Sunteți pe pagina 1din 5

Craiova Medical

Vol 10, Nr 4, 2008

Studiu de farmacie
IONELA BELU1),C. ALECU2), IRINA MANOLESCU2), TEFANA-OANA PURCARU1), VALENTINA ANUA2), I. MIRCIOIU3), ROXANA SANDULOVICI3)
1)

Studiul cedrii metoprololului din forme orale. II. Eliberarea din forme cu cedare prelungit

Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova; 2)Universitatea de Medicin i Farmacie Carol 3) Davila, Bucureti; Biopharmacy & Pharmacol Res S.A., Bucureti

Study of metoprolol release from oral forms. II. The extended release forms REZUMAT n lucrarea de fa ne-am propus
realizarea unor forme farmaceutice cu cedare prelungit pe baz de metoprolol inclus n medii hidrofile de metocel sau carbopol (10%, 20% i 30% polimer hidrofil) i testarea cineticii eliberrii metoprololului din aceste formulri n dou etape distincte: 60 de minute n acid clorhidric 0.1 N (simulnd mediul gastric), i patru ore n soluie tampon fosfat pH 6.8 (simulnd mediul intestinal). Din datele obinute se observ faptul c pentru formulrile coninnd metocel viteza cedrii metoprololului este mult inferioar dect cea a formulrilor coninnd carbopol. Este binecunoscut faptul c cinetica eliberrii substanei medicamentoase din matriele hidrofile este controlat de difuziune, att timp ct polimerul hidratat rmne intact. S-a gsit astfel o relaie liniar ntre cantitatea de substan medicamentoas liberat i rdcina ptrat a timpului, care arat c ecuaiile lui Higuchi, valabile pentru explicarea eliberrii din matrie insolubile, pot fi aplicate i n cazul matrielor hidrofile.

ABSTRACT The purpose of our study was to realize


some pharmaceutical forms with extended release of Metoprolol, included in hydrophilic metocel or carbopol media (10%, 20% and 30% hydrophilic polymer), and to test the kinetic of Metoprolol release of these formulations in two distinct phases: 60 minutes in hydrochloric acid 0.1 N (simulating the gastric environment), and four hours in phosphate buffer solution pH 6.8 (simulating the intestinal environment). From the obtained data, it was found that for metocel forms the rate of Metoprolol release was much lower than the carbopol forms. It is well known that the kinetics of drug release from hydrophilic matrix is controlled by diffusion, as long as the hydrated polymer remains intact. Therefore, we found a linear relationship between the quantity of released drug and times square root, which shows that Higuchis equations, valid for explaining the release from insoluble matrix, can by also applied to hydrophilic matrix.

CUVINTE CHEIE: metoprolol, cedare extins (ER),


test de dizolvare, carbopol, metocel.

KEYWORDS: Metoprolol, extended release (ER),


dissolution test, carbopol, metocel.

Introducere
Realizarea de forme farmaceutice cu cedare prelungit reprezint o cutare continu n cercetarea farmaceutic, datorit unor avantaje pe care le ofer aceste forme, cum ar fi: eliminarea fluctuaiilor nivelurilor medicamentoase plasmatice, cu importan deosebit n cazul administrrii medicamentelor care au un domeniu ngust al concentraiilor terapeutice; exemple de clase medicamentoase care se ncadreaz: anticonvulsivante, cardiotonice, antibiotice, antiaritmice etc.; vitez de cedare cunoscut pe o perioad lung de timp; prelungirea duratei de aciune a dozei administrate, n cazul substanelor cu timp de njumtire scurt; mbuntirea complianei bolnavilor cu regimul de dozare al medicamentului; reducerea efectelor adverse, att la nivel local, ct i sistemic. Pe de alt parte, cercetrile n aceast direcie sunt destul de anevoioase pentru c formele proiectate trebuie controlate cu mult mai amnunit, n vederea evidenierii posibilitilor de evitare a dezavantajelor sistemelor farmaceutice cu aciune prelungit, cum ar fi: pericolul supradozrii, n cazul n care doza este mai mare dect n formele farmaceutice convenionale; prelungirea unui efect toxic accidental sau a unui efect secundar nedorit; reproductibilitatea aciunii, datorat golirilor repetate ale coninutului gastric [1]; eficacitatea sczut sau inexistent, n cazul n care medicamentul nu se absoarbe prin mucoasa intestinal; dificultate n ajustarea posologiei pentru anumite cazuri de farmacocinetici interindividuale; inflexibilitatea n regimul de dozare; costul mai ridicat dect pentru formele convenionale.

l drd. Ionela Belu, Disciplina Tehn. Farm., Ind. med. i biotehnologii farm., Facultatea de Farmacie, UMF Craiova273

Ionela Belu i colab: Studiul cedrii metoprololului din forme orale. II. Eliberarea din forme cu cedare

Testul de dizolvare n cazul acestor forme are n principal dou obiective: controlul variabilitii produselor ntre arje; prezicerea eliberrii principiului activ din forma farmaceutic in vivo i, mai ales, obinerea unei asigurri c nu este posibil o eliberare bun (dumping) a unei cantiti mari de principiu activ. Este binecunoscut faptul c cinetica eliberrii substanei medicamentoase din matriele hidrofile este controlat de difuziune, att timp ct polimerul hidratat rmne intact. S-a gsit o relaie liniar ntre cantitatea de substan medicamentoas eliberat i rdcina ptrat a timpului, care arat c ecuaiile lui Higuchi, valabile pentru explicarea eliberrii din matrie insolubile, pot fi aplicate i n cazul matrielor hidrofile [2]. Sistemele matri care controleaz cedarea prin dizolvare sunt de dou feluri: cu matri solubil i insolubil. Sistemele cu matri solubil asigur o cedare prelungit, prin dizolvarea lent a matriei, iar la sistemele cu matri insolubil cedarea are loc pe msur ce lichidul ptrunde n matri, dizolv substana medicamentoas, iar soluia difuzeaz prin porii matriei umplui cu lichid [3]. Metoprololul este o substan ce aparine clasei I BCS [4] (solubilitate i permeabilitate crescute) i este considerat modelul clasic pentru realizarea de corelri in vitroin vivo. n unele ri se accept bioechivalena pentru produsele ce conin metoprolol doar pe baza rezultatelor obinute la testele de cedare in vitro. Lucrarea de fa i-a propus realizarea unor forme farmaceutice cu cedare prelungit pe baz de metoprolol inclus n mediile hidrofile de metocel sau carbopol, i testarea cineticii eliberrii metoprololului din aceste formulri.

Formulri testate Au fost formulate ase produse diferite, coninnd cte 100 mg de metoprolol tartrat. Trei dintre formulri conineau diverse concentraii de carbopol, iar celelalte trei conineau diverse concentraii de metocel pentru a asigura cedarea prelungit a substanei active.
Tabelul 1 Parametrii testului de dizolvare pentru comprimate cu cedare prelungit coninnd metoprolol
Parametrii dizolvrii Etapa I Aparatul utilizat Mediu de dizolvare Volum Temperatura dizolvrii Agitare Timpi de prelevare Etapa II Aparatul utilizat Mediu de dizolvare Volum Temperatura dizolvrii Agitare Timpi de prelevare Detecie 2 USP (palete) HCl 0.1 N 900 ml 0 37 C 75 rpm 15, 30, 45, 60 min. 2 USP (palete) tampon fosfat pH 6.8 800 ml 0 37 C 75 rpm 60, 120, 180, 240 min. UV, 274 nm

Tabelul 2 Modul de formulare a celor ase produse cu cedare prelungit coninnd metoprol
Produs P1 P2 P3 P4 P5 P6 Agent de retardare 30% metocel 20% metocel 10% metocel 30% carbopol 20% carbopol 10% carbopol

Metode experimentale
Testul de dizolvare Testul de dizolvare a fost mprit n dou etape distincte: o prim etap a constituit-o testarea cedrii substanei active, dup meninere timp de 60 min. n HCl 0.1 N (simulnd mediul gastric), iar cea de-a doua etap a constituit-o meninerea respectivelor comprimate timp de nc patru ore n soluie tampon fosfat pH 6.8 (simulnd mediul intestinal) i evaluarea profilului cedrii metoprololului din comprimate n acest interval de timp. O prezentare a parametrilor dizolvrii este realizat sumar n Tabelul 1.

Metoda analitic Analiza cantitativ a metoprololului eliberat s-a realizat prin determinarea spectrofotometric a absorbanei probelor la lungimea de und corespunztoare absorbiei maxime a metoprololului care, n mediu gastric simulat, a fost la 275 nm. Validarea metodei s-a efectuat n ceea ce privete exactitatea, precizia i stabilitatea probelor, n conformitate cu normele acceptate internaional n urma Conferinei de la Washington Cristal Gate, n anul 2001.

Rezultate i discuii
Cedarea din formulri pe baz de metocel Observm, n primul rnd, c avem o variabilitate destul de mare intra-formulare, adic ntre comprimatele din aceeai formulare i aceeai arj experimental. innd cont c reglementrile n vigoare impun o limitare n ceea ce privete variabilitatea (standard deviation of

274

Craiova Medical the mean of any product should be less than 10% from second to the last time point), intervale de variaie de peste 20%, care se vd cu ochiul liber n toate cele trei formulri n unele din puncte, sunt un semn de instabilitate i impredictibilitate a cineticii de eliberare. De remarcat i faptul c aceast instabilitate se refer esenial la poriunea de curbe corespunztoare dizolvrii n mediu neutru, cea din mediu acid (prima or) fiind cu mult mai redus. De asemenea, se observ c viteza procesului este mult mai mare n mediu acid dect n mediu neutru (Figura 1, ac).
Metoprolol P1 profilul cedrii 120 100
Dizolvat [%]

Vol 10, Nr 4, 2008


Compararea profilelor corespunznd la formulri diferite

80 60 40 20 0 0 2 Timp [ore]
Metoprolol P2 profilul cedrii 120 100

Examinarea profilelor de dizolvare medii pune n eviden urmtoarele aspecte (Figura 2): n mediu acid nu exist diferene ntre profilele de dizolvare pentru cele trei formulri, acestea fiind practic identice. n mediu neutru profilele sunt semnificativ diferite, dar aceste diferene nu par a fi corelate cu concentraia de metocel. Astfel, curba de dizolvare corespunztoare concentraiei de 10% metocel se situeaz ntre curba de 20% i cea de 30%. Schimbarea mediului de cedare duce i la o schimbare semnificativ a alurii curbei, momentul schimbrii (o or) fiind un punct de discontinuitate al derivatei. Profilele sunt aproximativ liniare: o dreapt in prima or (corespunztoare eliberrii n mediu acid) i o alt dreapt, cu pant mai mic, ce corespunde dizolvrii n mediu neutru. Dac am prelungi prima dreapt la 2 ore, am obine un procent de dizolvare dublu (60%) fa de cel ce s-a atins la 2 ore n mod real (30%).
Metoprolol 70 60 50
Dizolvat [%]

(a)

40 30 20 10 0

Dizolvat [%]

80 60 40 20 0 0 2 Timp [ore]
Metoprolol P3 profilul cedrii

3 Timp [ore]

Figura 2 Profilele medii de cedare in vitro pentru formulrile coninnd metocel

(b)
120 100 80 60

Vas 1

40 20 0 0 2 Timp [ore] 4

Vas 2 Vas 3 Vas 4 Vas 5 Vas 6

(c)

Figura 1 Profilul cedrii in vitro n cazul formulrilor P1 (a), P2 (b) i P3 (c)

Cedarea din formulri pe baz de carbopol Curbele de dizolvare din cte patru comprimate din fiecare din cele trei formulri pe baz de carbopol sunt redate n Figura 3, ac. Se observ c intravariabilitatea mare a profilelor n mediu neutru apare chiar mai evident dect la formulrile pe baz de metocel. Viteza de dizolvare este mai mare n mediu acid, dar diferena ntre viteza n mediu acid i cea n mediu neutru este mai mic, astfel nct avem o trecere lin de la un domeniu la cellalt. O deosebire semnificativ fa de formulrile pe baz de metocel este aceea c efectul de retardare depinde de concentraia de carbopol. La o examinare sumar se poate observa c cele trei curbe sunt net diferite, ele respectnd ierarhia concentraiilor de retardant: cu ct acesta este mai

l drd. Ionela Belu, Disciplina Tehn. Farm., Ind. med. i biotehnologii farm., Facultatea de Farmacie, UMF Craiova275

Dizolvat [%]

Ionela Belu i colab: Studiul cedrii metoprololului din forme orale. II. Eliberarea din forme cu cedare

mare, cu att viteza i gradul de cedare scad (Figura 4).


Metoprolol P4 profilul ced rii

Metoprolol 120 100


Dizolvat [%]

120

80 60 40 20 0 0 1 2 3 Timp [ore] 4
P4 30% carbopol P5 20% carbopol P6 10% carbopol

100

80
Dizolvat [%]

60

40

Figura 4 Profilele medii de dizolvare pentru formulrile coninnd carbopol

20

0 0 2 Timp [ore] 4 6

(a)
120

Reprezentarea cantitii de metoprolol cedate, la un timp dat, n funcie de concentraia de carbopol, relev o corelaie liniar surprinztoare, dup cum se poate observa n Figura 5.
Metoprolol 45 40 35 30
Cedat [%]

Metoprolol P5 profilul cedrii

100

80
Dizolvat [%]

25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40

60

40

20

Concentraia de carbopol [%]

0 0 2 Timp [ore] 4 6

Figura 5 Cantitatea de metoprolol cedat, la un timp dat, n funcie de concentraia de carbopol

(b)
120

Metoprolol P6 profilul ced rii

100

80
Dizolvat [%]

60

40

20

0 0 2 Timp [ore] 4 6

(c)

Figura 3 Profilul cedrii in vitro n cazul formulrilor P4 (a), P5 (b) i P6 (c)

Comparaii metocelcarbopol Se observ faptul c pentru formulrile coninnd metocel (P1, P2 i P3), viteza cedrii metoprololului este mult inferioar dect cea a formulrilor coninnd carbopol (Figura 5). Un aspect demn de semnalat l constituie faptul c pentru primele trei produse proporia diferit de metocel nu conduce la modificri semnificative ale vitezei de cedare a substanei active din produsul medicamentos (la 5 ore proporiile de substan dizolvat fiind de 64.00 pentru P1, 50.85 pentru P2 i 65.66 pentru P3), n timp ce n cazul celorlalte trei formulri cantitatea de carbopol coninut determin modificri dramatice ale cedrii. Astfel, formularea P4, care conine 30% carbopol, cedeaz n 5 ore aproximativ 65% din substana activ, comportndu-se asemntor produselor P1P3. n schimb, viteza cedrii metoprololului crete semnificativ cu scderea cantitii de carbopol (P5 91%, P6 97%) (Figura 6).

276

Craiova Medical
Metoprolol valori medii ale cedrii in vitro 120 100
Dizolvat [%]
P1 30% metocel P2 20% metocel P3 10% metocel P4 30% carbopol P5 20% carbopol P6 10% carbopol

Vol 10, Nr 4, 2008 acid i un mediu neutru, cedarea iniial n mediu acid i cea ulterioar n mediu neutru apropiind testul de dizolvare mult mai mult de condiiile fiziologice, fiind mai biorelevant. Not Experimentele au fost efectuate n cadrul contractului de cercetare nr. 55/2006, cu Agenia Naional pentru Cercetare tiinific.
3 Timp [ore] 4 5 6

80 60 40 20 0 0

Bibliografie
1. Salsa T, Veiga F, Pina ME (1997) Oral controlledrelease dosage forms. I. Cellulose ether polymer in hydrophilic matrices, Drug Dev Ind Pharmacy, 23(9):929938. 2. Lapidus H, Lordi NG (1968) Drug release from compressed hydrophilic matrices, J Pharm Sci, 57(8):12921301. 3. Ranga Rao KV, Padmalatha Devi K, Buri P (1990) Influence of molecular size and water solubility of the solute on its release from swelling and erosion controlled polymeric matrices, J Controlled Release, 12:133141. 4. Yang Y, Faustino PJ, Volpe DA, Ellison CD, Lyon RC, Yu LX (2007) Biopharmaceutics classification of selected beta-blockers: solubility and permeability class membership, Mol Pharmacol, 4(4):604614. 5. *** (2001) Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, EMEA, CPMP/EWP/QWP/1401/98, p. 18.

Figura 6 Profilele medii de dizolvare pentru ase formulri cu cedare prelungit coninnd metoprolol

Concluzii
Att metocelul, ct i carbopolul, asigur o retardare a metoprololului, prelungind timpul de dizolvare de la 30 min. pentru produsele neretardate la intervale mai mari de 5 ore. La concentraii similare, metocelul este mai eficient dect carbopol. Metocelul trebuie folosit n concentraii mai mici de 10%, iar carbopolul n concentraii mai mari de 30%. Efectul celor doi retardani este mult mai puternic n mediu neutru. Un test de dizolvare discriminator trebuie s includ n mod obligatoriu i un mediu de cedare

Adresa pentru coresponden: ef lucrri univ. drd. Ionela Belu, Disciplinele Tehnologie farmaceutic, Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova, Bd. 1 Mai nr. 66, 200638 Craiova, Tel. 0251524 442, e-mail: ionelab@umfcv.ro

l drd. Ionela Belu, Disciplina Tehn. Farm., Ind. med. i biotehnologii farm., Facultatea de Farmacie, UMF Craiova277