UVEAU

isponibte en Pharmacie

Bristol-Myers Squibb

d'officine

3, rue Joseph Monier, BP 325 92506 Rueil-Malmaison CEDEX

T1. :

01 58 83 60 00

Fax : 01 58 83 60 0'l

Rueil-Malmaison, Avril 2007

Cher confrre,

Bristol-Myers Squibb a le plaisir de vous informer de la mise disposition en pharmacie d'officine de sa

spcialit

flffi;t,O.

Baraclude@ tait, jusqu' prsent, uniquement disponible auprs du corps mdical et des patients en pharmacie

hospitalire.
Baraclude@ peut tre dlivr par tout pharmacien d'officine, lors de la prsentation d'une prescription par un mdecin spcialiste ou de son renouvellement par tout prescripteur. Baraclude@ est soumis une prescription initiale semestrielle rserve aux spcialistes et / ou services spcialiss en gastro-entrologie, hpatologie,

mdecine interne ou infectiologie. Le renouvellement est non restreint. Chez les patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hpatite B ayant une maladie hpatique compense, l'entecavir (Baraclude@) apporte une Amlioration du Service Mdical Rendu importante (niveau ll) par rapport la lamivudine (Zeffix@) en termes d'efficacit et de moindre mergence de rsistance

virologique.
Baraclude@ est indiqu dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de I'hpatite B (VHB) prsentant une maladie hpatique compense avec la mise en vidence d'une rplication virale active, une lvation persistante des taux sriques d'alanine aminotransfrase (ALAT), une inflammation hpatique active et/ou une fibrose histologiquement prouves. Cette indication est base sur des donnes provenant d'tudes cliniques chez des patients AgHBe positifs et des patients AgHBe ngatifs pour l'infection par le VHB, des patients n'ayant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique et des patients ayant un VHB rsistant la lamivudine. Baraclude@ est recommand la posologie de
:

. 0,5 mg I jour

chez les patients adultes n'ayant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique, avec

ou sans aliment.

. 1 ffig I lour chez les patients adultes rsistants la lamivudine et doit tre pris jeun (PIus
avant ou aprs un repas).

de 2 heures

Pour toute information complmentaire concernant BaraGIude@, vous pouvez consulter le Rsum des Caractristiques du Produit. Vous pouvez galement contacter le service d'lnformation Mdicale et Pharmacovigilance de Bristol-Myers Squibb qui se tient votre disposition au N'Azur 0 810 410 500 ou 01 58 83 84 96 ou sur infomed@bms.com.
Nous vous prions d'agrer, Cher Confrre, l'expression de nos salutations distingues.

DrJean DELONCA
Directeur Mdical

0livier P0IRIEUX Pharmacien Responsable

iransmlssion du que te traitement par lentecavir ne rduit pas le risque de prcautions ncessaires que les virus de l'hpatite B d'autres personnes et

Traitement au-del de ont prsent un taux de plaquettes < 50 000/mm'

par l'entecavir pendant une dure moyenne 48 semaines : un traitement continu de modilications du profil de tolrance vidence pas en mis de 96 semaines n'a

prises' Lactose : ce mdicament contient devront par consquent continuer tre posologie de iournalire et 241 mg de lactose 1 20,5 mg de lactose pour 0'5 mg

del'entecavir.Donneschezlesoatientsrsistantslalamivudine:Leprolilde

pourtmqdeposologiejourna|ire.Lespatientsatteintsdemaladieshrditaires Lapp-lactase 0u un rares telles qu'une intolrance au lactose, un dficit en

doivent pas prendre ce syndrme de malabsorption du gtucose-galactose ne

une fois par jour pendant tolrance est bas sur un traitement par I'entecavir 1 mg une dure moYenne de 69 semaines.

mdicament.4'Slntelactionsavecd'auttesmdicamenlselautresl0rmes

Affectionspsychiatriques:
Atfections du systme nerveux

frquent:insomnie
trs frquent : cphale frquent : sensation verligineuse,
somnolence

par voie rnale (voir d,interaction : L entecavir tant essentiellement limin

qui altrent la lonction rubrique 5.2), une coadministraiion avec des mdicaments tubulaire active, la scrtion de niveau au comptition qui en entrent ou rnale,

estSusceptibled,augmenterlaconcentrationsriquedechaquemdicament.
limins Les elfets de la coadministration de I entecavir avec des mdicaments de la lamivudine, dehors en rnale, qui la fonction altrent par voie rnale ou l'adiovir dipivoxil et \e iumaraie de tno{ovir disoproxi\ n'ont pas t va\us. Les patients devront tre troitement surveills lorsque l'entecavir est administr
avec de tels mdicaments. Aucune interaction pharmacocintique n'a t observe

Aff

ections gastro-intestinales

frquent : vomissement, diarrhe'

nause, dysPePsie

Troubles gnraux et anomalies

u site d administration:

{rquent: latique

Anomalies biologiques:2% des patients ont prsent laTois une lvation des ALAT > 10 fois la limite suprieure la normale (LSN) et > 2 fois la valeur la

entre l'entecavir et Ia lamivudine, l'adfovir ou le tnofovir. L'entecavlr n'est ni

un substrat. ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450

baseline,4% des patients ont prsent une lvation des ALAT > 3 fois
.1

la

(CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactions mdicamenteuses lies

au cytochrome P450 ne sont pas attendues. 4.6 Grossesse et allaitement : ll

valeur Ia baseline, et < % des patients une lvation des ALAT > 2 fois la valeur
Ia baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois la valeur la baseline.

n'existe pas de donnes suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des tudes eflectues chez l'animal ont mis en vidence une toxicit fortes doses sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. BARACLUDE: ne doit pas tre

2% des patients ont prsent une amylasmie > 3 fois la valeur la baseline,
I 8% une lipasmie > 3 fois la valeur la baseline et <
1

% des patients ont prsent

un taux de plaquettes < 50 000/mm', Traitement au-del de 4B semaines : un

traitement continu par l'entecavir pendant une dure moyenne de 96 semaines n'a pas mis en vidence de modifications du profil de tolrance de lentecavir.
Exacerbations pendant le traitement: dans des tudes chez des patients n'ayant

utilis pendant la grossesse, moins d'une ncessit absolue. Les femmes en

ge de procrerdevront utiliser une mthode de contraception efficace, les risques

\-

potentiels pour le dveloppement du fcetus humain n'tant pas connus. ll n'existe

pas de donnes concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mre-enlant

jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique, une augmentation des

ALAT sous traitement > 1 0 Tois LSN et > 2 fois la valeur la baseline a t observe

du VHB, ll conviendra donc de mettre en ceuvre les mesures appropries afin de prvenir la transmission nonatale du VHB. L excrtion de l'entecavir dans
le lait maternel humain n'est pas connue. Des tudes chez l'animal ont montr un passage de I entecavir dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommand pendant le traitement par BABACLUDEi.4.T Ellets sur l'aplitude conduire des

chez2ok des patients traits par l'entecavir versus 4% des patients traits par
la lamivudine. Dans les tudes avec des patients rsistants la lamivudine, une

lvation des ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois la valeur initiale a
t observe chezLo/o des patients lraits par l'entecavir versus 1 1 % des patients traits par la lamivudine. Parmi les patients traits par l'entecavir, une lvation

vhicules et utiliser des machines : Les effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines n'ont pas t tudis. En raison du prolil pharmacodynamique, on ne s attend aucun effet de I entecavir sur une telle
aptitude. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des
effets indslrables frquenis qui peuvent altrer I aptitude conduire des vhicules
et utiliser des machines. 4.8 Ellets indsirables : L'valuation des effets indsirables

des ALAT sous traitement a t observe au bout d'un temps moyen de 4 5 semaines et a gnralement cd avec la poursuite du traitement, et dans la majorit des cas, cette lvation a t associe une rduction de la charge virale > 2 log10/ml, prcdant ou simultanment l'augmentation des ALAT. Un contrle

priodique de la fonction hpatique est recommand pendant le traitement.

Exacerbations aors l'arrt du traitement : des exacerbations aigus de l'hpatite

est base sur quatre tudes cliniques au cours desquelles 1 720 patients atteints

d'hpatite chronique B 0nt reu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entecavir par jour (n = 1 83), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolrance de l'entecavir et de la lamivudine, y compris pour les anomalies biologiques, ont t
comparables pendant ces tudes. Les effets indsirables les plus frquents, quelle que soit leur svrit, avec au moins une relation causale l'entecavir, sont les cphales (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nauses

ont t rapportes chez les patients ayant arrt leur traitement anti-hpatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir rubrique 4.4). Dans des tudes
chez des patients naTfs de nuclosides, 6% des patients traits par l'entecavir et 1 0% des patients traits par la lamivudine ont prsent une lvation des ALAT

(>

10 fois LSN et > 2 fois la rfrence

[a valeur minimale entre la valeur initiale

et Ia valeur des dernires analyses biologiquesl) pendant le suivi aprs traitement.

Parmi Ies patients naifs de nuclosides traits par l'entecavir, une lvation des ALAT est apparue en moyenne 23 24 semaines aprs l'arrt du traitement, et

(3%). Les efets indsirables considrs comme pouvant tre imputables au traitement par l'entecavir sont numrs ci-dessous par classe-organes. La frquence est dfinie c0mme: trs frquent (> 1/10); frquent (> l/100,
< 1/10). Au sein de chaque frquence de groupe, les effets indsirables doivent tre prsents suivant un ordre dcroissant de gravit. Donnes chez les oatients n'avant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidioue (AqHBe positifs
et AgHBe ngatifs) : Le profil de tolrance est bas sur un traitement par l'entecavir

86/" (24128)

de ces lvations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe

ngatifs. Dans des tudes chez des patients rsistants la lamivudine, avec un
nombre limit de patients suivis,
11

% des patients traits par l'entecavir et aucun

des patients traits par la lamivudine n'ont dvelopp une augmentation des ALAT pendant le suivi aprs traitement, Dans les tudes cliniques, le traitement par
I entecavir a t arrt chez les patients atteignant une rponse prdfinie. En cas

d'arrt du traitement pour une raison autre qu'une rponse au traitement,

la

0,5 mg une fois par jour pendant une dure moyenne de 53 semaines. Aflections psychiatriques

frquence des augmentations des ALAT aprs traitement pourrait tre plus leve.
Donnes chez les oatients co-infects par le VIH : Ie profil de tolrance de l'entecavir chez un nombre limit de patients co-inlects par le VIH et le VHB sous traitement

Affections du systme nerveux Affections gastro-intestinales Troubles gnraux et anomalies au site d'adminrstratron

frquent : insomnie
Trquent: cphale, sensation vedigineuse. somnolence frquent
:

HAART (Traitement Antirtroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine tait identique au profil de tolrance des patients mono-infects par le VHB (voir

v0missement, diarrhe, nause,

rubrique 4.4). Age/sexe : il n'est pas apparu de diTfrence du profil de tolrance

de l'entecavir selon le sexe (= 25% de Temmes dans les essais cliniques) ou l'ge (= 5% des patients avaient un ge > 65 ans). Cirrhose dcompense : un nombre
lev d'vnements indsirables hpatiques graves a t observ chez des patients

dyspepsie

frquent : Iatigue

prsentant une cirrhose dcompense en comparaison aux patients prsentant Anomalies biologiques :2o/o des patients ont prsent la fois une lvation des ALAT > l0 fois la limite suprieure la normale (LSN) et > 2 fois la baseline, 5% ont prsent une lvation des ALAT > 3 fois la valeur la baseline, et < 1%
des patients ont prsent une lvation des ALAT > 2 fols la valeur la baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 Tois la baseline.
la baseline,
1

une fonction hpatique compense. Cette obseruation est base sur une exprience

limite chez 45 patients avec un score de Child-Puqh >

7 au dbut du traitement

par l'entecavir. 4.9 Surdosage : Aucun cas de surdosage n'a t rapport. Aucun effet indsirable inattendu n'a t observ chez des sujets sains ayant reu jusqu'

% des patients ont

prsent une albuminmie <2,591dlr,2% ont prsent une amylasmie > 3 fois
11

20 mg/j0ur d'entecavir pendant une dure allant jusqu' 14 jours. ou des doses uniques allant jusqu' 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller
l'apparitron de manifestations toxiques chez le patient et un trattement symptomatique

% une lipasmie > 3 Tois la valeur la baseline et < 1% des patients

devra tre mis en uvre. si ncessaire. 5. PRoPBITS pHARMAG0L0GI0UES

5.1 Proprits pharmacodynamiques: Classe pharmacothrapeulique: analogues

nuclosidiques et nuclotidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AF1 0.

Diminution du score
de fibrose

d'rshak d'rshak copies/mt)'

pcR)'

390/o 35vo

36%

38%

Mcanisme d'action : l'entecavir, analogue nuclosidique de la guanosine ayant une activit sur la polymrase du VHB, et phosphoryl en forme triphosphate
active, possde une demie-vie intracellulaire de 1 5 heures. Par comptition avec le substrat naturel, la dsoxyguanosine tri-phosphate, I'entecavir tri-phosphate

Augmentation du score de fibrose

n

\a/o 100/o 12%

JC4

15%
J IJ

325

inhibe les 3 fonctions de Ia polymrase virale . (1) amorce des polymrases du VHB, (2) transcription inverse du brin ngatif d ADN partir de l'ARN messager
pr-gnomique, et (3) synthse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de I'entecavir

Rduction de la charge virate (togro

-6'86' -5'39 -5'04670/0' 36% 900/o680/o- 60a/o 780/o-

-4'53

ADN du VHB indtectable

tri-phosphate pour I ADN polymrase du VHB est de 0,0012 ptM. L'entecavir

tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymrases cellulaires ,p et
avec des valeurs de Ki de
1

(< 300 copies/ml en

720/o

40 pM. De plus, des expositions leves I entecavir

Normalisation des ALAT (< 1 fois LSN) Sroconversion *p

''

71%

n'entranent pas d'effets secondaires notables sur la synthse de la polymrase

ou

de l'ADN mitochondrial par les cellules hpatiques G2 (Ki > 160 ptl\I). Activit

HBe

21%

18%

anlivirale : l'entecavir inhibe

Ia synthse de l'ADN du

CE50 (Concentration ETTicace

50) de 0,004

prM

VHB une concentratron dans les cellules hpatiques

value versus lamivudine < 0,05

humaines HepG2 infectes par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la

CEso de l'entecavir contre les formes courantes de VHB rsistantes la lamivudine

patients avec une histologie valuable la baseline (Score ncro-inflammatoire de Knodell > 2 la baseline)

(L1B0lVl et M204V) tait de 0,026 ptM (0,010 0,059 prM), A l'inverse, aucune

" critre primaire

activit cliniquement signiTicative n'a t note contre le VIH de type I (valeur de la CEso > 10 tM) dans des cultures de cellules en crojssance. Des virus recombinants portant des mutations de rsistance N236T et A.l81V l'adlovir ont montr une grande sensibilit I entecavir. Dans des essais de combinaison in vitro, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, Ia stavudine, le tnofovir ou la
zidovudine n'ont pas montr d'effet antagoniste sur l'activit anti-VHB de l'entecavir

'

Roche Cobas Amplicor PCR assay (1100 = 300 copies/ml)

Donnes chez les oatients rsistants la lamivudine: Dans une tude randomise, en double aveugle, chez des patients AgHBe positils rsistants la lamivudine

(tude 026), (85% prsentaient des mutations de rsistance la lamivudine

I inclusion), les patients traits par Ia lamivudine

l'inclusion recevaient dans

n

sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux
utiliss dans le traitement du VlH, l'entecavir n'a pas eu d'effet antag0niste sur l'activit anti-VlH in vitro de ces six lNTls des concentrations > 4 Iois la Cmax d'entecavir. Bsistance in vitro : par rapport au VHB de type sauvage, Ies virus
rsistants la lamivudine possdant les mutations M204V et L1B0M ont montr une diminution de
B

l'tude soit l'entecavir 1 mg

ne

fois par jou r, sans priode de washout

i priode

d association des traitements (n = 141), solt ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les rsultats 48 semaines

sont prsents dans le tableau suivant

fois de la sensibilit l'entecavir. L'insertion d'acides amins

Patients rsistants la lamivudine AgHBe positils (tude 026)

ETV 1,0 mg 1 fois/jour
n 124^

au niveau des codons T184, S202 et M250 a entran une diminution de la

sensibilit l'entecavir de 16 741 fois en comparaison au virus de pe sauvage. Ces changements supplmentaires n'ont pas t observs en I absence de

LVD 100 mg

mutations de rsistance ia lamivudine, et ont seulement eu un effet modr sur la sensibilit l'entecavir dans les tests phnotypiques. Exprience clinique : la dmonstration d'efficacit repose sur les rponses histologiques, virologiques, biochimiques et srologiques aprs 48 semaines de traitement dans des essais
cliniques contrls chez 1 633 adultes atteints d'une hpatite chroniq ue B et avec
la mise en vidence d'une rplication virale, Dans toutes Ies tudes, l'amlioration

1ois/jour
116.

Amlioration histologique' Diminution du score

de Iibrose d'lshak

55%-

28% 16%

34vd

histologique tait dfinie comme une diminution > 2 points du score ncroinflammatoire de Knodell par rapport la valeur la baseline sans aggravation
du score de Tibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell

Augmentation du score de fibrose d'lshak

n

11% 141 -5,11

26% 145 -0,48

initial 4 (cirrhose) ont obtenu des rsultats d'efTicacit comparables ceux de

l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hpatique compense). Des scores ncro-inTlammatoires de Knodell levs la baseline (> 10) ont t

Rduction de la charge virale (logro copies/ml)' ADN du VHB indtectable (< 300 copies/ml en PCR)'

associs une amlioration histologique chez les patients n'ayant jamais t traits par un analogue nuclosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT > 2 x LSN
et un ADN du VHB < 9,0 logl 0 copies/ml ont t associs une meilleure rponse virologique ( la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant iamars reu de lraitement par un analogue nuclosidique. 0uelles que soient Ies caractristiques I'inclusion, la majorit des patients a prsent des rponses histologiques et virologiques au traitement. Donnes chez des oatients n'ayant jamais reu de traitement par un analoque nuclosidi0ue avec une maladie hpatioue compense. Les rsultats 48 semaines des tudes

190/or

1o/o

Normalisation des ALAT (< 1 fois LSN)

610/o'

Sroconversion HBe *p
value versus lamivudine < 0,05

8%

3o/o

randomises, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (tude 022) et AgHBe ngatifs (tude 027) sont prsents dans le tableau suivant
:

' patients avec une histologie valuable

de Knodell > 2 la baseline)

la baseline (Score ncro-inflammatoire

'
Patients naifs de nuclosides

critre primaire.
PCR assay

' Roche Cobas Amplicor

(1100 = 300 copies/ml)

AgHBe Positifs (tude 022)

0,5
1

Rsultats aprs 4B semaines de traitement; Le traitement a t arrt lorsque

AgHBe Ngatlfs (tude 027)
LVD 1 les critres de rponse prdfinis taient atteints soit 48 semaines s0it pendant

ETV LVD ETV jour jour jour

314,

fois/ 1 fois/ 1 fois/

296,

mg

100

mg

0,5

mg

la seconde anne de traitement. Les critres de rponse taient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe ngatifs). Les patients rpondeurs ont t suivis pendant une priode supplmentaire de 24 semaines. Les patients prsentant des critres de rponse virologique sans critres de rponse srologiques ou biochimiques

100 mg

fois/
jour
287,

314,

Amlioration

histologique'

72%- 620/a 70%"

61Vo

ont continu le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de rponse virologique 0nt reu un traitement alternatif. Patients n'ayant jamais reu de
traitement par un analogue nuclosidique: Patients AgHBe positifs (tude 022)
:

un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entran des taux de rponse cumule de 80% pour I ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. de 87'k pour la normalisation des ALAT, de 31 % pour la sroconversion HBe et de 2% pour Ia sroconversion HBs (5% pour la pefie de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de rponse cumule taient de 39% pour I'ADN du VHB < 300

une rsistance gnotypique,2 ont prsent un rebond virologique la semaine 48 (lvation > 1 log du nadir de l'ADN du VHB). et la majorit de ces 12 patients a prsent un rebond virologique au-del de la semaine 48. La frquence totale des rebonds virologiques ds aux mutations de rsistance I entecavir tait de 9"/. (14/154) entre les semaines 48 et 96. Les mutations de rsistance I entecavir

copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la
sroconversion HBe et2ok pour la sroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernires analyses biologiques, parmi les patients ayant
continu leur traitement au-del de 52 semaines (mdiane de 96 semaines), 81 %

ont t observes la baseline cnez231372 (6,2%) des patients rsistants la lamivudine. indiquant qu'un traitement par la lamivudrne peut slectionner ces mutations de rsistance et qu'elles peuvent exister une faible frquence avant
le traitement par l'entecavir. 5.2 Proprits pharmacocintiques'.

Abslrytion

des 243 patients traits par l'entecavir et 39% des 164 patients traits par la lamlvudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (< 1 lois LSN) tait mise en vidence chez 79% des
patients traits par l'entecavir et chez6Sok des patients traits par la lamivudine.

l'entecavir est rapidement absorb et les pics plasmatiques sont atteints entre
0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilit absolue n'a pas t dtermine. Sur la base

de l'excrtion urinaire du produit sous forme inchange, la biodisponibilit a

t estime au moins 70%. ll existe une augmentation dose-dpendante des

Patients AgHBe ngatifs (tude 027): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a entran des taux de rponse cumule de 94% pour I'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT. versus 77% pour I'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisation
des ALAT chez les patients traits par la lamivudine (n = 313). Parmr les patlents ayant continu leur traitement au-del de 52 semaines (mdiane de 96 semaines),

valeurs de la Cmax et de l'ASC suile des doses multiples c0mprises entre

0,1 et 1 mg. L'tat d qu ilibre est attei nt entre 6 et 1 0 jours aprs u ne administration journalire avec double accumulation. A l'tat d quilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 e|0,3 ng/ml pour une dose de 0.5 mg, et respectivement
de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. L'administration de 0,5 mg d'entecavir

les dernires analyses biologiques ont montr que 96% des 26 patients traits

par l'entecavir et 64% des 28 patients traits par la lamivudine prsentaient un

ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernires analyses biologiques, une normalisation des ALAT (<
1

avec un repas riche en graisses (945 Kcals,54,6 g de graisse) ou un repas lger (379 Kcals, 8,2 g de graisse) a entran un lger retard de l'absorption (entre 'I et 1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure jeun), une diminution de la Cma, de 44 460/" et une diminution de l'ASC de 20%. Chez des patients n'ayant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique. la diminution
des valeurs de la Cmax et de I'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas n'est pas considre comme tant cliniquement signif icative, mais elle pourrait altrer

lI

fois LSN) a t mise en vidence chez2To/o des

patients traits par I entecavir et chez21% des patients traits par la lamivudine. Pour les patients qui ont prsent les critres de rponse dfinis par le protocole,

la rponse a t maintenue pendant les 24 semaines de suivj chez 75% des patients rpondeurs l'entecavir (83/111) versus 73% des rpondeurs la lamivudine (68/93) dans l'lude 022, eI chez 46% des patients rpondeurs
I entecavir (1 31 /286) versus 31 % des rpondeurs la lamivudine (79i253) dans

l'eTlicacit chez des patients rsistants la lamivudine (voir rubrique 4.2).

Distribution:levolume de distribution valu pour l'entecavir dpasse la quantit totale d eau de l'organisme. La liaison de I entecavir aux protines plasmatiques
humaines in vitroesl de 13%. Mtab1lisme. l'entecavir n'est ni un substrat, ni
un inhibiteur, ni un inducteur du systme ena/matique CYP450. Aprs administration

l'tude 027. A la 48"'semaine de suivi aprs traitement, la rponse n'a pas t maintenue chez un nombre important de patients AgHBe ngatifs. Patients rsistants la lamivudine: Patients AgHBe positifs (tude 026): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 141 ) a montr des taux de rponse cumule de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR,85% pour la normalisation des ALAT et 17o pour Ia sroconversion HBe. Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par I'entecavir au-del de 52 semaines (mdiane
de 96 semaines),40% prsentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR

de Cl4-entecavir, aucun mtabolite oxydatif ou actyl n'a t observ, et des quantits mineures de mtabolites de la phase ll, glucuroconjugus et sulfoconjugus,

ont t observs . limination i l'entecavir est principalement limin par le rein

et est retrouv sous Iorme inchange dans les urines l'tat d'quilibre environ

75% de la dose. La clairance rnale n'est pas dose-dpendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggre que l'entecavir est limin par un mcanisme associant une liltration glomrulaire et une scrtion tubulaire franche, Aprs avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminu de faon bi-exponentielle avec une demi-vie d'limination comprise entre 128 et 149 heures, Avec une administration journalire, l'indice d'accumulation du
produit est doubl, ce qui suggre une demi-vie d'accumulation etfective d environ 24 heures. lnsuffisance hpatique i les paramtres pharmacocintiques chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique modre ou svre taient semblables
ceux des patients ayant une fonction hpatique normale. lnsuffisance rnale :
la clairance de I entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la cratinine.

et B1% prsentaient une normalisation des ALAT (< 1 fois LSN) la lin du
traitement. Age/sexe:ll n'est pas apparu de diffrence de I'efficacit de I'entecavir

(*25%de femmes dans les tudes cliniques) ou l'ge (=5Y,depatientsgsde>65ans). Populationsspcales;Patientsco-inJects par le VIH et le VHB:l tude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et
corrle avec le sexe
1 patient AgHBe ngatif, co-infects par le VIH. Les patients avaient une infection
VIH stable et contrle (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virmie VHB

dtectable sous lamivudine contenue dans Ie traitement antirtroviral HAART. A I inclusion, les patients traits par l'entecavir avaient pralablement reu un
traitement par la lamivudine pendant une dure mdiane de 4,8 ans et prsentaient

Une hmodialyse d une dure de 4 heures a limin 13% de la dose et 0,3% a t ljmin par dialyse pritonale ambulatoire continue. La pharmacocintique de l'entecavir aprs administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hpatite chronique B) est prsente dans le tableau ci-aprs:

un n0mbre moyen de CD4 de 494 cellules/mm3(seuls 5 patients avaient un taux de CD4 < 200 cellules/mm3). Les palients ont continu leur traitement par
la lamivudine auquel a t ajout soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit

le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reu de l'entecavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la rduction de la charge virale du VHB a t significativement plus leve sous entecavir (-3,65 versus une augmentation de 0,1 1 Ioglo copies/ml,). Pour les patients recevani un traitement par I entecavir, la rduction du taux d'ADN du VHB 48 semaines a

Clairance de la Cratinine J0 (ml/min)

Sans

Lger

alteinte

r50;
<80

Modr 30-50

Severe

Svre

Svre

20-< 30

Prise
en

Prise
en

>80

charge
par

-4,20logro copies/ml, la normalisation des ALAT a t atteinte chez3To/o des patients ayant des ALAT initialement leves, et aucun n'a prsent de
1 de

charge par
DPAC

sroconversion HBe. Patients ayant une maladie hpatique dcompense : une

tude randomise, en ouveft (tude 048), comparant l'entecavir 1 mg une fois/jour
avec I'adfovir 1 0 mg une fois/jour chez des patients prsentant une dcompensation

(n=6)
C,",
(ng/ml)
8,1

(n=6)
10,4 (37,2)

(n=6)
10,5

(n=6)
tc,J
(33,8)

(n=6)
15,4 (56,4)

(n=4)
t0.o
(2e,7)

hpatique est en cours. Rsistance clinique : des analyses gnotypiques de l'ADN srique du VHB des patients n'ayant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique (n = 549), traits jusqu' 48 semaines, n ont pas mis en vidence de mutations du gne de l'ADN polymrase du VHB, associs une
rsistance phnotypique I'entecavir. Aucune mergence de rsistance n'a t observe 96 semaines chez les patients traits par I'entecavir n'ayant jamais reu de traitement par un analogue nuclosidique et non porteurs de mutations

(cv%)
ASC(0-T) (ng.h /ml)
(CV)

(30,7)

(22,7)

,-7 0

51,5

69,5

145,7

(25,6)

(22,8\

(22,7\

(31,5)

233,9 (28,4\

221,8 (11,6)

CLR

de rsistance la lamivudine l'inclusion. Des analyses gnotypiques et

phnotypiques des isolats cliniques des patients rsistants la lamivudine lrails pendant 48 semaines ont identifi chez6ok (12n89) des patients l'mergence

(ml/min) (sD)
CLT/F

JOJ.Z

197,9
(78,1 )

135,6

40,3
(10,1)

NA

NA

(101,8)

(31 6)

de mutations de rsistance l'entecavir sur les codons primaires T184, 5202

eou M250 et sur les codons secondaires 1169 lorsque des mutations de rsistance la lamivudine (M204V/l t 1180M) taient prsentes. Sur les 12 patients prsentant

(ml/min)
(SD)

588,1

309,2
(62,6)

226,3

100,6
(29,1 )

50,6
(16,5)

(153,7)

(60,1)

35,7 (1e,6)

Greffe de foie: l'exposition I'entecavir chez des greffs du foie, infects par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), tait deux fois suprieure I exposition chez des sujets sains lonction rnale normale.

PARTICULIERES DE C0NSERVATI0N : A conserver une temprature ne dpassant pas 30qC. A conserver dans l'emballage extrieur d'orrgine. PRESENTATI0NS ET NUMER0S D'IDENTIFICATI0N ADMINISTRATIVE : BARACLUDE' 0,5 mg,

L'insulfisance rnale a contribu l'augmentation de la sensibilit l'entecavir

chez ces patients (voir rubrique 4.4). Sexe: l'ASC tait plus leve de 14ok cltez
les sujets de sexe fminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des

comprims pelliculs :EU|110613431003 (376 289-7) :30 comprims pelliculs sous plaquettes thermoformes Alu/Alu de 10 comprims pelliculs dcoups
en plaquettes thermoformes unidoses : 530,31

BABACLUDE@ 1 mg, comprims

diffrences de fonction rnale et de poids corporel. Aprs ajustement des diffrences de clairance de la cratinine et de p0ids c0rp0rel, il n'y avait aucune dilfrence d exposition entre les sujets masculins etfminins. Suietg:l effet de l'ge sur

pelliculs :EUl110613431004 (376 291-1) : 30 comprims pelliculs sous plaquettes thermoformes Alu/Alu de 10 comprims pelliculs dcoups en plaquettes thermoformes unidoses : 530,31 . C0NDITI0NS DE PRESCRIPTI0N ET DE DELIVRANCE : Liste l, prescription initiale semestrielle rserve aux spcialistes
eVou aux services spcialiss en gastro-entrologie, hpatologie, mdecine interne

la pharmacocintique de l'entecavir a t valu en comparant des sujets gs de 65 83 ans (moyenne d'ge des sujets de sexe fminin : 69 ans, moyenne d ge des sujets de sexe masculin :74 ans) avec des sujets jeunes de 20 40 ans (moyenne d'ge des sujets de sexe fminin:29 ans, moyenne d'ge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC tait plus leve de 29% chez les
sujets gs que chez les sujets jeunes, principalement en raison des difrences de fonction rnale et de poids corporel. Aprs ajustement des diffrences de clairance de la cratinine et de poids corporel, l'ASC tait plus leve de12,5ok chez les sujets gs que chez Ies sujets jeunes. Une tude pharmacocintique de

ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Remb. Sc. Soc. 65%. Agre aux Coll. lnscrit sur la liste de rtrocession. PREGAUTI0NS PARTICULIERES D'ELlMlNAT|0N : Pas d'exigences particulires. Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. TITULAIRE DE L'AMM : Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG - Uxbridge Business Park - Sanderson
Road

- Uxbrldge UB8 1DH

- Royaume-Uni. Reprsenlant

local en France:

Bristol Myers-Squibb - 3, rue Joseph Monier - BP 325 - 92506 RUEIL MALIVAISoN Cedex -T1. : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01. lnlormation mdicale et

population sur des patients de 16 75 ans n'a pas identifi I ge comme un

facteur ayant une influence signilicative sur la pharmacocintique de l'entecavir.

pharmacovigilance : T1. : (N'Azur) 0810 410 500. Email : infomed@bms.com.

DATE DE MISEJoUR DU TEXTE:Avril 2007. Des informations dlailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de I'Agence europenne du

1riqine ethnioue: une tude pharmacocintique de population n a pas identifi

l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur

la

pharmacocintique de l'entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernent

que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catgories ayant t trop peu reprsentes.5.3 Donnes de scurit prcliniques: Dans des tudes detoxicit
dose rpte chez le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient

mdicament (EMEA) http://www,emea.eu.int/.

des expositions 19 et 10 fois suprieures celles administres chez l'homme ( 0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation privasculaire rversible a t observe dans Ie systme nerveux central. Cet eTfet n'a pas t observ dans des tudes doses rptes sur d autres espces, dont les singes, qui ont t

Les fichiers utiliss pour vous communiquer le prsent document ainsi que celui

recueillant ces donnes sont dclars auprs de la CNIL. En application des dispositions des articles 34 et suivants de Ia loi "lnformatique et Liberts' du
6 janvier 1978 et de ses textes subsquents, vous disposez d un droit d'accs auprs du Pharmacien Responsable de Bristol-Myers Squibb.

exposs pendant 1 an des administrations quotidiennes d entecavir

>

100

fois celles administres chez I homme. Dans des tudes de toxicit de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reu de l'entecavir jusqu' 4 semaines, aucune

altration de la fertilit n'a t mise en vidence chez des rats mles et femelles
des expositions leves. Des modifications testiculaires (dgnrescence des

En l'application de la Charte de visite mdicale, tout commentaire relatif aux pratiques de visite mdicale peut tre adress au Pharmacien Besponsable de

Bristol-Myers Squibb.

tubes sminifres) ont t mises en vidence dans des tudes de toxicit

dose rpte chez les rongeurs et les chiens des expositions suprieures ou
gales 26 Iois celles administres chez l'homme. Aucune modif ication testiculaire

n'a t mise en vidence dans une tude d'1 an chez des singes. Chez les rates
et les lapines gravides ayant reu de l'entecavir, aucune embryotoxicit ettoxicit

maternelle n'a t observe des expositions 21 fois suprieures ou gales celles administres chez l'homme. Une toxicit chez la Temelle, une toxicit
Toeto-embryonnaire (avortements spontans), une diminution du poids des foetus,

des malformations de la queue et des vertbres, une ossification rduite (des vertbres. des sternbres et des phalanges) des vertbres lombaires et ctes supplmentaires ont t observes chez la rate, des expositions leves.
Chez la lapine, une toxicit foeto-embryonnaire (avortements spontans), une

ossification rduite (os hyoTde) et une incidence accrue d'une 13"" cte ont t observes des expositions leves. Dans une tude pri et postnatale chez la rate, aucun efTet nfaste sur la descendance n'a t observ. Dans une tude spare o I'entecavir a t administr aux rates gravides ou allaitantes 10 mg/kg, l'exposition foetale I entecavir et le passage de I entecavir dans le lait ont tous les deux t dmontrs. Aucun signe de gnotoxicit n'a t observ
dans Ie test d Ames. dans le test de mutation gnique sur des cellules de mammifre

et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster

syrien. Une tude de micronucleus et une tude de rparation d'ADN chez le rat taient ngatives galement. L'entecavir est clastogne sur des cultures de lymphocytes humains des concentrations considrablement plus leves que
celles atteintes en clinique. tudes de carcinognse deux ans : chez la souris
mle, des augmentations de la frquence des tumeurs du poumon ont t observes

BirALlLl(kt

tj.;,i

rj!i
30

r I @l*rdlic3

des expositions suprieures ou gales 4 et

2lois celles de 0,5 mg et 1 mg

Barix

lLrrk:

chez I'homme respectivement. Le dveloppement des tumeurs a t prcd

d'une prolitration de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a t observe

ni chez le rat, ni chez le chien ou Ie singe, indiquant que cet vnement cl dans
le dveloppement de tumeurs pulmonaires observ chez la souris est probablement

spcifique I espce. Une frquence plus leve d'autres tumeurs, dont des
gliomes crbraux chez le rat et la rate, des carcinomes hpatiques chez la souris mle, des tumeurs vasculaires bnlgnes chez la souris femelle et des adnomes

et carcinomes hpatiques chez Ia rate, a t observe seulement au cours

d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet n'ont pu tre prcisment tablies. L'extrapolation des rsultats I'homme n'est pas connue. 6. DoNNEES PHARMACEUTIOTJES : DUREE OE CONSEBVATION : 2 ANS. PRECAUTIONS

Bristol-Myers Squibb

888 ooo ooo

ffi

(entecavir)