CLASE I 21 OCTUBRE 2010 SISTEMA INMUNOLOGICO El sistema inmune (SI) es un sistema complejo formado por diferentes tipos celulares

cuyo papel fundamental es la defensa contra la invasin de diferentes agentes. El SI nos permite mantener un equilibrio frente a lo que denominaremos noxas, que son agentes de diferentes tipos, agentes biolgicos, qumicos, fsicos. Obviamente todas estas caractersticas son estudiadas por el rea de la inmunolgia, la Inmunologia es la ciencia que estudia todos estos fenmenos que son fenmenos de tipo moleculares y de tipo celulares, hay varias clulas y molculas que participan de este sistema inmunitario por lo tanto es importante conocer los elementos que participan especficamente frente a la accin de cada noxa. El SI tiene varias caractersticas una de estas es la diversidad, la respuesta del SI no es la misma frente a la noxa, depende del tipo de noxa la respuesta que se va a dar, no es la misma respuesta frente a hongos, bacterias o virus, hay diferentes mecanismos que actan dependiendo de si enfrentan bacterias intracelulares o bacterias extracelulares S el SI tiene el mismo objetivo el cual ser eliminar al agente que genera la alteracin. Adems, este sistema es capaz de reconocer y eliminar elementos propios los que estn alterados como las clulas neoplsicas o tumorales las cuales han sufrido algn tipo de alteracin en la diferenciacin como mutacin que en condiciones normales se forman continuamente en el organismo. En las enfermedades autoinmunes se ha perdido la capacidad de tolerancia hay mecanismos que a nivel celular impide que mi organismo ataque a las clulas propias. Tolerancia central y perifrica son los mecanismos que actan. Las hipersensibilidades, la Tipo I o inmediata en el cual el SI responde a frente agentes que no debera responder aparece el fenmeno de ATOPIA, el uso de test cutneo, el pick up se realiza para ver si son o no alrgicos a determinados componentes. *Se denomina noxa a cualquier elemento del medio ambiente que acta sobre el organismo afectando su salud. Es cualquier agente etiolgico o biolgico que un organismo no reconoce como propio.ej: virus, parsitos, bacterias SANGRE Los componentes que participan del sistema inmune estn presentes en la sangre, en la porcin celular estn los leucocitos o polimorfo nucleares, componentes importantes del SI. Los componentes granulares Basfilos, Eosinfilos, Neutrfilos, componentes importantes de la respuesta inmune especfica como son los linfocitos y componentes importantes de la respuesta inmune innata los monocitos-macrfagos, se le llama monocitos cuando estn a nivel de la sangre y se le llama macrfagos cuando estn a nivel de tejido

donde se produce su diferenciacin. Otro elemento son las plaquetas asociadas a fenmeno de hemostasia, cuando se activa cascada de la coagulacin, formacin de trombo plaquetario. (En hemorragias) En plasma lo que nos interesa son las protenas especficamente las Inmunoglobulinas, que son glicoprotenas que son formadas por una lnea celular que son los linfocitos.

En los elementos No Formes encontramos otras protenas adems de las Ig que son importantes que estn presentes en el plasma que forman parte del SI las cuales son: el sistema del MHC y el sistema de las cininas, las protenas de fase aguda o reactantes de fase aguda las que aumentan cuando hay infeccin ej: protena C reactiva

rbol hematopoytico Todas las clulas provienen de las clulas madres (stem cells) las cuales son pluripotenciales, stas a partir de varios tipos de sealizaciones mediante citoquinas que son componentes proteicos empiezan a diferenciarse en 2 componentes importantes: la lnea linfoide (linfocitos) y lnea mieloide (glbulos rojos, polimorfo nucleares y plaquetas). Los estadios de diferenciacin son a partir de clulas madres las cuales dependiendo del tipo de sealizacin se activan a traves de seales especificas como son factores estimuladores de colonias o citoquinas especificas ellos se van diferenciado en ya sea eritrocitos, megacariocitos, neutrfilos, monocitos, clulas dendrticas,eosinfilos, basfilos etc. En el caso de la lnea linfoide, Las Pre B clulas indiferenciadas del linfocito B, las Pre T la clula indiferenciada del linfocito T, aun no son activos, cada uno para diferenciarse necesita de seales estimuladoras y dentro de esas seales estimuladoras estn las citoquinas y el antigeno que es la noxa que genera la accin del SI

Clulas sanguneas como las vemos en microscopio :

Es fcil identificarlos por ej. Los eritrocitos no presentan ncleo, las plaquetas son elementos no formes, no presentan forma.

En esta tabla vemos los valores normales:

En los hemogramas se puede encontrar el recuento leucocitario, todos los componentes asociados a la lnea roja, hemates, hematocrito, ndices eritrocitarios etc, lo que nos permite tener una primera imagen de lo que le esta pasando al paciente y a partir de eso se puede inferir frente a que fenmeno nos estamos enfrentando. Produccin de clulas sanguneas: se ve la diferenciacin

Principales rganos del sistema inmune

Sabemos que el SI va reaccionar frente a agentes extraos pero por donde pueden entrar estos agentes extraos? A travs de vas respiratorias, digestivas, heridas, todos los componentes asociados a mucosa normalmente son los lugares predilectos en los cuales estos agentes patgenos pueden ingresar al organismo y porque son tan importantes? Porque ah vamos a tener la primera aproximacin entre lo que es el agente patgeno con los componentes celulares del SI, por lo tanto dentro de los rganos del SI estn los rganos linfoides primarios porque en dichos rganos es donde se producen diferentes lneas celulares que forman parte del SI y el rgano principal es la medula sea porque ah es donde las stem cells se diferencia en linaje mieloide y linfoide luego a travs del torrente sanguneo viajan hacia rganos linfoides secundarios y es ah donde se produce el primer contacto con el agente patgeno y posteriormente estas clulas vuelven a viajar hacia rganos linfoides primarios donde se diferencian y se activan y obviamente proliferan. rganos primarios: medula sea, timo rganos secundarios: amgdalas, bazo, ganglios, placas de peyer Hay que considerar que en cada uno de estos rganos secundarios vamos a encontrar componentes asociados que nos van a impedir en una primera instancia de que no sea necesaria la accin de la respuesta del sistema inmune adaptativa. El SI se divide en 2 grandes respuestas, la primera y que siempre esta presente la respuesta innata la cual no discrimina (no es especifica) y la respuesta inmune adaptativa la que s es especfica, El sistema inmunolgico tiene seis funciones bsicas que son: 1) Actuar frente a agentes Extracelulares 2) Agentes Intracelulares 3) Clulas Inmaduras (tumorales)

4)

Clulas Sanas (autotolerancia inmunolgica), cuando se produce una perdida importante de la tolerancia se comienza a atacar clulas sanas. 5) Rechazo de tejidos extraos( Rechazo a trasplantes) 6) Histocompatibilidad: hay un componente importante a nivel celular que permite la presentacin de antigenos a nivel celular que se conoce como MHC, que son protenas que se expresan a nivel de superficie de ciertos tipos celulares y que son las que permiten que las clulas que forman parte del SI no acten sobre las clulas propias , son una marca A nivel de superficie que llevan las clulas propias, lo que hace que no sean atacadas por el SI El sistema inmunolgico se puede estudiar por 2 visiones diferentes: estn asociados ambos fenmenos. En la inmunidad innata estn los mecanismos de barrera. 1) Inmunidad segn tipo de barrera: Inespecfica Especfica 2) Inmunidad: Innata Adaptativa

(Nos centraremos en lo que es inmunidad innata y especfica) Inmunidad segn tipo de barrera: podemos encontrar diferentes tipos, las primeras barreras son inespecficas, (fisicoquimicas) no discriminan. Y se refiere a la inmunidad innata, luego la especfica se refiere a la adaptativa, es por eso que se dice que estn asociadas. En el siguiente esquema se observan las barreras: Ej: El pH del estomago genera procesos de desnaturalizacin de protenas como mecanismo de defensa, el sistema mucociliar impiden ingreso de patgenos, espermita a nivel de liquido seminal acta como proteasa. La flora normal de alguna manera impide la accin de componentes biolgicos principalmente porque genera competitividad con los sustratos que estn

presentes

Reflejo

tusigenico

que

son

las

arcadas.

En la tercera barrera la fagocitosis donde actan principalmente PMN, monocitos-macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, que son clulas fagocticas que endocitan al componente y posteriormente vierten su contenido para eliminarlo La cuarta barrera que son la inmunidad celular e humoral: aparece el concepto de memoria inmunolgica, frente a una primera exposicin la respuesta del SI ser una respuesta lenta que se va a demorar das pero se va a generar una memoria inmunolgica lo que quiere decir que se va a formar un reservorio de clulas que estn ya de alguna manera presentes o estn activas frente a una segunda exposicin y por lo tanto esta segunda respuesta ser ms rpida. Cuando hablamos de inmunidad celular estamos hablando especficamente de lo que son linfocitos T y dentro que son los Linfocitos T helper y los Linfocitos T citotxicos, adems tambin participan los polimirfonucleares, no actan solo a nivel de respuesta inmune innata, el SI es un sistema que esta en constante movimiento por lo tanto los componentes del SI innato dependen del SI adaptativo y viceversa , por lo tanto a nivel de la respuesta adaptativa igual van a actuar componentes que participan en la respuesta inmune innata y componentes de la respuesta inmune adaptativa van a estar en la innata. En el caso de la inmunidad adaptativa las Inmunoglobulinas como primera lnea de defensa tambin van a estar actuando . Mecanismos de defensa inespecficos Ac podemos ver donde se encuentran distribuidos los sistemas de defensa segn barreras.

Inmunidad Innata y Adaptativa

Inmunidad innata: barreras epiteliales, barreras fsico-qumicas, los monocitosmacrfagos, sistema MHC y un cierto tipo de lnea que corresponde a linfocitos los natural killer (Linfocitos NK), que forman parte de la respuesta inmune innata y que son elementos importantes principalmente frente a la accin de virus y frente a clulas tumorales, que despus vamos a ver que se pueden activar de diferentes formas Inmunidad adaptativa: tenemos los linfocitos B que permiten la generacin de anticuerpos o Inmunoglobulinas y los linfocitos T (helper y citotxicos), la accin de estos linfocitos depende del antigeno, es por esto que aparece la clula presentadora de antigeno

Esquema general de la inmunidad innata Delincuentes: agentes patgenos Rejas: barreras epiteliales Perro: inmunoglobulina A (que es un componente que forma parte de la inmunidad humoral de la respuesta adaptativa pero que esta presente en las respuesta inmune innata). A nivel de las mucosas encontramos 2 tipos de inmunoglobulinas la IgA y la IgM. Adems estn presentes clulas PMN, monocitos, MHC

Cuando la respuesta inmune innata no es suficiente para la eliminacin del agente patgeno entra en accin el SI adaptativo. Esquema general de la inmunidad adaptativa Aqu tenemos los rganos linfoides primarios y secundarios, los Linfocitos T, la clula presentadora de antigeno CPA que es la que educa a los linfocitos T y B para que posteriormente se puedan diferenciar, en que se pueden diferenciar ellos? En linfocitos de memoria, linfocitos T helper o citotxicos que pueden ser de 2 subclases, cada subclase va a orientar a un tipo de respuesta inmunolgica, lo mismo ocurre con linfocitos B que cuando ellos se activan y diferencian, se pueden convertir en linfocitos de memoria (clulas plasmticas las que posteriormente van a ser capaces de generar anticuerpos especficos contra el agente patgeno contra el cual fueron activados)

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Este es un cuadro general que muestra las molculas, clulas o rganos y tejidos de interaccin entre la Inmunidad innata y adaptativa

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Se muestran los 5 subtipos de inmunoglobulinas (Ig) que podemos encontrar y va a depender del tipo de agente frente al cual se genere la respuesta inmunitaria el tipo de Ig que se va a generar

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Porque las NK reconocen clulas tumorales? Porque las clulas tumorales en su superficie no expresan molculas del MHC que es la marca que impide que estas clulas del SI ataquen a nuestras propias clulas El interfern es una citoquina que frente a infeccin de virus y es liberada y lo que hace es inhibir la replicacin viral a nivel de si misma y es liberada y acta frente a clulas que estn cercanas a el y de alguna manera empieza a proteger previamente frente a la infeccin del virus Sistema del Complemento Protenas que se sintetizan a nivel del heptico y que pueden ser activadas a travs de diferentes vas. (Ver esquema) es uno de los componentes mas importantes a nivel de la respuesta inmune innata, esta formado por 20 protenas. La idea es que cuando se produzca la activacin de este sistema en cascada cada componente que forma parte de este sistema empieza a actuar como una enzima lo que quiere decir que al activarse el primer componente viene el segundo y el segundo acta como sustrato y acta sobre el y cuando lo cliva o degrada ese componente degradado acta como un componente enzimtico y acta sobre el siguiente y de esa manera empieza a producirse su accin. El objetivo final es generar lo que se conoce como el MAC o complejo de ataque a la membrana el que es un poro (ltico) que se genera a nivel de superficie del patgeno el cual produce una lisis, genera un gradiente osmtico, comienza a entrar agua al patgeno el cual se lisa , es decir , se

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produce una citolisis, adems durante el fenmeno de activacin se van generando otros elementos otros derivados que cumplen un numero de funciones a nivel del SI , se empiezan a generar molculas que actan como opsoninas (C3b, C5b), los trminos b quiere decir que: C3 cuando se cliva forma 2 fragmentos: un fragmento a de menor tamao y un fragmento b. Posteriormente el fragmento b se asocia al fragmento anterior que era el que clivo se une a el y se convierte en la enzima que acta en el paso siguiente, se van uniendo al componente anterior y van formando la enzima que acta sobre el sustrato que viene a continuacin. El sistema del complemento se puede activar mediante 3 vas: 1. Va clsica (complejo antigeno-anticuerpo), 2. Va alternativa LPS) 3. Va manosa-lectina.

Entonces las opsoninas recubren al agente patgeno y favorecen el fenmeno de fagocitosis. Los fragmentos pequeos actan como molculas quimiotacticas, es decir, permiten el reclutamiento celular, esa molcula se libera y acta como una molcula seal para que elementos que estn en otros lugares como son los PMN lleguen al lugar donde esta el agente que esta generando la alteracin de manera de destruirlo En el MAC, el fragmento mayor se ancla a la membrana que es C5b y a el se le suman C6, C7 , C8 y empieza a generar un poro y ah se produce el gradiente osmtico que permite la destruccin por citolisis a travs del ingreso de H2O e iones,

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Ac vemos como se va produciendo la unin cada vez que se va produciendo el clivaje se van uniendo estas molculas de peso mayor y se van convirtiendo en la enzima que va a actuar sobre el componente que viene a continuacin

Por lo tanto el MHC tiene 20 protenas C1, C2, C3 y as sucesivamente. C1 cuando se cliva genera C1a y C1b donde C1b: acta como un componente enzimtico que va a clivar C2 para generar C2a y C2b, C2a se va a unir a ese componente y se va a convertir en la C3 convertasa que va a actuar sobre C3 va a volver a clivar el componente mayor de C3 que es C3b se va a unir y va a generar C5 convertasa y as sucesivamente.

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Se van uniendo los elementos a la enzima que actu previamente para generar la enzima que viene a continuacin. Entonces:

La inmunidad humoral frente a O. extracelulares La inmunidad celular frente a O. intracelulares Cuando hablamos de O. extracelulares: bacterias extracelulares, hongos parsitos. Cuando hablamos de O. intracelulares: bacterias intracelulares, virus (ocupan maquinaria celular propia para su reproduccin) Cuadro recordatorio

TODO EL SISTEMA INMUNITARIO ACTA INTEGRALMENTE, PERO A DIFERENTES TIEMPOS Y ADEMS VARA SEGN EL AGENTE QUE ENFRENTA. Siempre a la base est el concepto: Reconocer lo propio de lo ajeno y adems tolerar lo propio!!! Fenmeno de tolerancia inmunolgica MHC (o HLA o CPH)

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Es la marca que permite que nuestro SI no nos ataque. CLULAS INMUNITARIAS

Estirpes mieloide y linfoide: el sistema para diferenciarse ser mediante seales que son las interleuquinas o citoquinas y posteriormente dentro de estas lneas permiten la diferenciacin por ej: a monocitos-macrfagos o clulas granulociticas o linfocito T o B

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Las caractersticas estructurales que presentan porque cada una de estas clulas tiene receptores, en esta tabla vemos las caractersticas de estos receptores proteicos que encontramos a nivel de membrana.

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Dentro de lo que son las clulas granulociticas, en su interior tienen grnulos lo que tienen ciertas caractersticas, y esos grnulos son generalmente proteasas Que cuando se liberan lo que hacen es destruir al agente patgeno. Tambin presentan metabolitos del O2 especies reactivas de O2 y tambin metabolitos del acido araquidnico. Todos estos elementos tienen el objetivo de destruir al patgeno o producir cambios fisiolgicos

1. NEUTRFILOS Los PMN neutrfilos corresponden al 60% de los GB. Los ms abundantes Aumentan en infecciones, no son especficos en s Responden inespecficamente de la misma forma a diferentes tipos de agresiones biolgicas (infecciones, inflamaciones, etc) Representan la 1 lnea de defensa contra infecciones bacterianas. Buscan, ingieren y matan bacterias Vida media 6 hrs. Se deben producir ms de 100.000/da. Son atrados por selectinas hacia la superficie endotelial y presentan rodamiento sobre ella. Luego se fijan a las MAC de neutrfilos de la familia de las integrinas.

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Se deslizan a travs de las paredes entre las clulas endoteliales, fenmeno conocido como Diapdesis. Asociados a procesos inflamatorios a travs de fenmenos de diapedesis que permite que esta lnea celular llegue hacia el foco donde se encuentra el agente patgeno por lo tanto tienen que actuar ciertos componentes importantes a nivel del endotelio integrinas y selectinas que son molculas proteicas que permiten generar Rolling La mayora de los que abandonan la circulacin penetran al tubo digestivo y son eliminados.

La adhesin por lo tanto se produce nivel de protena que estn tanto a nivel de superficie del neutrfilo como del endotelio se genera la interacciona luego el Rolling el cual finalmente produce el fenmeno de adhesin y como hay un proceso inflamatorio aumenta el proceso de permeabilidad vascular lo que hace que el endotelio se vuelva ms flexible y eso permite que a traves de un fenomeno de diapedesis el neutrofilo pueda ingresar hacia el interior donde esta el agente que esta provocando el dao .

Modelo de migracin de linfocitos. (1) En la sangre, los Linfocitos inician una serie de interacciones secuenciales selectina-adressina con las clulas endoteliales, las cuales explican el rodamiento caracterstico. (2-3) Luego de la unin entre los ligandos quimokina-endoteliales con el receptor de quimokina se produce la activacin de la integrina en la membrana del linfocito. (4) Siguiendo a la activacin, las integrinas se unen a su ligando de la superfamilia de Ig sobre el endotelio, los cuales permiten una adhesin firme, (5) y el linfocito puede migrar a travs del endotelio. 2. EOSINOFILO

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 En individuos no alrgicos representan entre 2-5% de los leucocitos. Su funcin: Fagocitan y destruyen microorganismos. Estn especializados en la inmunidad frente a parsitos helmintos. Dependen de factores quimiotacticos , Son atrados por el factor quimiotactico de eosinfilos de la anafilaxis (ECFA), el cual liberan clulas T, mastocitos y basfilos. Se unen a larvas de esquistosoma recubiertas con IgG o IgE y se degranulan liberando la protena bsica ppal (toxina).

3. BASOFILO Y MASTOCITO: Constituyen menos del 0,2% del total de leucocitos. Grnulos de intenso color violeta azulado. Mastocitos que no estn en circulacin tienen caractersticas idnticas a la de los basfilos. Se encuentran a nivel de mucosa y tejido conjuntivo

2 tipos de mastocitos: Mastocitos de la mucosa (MMC): localizados en los epitelios mucosos. Su proliferacin es dependiente de clulas T. Mastocitos del tejido conjuntivo independiente de clulas T. (CTMC). Su proliferacin es

Los grnulos de basfilos y mastocitos contienen Heparina. El estmulo que desencadena la degranulacin de los basfilos y mastocitos suele ser un alergeno. El alergeno debe entrelazar molculas IgE unidas a la superficie del mastocito o basfilo a travs de sus receptores del dominio Fc de alta afinidad.

Participan por lo tanto en reacciones alrgicas y en procesos inmunitarios frente a parsitos. Mastocitos asociados a alergias, el elemento que se libera es la histamina , La histamina es la que genera los efectos fisiolgicos en las alergias

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4. MONOCITO/MACROFAGO Monocitos penetran a la sangre procedentes de la mdula sea (circulan aprox. 72 hrs.). Luego penetran a los tejidos donde se convierten en macrfagos tisulares (permanecen probablemente hasta 3 meses). Su funcin: actuar como clulas fagocticas y clulas presentadoras de antigenos. CPA presentan antigenos a Linfocito T , luego el T libera citoquinas que activan al monocito el cual puede cumplir otro tipo de funcin Son activados por linfocinas liberadas por los linfocitos T, luego migran en respuesta a estmulos quimiotacticos, para fagocitar y matar bacterias (accin semejante a neutrfilos). Secretan sustancias que regulan a linfocitos, prostaglandinas del tipo E y factores promotores de la coagulacin

SISTEMA FAGOCTICO MONONUCLEAR Adems de: Mesangio intraglomerular del rin. Macrfagos alveolares pulmonares.

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Macrfagos de las serosas. Microglia cerebral. Macrfagos de los senos de los ganglios linfticos.

5. LINFOCITOS: La mayora se forma en los ganglios linfticos, timo y bazo, a partir de precursores provenientes de la mdula sea. La mayora de los linfocitos entran al torrente sanguneo a travs de los vasos linfticos. Slo el 2% de los linfocitos totales se encuentra en la sangre perifrica, el resto se encuentra en los rganos linfoides. Presentan 2 tipos de receptores TCR-1 (polipptidos y unidos por puente di-S) o TCR-2 (polipptidos y ) 90-95% de los linfocitos T expresan TCR-2.

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Los linfocitos se subclasifican en: a.- Linfocitos T Hay 2 tipos de linfocitos T: Linfocitos T helper CD4 (respecto al tipo de citocinas que secretan) y Linfocitos T citotxicos CD8. Hay 2 subtipos de linfocitos Th: Receptores de membrana CD4, CD8 asociados a cada uno de stos. El receptor TCR esta presente en ambos linfocitos T. Th1: participa en la inmunidad celular. Secretan IL-2 e interfern Funciones relacionadas con citotxicidad y reacciones inflamatorias locales (involucrados en inmunidad celular) Cuando se activan el va a liberar citoquinas como: los que van a estimular otras lneas celulares: mastocitos, monocitos, NK a otros linfocitos Th2: participa en respuesta humoral. Estimula a linfocitos B para generacin de anticuerpos. Secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e interactan ppalmente. con los linfocitos B, estimulando su proliferacin y secrecin de Ig (inmunidad humoral) En este esquema vemos que el linfocito T tiene su receptor TCR con su molcula accesoria CD4. Muchas veces extiende a pensar que el solo hecho de que la CPA tenga asociado el MHC al antigeno y se le una al TCR es suficiente para que se genere una respuesta, hay seales coestimuladoras la molcula CD4 u otras molculas a nivel de superficie b7 CD28 que se conocen como molculas accesorias las que s no estn aunque se genere la interaccin esta no se va a activar. Por lo tanto si se pregunta la activacin del linfocito

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depende solamente de la unin del TCR con el MHC eso es falso porque necesita de seales coestimulatorias las que son unin de otros receptores presentes tanto a nivel de la clula presentadora como del linfocitoT Siempre cuando el sistema inmune la respuesta adaptativa reconoce la molcula antignica, esta debe ser presentada esa presentacin viene dada por la CPA, las molculas antignicas pueden tener un tamao muy grande alto PM, pero normalmente el fragmento que se presenta es un fragmento pequeo de no ms all de 20 A. Como se hace? Ingresa el agente patgeno a la clula y dentro de la clula CPA comienza a ser degradado, hasta generar un fragmento pequeo el cual pasa diferentes procesos a nivel de RE rugoso y complejo de golgi, y es ah donde se le ancla el MHC (el MHC esta dentro de la clula) cuando el antigeno ingresa en el RE rugoso es donde se ancla MHC al pptidos antignico y despus es exportado a Golgi y de golgi a travs de vesculas llega a la CPA y ah la clula CPA esta lista para ser presentada al Linfocito T virgen para que cuando se una se genere la interaccin y ese linfocito T se active, se diferencie y prolifere. Porque el linfocito T si no hay unin con el antigeno no se va a activar. Hay un tercer tipo de linfocito que son los linfocitos reguladores y su funcin ser: una vez que ya se ha eliminado el agente que genero la respuesta inmunolgica en el SI tiene que haber una autorregulacin porque de no existir puedo tener una respuesta exacerbada lo que no sera bueno, por lo tanto tienen que estar estos linfocitos, porque estos linfocitos de alguna manera van a regular la respuesta Inmunitaria y esta respuesta inmunitaria se regula en el eje hipotlamo-hipfisis a travs de citoquinas secretadas por linfocitos reguladores que llegan al hipotlamo luego hipfisis y desde la hipfisis sale la seal que va a la medula sea en donde se le dice que no genere ms elementos de la respuesta inmunitaria porque el patgeno ha sido eliminado. Hay 2 tipos de MHC: MHC tipo 1 y MHC tipo 2 En el caso del Linfocito Th el se asocia al MHC tipo 2 En el caso del Linfocito citotxico se asocia al MHC tipo 1 Linfocito T citotxico CD8 La mayora presenta en su superficie la glucoprotena CD8.

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Su receptor es TCR-2 (heterodmero compuesto por 2 polipptidos y unidos por enlace por puente disulfuro) Asociado a respuesta a transplante, clulas tumorales, asociado adems a respuesta a virus y bacterias intracelulares. Actan clulas extraas y transplantes. Su desarrollo es dirigido por los Linfocitos T cooperadores. Reconocen sus antgenos especficos asociados e CMH I (o MHC-I) Tambien se activa en presencia de CPA el cual exprese MHC I asociado a la molcula antignica y que se asocian al TCR y adems se necesitaran las molculas coestimulatorias para la activacin Presentan subpoblaciones: 1. 2

CD28 que produce IL-2 en respuesta a seales activadoras. No produce IL-2, pero si responde a ella. Expresa CD11b/CD18. Presentan morfologa LGG. Contenido de los grnulos se relaciona con funcin citotxica.

1.

b.- Linfocito B Constituyen entre el 5 15% de total de linfocitos. Se caracterizan por la presencia de Ig en su superficie, las que han sido sintetizadas por la misma clula las cuales son capaces de reconocer molculas antignicas. Pero para que ellos se puedan activar diferenciar y proliferar, ser clulas generadoras de anticuerpos igual necesitan de la presencia del linfocito Th. Cuando los linfocitos B se activan y diferencian lo pueden hacer de la siguiente manera ya sea convertirse en clulas plasmticas que son clulas generadoras de anticuerpos, pero tambin se generaran linfocitos B de memoria lo que nos va a permitir que frente a 2da exposicin la respuesta ser mucho ms rpida. Recordar: que el SI genera una respuesta de tipo especfica o adaptativa frente a un determinado antigeno se generan clulas de memoria, y cuando hablamos de esta debemos considerar que se generan clulas de

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memoria de tanto de linfocitos B y como de linfocitos T y que pasa cuando el antigeno es distinto? Se generara otro repertorio nuevo que ser especfico para ese antigeno nuevo. Por lo tanto la 2da respuesta slo ser ms rpida si el antigeno es el mismo del cual ya se genero memoria en una primera respuesta. Clulas B pueden fijar directamente Ag, pero tienen que tomar contacto con clulas Th para su activacin completa y formar Ig. Las clulas B activadas proliferan y se transforman en: Clulas plasmticas Clulas de memoria

Por lo tanto tenemos el Linfocito Th, la clula B que tiene el MHC tipo II, aparecen adems inmunoglobulinas, el receptor de clula B , y cuando entran en contacto ambos Linfocito B y clula B y esta libera IL6 va a activar a la clula B y esta se va a diferenciar a una clula plasmtica generadora de anticuerpos o bien se puede diferenciar a una clula de memoria. Otro punto importante la clula B tambin puede actuar como CPA. Cuales son las CPA? Todas las clulas pueden procesar a nivel de su estructura una molcula antignica y presentarla a nivel de su superficie?

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No, solo ciertas clulas tienen esa capacidad, cuales son monocitosmacrfagos, los linfocitos B y la tercera lnea y la principal son las clulas dendrticas. Por lo tanto la activacin del linfocito B se puede activar de 2 formas: una dependiente de Linfocito Th y la otra a travs de antgenos T independientes lo que quiere decir es que estos linfocitos B en su superficie tienen Ig ellas pueden reconocer a la molcula antignica, generar una seal pero esa seal que se va a generar una citoquina acta de manera autocrina. Es decir depende de una auto activacin. Activacin de un linfocito B

y aqu juega un rol fundamental las inmunoglobulinas que si bien las podemos encontrar a nivel de superficie de los Linfocitos B, tambin las podemos encontrar a nivel de mucosas, como una barrera fsico-qumica. Pero tambin el mismo linfocito cuando se diferencia puede generar diferentes tipos de Ig y cuales son estos diferentes tipos de Ig: 5 tipos de Ig: IgA, IgD, IgE, IgM, IgG Son glicoprotenas, las que cumplen diferentes funciones y tienen diferentes caractersticas estructurales. Formadas por 2 cadenas livianas y 2 cadenas pesadas. (Ver tabla) Funciones: IgM e IgG son anticuerpos preferentemente intravasculares, ya que por su gran tamao no atraviesan las membranas de vasos. IgA es un anticuerpo que se encuentra preferentemente en secreciones mucosas (Ej. leche materna, vas respiratorias, saliva, TGI)

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IgE est en la superficie de mastocitos y es la que tiene que ver con la hipersensibilidad de tipo I: alergias y liberacin de histamina (la que se produce cuando hay entrecruzamiento de IgE) IgD est unida a macrfagos y a clulas de memoria.

Las Ig que estn asociadas a respuesta inmune innata asociadas a nivel de mucosas son IgA y la IgM. Las Ig que estn asociadas a respuesta inmune secundaria son las IgG siempre y cuando estemos hablando del mismo agente patgeno en una segunda exposicin Por lo tanto la primera Ig que vamos a encontrar en la respuesta inmune primaria es la IgM la que normalmente estar actuando en la superficie de los linfocitos B como receptor (en respuesta Linfocito T independiente) posteriormente cuando se debe generar el subtipo de Ig viene lo que se conoce como un reordenamiento gentico a nivel de cadenas livianas de las Ig Entonces se hace el cambio de isotipo y al cambiar la cadena liviana es que empiezan a aparecer los diferentes subtipos. La IgM es la inmunoglobulina de partida y dependiendo de la recombinacin gentica que se generen de sus cadenas livianas empieza a aparecer la IgE, IgD, IgG y la IgA La actividad biolgica se refiere a por ej. la IgA es capaz de activar : C:complemento, N: neutrfilos, fagocitos. Las inmunoglobulinas si uno la diferencia en cuanto a su estructura estn por el interior las cadenas pesadas y por la parte externa estn las cadenas livianas, posteriormente uno puede diferenciar a las Ig en 2 fracciones: la fraccin constante y la fraccin variable. La fraccin variable es la que permite el reconocimiento o la interaccin con la molcula antignica y la fraccin constante se une directamente a la clula porque la clula presenta un receptor para la fraccin constante Fc de la Ig

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Las inmunoglobulinas actan: 1. opsonizando al patgeno: SRE (bazo e hgado) Facilitan accin de PMN y macrfagos. Las Ig rodean al patgeno y facilitan su fagocitosis 2. activando al MHC: a travs de va clsica, complejo antigenoanticuerpo mediante MAC para generar la citolisis. 3. Atacando directamente al patgeno: se asocia a el y favorece la accin de los NK 6.- Celula asesina natural (Natural Killer NK) 15% de los linfocitos sanguneos, corresponden a respuesta inmune innata No expresan receptores TCR ni BCR. (receptores de clula B y T) Las clulas NK activadas por IL-2 adquieren propiedades citotxicas inespecficas y se les conoce como clulas asesinas activadas por linfocinas (LAK) Reconocen y destruyen determinadas clulas tumorales y clulas infectadas por virus. Las clulas propias se protegen de la accin de los NK, mediante un tipo de receptor que se expresa a nivel de superficie que se conocen como los receptores KIR KAR los que cuando se asocian al MHC los NK se inhiben pero si el MHC no esta presente a nivel de superficie estos NK actan en contra destruyndolo porque las clulas tumorales no tienen en su superficie el MHC, ligandos de la familia p58, productos del gen HLA-C. Es decir la asociacin de molculas HLA-C o MHC con el receptor de los NK inhibe la autotoxicidad y protege a las clulas portadoras de esta molcula. Y cuando las NK se activan liberan Interfern gamma y otras citoquinas que lo que hacen es actuar regulando la hematopoyesis y en algunos casos la respuesta inmunitaria, en este caso lo que hace la activacin del Interfern gamma por activacin de NK es producir la activacin de

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los macrfagos y estos macrfagos posteriormente lo que hacen es actuar sobre el agente patgeno, lo fagocita y lo destruye. por lo tanto hay una colaboracin entre el NK y el macrfago En el caso especifico de las clulas tumorales estos NK pueden actuar a travs de 2 mecanismos importantes: 1. citotoxicidad dependiente de anticuerpos : en donde la clula tumoral expresa en su superficie un antigeno tumoral el cual es reconocido por la regin variable de una Ig y como el NK tiene en su superficie un receptor para la regin constante de la Ig se asocia a el, el NK se activa y produce la destruccin de la clula tumoral. Ac el NK activado secreta interfern gamma para activar a macrfagos y estos son los que actan o destruyendo la clula tumoral o libera IL2 la cual es capaz de actuar a nivel del NK hacindola un linfocito mas reactivo siendo el mismo el que pueda destruir a la clula tumoral :doble complementariedad. Y destruye secretando la perforina o granzyma, especies reactivas de O2 etc. 2. Mecanismo Fas-FasL: Clulas tumorales expresan en su superficie el receptor de muerta llamado Fas ligando (Fas L, ver ultima foto), se expresa este receptor Fas que es CD95 en la clula tumoral el cual interacciona con FasL de la clula NK, y comienza NK a liberar proteasas como son perforina y granzyma y lo que hacen es inducir la apoptosis de la clula tumoral

Figura. Respuesta de las clulas NK a las clulas tumorales. Las NK matan a clulas tumorales a travs de mecanismos que involucran: (1) citotoxicidad dependiente de Ac (CCDA), en que la porcin Fc de un Ac unido al Ag sobre la superficie de la clula tumoral une al receptor FcR sobre la clula NK; (2) interaccin Fas (CD95) - ligando de Fas; (3) liberacin de molculas de perforina y granzima, que causan apoptosis/necrosis de la clula tumoral.

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Cuando son activadas liberan interfern- (IFN- ) y otras citocinas (IL-1 y GMCSF), que pueden ser importantes en la regulacin de la hematopoyesis y en las respuestas inmunitarias

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