB i CT n sarcin se face cu pruden, deoarece multe substane traverseaz bariera placentar realiznd concentraii mari n lichidul fetal. Este contraindicat administrarea de: - aminoglicozide (streptomicina i kanamicina), datorit potenialului nefrotoxic i ototoxic; - tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari, producnd tulburri de cretere i colorarea dinilor; pentru mam sunt hepatotoxice; - amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibil, aplazie medular ireversibil la ft i sindrom gri la nou-nscut; - fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatii ireversibile; - sulfamidele antimicrobiene, n primul trimestru de sarcin s-au dovedit a fi teratogene la animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cu icter nuclear i hemoliz la nou-nscui cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz.

30

j) Utilizarea AB i CT local (topic) este utila n infecii cutanate i dermatoze infecioase, arsuri infectate, infecii bacteriene ale cilor aeriene superioare (sub form de aerosoli), instilaii locale. Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condiii: - s nu fie iritant pentru esuturi; - s nu prezinte capacitate alergizant mare; - rezistena s se instaleze rar; - spectrul antimicrobian s fie ct mai larg; - s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe mucoase. 3.9. ASOCIEREA AB I CT De regul asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar n infecii grave, avnd ca scop lrgirea spectrului antimicrobian, potenarea efectelor antibacteriene, ntrzierea instalrii rezistenei : Situaii n care este necesar asocierea AB i CT: a) Infeciile acute, severe, cu germeni neidentificai (numai pn la izolarea, identificarea i stabilirea sensibilitii germenului) impun asocieri care s acopere un spectru antibacterian ct mai larg. b) n infeciile severe multimicrobiene (2-3 germeni, eventual germeni aerobi i anaerobi) spectrul asocierii trebuie s fie ct mai larg. Exemplu: n peritonita prin perforaie intestinal, agenii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi (enterobacteriaceae) i germeni anaerobi (Bacteroides fragillis). n acest caz se asociaz un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina, metronidazol, carbenicilin sau ticarcilin i o aminoglicozid activ pe enterobacteriaceae. c) Pentru potenarea efectului antimicrobian n scopul sterilizrii focarelor greu accesibile i mpiedicarea selectrii de mutani rezisteni. De exemplu, asocierea penicilin G + streptomicina n endocardita cu Str. viridans; izoniazid + rifampicin + etambutol n TBC. d) Pentru obinerea vindecrii i sterilizrii n boli transmisibile grave sau cronicizate. n pest, tularemie, bruceloz se asociaz tetraciclin + streptomicina + cotimoxazol. e) Pentru prevenirea micozelor postantibiotice n tratamentul cu AB cu spectru larg se asociaz tetraciclin cu nistatin. Dezavantajul asocierilor const n apariia de microbi multirezisteni, creterea frecvenei de apariie a reaciilor adverse alergice i toxice, creterea incidenei suprainfeciilor i a costului tratamentului. Regulile asocierii AB i CT antimicrobiene, sunt urmtoarele: - AB i CT cu aciune degenerativ bactericid: penicilinele, cefalosporinele, streptomicina, se pot asocia ntre ele, rezultnd un sinergism de adie sau de potenare. - AB i CT bactericide absolute, polimixinele, pot fi asociate ntre ele, dar nu se asociaz deoarece crete riscul reaciilor adverse; - AB i CT cu acelai tip de reacii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxice hematologice, etc.) nu se asociaz ntre ele deoarece crete riscul reaciilor adverse);

31

- asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este util, deoarece apare un sinergism de potenare; - asocierea AB i CT cu aciune degenerativ bactericid cu AB i CT bacteriostatice nu se face deoarece apare antagonism.

32

CAPITOLUL 4 CLASE DE ANTIBIOTICE 4.1. PENICILINE BAZE FARMACOLOGICE Structur chimic Penicilinele (penamii) sunt antibiotice naturale sau de semisintez care aii ca nucleu comun acidul 6-aminopeniciiinamic. Acesta este format dintr-un inel tiazolidinic i un inel beta-lactamic, de aici provenind denumirea de antibiotice beta-lactamice. Clasificare Penicilinele se pot clasifica, dup origine, n: Peniciline naturale, care dup calea de administrare pot fi: a) Injectabile: - cristalizate: benzilpenicilina; - sruri cu aciune retard (peniciline depozit): procainbenzilpenicilina, benzatin-benzilpenicilina; b) Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina Peniciline de semisintez, care dup spectrul antimicrobian se pot subclasifica n: a) Peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina; b) Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) : - substane active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina; - prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina; c) Peniciline active fa de Pseudomonas: - carboxipeniciline: carbernicilina, ticarcilina; - ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina; d) Peniciline active fal de enterobaderiacee: - amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina.

33

Spectrul antimicrobian difer n cadrai diverselor grupe de peniciline astfel: a) Peniciline naturale (benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina) au spectru relativ ngust care cuprinde: - coci grampozitiv, mai puin stafilococul penicilinazosecretor; - coci gramnegativ; - bacili grampozitiv; - spirochete: treponema i leptospira; - actinomicete. b) Peniciline antistafilococice - au spectrul antimicrobian asemntor penicilinelor naturale cu dou excepii: - sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori; - activitatea pe ceilali germeni este mai slab comparativ cu benzilpenicilina. c) Peniciline cu spectrul largii, aminopeniciline, (ampicilina, amoxicilina) au spectrul asemntor benzilpenicilinei, dar cuprind n plus bacili gramnegativ (excepie Pseudomonas la care majoritatea tulpinilor au devenit rezistente). d) Peniciline active pe Pseudomonas cuprind n spectrul antimicrobian: - bacterii grampozitiv (coci i bacili); - bacili gramnegativ, inclusiv majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa.

34

Denumirea R I. Peniciline naturale - sensibile la beta-lactamaz Penicilina G

Penicilina V II. Peniciline de semisintez Peniciline: antistafilococice Meticilina Izoxazolilpeniciline: Oxacilina (R1 = R2 = H) Cloxacilina (R1 = CI; R2 = H) Dicloxacilina (R1 = R2 = CI) Nafcilina

Peniciline cu spectru lrgit Aminopeniciline: Ampicilina(R1 = H) Amoxicilina (R1 = OH) Spectrul antimicrobian e) Peniciline active fa de enterobacteriacee au spectru! antimicrobian ngust care cuprinde numai acest tip de bacterii. Mecanismul aciunii antibacteriene Mecanismul aciunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind active numai n faza de proliferare a germenilor. La nivel molecular, mecanismele de aciune posibile sunt: legare de proteinele membranare PBP (penicilin binding proteins), care servesc drept receptori specifici pentru beta-lactamine. Aceste proteine variaz n cadrul diferitelor grupe de bacterii, dar conin n structura lor transpeptidaze care intervin n formarea peretelui bacterian i implicit a septului n cursul diviziunii. legarea covalent a penicilinelor de transpeptidazele care asigur soliditatea peretelui bacterian; 35

activarea unor enzime autolitice: autolizine, mureinhidrolaze. Rezistena bacterian Rezistenta bacterian la peniciline poate fi: a) natural imprimat de caracteristicile genetice ale microorganismelor Exemplu: bacili gram-negativi posed o membran fosfolipidic situat la suprafaa exterioar a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu pot ptrunde pentru a se lega de receptorii specifici PBP. Penicilinele cu spectrul larg (ampicilina, amoxicilina), penicilinele antipseudomonas (carbenicilina) au molecula hidrofil i pot fi active pe aceste microorganisme. b) dobndit, care apare prin mai multe mecanisme: prin secreie de beta-lactamaze (penicilinaze), enzime care desfac legtura amidic din inelul beta-lactamic, inactivnd astfel antibioticul; Exemple: Stafilococul auriu secret extracelular o penicilinaz care inactiveaz benzilpenicilina (enzima litic este inductibil, mediat plasmidic); beta-lactamazele din clasa 3, enzime constitutive, mediate plasmidic de diferite clase de bacterii gram-negative: Enterobacteriaceae, H. influenzae, Pseudomonas aerugionosa i Neisseria gonorrhoeae i cele din clasa a 4-a secretate de Klebsiella duc la instalarea rezistenei acestor germeni; prin modificarea receptorilor membranari specifici: Exemplu: pneumococii rezisteni la peniciline prezint proteine receptoare modificate care nu mai pot lega antibioticul. Farmacotoxicologie Reaciile adverse provocate de peniciline sunt: a) Reacii alergice Penicilinele au potenial alergizant foarte mare, frecvena reaciilor alergice fiind de 1-10% din bolnavii tratai cu peniciline. Manifestrile alergice cele mai frecvente sunt urticarie i eritem cutanat (aproximativ 60% din totalul reaciilor alergice). La bolnavi cu mononucleoz infecioas i mai ales n cazul administrrii ampicilinei apar rash cutanat, eritem scarlatiform, morbiliform, maculopapulos. Reacii alergice mai rare, sunt: erupii purpurice, buloase, sindrom Stevens- Johnson, boala serului, nefrit interstiial; cea mai grav reacie alergic este ocul anafilactic i are frecvena de 0,02%10% din cazuri (evoluia este letal). Riscul de apariie a reaciilor alergice este crescut n urmtoarele condiii: - administrarea antibioticului la persoane cu antecedente alergice; - benzilpenicilina are capacitatea antigenic foarte mare, imprimat de substana ca atare, sau datorat impuritilor coninute; - procainbenzilpenicilina elibereaz procaina cu potenial alergizant crescut; - ampicilina este puternic sensibilizant producnd frecvent erupii cutanate; - aplicarea local pe tegumente sau mucoase crete riscul alergiilor; -administrarea parenteral (mai ales intravenoasa) prezint cel mai mare risc de declanare a reaciilor adverse;

36

- terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani. Capacitatea antigenic a penicilinelor este datorat att moleculelor de antibiotic, dar mai ales a unor metabolii care funcioneaz ca haptene (antigene incomplete) i se leag covalent de proteine, formnd antigene complete. Aceti metabolii sunt: Peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formeaz radicalul penicil-oil), considerat determinant antigenic major - este implicat cel mai frecvent n sensibilizare; Acid penicilanic, acid peniciloic, considerai determinani minori", care determin mai rar sensibilizare. Ambele tipuri de metabolii determin reacii alergice grave de tipul ocului anafilactic. b) Reacii adverse toxice: - convulsii la doze mari (40-80 milioane UI/i.v./zi); - hepatit (oxacilin); - nefrit (meticilin); - hemoragii (carbenicilina, datorit efectului antiagregant plachetar); - granulocitopenie (meticilin, nafcilin); Convulsiile sunt favorizate de leziuni SNC i de hiponatremie. La administrare i.v. de doze mari de benzilpenicilina potasic, efectul toxic poate fi datorat i cationului de potasiu (20 000 000 UI conin 35mEq potasiu) i mai ales n prezena unei insuficiene renale. c) Efect iritant local: - la administrare i.v. poate apare flebita local; - la administrare i.m. apar dureri la locul injeciei. d) Reacia Herxheimer - apare n primele zile de tratament al sifilisului, cu penicilin. Manifestrile sunt: febr, frison, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice. Evoluia poate fi letal. Aceste fenomene apar ca urmare a distrugerii unei cantiti mari de treponeme i a eliberrii unor cantiti mari de endotoxine. Pentru evitarea acestei reacii se recomand nceperea tratamentului cu cantiti mici de antibiotic. e) Favorizarea suprainfeciilor, dup administrarea oral a penicilinelor cu spectru larg, ca urmare a modificrii florei intestinale n cazul administrrii orale. Se pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, Candida, Pseudomonas care pot produce enterit.

37

PENICILINE NATURALE CRISTALIZATE INJECTABILE BENZILPENICILINA Fcin.: Benzilpenicilina este inactivat de acidul clorhidric din stomac, biodisponibilitatea oral fiind foarte redus. Dup administrare i.m. ca sare sodic sau potasic se absoarbe rapid, realiznd concentraii plasmatice maxime n 15-30 minute. Concentraiile sanguine active se menin 6 ore. Tl/2 este 30 minute - 1 or. Legarea de proteinele plasmatice este medie, 50-60%. Are distribuie bun n esuturi (Vd = 0,35 l/kg), mai puin n SNC i esuturile nevascularizate (cornee, esuturi necrozate). n meningite poate realiza n L.C.R., concentraii de 5-10% din concentraia plasmatic (la doze terapeutice mari acestea pot fi eficace). Traverseaz placenta. Trece puin n laptele matern. Eliminarea se face renal, predominant prin secreie tubular (80%) i filtrare glomerular (20%). Concentraia urinar este de 50-100 de ori mai mare dect cea plasmatic. Secreia tubular activ poate fi interferat de acizii organici: probenecidul i scade eliminarea, crescndu-i nivelul plasmatic. Eliminarea este redus la nou-nscui (n special la prematuri) i la btrni. n insuficiena renal crete T1/2, ajungnd n anurie la aproximativ 10 ore. Epurarea hepatic este redus, metaboliii fiind inactivi terapeutic. Cantiti mici se elimin biliar: Fdin.: Spectrul antibacterian este relativ ngust i cuprinde: coci grampozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi penicilinazonegativi; - coci gramnegativ: gonococi, meningococi; - bacili grampozitiv: bacii difteric, bacii crbunos, clostridii anaerobe; - spirochete: treponema; - actinomicete. Mecanismul de aciune este bactericid degenerativ. Rezistena apare n special prin producerea de beta-lactamaze produse de ctre coci gram pozitiv (Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis); o parte din tulpinile de gonococi iniial sensibili au devenit rezistente. Ftox.: Reaciile adverse produse de benzilpenicilina sunt: - Convulsii mai ales la administrare intrarahidian; - Sensibilizare dup administrri repetate, n contact cu tegumentele sau mucoasele; - Reacii alergice: oc anafilactic, boala serului, astm bronic, edem angioneurotic, dermite de contact (alergia este ncruciat cu penicilinele de semisintez i cu cefalosporinele); - Reacia Herxheimer, dup doze mari de ia nceputul tratamentului n luesul visceral sau recurent;

38

- Anemie hemolitic n cazul folosirii de doze mari, cure prelungite; - Nefrit interstiial i necroz tubular ia administrare n perfuzie i.v., n doze mari; - Locale: dureri la locul injectrii i.m., infiltraii nodulare, abcese, flegmoane (soluiile nesterile); tromboflebite dup perfuzii i.v., prelungite. Fepid.: Este contraindicat administrarea penicilinelor n caz de alergie, aplicare locala pe tegumente i mucoase (crete riscul alergizant), infecii cu germeni rezisteni (mai ales stafilococ penicilinazopozitiv). Fter.: Este antibiotic de elecie n: - infecii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii; - infecii cu streptococ hemolitic: angine, erizipel, scaii a tin, infecii puerperale, otit, mastoidit, septicemii; - endocardit lent cu streptococ viridans, endocardit enterococic; - infecii cu meningococ: meningit, meningococemie; - actinomicoz; - crbune, gangrena gazoas, tetanos, difterie; - lues; - profilactic n reumatismul poliarticular acut, plgi zdrobite (tetanos, gangrena gazoas); Fgraf.: Se administreaz cel mai frecvent i.m. profund, sau i.v. n perfuzie. Soluia se prepar extempore n ser fiziologic steril. Nu se asociaz cu alte medicamente n aceeai sering. Iu perfuzii se evit soluiile acide (glucoza 5%) sau alcaline. Stabilitatea n soluie este de maxim 24 ore la frigider (+4C). Adult, n infecii moderate 1-2 milioane UI/zi; n infecii grave 2-20 milioane UI/zi, fracionat la 4-6 ore. Nou-nscut, doua uzual i.m. sau i.v. este 60 000 UI/kg/zi sau 1 milion UI/kg/zi n 2 prize (la interval de 12 ore) n primele sptmni de via i n 2-3 prize n sptmnile 2-4 de via. Sugar, n infecii uoare i medii doze uzuale i.m. sau i.v. 40 000-100 000 UI/kg/zi; n infecii severe 200 000-400 000 UI/kg/zi pn la 1 milion UI/kg/zi. n 4-6 prize. Copil mic, n infecii medii doza uzual i.m. sau i.v. 40 000-60 000 UI/kg/zi; n infecii severe 400 000-500 000 UI/kg/zi n 4-6 prize. Pentru administrare local intrapleural sau intrapericardic 50 000-200 000 UI, folosind soluii 2000-5000 UI/ml. Interaciuni: Probenecid crete efectul antimicrobian al penicilinei G, deoarece diminua secreia tubular activ a antibioticului.

39

PENICILINE INJECTABILE CU EFECT RETARD PROCAINBENZILPENICILINA Fcin.: Este o sare cristalin a benzilpenicilinei cu procaina care se folosete n suspensie apoas. Administrat i.m. se absoarbe lent de la locui injeciei, pe msura dizolvrii, fiind un preparat cu aciune retard. Doza de 300 000 UI administrat i.m. (ca suspensie apoas) realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 1,5 UI/ml dup 2-5 ore. Concentraiile active se menin 24 ore. Fdin.: Spectrul antimicrobian este al penicilinei G, dar nivelurile plasmatice sunt reduse i variabile i nu pot controla injeciile severe sau infeciile cu germeni mai puin sensibili. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cu benzilpenicilina, la care se adaug i riscul alergizant al procainei. Ftcr., Fgraf.: Este util n tratamentul infeciilor uoare sau moderate cu germeni sensibili la penicilina G i pentru profilaxie: faringite streptococice i scarlatin i.m. 600 000 UI o dat/zi timp de 10 zile; uretrit gonococic necomplicat i.m. 4,8 milioane Ui/zi; sifilis recent 1 200 000 UI/zi timp de 10 zile. Prepararea suspensiei se face imediat naintea administrrii (ap distilat sau ser fiziologic). Administrarea se face i.m. profund. BENZATINBENZLLPENICILINA Fcin.: Este o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamina, cu caracter retard, utilizat ca suspensie apoas. Realizeaz niveluri plasmatice prelungite, dar joase, frecvent variabile, acestea fiind eficace doar pe germeni foarte sensibili. Dup o doz de 1,2 milioane UI administrate i.m. ca suspensie apoas, concentraia plasmatic maxim este 0,2 UI/ml la 6-12 ore. Nivelul plasmatic activ se menine 3-4 zile (cu variaii n funcie de preparat). Fdin.: Spectrul antibacterian este identic cu cel ai penicilinei G (activitatea este redus datorit concentraiei plasmatice reduse). Reaciile adverse alergice sunt mai rare ca ale benzilpenicilinei (frecvent produce boala serului). Datorit persistenei n organism (are caracter retard) manifestrile clinice pot fi grave.

40

Local produce la locul injeciei i.m. durere, noduli, induraii (mai ales la copii care au masa muscular redus i la administrarea n acelai loc). Fepid.: Este contraindicat administrarea benzatinbenzilpenicilinei, n urmtoarele cazuri: - infecii cu germeni puin sensibili; - infecii grave care necesit niveluri plasmatice ridicate de benzilpenicilina; - antecedente alergice; - copii sub 3 ani sau mai mari daca au mas muscular redus. Fter. i Fgraf.: Este indicat n tratamentul infecilor uoare cu germeni sensibili la benzilpenicilin i pentru profilaxie. Se administreaz n: Faringit streptococic i scarlatin 1 200 000 UI o singur injecie; Pentru profilaxia infeciei streptococice la bolnavi cu reumatism poliarticular acut 1.2 milioane UI o dat pe sptmn; Sifilis, 2 400 000 UI i.m. la intervale de 4-5 zile; 2 doze pentru profilaxie n sifilisul primar seronegativ; 3 doze n sifilisul primar seropozitiv; 5 doze n sifilisul secundar recent i sifilis tardiv fr afectare nervoas i cardiac. Prepararea suspensiei se face imediat naintea administrrii. Administrarea se face imediat, i.m. profund cu ac gros. PENICILINE ORALE FENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V) Fcin.: Se administreaz oral ca sare de potasiu sub form de comprimate sau ca sare a benzatinei sub form de sirop. Este relativ stabil la aciunea acidului clorhidric din stomac, avnd o biodisponibilitate oral medie de 50%. Alimentele i scad absorbia, datorit legrii de proteinele alimentare. Este preferabil ca administrarea s se fac pe stomacul gol. Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de aproximativ 80%. T1/2 este aproximativ 45 minute. Eliminarea este predominant renal. Fdin.: Spectrul antimicrobian este similar penicilinei G, dar concentraiile plasmatice reduse permit utilizarea ei numai n infecii uoare i medii cu germeni foarte sensibili. Fter.: Este indicat n infecii uoare: faringite, otite, sinuzite mai ales la copii i pentru profilaxie. Fgraf.: Aduli, oral (pe stomacul gol) 400 000-1 milion UI/kg/zi la 4-6 ore. Nounscut, 50 000 UI/kg/zi n 2-3 prize. Sugar i copil pn la 6 ani, 50 000-200 000

41

UI/kg/zi n 4 prize. Copil peste 6 ani, 1-10 milioane UI/zi la 4-6 ore. Profilaxia reumatismului 800 000 UI/zi, n 2 prize. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE Farmacocinetic Proprietile farmacocinetice difer n cadrul grupei, astfel: Absorbia: - izoxalilpenicilinele (oxacilina, cloxacilina, etc.) sunt active dup administrare oral, fiind relativ stabile la aciune acidului clorhidric din stomac. Biodisponibilitatea oral este totui redus datorit absorbiei pariale i variaz ntre 30% la oxacilin i 50-85% la dicloxacilin. Proteinele alimentare leag penicilinele antistafilococice (90-96%), de aceea se administreaz cu 30 minute nainte de mas sau la 3 ore dup mese. - nafcilina are absorbie digestiv incomplet i neregulat din intestin; - meticilina nu este activ oral, deoarece este degradat de acidul clorhidric din stomac; Legarea de proteinele plasmatice este mare: 90-96%; T1/2 este scurt, aproximativ 30- 60 minute; Difuziunea n esuturi este bun, cu realizarea de concentraii active terapeutic n lichidul peritoneal, pleural, pericardic, sinovial, oase. Trec prin placent i n laptele matern. Nu realizeaz concentraii active n lichidul cefalorahidian; Epurarea se face predominant pe cale renal (realizeaz n urin concentraii mari) i prin metabolizare (oxacilina i nafcilina). n insuficiena renal apare tendina de cumulare (la un clearence creatinin mai mic de 15 ml/min) datorit scderii eliminrii i legrii de proteinele plasmatice. Farmacodinamie Clasificare - Meticilina (capul de serie, scoas n prezent din uz datorit nefrotoxicitii mari); -Nafcilina; - Izoxalilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilin, flucloxacilina. Mecanismul de aciune este bactericid degenerativ. Spectrul antimicrobian este asemntor benzilpenicilinei, cu urmtoarele deosebiri: a) sunt active pe stafilococi secretori de beta-lactamaz, deoarece au n molecul catene laterale voluminoase rezistente la aciunea hidrolitici a acestor enzime. Aciunea asupra stafilococului auriu este sinergic cu cea a aminoglicozidelor; b) pe ceilali germeni (coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram pozitiv, treponeme) activitatea antimicrobian este mai slab. Staphilococcus aureus i Staphilococcus epidermidis au dezvoltat rezisten la meticilina (aceti germeni sunt rezisteni la toate penicilinele, cefalosporinele, streptomicin, tetracicline).

42

Penicilinele antistafilococice sunt indicate exclusiv n tratamentul infeciilor cu aceti germeni. Rezistenta bacterian poate fi datorat: a) incapacitii antibioticului de a ajunge la locul de aciune; b) deficitului de receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene. Farmacotoxicologie Reaciile adverse produse de penicilinele antistafilococice sunt: - Tulburri digestive: grea, vom, diaree (mai ales pentru preparatele orale), rar enterocolit pseudomembranoas; - Hepatice: creterea transaminazelor, icter colestatic; - Snge: leucopenie; - Renale: nefrit alergic sau toxic; - SNC: convulsii ia doze foarte mari i n prezena insuficienei renale; - Reacii alergice (riscul de oc anafilactic este mic). Reprezentani OXACILINA Fcin.: Biodisponibilitatea dup administrare oral este aproximativ 33%, datorit absorbiei intestinale redus. Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 90%. Are difuziune buna n esuturi. T1/2 este scurt. Epurarea se face prin metabolizare (45% din doza administrat) i renal (46% din doz). Fdin.: Spectrul antimicrobian este comun penicilinelor antistafilococice. Fter.: Este indicat exclusiv n tratamentul infeciilor stafilococice. Fgraf.: Se administreaz oral i injectabil. Aduli, oral 2-3 g/zi (pn la 6 g/zi) n 4-6 prize. Nou-nscut 20-30 mg/kg/zi. Sugar i copil mic 50-80 mg/kg/zi (pn la 100-200 mg/kg/zi) n 4 prize. Administrarea oral se face de preferin pe stomacul gol n afeciuni uoare sau medii; I.m. sau i.v., la aduli 2-12 g/zi fracionat la 4-6 ore, iar la copii 100-300 mg/kg/zi. Soluia se prepar imediat nainte de administrare, cu ap distilat steril. Nu se asociaz cu alte medicamente n aceeai sering.

43

CLOXACILINA Fcin.: Are biodisponibilitate oral mai mare comparativ cu oxacilina (43%). Epurare mai ales renal i prin metabolizare (se metabolizeaz aproximativ 20% din doza administrat). Fgraf.: Se administreaz oral sau i.m., ca sare sodic n infecii stafilococice. Adult 250-500 mg la 6 ore. Copii (cu greutate mai mic de 20 kg), doza este de 50 mg/kg/zi. DICLOXACILINA Fcin.: Biodisponibilitatea dup administrarea oral este de 50-85%. Nivelurile plasmatice eficace se menin 6 ore. Epurare predominant renal. Fgraf.: Administrat oral sau i.m., ca sare sodic n infeciile stafilococice. Aduli i copii mari 250-500 mg la 6 ore. Copii cu greutate sub 20 kg, 25 mg/kg/zi. NAFCILINA Fcin.: Absorbia este incomplet i inegal din intestin. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Epurarea se face prin metabolizare hepatic majoritar i aproximativ 30% renal. Nu se acumuleaz n insuficienta renal. T1/2 mediu este aproximativ 1 or. Fgraf.: In infecii de gravitate medic se administreaz i.m. 500 mg la 4-6 ore. n infecii severe se administreaz i.v. lent sau n perfuzie 500 mg-lg la 4 ore. La copii dozele sunt 25 mg/kg i.m. la 12 ore, nou-nscui 10 mg/kg la 12 ore. PENICILINE CU SPECTRU LARG Farmacodinamie Clasificarea aminopenicilinelor: - substane active ca atare : ampicilina, amoxicilina - prodroguri : pivampicilina, bacampicilina, talampicilina, hetacilina Spectrul antimicrobian cuprinde: - coci gram pozitiv (cu excepia stafilococului penicilinazopozitiv) i coci gram negativ; - bacili gram negativ. Cocii gram pozitiv prezint o sensibilitate mai mic dect ia benzilpenicilin.

44

O mare parte din bacilii gram negativ, iniial sensibili la ampicilina, au devenit rezisteni: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas. Parial rezisteni sunt unele tulpini de Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Sunt active dup administrare oral, nefiind distruse de acidul clorhidric din stomac. AMPICILINA Fcin.: Este rezistent la aciunea acidului, clorhidric din stomac, iar absorbia se realizeaz din intestin. Biodisponibilitatea oral este relativ redus (aproximativ 60%). Absorbia este redus dac administrarea se face pe stomacul plin (scade cu 30%). Legarea de proteinele plasmatice este redus (18%). Are distribuie bun n esuturi, realiznd concentraii mari n lichidele biologice. Trece n L.C.R. n concentraii mici (difuziunea este mai bun n meningite, cnd realizeaz concentraii mai mari, de aproximativ 40-70% comparativ cu cele plasmatice). Se elimin predominant renal, n form activ (82%). Concentraia n urin este mare, eficace terapeutic (depete 1 mg/ml). O parte se elimin prin bil i prin scaun. Tl/2 mediu este 1,3 ore i crete n insuficiena renal i hepatic. Fdin.: Spectrul antimicrobian este larg, comun penicilinelor din aceast grup. Ftox.: Reaciile adverse sunt: - reacii alergice manifestate prin erupii cutanate (cca. 9%). Frecvena manifestrii acestui tip de reacii adverse este mai mare la bolnavi cu mononucleoz infecioas (60%). - aparat digestiv: epigastralgii, diaree, disbacterioz intestinal i candidoz. Rar poate apare colit pseudomembranoas cu Cl. difficile. Fter.: Ampicilina este indicat n: meningite bacteriene acute ia copii, provocate de H. influenzae, pneumococ sau meningococ; sinuzite, otita medie, bronite cronice acutizate cu H. influenzae, pneumococ, streptococ piogen; uretrit gonococic; infecii urinare cu germeni sensibili: colibacili sau Proteus mirabilis; infecii biliare cu colibacili sensibili; listerioz; medicaie de alternativ n febra tifoida i paratifoid; gastroenterit salmonelozic neinvaziv. Fgraf.: Se administreaz oral, i.m. i n perfuzie i.v. Adult, oral 2-4 g /zi n 4 prize la 6 ore. Copii 100-200 mg/kg/zi n 3-4 prize; nou-nscut 50-100 mg/kg/zi n 3-4 prize. Injectabil (i.m. sau i.v., n perfuzie), se administreaz n afeciuni severe, adult 4-12 g/zi n 4 prize, copii 200-400 mg/kg/zi n 4 prize.

45

Se poate administra i intrarahidian, n completarea tratamentului general: 5 mg la sugar; 10 mg la copil mic; 15-25 mg la copii mare i adult (soluie 5 mg/ml). AMPICILINA + SULBACTAM Fdin.: Sulbactam este inhibitor de beta lactamaz, care are eficacitate antibacterian redus dac s-ar utiliza singur. Asociat cu ampicilina lrgete spectrul antimicrobian al acesteia i asupra germenilor productori de beta lactamaze, asocierea fiind activ pe: coci gram pozitiv, inclusiv stafilococi rezisteni la peniciline; coci gram negativ, inclusiv gonococi rezisteni la ampicilina; bacili gram negativ : H. influenzae, B. catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus vulgaris i mirabilis, Bacteroides fragilis, productori de beta lactamaze. Sunt rezistente toate enterobacteriaceele care produc betalactamaze de tip I: Enterobacter, Serratia, Pseudomonas i unele tulpini de stafilococi. Ftox.: Reaciile adverse sunt asemntoare celor produse de ampicilina. Fter.: Asocierea este indicat n infecii cu germeni productori de betalactamaze, rezisteni la ampicilin, astfel: infecii ale tractului respirator; infecii ginecologice, puerperale, avort septic; infecii gastrointestinale; infecii ale pielii i esuturilor moi; infecii osteoarticulare. Fgraf.: Asocierea ampicilina - sulbactam se face n raport de 2/1, existnd comprimate de 375 mg i pulbere pentru soluie injectabil 1g/0,5g, 0,5g/0,25g; 0,25g/0,125 g. La adult comprimatele orale se administreaz de 4 ori/zi, iar injectabil i.m sau i.v, administrarea se face la 6 ore. AMOXICILINA Fcin.: Are biodisponibilitate oral mai mare (96%) comparativ cu ampicilina. Absorbia nu este influenat de prezena alimentelor. Concentraia plasmatic realizat este mai mare comparativ cu ampicilina (250 mg amoxicilin realizeaz la 2 ore dup administrare o concentraie plasmatic de 4 mcg/ml, iar 500 mg ; ampicilina 3 mcg/ml). Are difuziune mai bun n esuturi, inclusiv n secreiile traheobronice. T1/2 mediu este 1,7 ore. Eliminarea se face renal, 86% n form activ. Fgraf.: Se administreaz oral, i.m., i.v. n infecii uoare i medii se administreaz astfel: adult 250 mg la 8 ore; copii sub 2 ani 62,5 mg la 8 ore; copii 2-10 ani 125 mg la S ore.

46

n cazurile grave se administreaz doze mai mari: adult, 2-4 g/zi (n 3 prize), copil 2 g/zi (n 3 prize). n enterocolite 1-2 g/zi. Gonoree 3 g/zi (doz unic). Otita medie la copii (2-10 ani) 750 mg de 2 ori/zi, timp de 2 zile. I.m. 500 mg la 8 ore la aduli, iar la copii 50-100 mg/kg/zi n 3 prize. I.v., n infecii severe 500 mg la 8 ore. AMOXICILINA + ACID CLAVULANIC Fcin.: Farmacocinetica amoxicilinei i acidului clavulanic sunt asemntoare, astfel c asocierea posed aceleai proprieti ca i amoxicilina. Fdin., Fter.: Acidul clavulanic este un inhibitor al betalactamazelor produse de stafilococi i de bacilii gram negativ, i n asociere cu amoxicilina lrgete spectrul antimicrobian al acesteia. Spectrul antimicrobian al asocierii i indicaiile terapeutice sunt aceleai cu ale asocierii ampicilina-sulbactam. Fgraf.: Asocierea amoxicilin-clavulanat de potasiu se face n raport de 2/1 sau 4/1. Comprimatele orale pentru aduli 375 mg, 675 mg ( 500+125), 1 g ( 875+125), se administreaz la 8 ore. Pulberea suspensie sau siropul pentru copii, conin 156,25 mg/5ml, 312 mg/5 ml i se administreaz la 8 ore sau la 12 ore, n funcie de gravitatea infeciei. Flacoanele injectabile conin 625 mg, 1,2 g, administrarea fcndu-se la 8 ore.

47

Peniciline de semisintez anti Pseudomonas Carboxipeniciline: Carbenicilina Ticarcilina

Ureidopeniciline:

R1 = Azlocilina

Mezlocilina

Piperacilina

Structurile chimice ale unor peniciline de semisintez anti Pseudomonas

48

PENICILINE CU SPECTRUL LARG, ACTIVE PE PSEUDOMONAS Farmacodinamie Clasificare: - Carboxipeniciline: carbemcilina, ticarcilina; - Ureidopeniciline: mezlocilina, azlocilina, piperacilina. Spectrul antimicrobian cuprinde: a) bacterii gram-pozitive (coci i bacili); suni active pe aceti germeni :a concentraii mai mari comparativ cu benzilpenicilina; b) bacili gram-negativ, inclusiv Pseudomonas (efectul apare la concentraii mari de antibiotic, dar care sunt bine suportate de organism). Rezistena bacterian apare prin producerea de beta-lactamaze i este ncruciat cu alte antibiotice din clasa beta-lactamine. Sunt indicate n infecii cu Pseudomonas (piocianic) singure sau asociate cu aminoglicozide sau ciprofloxacin. CARBENICILINA Fcin.: Nu se absoarbe dup administrare oral, de aceea se administreaz i.m. sau i.v. Legarea de proteinele plasmatice este medie (aproximativ 50%). Are difuziune bun n esuturi, dar nu trece n L.C.R. prin meningele neinflamat (n meningite poate realiza concentraii de 30-50% comparativ cu cele plasmatice). Realizeaz concentraii mai mari dect cele plasmatice n bil. Se elimin renal 80% n form activ. T1/2 este aproximativ 1 or, dar crete n insuficiena renal i hepatic. Fdin.: Spectrul antimicrobian este cel corespunztor grupei. Ftox.: Reaciile adverse sunt: - Reacii alergice, n special erupii cutanat; - Accidente hemoragice, la doze mari i la bolnavi cu insuficien renal, deoarece are aciune antiagregant plachetar i prelungete timpul de sngerare; - Hepatice: creterea transaminazelor serice, hepatit; - Renale: nefrit interstiial; - Convulsii la doze mari; - Tulburri electrolitice (apar n czui unui tratament intensiv, cu doze mari): creterea Na+, deoarece 1g de antibiotic conine 4,7 mEq Na i hipopotasemie (se elimina cantitate mare de K + datorit anionilor carbenicilinei care nu se reabsorb tubular). Fter.: Indicaia principal este tratamentul infeciilor cu Pseudomonas: pneumonie, infecii respiratorii, meningite, abcese cerebrale, arsuri infectate, infecii cutanate, infecii urinare, in infeciile grave se asociaz frecvent cu

49

aminoglicozidele (gentamicina) pentru creterea eficacitii i ntrzierea apariia rezistenei. Se poate folosi n infecii urinare, genitale, cu Enterobacter, E. coli, Proteus indol-pozitiv, Proteus mirabilis. Fgraf.: Se administreaz ca sare disodic i.m. sau i.v., n doze de 100-600 mg/kg/zi n funcie de gravitatea infeciei i de agentul patogen: infecii severe sistemice cu Pseudomonas sau anaerobi, la adult se administreaz 20-40 g/zi fracionat la 4-8 ore; infecii urinare cu Pseudomonas 50-10 mg/kg/zi; infecii sistemice cu Enterobacter, Proteus 200 mg/kg/zi n 4 prize. n insuficiena hepatic i renal se reduc dozele i se crete intervalul dintre doze: insuficien hepatic 2 g/zi; insuficien renal la un Cl cr cuprins ntre 10-30 ml/min se administreaz prima doz obinuit apoi 1/2 din doz la 12 ore interval; la un Clcr sub 10 ml/min se mrete intervalul dintre prize la 24 ore. Nu se asociaz cu aminoglicozidele n aceeai sering sau sac perfuzor. Exist i preparate cu administrare oral: carindacilina (esterul indanilic al carbenicilinei) i carfecilina (esterul fenilic al carbenicilinei). Acestea se absorb digestiv i prin hidroliz elibereaz carbenicilina. Realizeaz concentraii plasmatice mici, dar se elimin renal realiznd concentraii eficiente terapeutic (300-600 mcg/ml). Sunt utilizate pentru tratamentul infeciilor urinare cu Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Proteus indol-pozitiv i n tratamentul prostatitei bacteriene. TICARCILINA Fdin. i Fter. Are proprieti asemntoare carbenicilinei fiind indicat n: septicemii, infecii ale pielii i testrilor moi provocate de germeni sensibili, inclusiv Pseudomonas; infecii urinare cu bacili gram-negativ sensibili inclusiv enterococ; infecii respiratorii, infecii intraabdominale i pelviene, infecii ale pielii i esuturilor moi produse de anaerobi. Fgraf: I.v. 3 g la 4 ore sau 4 g la 6 ore; n infecii urinare necomplicate se administreaz i.m., 1-2 g la 8-12 ore. n insuficiena hepatic se administreaz o doz/zi. n insuficiena renal se administreaz cel mult 2 g la intervale mai mari: 8-12 ore. Asocierea ticarcilin - acid clavulanic, are spectru antibacterian extins i asupra germenilor productori de betalactamaze. Flacoanele injectabile conin 1,6 g, 3,2 g, administrarea fcndu-se i.v. la 6-8 ore.

50

PIPERACILINA Fcin.: Profilul farmacocinetic este asemntor carboxipenicilinelor. Fdin.: Are spectrul asemntor carboxipenicilinelor, cu avantajul c este mai activ pe Pseudomonas (tulpinile sensibile sunt 86-89%), enterococi i Klebsiella. Reacii adverse sunt asemntoare carbenicilinei cu avantajul c produce mai rar hipokalemie i accidente hemoragice. Fter. i Fgraf.: Este indicat n infecii intraabdominale, pulmonare, urinare, ginecologice, ale pielii, oaselor i articulaiilor, infecii gonococice cu germeni sensibili. I.v. 125-300 mg/kg/zi fracionat la 4-6 ore (nu se depesc 2 g/doz). n insuficiena renala se mrete intervalul dintre doze la 8-12 ore. Asocierea piperacilin - tazobactam, extinde spectrul antimicrobian al piperacilinei i asupra germenilor productori de betalactamaze. Pulberea pentru soluie injectabil conine 4,5 g (4 g piperacilin + 0,5 g tazobactam) i se administreaz n perfuzie i.v de 3 ori/zi. AZLOCILINA Fter.: Este indicat n infecii grave cu Pseudomonas: infecii pulmonare, infecii urinare, septicemii, la bolnavi neutropenici imunocompromii. Se asociaz frecvent cu aminoglicozide. Se administreaz i.v., 2-5 g la 8 ore n funcie de gravitatea infeciei. PENICILINE ACTIVE PE ENTEROBACTERIACEE MECILINAM Fcin.: Nu se absoarbe dup administrare oral. Se administreaz i.m. sau i.v., realiznd concentra ii plasmatice maxime la aproximativ 30 minute dup administrare. Se elimin renal prin filtrare glomerular, realiznd concentraii urinare mari (1000 mcg/ml la 30 min. de la perfuzia i.v., n timp ce concentraia plasmatic este 50 mcg/ml pentru doza de 10 mg/kg). T1/2 este aproximativ 1 or. n insuficiena renal crete la 3-4 ore. Fdin.: Spectrul antibacterian este ngust i cuprinde bacterii gram-negative, n special enterobacteriacee. Sunt rezisteni: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides. La concentraii obinuite efectul este bacteriostatic, dar la concentraiile mari realizate n urin este bactericid. Acioneaz prin legarea pe un receptor specific PBP2, mpiedicnd procesul de alungire al bacteriilor, care devin sferice. Efectul este sinergie cu al altor beta-lactamine care acioneaz pe ali receptori membranari bacterieni.

51

Ftox.: Reaciile adverse sunt asemntoare penicilinelor, inclusiv reaciile alergice. Fter.: Este indicat n infecii urinare cu germeni sensibili. Fgraf.: Se administreaz i.m. sau n perfuzie i.v., n doz de 5-10 mg/kg la 6-8 ore timp de 7-10 zile. PIVMECILINAM Fcin.: Este esterul pivoloiloximetil al mecilinamului care se absoarbe din intestin i prin hidroliz elibereaz n organism mecilinam. Fter., Fgraf.: Oral, 200-400 mg de 3-4 ori/zi n infecii urinare; 1,2-2,4 g (fracionat n 4 prize), n salmoneloze timp de 2 sptmni (pentru purttori, tratamentul se prelungete la 4 sptmni). TEMOCILINA Fcin.: Nu se absoarbe dup administrare oral. Administrat i.m. sau i.v. are distribuie bun n esuturi, nu n L.C.R., epurarea se face renal n form activ. Are T1/2 de aproximativ 4,5 ore (n insuficiena renal T1/2 crete de 4-5 ori). Fter., Fgraf.: Este indicat n infecii cu bacterii gram-negative aerobe sensibile. Se administreaz ca sare sodic i.m. sau i.v. lent, perfuzie i.v., n doz de 1-2 g la 12 ore.

52

4.2. CEFALOSPORINE BAZE FARMACOLOGICE Structur chimic Cefalosporinele sunt antibiotice cu structur beta-lactamic, avnd c nucleu de baz acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic (primul compus descoperit n culturile de Cephalosporium acremonium a fost cefalosporina C). Compuii de semisintez utilizai n prezent sunt derivai substituii cu diveri radicali n poziia a 7-a a inelului beta-lactamic i n poziia a 3-a a inelului dihidrotiazinic (cefalotina, cefazolina, cefamandol, cefotaxima etc). Cefamicine sunt antibiotice naturale (obinute din culturi de Streptomyces) i semisintetice cu acelai nucleu de baz, dar cu un radical metoxi n poziia 7 (cefoxitina, cefotetan). Oxacefalosporine sunt antibiotice semisintetice care conin un atom de oxigen (n locul atomului de sulf) n poziia 1 a nucleului 7-aminocefalosporanic (latamoxef). Carbacefeme sunt antibiotice semisintetice care au n structur o grupare metilen n locul atomului de sulf din poziia 7. Farmacocinetic n funcie de gradul de absorbie dup administrarea oral, cefalosporinele se clasific n: - cefalosporine active oral, stabile la aciunea acidului clorhidric: cefadroxil, cefalexin, cefatrizin, cefradin (gen. I); cefaclor, cefotiam hexetil, cefuroxim axetil (gen. II); ceftibutem, cefixim, cefetamet pivoxil (gen. III); - cefalosporine inactive oral, administrate parenteral i.m sau i.v. Legarea de proteinele plasmatice este variabil, astfel: - cefalosporine cu procent de legare redus 50% : cefalexin, cefradin, cefotaxim; - cefalosporine cu procent de legare mediu 50% : cefalotin; - cefalosporine cu procent de legare mare 80% : cefazolin, ceftriaxon. T1/2 plasma tic este variabil: - T1/2 scurt: cefalotina, cefamandol, cefoxitina; - T1/2 mediu: cefazolina, cefoperazona, latamoxef; - T1/2 lung : ceftriaxona i cefalosporinele orale. Toate cefalosporinele au difuziune bun n esuturi i n lichidele biologice (pericardic, peritoneal, sinovial), dar difer ntre ele n funcie de gradul de difuziune n lichidul cefalorahidian. Cefalosporinele din generaia I i II nu difuzeaz prin meningele normal, iar la bolnavi cu meningit concentraiile n lichidul cefalorahidian sunt ineficace terapeutic. Cefalosporinele din generaia III i IV (excepie ceftazidima i cefixima), realizeaz concentraii active n lichidul cefalorahidian n caz de meningite. Eliminarea cefalosporinelor se face predominant renal prin filtrare glomerular i secreie tabular (secreia tubular poate fi redus prin asocierea cu probenecid). Farmacodinamie

53

Clasificare dup calea de administrare: A) Cefalosporine parenterale: - Generaia I: cefazolin, cefalotina, cefapirin, cefatrizin; - Generaia a II-a: cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, ceforanid, cefonicid, ceftizoxim; - General ia a III-a: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefpiron, moxalactam, latamoxef; - Generaia a IV-a: cefepima; B) Cefalosporine orale: - Cefalosporine orale vechi; - Generaia I: cefalexina, cefadroxil, cefradin; - Generaia a II-a: cefaclor; - Cefalosporine orale noi: cefuroxim-axetil, cefotaxim-hexetil, ceftibuten, cefetamet, cefpodoxim, cefteram-pivoxil, cefprozil. Spectrul antimicrobian este difereniat n funcie de generaia din care fac parte, astfel: Generaia I: - coci gram pozitiv: streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazesecretor (sunt rezisteni enterococul i stafilococul rezistent la meticilin); - coci gram negativ: meningococ, gonococ; - bacili gram pozitiv: Cl. perfringens, bacilul difteric; - unii bacili gram negativ: Pr. mirabilis, K. pneumoniae, E. coli. Generaia II: - coci gram pozitiv : streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de betalactamaze, dar meticilinosensibil; - coci gram negativ : meningococ, gonococ; - bacili gram negativ : H. influenzae, inclusiv cel rezistent la ampicilina, E. coli, X. pneumoniae, Pr. mirabilis. Generaia III: - grupul cefotaximei este activ pe coci gram pozitiv i gram negativ i pe enterobacterii (au efect redus pe B. fragilis i pe piocianic); - grupul ceftazidimei este activ pe bacilii gram negativ aerobi, inclusiv pe piocianic. - grupul oxacefemelor (moxalactam) activ pe B. fragilis i ali germeni anaerobi. Generaia IV: - sunt active pe germenii secretari de betalactamaze, avnd spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriaceeae i bacterii gram pozitive. Mecanismul de aciune este bactericid prin fixare pe proteine membranare specifice, PBP3, cu mpiedicarea formrii legturilor transversale i nivelul polimerului peptoglicanic din structura peretelui bacterian i prin activarea autolizinelor bacteriene. Rezistena se instaleaz prin: - scderea permeabilitii membranei celulare externe; - modificarea PBP; - inactivarea prin beta-lactamaze.

54

Farmacotoxicologie Reaciile adverse comune cefalosporinelor sunt: Reacii de hipersensibilizare manifestate curent prin erupii cutanate maculo papulare, febr. Mai rar se nregistreaz urticarie, bronhospasm i oc anafilactic. Reaciile alergice sunt ncruciate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut n antecedente accidente alergice de tip imediat (oc anafilactic) sau de tip ntrziat (urticarie) la peniciline. Reacii hematologice: neutropenie i trombocitopenie. Rar pot produce hemoliz. Produc sngerri prin tulburri de coagulare, cu scderea concentraiei de protrombin, ca urmare a reducerii sintezei de vitamin K. Acest efect apare la compuii cu caten metiltiotet-razolic: latamoxef, cefoperazon, cefotetan, cefamandol, care inhib carboxilaza dependent de vitamina K. Latamoxef are i aciune antiagregant plachetar, ceea ce crete riscul hemoragiilor severe. Pentru cefalosporinele din generaia III, efectul este datorat perturbrii echilibrului florei intestinale normale. Nefrotoxicitatea este mai intens la cefaloridin (de aceea s-a retras din uz) i este potenat pentru toate cefalosporinele de asocierea cu aminoglicozidele Hepatotoxicitatea se manifest prin creterea transaminazelor serice, a fosfatazei alcaline. Produc litiaz biliar reversibil la ntreruperea tratamentului. Convulsiile apar n cazul folosirii unor doze mari, mai ales ia sugar i copil mic. Reacii adverse gastrointestinale : greuri, vrsturi; n mod excepional poate aprea colit pseudomembranoas cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilinorezisteni. Reacii adverse locale: flebit i durere la locul administrrii intramusculare. Alte reacii adverse : intoleran ia alcool, cu apariia efectului de tip disulfiram, mai ales pentru cefalosporinele cu radical metiltiotetrazolic: latamoxef, cefoperazon, cefotetan, cefamandol, cefazolina. Farmacoterapie Cefalosporinele sunt antibiotice de rezerv, utile n cazul n care antibioticele clasice nu sunt eficace terapeutic. Indicaiile terapeutice difer n funcie de generaia din care fac parte, astfel: Cefalosporinele din generaia I sunt utile n infecii cu bacterii gram pozitive, rezistente la peniciline. Substanele active dup administrare oral sunt indicate n infecii uoare i medii, acute sau recidivante n sfera ORL, infecii respiratorii, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare. Substanele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infeciilor chirurgicale (intervenii cardiovasculare, intraabdominale, ortopedice, inseria materialelor protetice etc). n cazul infeciilor sistemice cu bacili gram negativ sensibili, se asociaz cu aminoglicozide. Nu se utilizeaz n meningite, deoarece nu traverseaz bariera hematoencefalic n concentraii active terapeutic. Cefalosporinele din generaia II sunt indicate n infecii cu germeni rezisteni la peniciline i cefalosporine din generaia I. Se pot utiliza ca

55

monoterapie n infecii ORL, bronhopulmonare, urinare de gravitate uoar sau medie, sau asociate cu aminoglicozide i fluorochinolone n infecii sistemice grave, sau mixte (germeni aerobi i anaerobi). Cefalosporinele din generaia III se utilizeaz n cazuri grave, selecionate, astfel: - infecii nosocomiale cu bacili gram negativ multirezisteni; - septicemii cu germeni neidentificai la bolnavi imunocompeteni sau imunodeprimai, neutropenici (n acest ultim caz se asociaz cu o aminoglicozid); - meningite cu H. influenzae, pneumococi, meningococi. Cefalosporinele din generaia IV sunt utilizate exclusiv pentru tratamentul infeciilor nosocomiale i a infeciilor grave cu bacterii gram pozitive i bacili gram negativ, eventual asociate cu aminoglicozide pentru lrgirea spectrului antimicrobian (exemplu: infeciile cu Pseudomonas aeruginosa). CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA I CEFALOTINA Fcin.: Dup administrare oral nu se ating concentraii plasmatice eficiente. Absorbia i.m. este rapid i completa (concentraiile plasmatice sunt de 20 mcg/ml n 30 de minute). La administrare i.v. realizeaz concentraii plasmatice mari, 40-60 mcg/ml pentru 1 g de substan. Difuziunea n esuturi este bun, redus n LCR (concentraii ineficiente). Mctabolizarea hepatic se face prin dezacetilare, metabolitul fiind mai puin activ. Eliminarea se face renal prin secreie tubular (peste 50%), cu realizarea unor concentraii mari n urin. n insuficiena renal este necesar reducerea dozelor. Fdin.: Spectrul antimicrobian este asemntor benzilpenicilinei i cuprinde n plus stafilococul penicilinazosecretor (este rezistent la majoritatea betalactamazelor stafilococice). Este inactiv pe stafilococii rezisteni la meticilin. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari, de 6 g/zi, administrate mai mult de 3 zile poate produce deprimare medular sau nefrit interstiial (risc mare la bolnavi cu insuficien renal). La administrare i.v. poate produce tromboflebit local (pentru evitarea fenomenului se dilueaz 1g de substan n 20-30 ml soluie ser fiziologic sau ap distilat, iar administrarea se face lent n 20-30 minute). Fter.: Este indicat n infecii severe cu germeni sensibili: septicemie, endocardit, peritonit, avort septic, infecii respiratorii, urinare, ale esuturilor moi. Fgraf.:

56

Administrarea se face i.v. lent sau n perfuzie i i.m. Adult 0,5-1 g la 4-6 ore; se poate crete n cazuri grave la 12 g/zi. Copii 100 mg/kg/, fracionat n 4 prize la 6 ore (nu se vor depi 120 mg/kg/zi). CEFAZOLINA Fcin.: Inactiv dup administrare oral. Realizeaz concentraii plasmatice mari dup administrare i.m. sau i.v. (pentru 1 g de substan 60 mcg/ml i respectiv 90-120 mcg/ml). Legare de proteinele plasmatice, mai mare de 80%. Are Tl/2 mai lung comparativ cu cefalotina, iar concentraia activ se menine n esuturi 9-10 ore. Eliminarea se face renal, predominant prin filtrare glomerular. Fdin., Ftox., Fter.:. Asemntoare cefalotinei. Fgraf.: Se administreaz i.m. sau i.v. Adult: 500mg-2g la 6-12 ore n funcie de gravitatea infeciei (nu se depesc 6 g/zi). n insuficiena renal se crete intervalul dintre doze. Copii 25-50-100 mg/kg/zi n funcie de gravitatea infeciei.

57

Generaia I Denumirea Cefadroxil C H 3 Cefalexina C H 3 R1 R2

Cefalotina

CH2 OCOCH3

Cefapirina

CH2 OCOCH3

Cefatrizina

Cefazolina

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia I

CEFALOSPORINE DIN GENERAIA A II-A CEFAMANDOL Fcin.: Dup administrare oral nu atinge concentraii plasmatice active. Administrat i.m., concentraia plasmatic maxim este 30 mcg/ml. Legare de proteinele plasmatice aproximativ 70%. Eliminare renala n form activ. Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ, stafilococ auriu, stafilococ epidermidis; bacili gram negativ colibacili, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, unele tulpini de Proteus indol-pozitiv, Citrobacter, Providencia, H. influenzae. Sunt rezisteni: stafilococul rezistent la meticilin, Listeria, Pseudomonas. 58

Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. Se evit consumul de alcool deoarece apar efecte de tip disulfiram. Este indicat n infecii cu stafilococi, Haemophilus rezistent la ampicilina, pneumonii cu K. pneumoniae, infecii urinare, chirurgicale. Administrare i.m. sau i.v. lent, perfuzie. Aduli 500 mg - 1 g la 4-8 ore. n infecii grave se poate crete la 12 g/zi. Copii 50 mg/kg/zi n 3-4 prize. n insuficiena renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei. La sugari i copii 30-100 mg/kg/zi. CEFUROXIMA Fcin.: Cefuroxima ca atare este inactiv dup administrare oral. Sub form de cefuroxim-axetil are biodisponibilitate oral bun. n mucoasa intestinal i n snge hidrolizeaz i elibereaz cefuroxima. Difuziune bun n esuturi cu realizarea de concentraii active n LCR (de aceea este util n tratamentul meningitelor cu H. influenzae). Eliminare renal (peste 90%) n forma activ. Fdin: Spectrul antimicrobian cuprinde: -bacili gram negativ, inclusiv unele tulpini rezistente de E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Proteus indol-pozitiv, IH. influenzae rezistent la ampicilina; bacili gram negativ anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis; coci gram pozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi. Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Este indicat n infecii cu germeni sensibili: cu stafilococi; H. influenzae rezistent la ampicilin, pneumonii cu K. Pneumoniae; infecii urmare; infecii chirurgicale; infecii cu enterobacteriaceae (se asociaz cu aminoglicozide n cazurile grave). Fgraf.: Oral, cefuroxim axetil, 500 mg de 2 ori/zi n infecii ale aparatului respirator (pneumonii, bronite) i 125 mg de 2 ori/zi n infecii urmare. Se administreaz i.m. (suspensie) i i.v. (soluie). Aduli i.m. sau i.v.: 750 mg de 3 ori/zi; n infecii urinare grave se poate crete la 1,5 g de 3 ori/zi. CEFOXITINA Fcin.: Este inactiv dup administrare oral. Dup administrare i.m. are difuziune bun n esuturi, iar concentraia activ se menine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este n medie 70%. Eliminare renal predominant nebiotransformat.

59

Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: coci gram pozitiv: pneumococ; coci gram negativ: gonococ; bacili gram negativ: E. coli, Proteus mirabilis; bacterii anaerobe: B. fragilis, Peptostreptococus, Cl. perfringens. Ftox.: Recile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Este indicat (datorit spectrului antimicrobian) n infecii mixte cu aerobi i anaerobi (peritonit, infecii abdominale, pelvine); uretrit gonococic cu germeni rezisteni la peniciline; preoperator pentru prevenirea infeciilor chirurgicale. Fgraf.: Adult, i.m. sau i.v. 1-2 g la 8 ore. Copii 20-40 mg/kg la 6-8 ore; nounscut 20-40 mg/kg la 12 ore n prima sptmn de via i la 8 ore la 1-4 sptmni.

60

Generaia a II-a Denumirea R1 R2 C

Cefaclor Cefamandol

Cefonicid

Ceftibuten

Cefuroxima

CH2 O CONH2

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a II-a CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA A III-A CEFOTAXIMA Fcin.: Nu se absoarbe oral. Difuziune bun n esuturi i lichide biologice (ascitic, din urechea medie), inclusiv ochi i LCR (cnd meningele este inflamat realizeaz concentraii mai mari). Metabolizare n ficat n proporie de 40%, la un metabolit dezacetilat mai puin activ. Eliminare renal n proporie de 40% n form activ i aproximativ 15% metabolizat. Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde:

61

- bacili gram - negativ cu rezisten multipl: E. coli, Klebsiella, Enterobacter (unele tulpini sunt rezistente), Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia, H. influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella; - coci gram pozitiv: streptococi (excepie grupul D), stafilococi (excepie cei rezisteni la meticilin); - coci gram negativ: gonococ, meningococ; - bacili gram pozitiv: B. difteric; anaerobi (efect moderat): CI. perfringens, Peptostreptococcus. Pseudomonas aeroginosa este rezistent. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecven mai mare a sngerrilor prin hipovitaminoz K, suprainfecii cu bacterii rezistente sau Candida, colit pseudomembranoas. Fter.: Este indicat n infecii grave: septicemii, endocardite, meningite (nu cu Lysteria monocytogenes) cu germeni sensibili; Pielonefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ coli-formi rezisteni la alte antibiotice. Fgraf.: Aduli 1-2 g/zi la intervale de 8-12 ore. La nevoie se poate crete la 12 g/zi. n infecii urinare 2 g/zi. n meningite, aproximativ 6 g/zi la 8 ore. Sugari i copii mici 50-100 mg/kg/zi; nou-nscut 50 mg/kg/zi. n insuficiena renal se reduce doza cu 50% la un clearence al creatininei egal sau mai mic de 5 ml/min. CEFTRIAXONA Fcin.: Inactiv pe cale oral. Realizeaz concentraii plasmatice mari dup administrare i.m. sau i.v. Legare mare de proteinele plasmatice, 90-95% (legarea este saturabil). Distribuie bun n esuturi, inclusiv n LCR. Concentraiile active se menin 24 ore. Eliminare renal n form activ (60%) i prin bil 40%. T1/2 mediu este 7 ore, ceea ce permite o administrare pe zi. Fdin.: Cefalosporin cu spectru larg, care cuprinde: coci gram pozitiv: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalacticae, stafilococul auriu (excepie cel rezistent la meticilin.); - coci gram negativ: Neisseria gonohorea, Neisseria meningitidis. - bacili gram negativ: H. para-influenzae, Pr. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus indol-pozitiv, Serratia, Salmonella, Shigella, Brucella, Yersinia; Ftox.: Este bine suportat. Rar poate produce: tulburri dispeptice: diaree, grea, vom; reacii adverse sanguine: leucopenie, trombocitopenie, anemie

62

hemolitic; tulburri hepatice: creterea enzimelor hepatice; erupii cutanate; durere la locul injeciei i.m., flebit local Ia administrare i.v.; foarte rar, produce: tulburri de coagulare; enterocolit pseudomembranoas: oc anafilactic. Fter.: Este indicat n infecii grave cu germeni sensibili: meningite (excepie cele produse de Monocytogenes); infecii urinare i respiratorii severe; infecii ale pielii, ale oaselor i articulailor; pentru profilaxia chirurgical. Fgraf.: I.m. sau i.v., 1-2 g. ntr-o priz pe zi sau fracionat la 12 ore. n infecii grave i meningite se pot administra pn la 4 g/zi. Durata tratamentului este de 4-14 zile. n gonoreea necomplicat o singur doz de 250 mg i.m. Profilaxia chirurgical 1 g cu 1/2-2 ore nainte de intervenia chirurgical. La copii 50-75 mg/kg; n cazuri grave 100 mg/kg fr a depi 4 g. CEFOPERAZONA Fcin.: Inactiv oral. Nu trece n LCR. Se elimin predominant prin bil (70%), de aceea eliminarea scade n caz de insuficien hepatic sau obstrucie biliar. Fdin.: Spectrul antimicrobian asemntor cefotaximei, dar este mai puin activ pe Enterobacteriaceae dect alte substane din generaia a 3-a. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor i n plus produce: hemoragii (se controleaz timpul Quick, se administreaz vitamina K); frecvent produce diaree; la asocierea cu alcool n timpul tratamentului i timp de 5 zile dup oprirea lui apare reacie de tip disulfiram. Fter.: Este indicat n: infecii cu bacili gram negativ la bolnavi cu insuficien renal (deoarece nu se elimin renal); asociat cu aminoglicozidele n infecii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni eram negativ sensibili. Fgraf.: Aduli 1-2 g, i.m. sau i.v. la 12 ore. n infecii grave se poate ajunge la 9 g/zi. CEFTAZIDIMA Fcin.: Inactiv oral, eliminare renal netransformat n proporie de 84%. Difuziune bun n esuturi. Concentraii variabile n LCR. Fdin.: Spectrul antimicrobian este asemntor cefotaximei cu dou deosebiri: - este cea mai activ cefalosporin din generaia a 3-a pe Pseudomonas aeruginosa; - eficacitate mai slab pe cocii gram- pozitiv.

63

Ftox.: Produce reacii adverse alergice, diaree, grea, vom. Fter.: Infecii cu germeni sensibili. Se poate asocia cu vancomicin, clindamicin, aminoglicozide ia bolnavi imunocompromii. Fgraf.: I.m. sau i.v., 1 g la 5-12 ore. n infecii grave, 2 g ia 8 ore. In infecii urinare necomplicate, 250 mg ia 8 ore. Copii 30-50 mg/kg la 8 ore (cel mult 6 g/zi). n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei.

Denumirea Cefoperazona

Generaia a III-a R1

R2

Ceforaxima Cefprozil

CH20COCH3 CH=CHCH3

Cefsulodina

Cefrazidima

64

Cefrizoxima

Ceftriaxona

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a III-a

CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA A IV-A CEFEPIMA Fcin.: Absorbie oral redus, de aceea nu se folosete pe aceast cale pentru efect sistemic. Dup administrarea i.v. realizeaz concentraii plasmatice mari: 130-140 mcg/ml; dup administrare i.m., concentraiile plasmatice sunt de 2-3 ori mai mici. Legare redus de proteinele plasmatice. T1/2 este de 2 ore. Volumul de distribuie mare (14-20 1). Trece n LCR. Epurare predominant renal n form activ. Fdin.: Spectrul antibacterian este larg, i cuprinde: - bacili gram negativ. Proteus indol-pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas (mai activ dect ceftazidima), H. influenzae, Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocolitica; - coci gram negativ: Neisseria gonorrhoeae; - coci gram pozitiv: stafilococ auriu (excepie stafilococul rezistent la meticilin), streptococi (piogen, pneumoniae, anaerobic). Sunt rezisteni majoritatea anaerobilor i Listeria monocitogenes. Avantaj fa de cefalosporinele din generaia a III-a este faptul c rezistena se instaleaz mult mai lent, deoarece: - datorit sarcinii pozitive a moleculei ptrunde mai rapid prin porinii (canale voltaj dependente) membranei externe a bacteriilor gram negativ (E. coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas); - are afinitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (important pentru pneumococi, H. influenzae, N. gonorrhoae rezisteni la cefalosporinele din generaia a III-a);

65

- este stabil la aciunea beta-lactamazelor mediate cromozomial, produse de Enterobacter, Klebsiella i Pseudomonas. Ftox.: Reaciile adverse cele mai frecvente, sunt: cefalee, greuri, erupii cutanate, diaree. Este contraindicat asocierea cu imipenem sau polimixina B, datorit efectului antagonist. Fter.: Este indicat ca monoterapie n infecii urinare, ale pielii, esuturilor moi, septicemii, la bolnavi neutropenici febrili. n infecii grave cu Pseudomonas (pneumonii nosocomiale, bolnavi imunocompromii) se asociaz cu alte antibiotice active pe acest germen: peniciline, cefalosporine, chinolone. n infecii intraabdominale se asociaz cu metronidazol sau clindamicin Fgraf.: I.v.: 0,5 g, 1 g, 2 g, la 12 ore. n infecii foarte grave intervalul dintre prize este 8 ore. I.m.: 0,5 g, 1 g la 12 ore. Dozele se reduc n insuficienta renal n funcie de clearence-ul creatininei: Clearence creatinin Doza (mg/zi) 30-11 ml/min 2 g/24 h n infecii foarte grave; 1 g/24 h n infecii grave; < 10 ml/min 1 g/24 h n infecii foarte grave; 0,5 g/24 h n infecii grave.

Denumirea Cefepima

Generaia a IV-a R1

R2

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a IV-a CEFALOSPORINE ORALE Cefalosporine orale vechi

66

CEFALEXINA Fcin.: Este activ dup administrare oral, avnd o biodisponibilitate medie pe aceast cale. Legare redus de proteinele plasmatice. Eliminare renal prin secreie tubular, cu realizarea unor concentraii active n urin. Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii gram pozitive i unii bacili gram negativ: E. coli, Proteus, Klebsiella. Fgraf.: Adult: oral 0,5-1 g de 3 ori/zi (la 8 ore). Copii 50-100 mg/kg/zi la 8 ore. n insuficien renal se mrete intervalul dintre doze, n funcie de clearence-ul creatininei ( = 36 ore la CLcr mai mic de 10 ml/min; = 24 ore la un Cl cr = 10-25 ml/min). CEFACLOR Fcin.: Absorbie oral bun (cea. 80%), sczut n prezena alimentelor. Difuziune bun n esuturi, excepie LCR. Eliminare renal n form activ i biliar (realizeaz concentraii mari, asemntoare celor plasmatice). Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: -coci gram pozitiv: stafilococi (excepie tulpinile rezistente la meticilin), streptococi (excepie grupul D), pneumococi; coci gram negativ: gonococi, meningococi; bacili gram pozitiv: B. difteric, clostridii; bacili gram negativ: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Shigella. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Infecii respiratorii, ORL, urinare cu germeni sensibili. Fgraf.: Oral, adult 750 mg/zi la 8 ore. Copii i sugari 20 mg/kg/zi n 2-3 prize. n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei: 1/2 sau 1/3 din doza la un clearence creatinin de 10-40 ml/min; 1/4 din doza la un clearence creatinin sub 10 ml/min. Cefalosporine orale noi CEFIXIMA Fcin.: Biodisponibilitatea dup administrare oral este medie, aproximativ, 4050%. Concentraia plasmatic atins dup o doz de 400 mg este 3,7 mcg/ml pentru comprimate i 4,6 mcg/ml pentru suspensie. T1/2 este aproximativ 3 ore. Eliminare renala n proporie de 40%.

67

Fdin.: Spectrul antimicrobian este larg, cuprinznd germeni gram negativ i gram pozitiv. Activitate redus pe stafilococi. Ftox.: Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Este indicat n: - infecii urinare necomplicate cu E. coli, Pr. mirabilis; - otit mediei cu H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes; - amigdalite, faringite cu Streptococcus pyogenes (ca alternativ a penicilinelor); - bronit acut i bronit cronic acutizat cu germeni sensibili (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae). Fgraf.: Oral 400 mg/zi ntr-o priz sau 2 prize (la 12 ore). La copii 8 mg/kg/zi. n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei. CEFTIBUTEN Fcin.: Absorbie oral bun, eliminare renal netransformat. Fdin.: Asemntor cefiximei, dar cu activitate mai slab pe pneumococ. Fter.: Este indicat n infecii respiratorii, otite, infecii urinare, enterit, gastroenterit la copii cu bacili gram negativ. Fgraf.: Oral 400 mg/zi, doz unic/zi. n insuficiena renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei: Clearence creatinin 40-30 ml/min 20-5 ml/min Doza (mg/zi) 200 mg/zi sau 400 mg/48 h 100 mg/zi sau 400 mg/96 h

CEFETAMET Fcin.: Absorbie oral bun, cu realizarea de concentraii sanguine active. Fdin.: Spectrul antimicrobian este asemntor cefiximei cu urmtoarele deosebiri: - este mai activ pe bacili gram negativ; - este mai slab activ pe stafilococi. Fter.:

68

Este indicat n infecii respiratorii, ORL, infecii urinare (inclusiv gonococice). Fgraf.: Administrare oral ca ester, cefetamet pivoxil, care elibereaz lent substana activ. Doza recomandat 500 mg la 12 ore. Se reduc dozele n insuficiena renal. CEFPODOXIMA Fcin., Fter.: Administrat oral sub form de ester proxetil elibereaz lent substana activ. Are spectral antimicrobian i indicaiile terapeutice asemntoare cefiximei. Fgraf.: Oral, aduli 100-200 mg la 12 ore. Doze mai mari n infeciile pielii, 400 mg la 12 ore. Copii, 8 mg/kg/zi n 2 prize. CARBAPENEMI Sunt antibiotice beta lactamice, a cror structur chimic difer de cea penicilinelor prin: - nlocuirea atomului de carbon din poziia 1 cu un atom de sulf; - prezena unei duble legturi ntre atomii de carbon din poziiile 2-3. Spectrul antibacterian este foarte larg. Cuprinde bacterii, gram pozitive i gram negative aerobe i anaerobe. IMIPENEM Fcin: Nu se absoarbe dup administrare oral. Dup administrare injectabil este excretat renal, iar n urin este hidrolizat sub influena dehidropeptidazei I (enzim secretat la nivelului tubului renal proximal). In urma hidrolizei se formeaz un metabolit inactiv i stabil. n terapeutic se folosete asocierea imipenem-cilastatin n raport 1:1, deoarece cilastatina blocheaz enzima DHP-I protejnd antibioticul de degradare. Legarea de proteinele plasmatice este redus. Difuziune bun in esuturi, cu concentraii active n lichidul cerebrospinal. T1/2 mediu este de cea. 30 minute. n insuficiena renal T1/2 ajunge la 4 ore. Felin.: Spectrul antimicrobian este foarte larg i cuprinde: - coci gram pozitiv: stafilococi penicilinazo- i nepenicilinazosecretori, streptococi, pneumococi; stafilococii rezisteni la meticilin i pneumococii rezisteni la penicilin au sensibilitate variabil; - coci gram negativ: gonococ, meningococ;

69

- bacili gram negativ: E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella, Pseudomonas, H. influenzae; - anaerobi, inclusiv B. fragilis. Mecanismul de aciune este bactericid. Se leag de proteinele membranare PBP2 i PBP1 pentru bacteriile gram negativ i PBP 2 n cazul bacteriilor gram pozitiv, inhibnd astfel sinteza peptidoglicanului din constituia peretelui bacterian. Este rezistent la majoritatea betalactamazelor. Poate dezvolta rezisten Pseudomonas, prin dispariia porilor care permit ptrunderea intracelular a antibioticului. Rezistena nu este ncruciat cu alte beta-lactamine antipseudomonas (cefalosporine, carbenicilin, piperacilin), deoarece acestea nu folosesc porii drept poart as intrare. Ftox.: Reaciile adverse sunt: - digestive: grea, vom, diaree; - hepatice: creterea enzimelor hepatice; - erupii cutanate (alergia este ncruciat cu penicilinele); - la doze mari (peste 4 g/zi) i n prezena insuficienei renale pol aprea convulsii. Fter.: Este indicat n infecii nosocomiale cu germeni gram negativ multirezisteni, infecii n care sunt suspectate bacterii aerobe i anaerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Se poate asocia cu o aminoglicoaid n infeciile cu Pseudomonas i la bolnavii febrili, neutropenici. Fgraf.: Se administreaz n perfuzie i.v. (1 g dizolvat n 200 ml ap) sau i.m. (suspensie). Dozele sunt 0,5 g de 3 ori /zi sau i g de 4 ori/zi la bolnavi imunocompromii i n infecii; cu Pseudomonas. n insuficiena renal se reduc dozele. MEROPENEM Fdin., Fter.: Carbapenem asemntor imipenemului, care prezint avantajele: - este stabil la aciunea dihidropeptidazei-1, de aceea se poate administra singur; - nu produce convulsii i se poate folosi n meningite produse de pneumococi, meningococi, H. influenzae (2 g ia 8 ore). Se administreaz i.m. sau i.v. n bolus sau perfuzii scurte 0,5-1 g la 8 ore. ERTAPENEM Fdin., Fter.: Se aseamn cu imipenemul, fiind indicat n: infecii (intrabdominale, ale tegumentelor, ale tractului urinar, pelvine) moderate sau severe cu germeni

70

sensibili; pneumonie; septicemie n doz de 1 g o dat/zi n perfuzie i.v. lent (minim 30 minute) sau i.m. MONOBACTAMI Sunt antibiotice beta lactaminice cu nucleu betalactamic monociclic. Sunt activi pe bacili gram negativ aerobi, incluznd i germenul Pseudomonas aeruginosa. Reprezentanii acestei grupe sunt: aztreonam, carumonam, tigemonam. AZTREONAM Fcin.: Este inactiv dup administrare oral, deoarece este inactivat de flora intestinal. Realizeaz concentraii plasmatice mari dup administrare i.m. sau i.v. (pentru 1 g substan concentraiile plasmatice sunt de 46 mcg/ml respectiv 100 mcg/ml). Legare medie, de proteinele plasmatice. Realizeaz concentraii active n esuturi: plmn, bil, peritoneu, lichid cerebrospinal. Epurare renal, 70% n form neschimbat, activ. Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: bacili gram negativ aerobi: Klebsiella, Serratia, B. coli, H. influenzae, inclusiv Pseudomonas. Mecanismul de aciune este bactericid. Prin fixarea de proteinele receptoare PBP-3 ale bacililor gram negativ, mpiedic sinteza peretelui bacterian. Este rezistent la majoritatea betalactamazelor produse de bacili gram negativ aerobi. Rezistena se poate instala pentru Pseudomonas. Ftox.: Reaciile adverse produse de aztreonam sunt: - digestive: grea, vom, diaree; - hepatice: creterea transaminazelor; - erupii cutanate: teoretic reaciile adverse alergice sunt ncruciate cu ali beta lactami, dar incidena acestui tip de reacii adverse este redus (sub 1%); frecvena este mai mare la persoane cu alergie la peniciline sau cefalosporine; - dureri la locul injecie i.m.; flebit la locul injeciei i.v. Fter.: Este indicat n: - infecii cu bacili gram negativ: septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale, respiratorii (reprezint o alternativ a aminoglicozidelor, nefiind oto- sau nefrotoxic, sau a penicilinelor i cefalosporinelor la bolnavi alergici la acestea); - infecii nosocomiale cu bacili gram negativ rezisteni la alte antibiotice sau chimioterapice. Se asociaz cu alte antibiotice sau chimioterapice n infecii polimicrobiene n care sunt implicate bacterii gram negative i bacterii anaerobe.

71

Fgraf.: Se administreaz im. sau i.v. n infecii moderat-severe doza este 2 g la 12 ore. n infecii grave cu Pseudomonas 2 g la 8 ore. n infecii urinare 0,5 g la 12 ore. n insuficien renal se reduc dozele i se crete intervalul dintre prize (la un clearence al creatininei mai mic 10 ml/min. se administreaz 0,5 g la 12-24 ore).

4.3. MACROLIDE, AZALIDE, SINERGISTINE BAZE FARMACOLOGICE Structur chimic Macrolidele cuprind n molecul un inel lactonic legat prin legturi glicozidice de structuri zaharidice i/sau aminozaharidice. Azalidele sunt o subgrup a macrolidelor care se difereniaz de acestea prin prezena unui grup aminometil la inelul lactonic (inseria se face n poziia 8 sau 9, pentru azalidele cu 15 atomi de carbon la inelul lactonic i n poziia 10, pentru cele cu 14 atomi de carbon). Sinergistinele au o structur chimic complex format din dou molecule, dintre care una este o lacton monociclic (pristinamicina II), asemntoare macrolidelor adevrate, iar cealalt este un depsipeptid (pristinamicina T). Cele dou molecule au fiecare activitate antibacterian proprie, de tip bacteriostatic, dar asocierea lor sinergica avnd efect bactericid.

72

Denumirea Claritromicina Eritromicina Roxitromicina

R1 CH3 H H

R2 ==O ==O ==NOCH2O(CH2)2OCH3

73

Structurile chimice ale unor macrolide Farmacodinamie Clasificare Clasificare dup origine: a) Substane naturale: eritromicina, oleandomicina, josamicina, spiramicina. b) Substane de semisintez: roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina. Clasificare dup ordinea introducerii n terapie: a) Generaia I: eritromicina, oleandomicina, josamicina, spiramicina. b) Generaia II: roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina i subgrupul sinergistinelor. Spectrul antibacterian i mecanismul aciunii antibacteriene Spectrul antibacterian cuprinde: - coci gram pozitiv, inclusiv stafilococii penicilinazosecretori; - bacili gram pozitiv; - coci gram negativ; - mycoplasme; - Chlamydii; - Rickettsii; - Treponeme; - actinomicete. Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fixare pe subunitile ribozomale 50 S, blocnd reaciile de transpeptidare 74

i/sau translocaie. La concentrai terapeutice obinuite, efectul este bacteriostatic. iar la concentraii mari este bactericid. Rezistena bacterian este mediat cromozomial i plasmidic i se instaleaz prin urmtoarele mecanisme: - scderea permeabilitii peretelui bacterian pentru antibiotic; - alterarea subunitii ribozomale 50 S; - inactivarea prin hidroliz enzimatic, catalizat de o esteraz mediat plasmidic. Macrolidele din generaia II, au unele avantaje fa de cele cin prima generaie, respectiv fa de eritromicin, care este prototipul acestei grupe: - au spectru antimicrobian superior eritromicinei, excepie fcnd roxitromicina i diritromicina, care au spectru similar acesteia; - difuziunea tisular este mai bun; - timpul de njumtire este mai lung: 5 ore la claritromicin, 10 ore la roxitromicina, 44 de ore la diritromicin, 40 - 60 ore Ia azitromicin, comparativ cu eritromicin, la care T1/2 este aproximativ 2 ore. REPREZENTANI ERITROMICINA Fcin.: Este un antibiotic natural din culturi de Streptomyces erythreus, cu caracter bazic. Are absorbie redus pe cale oral, deoarece este inactivat de sucul gastric. Se administreaz ca preparate enterosolubile cu biodisponibilitate variabil. Alimentele reduc absorbia eritromicinei. Se fixeaz pe proteinele plasmatice n proporie de 84%, realiznd concentraii active care se menin 6 ore. Difuzeaz bine n toate esuturile, cu excepia lichidului cefalorahidian. Trece prin placent i laptele matern. Se concentreaz n ficat unde se metabolizeaz parial prin demetilare i se elimin prin bil n concentraii mari. Eliminarea se face prin bil i fecale (2/3 din doza administrat) i urin (1/3 din doz); renal realizeaz concentraii mai mare dect n snge). Fdin.: Are efect bacteriostatic sau bactericid n funcie de concentraia antibioticului, microorganism i faza de cretere a microorganismului. Intoxicarea microorganismelor este datorat fixrii pe subunitatea 50S ribozomal (inta specific este ARN ribozomal 23S) i mpiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Legarea de ribozomi este reversibil i competitiv cu clindamicina i cloramfenicolul. Antibioticul ptrunde n bacteriile gram pozitive n concentraii mai mari dect n bacteriile gram negative. Activitatea este maxim la pH alcalin, deoarece concentraia formei neionizate este mare i trece ca uurin prin membrana celulelor microbiene. Este activ pe germeni intracelulari deoarece realizeaz concentraii mari n macrofage i leucocitele polimorfonucleare. Spectrul antimicrobian este comun grupei, fiind activ pe: coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen, stafilococ penicilinazosecretor;

75

- coci gram negativ: Neisseria ghonoreae i Neisseria meningitidis (moderat sensibili); - bacili gram pozitiv: bacilul difteric (foarte sensibil), Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Listeria monocytes; - Mycoplasma pneumeniae; - Treponema palidum; - Rickettsii; - Chlamidii. Rezistena apare prin: - modificarea ARN ribozomal 23S (pentru stafilococi, streptococi, pneumococi) i este ncruciat cu alte antibiotice macrolide i licosamide; - mutaii ale receptorului specific de ia nivelul ribozomilor 50S; - scderea permeabilitii membranelor celulare microbiene; - inactivarea antibioticului sub influena unei esteraze mediate plasmatic. Ftox.: Reaciile adverse produse de eritromicin sunt: - digestive: grea, vom, diaree, anorexie. - rar fenomene alergice: erupii cutanate, febr, eozinofilie. - rar aritmii cardiace, prelungirea intervalului QT cu tahicardie ventricular (mai ales la; cardiaci i n asociere cu terfenadina). - foarte rar produce hepatit colestatic. - la doze mari poate apare hipoacuzie tranzitorie. CI: - insuficien hepatic; - insuficien renal (se crete intervalul dintre doze deoarece crete riscul ototoxicitii). Fter.: Este utilizat ca antibiotic de elecie n: - pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae; - difterie - pentru eradicarea bacilului la purttori; - tuse convulsiv; - pneumonia cu Chlamydia trachomatis la sugari; - forme grave de enterocolit cu Campylobacter jejuni. Reprezint medicaie de alternativ !a bolnavi alergici la penicilin, n infeciile cu germeni sensibili, inclusiv pentru profilaxia recderilor n reumatism poliarticular acut. Rezultate bune se obin n tratament topic n acneea vulgaris. Fgraf.: Eritromicina propionat 250 i 500 mg se administreaz la 6 ore, cu o or nainte sau la trei ore dup mas. Aduli n infecii medii 20-25 mg/kg/zi; infecii grave 0,5 g de 4 ori/zi (2 g/24 h). n infecii genitale cu Chlamydia trachomatis 2 g/zi timp de,3 sptmni. Copii: 40-80 mg/kg/24h.

76

Eritromicina lactobionat (n infecii grave cu germeni sensibili: pneumonii cu Mycoplasma sau pneumococ) 0,5-1 g la 6 ore. Perfuzia se face cu volum pare pentru a reduce riscul de tromboflebit local. Interaciuni medicamentoase. Crete toxicitatea pentru teofilin, carbamazepin, ergotamin, anticoagulante orale, disopiramin, astemizol, terfenadin, ciclosporin, bromocriptin, deoarece inhib citocromul P450 i produce inhibiie enzimatic. Administrarea concomitent cu ergotamin sau derivai vasoconstrictori nrudii produce ischemie grav; cu terfenadin crete riscul aritmiilor cardiace. JOSAMICINA Fcin.: Absorbia oral este superioar eritromicinei (aproximativ 60%); metabolizarea hepatic duce la formarea de metabolii activi. Eliminarea este predominant biliar 90%. Fdin., Ftox.: Proprietile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei. Fgraf.: Se administreaz oral, 1,5-2 g/zi n 3-4 prize. n cazuri grave se poate crete la 3g/zi. Copii 35-50 mg/kg/zi n 3-4 prize. SPIRAMICINA Fcin.: Antibiotic macrolid asemntor eritromicinei. Fgraf.: Adult, oral 6-9 milioane U.I./zi n 2-3 prize, i.v. perfuzie lent 1,5 milioane U.I./zi la 8 ore. ROXITROMICINA Fcin.: Macrolid semisintetic stabil la aciunea acidului clorhidric i cu absorbie crescut din intestin. Concentraiile plasmatice sunt de 4 ori mai mari ca ale eritromicinei difuziunea n esuturi i lichide biologice mai bun comparativ cu eritromicina. Particularitatea este penetrabilitatea ridicat n macrofage i leucocite, ceea ce i crete eficacitatea pe germenii intracelulari. Eliminarea nemodificat 50%, mai ales prin scaun. T1/2 este lung, 12 ore, ceea ce permite 2 administrri/zi. Fdin., Ftox.: Proprietile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei. Fgraf.:

77

Se folosete n infecii ale aparatului respirator, urinar, genital, piodermite i alte infecii cutanate cu germeni sensibil. Dozele uzuale la aduli 300 mg de 2 ori /zi (la 12h). La copii 2,5-5 mg/kg corp de 2 ori pe zi. DIRITROMICINA Fcin.: Biodisponibilitatea oral este redus, sczut n prezena alimentelor. Se biotransform prin hidroliz neenzimatic n eritromicilamin activ, n cursul absorbiei. Eliminarea se face predominant biliar, nemodificat. Fdin., Ftox.: Proprietile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei. Fter.: Este indicat n exacerbri acute ale bronitelor cronice i n bronite acute suprainfectate cu Moraxella catarrhalis, pneumococ, n pneumonii cu Legionella, Mycoplasma, faringite streptococice i n infecii cutanate cu stafilococi sensibili la meticilin. Fgraf.: Oral, 500 mg o dat pe zi, la o or dup mas. CLARITROMICINA Fcin.: Biodisponibilitate superioar eritromicinei (aprox. 55%). Se concentreaz n esuturi, realiznd concentraii mai mari dect cele plasmatice. Metabolizare hepatica cu formarea unui metabolit activ mai ales pe Haemophilus. T1/2 este de aproximativ 5 ore. Fdin.: Spectru asemntor eritromicinei, dar este activ i pe M. avium, Helicobacter pylori; mai activ dect eritromicina pe Legionella, Chlamydia. Este mai activ pe hemofili de 2 ori faa de eritromicina. Fter.: Are aceleai indicaii terapeutice cu eritromicina, dar este utila i n infeciile cu m. avium intracelulare prezente n stadiile terminale ale sida. Fgraf.: Adult 250-500 mg la 12 ore. Copii 15 mg/kg corp/zi n 2 prize la 12 ore. AZITROMICINA Fcin.: Biodisponibilitate oral medie, sczut n prezena alimentelor. Se acumuleaz n esuturi i se elibereaz lent, avnd un Tl/2 tisular de 60 de ore (raportul concentraie plasmatic/concentraie tisular 10-150). Se acumuleaz n eritrocite i macrofage. Realizeaz concentraii mari n sput, plmni, amigdale, sinusuri, stomac, organe genitala feminine i prostat.

78

Fain.: Antibiotic macrolidic de tip azalid cu spectru asemntor eritromicinei, dar este activ i pe uncie bacterii gram negative; H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Neisseria, Bordetella. Ftox.: Tulburri gastrointestinale minore. Ocazionai: creterea transaminazelor, icter colestatic, erupii cutanate, cefalee, ameeli. Fgraf.: Aduli, oral, 500 mg/zi prima doz, apoi 250 mg/zi 4 zile, sau 500 mg/zi, timp de 3 zile. n uretrit cu Chlamidia i infecii cu transmitere sexual, o doz unic de 1g. Interaciuni: Cu medicamente biotransformate de sistemul oxidazic microzomal dependent de citocromul P450 (warfarina, teofilina, midazolam etc). LINCOSAMIDE (LINCOMICINE) Reprezentani: clindamicina, lincomicina

Denumirea Clindamicina Lincomicina

R CI OH

Structurile chimice ale unor lincomicine CLINDAMICINA Fcin.: Este derivatul 7-dezoxi-7-cloro al lincomicinei. Are biodisponibilitate oral mare (aprox. 87%). Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie mare, aproximativ 94%. Distribuie larg n esuturi i lichide biologice, cu realizarea de concentraii active n tractul respirator, lichidul: pleural, esuturile moi, oase, lichidul sinovial, prostat. Concentraii mari realizeaz n leucocite polimorfonucleare, n macrofagele alveolare, n abcese. n ficat i bil realizeaz concentraii de 2-3 ori mai mari dect cele plasmatice. 79

Difuziune slab n LCR i creier. Trece prin placent. Metabolizare hepatic cu formarea unor metabolii activi (derivai Ndemetil i sulfoxid). Eliminare biliar cu circuit enterohepatic (persist n intestin i poate afecta flora intestinal). Fdin.: Este bacteriostatic la doze obinuite i bactericid la doze mari. Se fixeaz pe subunitile: ribozomale 50S, cu receptor specific ARN ribozomal 23S i mpiedic sinteza proteinelor bacteriene. La asociere cu eritromicina sau cloramfenicol poate apare antagonism, datorit competiiei pentru locurile de legare. Spectrul antibacterian cuprinde: - majoritatea bacteriilor gram-pozitive: pneumococ, streptococ piogen, streptococ viridans, stafilococ auriu (tulpinile rezistente la meticilin sunt rezistente i la clindamicina), bacii difteric; - anaerobi patogeni, mai ales Bacteroides fragilis. - protozoare: Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneumocystis carinii, Babesia. Rezistena bacterian se instaleaz n principal prin metilarea locului de legare de ribozomi (similar eritromicinei, de aceea rezistena macrolidelor i lincosamidelor este ncruciat). Ftox.: Este un antibiotic de rezerv, deoarece poate produce colit pseudomembranoas, scaune diareice cu mucus i snge, colici abdominale i febr (frecvena de apariie: 0,1-10%). Fenomenul apare deoarece favorizeaz suprainfecia intestinal cu tulpini rezistente de Clostridium difficile. Alte reacii adverse sunt: diaree banal (10-20%); erupii cutanate (10%). Rar, produce: reacii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie), afectare hepatica, glosit, stomatit, vaginit. Fter.: Este antibiotic de prim alegere n infecii grave cu anaerobi: pulmonare, pelvine; abdominale, septicemii grave cu Bacteroides fragilis. In infecii mixte cu aerobi i anaerobi se asociaz frecvent cu gentamicina. Antibiotic de alternativ n actinomicoze, infecii streptococice, la bolnavi alergici la benzipenicilin i cefalosporine. Este util n tratamentul infeciilor stafilococice cu stafilococi sensibili. Local se utilizeaz n acnee vulgar i rozacee. Fgraf.: Pe cale oral se folosete clorhidratul de clindamicina, iar injectabil fosfatul de clindamicina. Oral, 150-300 mg la 6 ore; n infecii grave 450 mg la 6 ore. Local soluie 2% n acnee. LINCOMICINA

80

Fcin.: Este antibiotic lincosamidic natural, produs de Streptomyces lincolnesis. Are absorbie incomplet din tubul digestiv i difuziune bun n esutul osos. Fdin.: Este activ pe coci i bacili gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen i viridans, stafilococ auriu, B. Antihracis Cl. tetanii. Are utilizare restrns n infecii stafilococice osoase, peritonite, datorit reaciilor adverse mai grave comparativ cu clindamicina. Fgraf.: Oral, 500 mg Ia 6-8 ore; i.m., 600 mg la 12-24 ore; perfuzie, 600 mg la 812 ore.

CONCLUZII

81

Antibioticele au reprezentat cea mai mare victorie nregistrat vreodat n lupta contra infeciilor. Ele sunt responsabile de schimbri profunde n ntreaga patologie infecioas. Utilizarea lor a dus, ns, uneori la apariia unor accidente, boli i situaii noi ale cror urmri nefavorabile sunt greu de prevzut. Din aceste motive este bine s se recurg la tratamente raionale facute de persoane competente i cu sim de rspundere. nainte de prescierea unui tratament cu antibiotice se vor recolta produse biologice(snge, urin, secreii, sput) pentru analize i se va pune un diagnostic prezumtiv. Antibioticul va fi administrat ct mai precoce, la nceputul afeciunii i ntr-o doz de atac suficient fa de gravitatea bolii i repartizat raional n 24 de ore. Antibioticul are aciune bactricid sau bacteriostatic i acioneaz la un loc bine cunoscut: peretele germenului, sinteza proteinelor, sinteza ADN-ului. Aciunea antibiotic are loc numai dac germenul respectiv este sensibil. De aceea antibioticul trebuie ales cu grija nu la ntmplare. Sensibilitatea la beta-lactamice, la peniciline mai ales, poate duce la accidente mortale. De aceea nainte de administrare se va insista pe fenomenele de intoleran a bolnavului la medicamente n general i la Penicilin n special. Cloramfenicolul care poate produce accidente hematologice va trebui rezervat numai pentru febra tifoid i paratifoid, meningite cu germeni rezisteni la Ampicilin, infecii n care nu se poate ntrebuina alt antibiotic din cauza rezistenei germenilor sau a intoleranei la alte antibiotice. Antibioticele cu spectru larg stric echilibrul florei bacteriene normale a organismului. Nu este justificata utilizarea lor la indivizi neinfectai deoarece se vor seleciona bacterii polirezistente. Acestea pot declana infecii secundare foarte grave i greu de vindecat. Cantitatea de antibiotice prescrise va fi n raport cu capacitatea de eliminare renal a bolavului. Dozele normale la bolnavii cu insuficien renal a bolnavului. Dozele normale la bolnavii cu insuficien renal produc efecte toxice n ordinea claselor de antibiotice: aminoglicozide, polimixine, cefalosporine, Vancomicin. Indicaiile asocierii antibioticelor sunt limitate deoarece de cele mai multe ori un singur antibiotic poate produce vindecarea.

82

Asocierea trebuie s realizeze un efect sinergic bactericid. Se pot asocia bactericide de tipul Ampicilinei cu bactericide din grupa aminoglicozidelor. Cea mai cunoscut asociere este cea a Penicilinei cu Streptomicina. Condiia asocierii este ca germenii s fie sensibili la ambele antibiotice. Nu se asociaz antibiotice din aceiai clas, bactericide cu bactriostatice. Nu se prescriu asocieri cu efect antagonist. Asocierile de antibiotice sunt indicate n cazurile urmtoarele: la nceputul unei boli grave( septicemii, meningite), pn cnd germenul a fost izolat i testat. Asocierile de antibiotice mai sunt recomandate n tratamentul tuberculozei pentru a ntrzia apariia rezistenei baciluli Koch. Pentru fiecare antibiotic n parte indicaiile i contraindicaiile sunt n funcie de felul bolii, de agentul lui cauzal i de localizarea sa n organism. n urma utilizrii pe scar larg a antibioticelor se asist, de multe ori, la schimbarea florei responsabile de infecii ale cilor respiratorii superioare, n otite i sinuzite, pneumonii i bronhopneumonii, colecistite, infecii uteroanexiale, infecii urinare, meningite i septicemii. n general, se asista la mpuinarea pn la dispariie a germenilor sensibili( streptococi, pneumococi, meningococi) cu persistena i nmulirea tulpinilor rezistente de stafilococi, piocianici, klebsiele, proteus, precum i la nmulirea infeciilor micotice.

BIBLIOGRAFIE 1. Angelescu M. Terapia cu antibiotice, Ed. Medical, Bucureti, 2001, 37-92.

83

2. Chiotan M. Boli infecioase, Ed. Naional, Bucureti, 1997, 31-129. 3. Dobrescu D., Farmacoterapie practic, Vol. I, Ed. Medical, Bucureti, 1989, 11-85. 4. Gimenez F., Brazier M., Calop J., Dine T., Tchikpe. L, Pharmacie clinique thrapeutique, Masson, Paris, 2000, 721-726. 5. Stroescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale , Ediia a VII-a, Ed. Medical, Bucureti, 2001, 1194-1306. 6. Bal, M. - Introducere n studiul bolilor infecioase, Ed. medical, Bucureti, 1958. 7. Gsell, O. Viitorul bolilor infecioase: eradicarea lor, Dtsch. med. Wschr., 1968, 16, 597. 8. Memomed editia 2010,2011

ARGUMENT

84

Chiar si dupa ce s-au instalant simptomele,sistemul imunitar lupta cu microbii si,de multe ori,chiar reuseste sa-i invinga.Uneori ,infectiile slabesc organismul intr-atat,incat anticorpii au nevoie de un ajutor.Un astfel de ajutor il ofera antibioticele.Insa specialistii recomanda ca aceste medicamente sa nu fie administrate de la primele semne de boala,in orice conditii. Antibiograma... Inainte de a prescrie un antibiotic,medicul trebuie sa realizeze o antibiograma.Aceasta este o metoda prin care se poate evidentia,in medii de cultura in laborator,la ce fel de antibiotice sunt sensibile anumite bacterii responsabile de afectiunea de care suferim.Scopul antibiogramei este de a prescrie un tratament ,tintitpe bacteria respectiva. Clasele de antibiotice In functie de structura lor chimica ,antibioticele se impart in urmatoarele clase: -Betalactamice(penicilina,cefalosporinele.monobactamii si carbapenemii) -Aminoglicozide(streptomiciona,gentamicina,tobramicina ,kanamicina) -Tetracicline -Macrolide antibacteriene(eritromicina,amfotericina B si nistanina) -Lincosamide(clindomicina,lincomicina) -Ansamicine(rifampicina) -Glicopeptide(vancomicina si teicopanina) -Polipepide(polimixxinele,bacitracina) -Alte antibaceriene,precum cloramfenicolul sau griseosulvina. Pro...Antibiotice In unele cazuri,antibioticele sunt singura solutie de tratament .In alte situatii,in care sistemul imunitar al unui pacient cu alte afectiuni grave este slabit,antibioticele pot fi de folos pentru a preveni eventualele infectii care i-ar putea pune viata in pericol.Astfel,se practica administrarea de antibiotice pacientilor cu afectiuni cardiatice grave si celor care urmeaza sa beneficieze de o interventie chirurgicala complexa. Antibioticele sunt eficiente si pot fi administrate numai cu acordul medicului specialist in majoritatea infectiilor bacteriene si au o actiune importanta in:

-tuberculoza; -unele tipuri de pneumonie;

85

-infectii ginecologice si urinare(gonoree,sifilis etc); -unele infectii dentare; -infectii renale; -salmoneloza; -anumite tipuri de meningita; -boli tropicale,precum:dizenterie,malarie,pesta,febra tifoida etc; -alte infectii bacteriene grave,septicemii.

...si Contra Antibiotice Multe antibiotice au efecte adverse,precum senzatie de greata,diaree,dureri de stomac sau ameteli. Unele dintre ele sunt toxice pentru ficat si pentru rinichi.Cel mai mic risc toxic il au penicilinele si cefalosporinele,pe cand aminoglicozidele au un risc crescut. Nu se recomanda in afectiunile virale. La noi in tara,cel mai mult sunt folosite antibioticele cu spectru larg,foarte puternice,care ataca un numar mare de germeni dar care,in timp,duc la aparitia unor tulpini foarte rezistente.

86

87