Particularits des patients traits par les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA)

M. LICKER, A. SCHWEIZER

Introduction
Au cours de ces deux dernires dcennies, les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine II (IECA) ont acquis une place de choix dans le traitement des maladies cardio-vasculaires et rnales [1-5]. En effet, il a t dmontr que linhibition prolonge du systme rnine-angiotensinealdostrone (sRAA) entranait une rgression de lhypertrophie cardiovasculaire associe lhypertension artrielle [6,7], une diminution du remodelage fibro-sclrotique aprs linfarctus myocardique [8] ainsi quun ralentissement de la glomrulosclrose dans le cadre des nphropathies diabtiques et hypertensives [9]. Daprs une rcente mta-analyse regroupant 32 tudes randomises (7105 patients), les consquences bnfiques du traitement au long cours par les IECA se caractrisent par une diminution de la dyspne, une augmentation de la capacit physique, une rduction de la dure dhospitalisation, une amlioration de la qualit de vie ainsi quune rduction significative de la mortalit chez les insuffisants cardiaques [10]. Des arguments cliniques et exprimentaux suggrent que les IECA contribuent ralentir lvolution de la maladie coronarienne et diminuer la survenue daccidents crbro-vasculaires et dinfarctus du myocarde, en particulier chez les patients hypertendus [11-15]. Etant donn les succs thrapeutiques des IECA, les anesthsistes se trouvent confronts un nombre croissant de patients recevant ce type de traitement. La prise en considration du risque-bnfice quant ladministration
Correspondance : Division dAnesthsiologie, Hpital Universitaire, rue Micheli-du-Crest 24, CH-1211 Genve 14.

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des IECA dans la priode priopratoire doit tre base sur une connaissance approfondie du rle du sRAA et du mode daction des IECA.

Physio(patho)logie du systme rnine-angiotensine-aldostrone

La voie classique de synthse dangiotensine II comprend le clivage enzymatique de langiotensine I qui est produite par laction de la rnine (libre par lappareil juxta-glomrulaire rnal) sur langiotensinogne dorigine hpatique. Lenzyme de conversion de langiotensine II (kininase) est ubiquitaire et catalyse galement la dgradation de la bradykinine. Une voie alterne de synthse peut galement produire de langiotensine II via des chymases qui sont relativement insensibles aux effets des IECA (Fig. 1) [16]. Ces diffrents lments du sRAA, - prsents dans le plasma et dans de nombreux tissus priphriques (cur, rein, vaisseaux, cerveau, etc.) -, participent la rgulation de la pression artrielle et des volumes liquidiens extracellulaires ainsi quau dveloppement de certaines maladies cardiovasculaires et rnales (Fig. 2). Le contrle de la pression artrielle dpend de linteraction dynamique entre des macro-systmes vasopresseurs et des mdiateurs vasorelaxants daction paracrine : dune part, les systmes sympatho-adrnergiques et RAA, la libration dendothline-1, de thromboxane A2 et darginine vasopressine et dautre part, le monoxide dazote, le facteur atrionatriurtique, certains prostanodes et ladnosine [17]. Le degr dactivit du sRAA varie dun individu lautre selon certains marqueurs gntiques et dun moment lautre, selon la prsence de stimulis qui activent galement le systme sympatho-adrnergique, tels que lhypotension artrielle, lhypovolmie, le dficit hydro-sod, lhypoxie, lexercice physique ou le stress mental. Chez des sujets gntiquement prdisposs et / ou dans des conditions de stress chronique, lhyperactivit du sRAA contribue - via le dveloppement dune hypertrophie cardio-vasculaire et glomrulaire - la pathognse de lhypertension artrielle, de diverses glomrulopathies ainsi que de linsuffisance cardiaque et rnale (Fig. 3) [18-

ACE Chymase Cathepsine G

Asp1 - Arg2 - Val3 - Tyr4 - Ile5 - His6 - Pro7 - Phe8 - His9 - Leu10 Carboxy-peptidase A
Fig. 1. - Sites de clivage de langiotensine I par les enzymes prsents dans le tissu myocardique humain.

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hypovolmie hypotension exercice Na+ tubule PaO2

angiotensinogne

RENINE angiotensin I
ECA plasma / tissu bradykinine aldostrone rtention Na+ Rein vasopressine Soif Cerveau

vasoconstriction muscle lisse synthse NE systme sympatho-adrnergique

hypertrophie vasculaire athrosclrose

hypertension

chymase, cathepsine bradykinine

Angiotensine II

Fig. 2. - Aspects physiologiques du sRRA.

Angiotensine II
hypertrophie cardiaque glomerulosclrose

ischmie myocardique

insuffisance rnale

insuffisance cardiaque
remodelage infarctus myocardique cachexie arythmie
Fig. 3. - Aspects pathologiques du sRRA.

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Tableau I
Effets hmodynamiques des IECA.

Normotendu Frquence cardiaque Pression artrielle Dbit cardiaque Dbit rnal Dbit splanchnique

Hypertendu

Insuffisant cardiaque

Tableau II
Indications et contre-indications au traitement par un IECA.

I. Bnfices avrs des IECA (en labsence de contre-indications) Insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire Infarctus myocardique avec dysfonction systolique du ventricule gauche Nphropathie diabtique avec protinurie Hypertension artrielle avec hypertrophie ventriculaire II. Bnfices possibles des IECA (en labsence de contre-indications) Hypertension artrielle isole Insuffisance mitrale Infarctus myocardique sans dysfonction systolique Nphropathie non-diabtique ou diabtique sans protinurie Maladie coronarienne ou crbro-vasculaire III. Bnfices possibles des IECA en priode priopratoire Prvention de la dysfonction rnale en chirurgie cardiovasculaire Prvention de lischmie myocardique IV. Situations o les IECA peuvent causer des effets dfavorables Hypovolmie (risque dhypotension artrielle) Maladie rno-vasculaire (risque dinsuffisance rnale) Grossesse (risque de dystrophie rnale)

21].

Mode daction et effets des IECA

Linhibition de lenzyme de conversion induit une baisse de la

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concentration dangiotensine II ainsi quune accumulation de bradykinine au niveau plasmatique et des tissus priphriques [22-24]. La bradykinine et ses messagers secondaires (prostacycline, thromboxane A2 et le monoxide dazote) participent aux effets hypotenseurs [6] et sont galement incrimins dans la survenue dune toux irritative et dun dme angioneurotique [25]. Leffet anti-hypertenseur ne saccompagne pas de tachycardie rflexe, ni daugmentation du shunt intra-pulmonaire. Du fait de la supplance des autres systmes vasopresseurs, linstauration dun traitement par un IECA est rarement associe des pisodes dhypotension artrielle svre, sauf en cas dhypovolmie ou de stnose des artres rnales [26]. La rduction de la post-charge ventriculaire gauche induite par les IECA facilite ljection systolique, en particulier en cas de dcompensation cardiaque ou dinsuffisance mitrale. La diminution simultane de lhyperactivit sympatho-adrnergique et lamlioration de la compliance vasculaire contribuent galement laugmentation des dbits sanguins rgionaux (Tabl. I) [27-30]. Chez les insuffisants cardiaques traits aux IECA, il a t mis en vidence une augmentation du volume dexpiration force (VEMS1), de la capacit de diffusion pulmonaire (DLCO) et de la consommation doxygne leffort (VO 2max) [31, 32]. Lamlioration des performances cardiopulmonaires peut sexpliquer par la formation de novo de capillaires intracardiaques, laugmentation de la rserve vasodilatatrice coronarienne et la facilitation de la diffusion alvolo-capillaire [33, 34]. La prise concomitante daspirine annihile ces effets bnfiques, ce qui souligne limportance des prostanodes dans le mcanisme daction des IECA [31]. Paradoxalement, et par opposition ses puissants effets vasoconstricteurs priphriques, langiotensine II exerce une action vasorelaxante au niveau des artrioles crbrales. Ainsi, lors dhypoxie ventilatoire, le dbit crbral augmente de 50 150 % et cette hyperhmie crbrale est nettement attnue par les IECA [35]. Au niveau rnal, laccumulation des kinines et de ses messagers secondaires ne semble pas revtir une importance fonctionnelle majeure. Laugmentation du dbit sanguin rnal et de la natriurse (la filtration glomrulaire restant constante) semble presquentirement attribue la diminution de la concentration de langiotensine intra-rnale [36, 37]. Rappelons, quune insuffisance rnale aigu peut survenir en dbut de traitement, en particulier en cas de stnose des artres rnales [25, 38]. En effet, lhypoperfusion rnale stimule lactivit du sRAA, langiotensine II exerant des effets vasoconstricteurs qui prdominent au niveau de lartriole effrente et qui assurent le maintien de la filtration glomrulaire. La cessation du traitement (ou un dosage moins lev) en cas doligurie et / ou dlvation significative de la cratininmie permet habituellement la rcupration de la fonction rnale.

Utilisation aigu priopratoire des IECA

Homostasie circulatoire Ladministration aigu propratoire dIECA est peu efficace dans la 53

prvention de lhypertension artrielle induite par des stimulis tels que lintubation endotrachale, la sternotomie, le garrotage dun membre ou la douleur postopratoire [39-41]. Par ailleurs, tant donn la supplance des autres systmes vasopresseurs, linstauration dun traitement par un IECA entrane rarement dhypotensions rfractaires au remplissage volmique intravasculaire et / ou de petites doses dagents sympathico-mimtiques. Pendant la priode postopratoire, les IECA peuvent tre indiqus, - en seconde intention -, pour traiter une hypertension artrielle rsistante aux bloquants et aux agents vasodilatateurs ou pour amliorer des signes de dysfonction ventriculaire aprs optimalisation de la prcharge cardiaque et lutilisation des drivs nitrs [42-45]. Dans le cadre dune dysfonction ventriculaire postopratoire, leffet positif des IECA se traduit soit par une augmentation du dbit cardiaque, soit par une baisse de la pression de remplissage cardiaque dbit circulatoire constant. Le mcanisme sous-jacent repose sur la diminution du degr dactivation neuro-humorale induit par linhibition du sRAA avec une diminution des taux plasmatiques des mdiateurs vasoconstricteurs (catcholamines, arginine vasopressine et endothline) et une facilitation de la synthse des mdiateurs vasodilatateurs tels que le GMP cyclique [27, 44-46]. Au niveau crbral, alors que le dbit sanguin reste inchang chez des patients non-anesthsis et traits aux IECA, une rduction plus importante du dbit sanguin crbral a t observe sous IECA chez des patients anesthsis, compars des patients traits par des -bloquants ou recevant un placebo [47]. Cette rponse hmodynamique diffrente selon ltat vigile et anesthsi, laisse suspecter un rle notoire de langiotensine II dans le maintien de la circulation crbrale pendant lanesthsie gnrale.

Protection des organes

Au cours de la chirurgie de pontage aorto-coronarien, ladministration aigu dnalapril avant la mise en circulation extra-corporelle sest avre bnfique en terme dune rduction de la svrit des pisodes dischmie et de ncrose myocardique au cours des 48 premires heures postopratoires [48]. De mme pour la chirurgie de laorte abdominale, linjection i.v. dune dose unique dnalapril attnue la dysfonction rnale induite par le clampage aortique [49]. Ces rsultats prliminaires concernant les effets protecteurs des IECA sur la fonction rnale et le risque coronarien doivent tre confirms par des tudes cliniques incluant un grand nombre de patients risques ainsi quun suivi postopratoire qui permette dvaluer limpact du traitement priopratoire sur la mortalit, le taux dinfarcissement myocardique et le dveloppement dinsuffisance rnale.

Traitement chronique aux IECA et anesthsie

Le traitement chronique par un IECA implique un risque accru dhypotension priopratoire, en particulier lors de linduction de lanesthsie gnrale et lors du sevrage de la circulation extra-corporelle (CEC) pendant la chirurgie cardiaque. Par consquent, ladministration des drogues

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anesthsiques sera judicieusement titre selon la rponse hmodynamique, avec un recours prcoce aux agents vasopresseurs et linfusion de solutions de remplissage en cas dhypotension artrielle.

Hypotension artrielle et anesthsie

Lhypotension post-induction est particulirement frquente chez les patients hypertendus traits par un IECA, surtout si lIECA est associ un bloquant, un diurtique ou un antagoniste calcique. Ces pisodes hypotensifs rpondent ladministration de faibles doses de vasoconstricteurs (phdrine, phnylphrine) et peuvent tre vits si la prise dIECA est arrte 24 48 heures avant une intervention chirurgicale lective [50]. Cette brve interruption du traitement, ventuellement associe la prise temporaire dun autre agent anti-hypertenseur, permet la rcupration de lactivit plasmatique de lECA ( 70%). Sachant que lactivit de lECA au niveau de lendothlium et de ladventice de lartre mammaire est fortement corrle lactivit de lECA au niveau plasmatique, on peut supposer que la rponse vasoconstrictrice lors de linduction anesthsique sollicite lintgrit fonctionnelle du sRAA au niveau vasculaire [51]. Bien que larrt des IECA soit recommand en priode propratoire, linterruption prolonge de ce traitement en priode postopratoire pourrait favoriser la survenue darythmie supra-ventriculaire aprs une chirurgie coronarienne [52]. Par consquent, nous prconisons la reprise des IECA en salle de ranimation ds que les conditions hmodynamiques le permettent ou pour traiter une hypertension artrielle postopratoire. Au contraire des patients hypertendus, les insuffisants cardiaques traits de faon chronique par un IECA jusquau jour opratoire, prsentent plus rarement des pisodes hypotensifs lors de linduction anesthsique [53]. Etant donn la supriorit du traitement par les IECA (par rapport dautres vasodilatateurs) chez les insuffisants cardiaques, il nest pas concevable denvisager une tude double-aveugle et randomise qui value limpact du blocage chronique du sRAA sur la rponse hmodynamique lors de linduction anesthsique ou du sevrage de la CEC. Ds lors, on peut suspecter que la baisse plus importante du dbit cardiaque pendant linduction anesthsique soit le marqueur dune dysfonction ventriculaire plus svre ou dune inhibition plus marque du systme sympatho-adrnergique chez les patients traits aux IECA (par rapport aux autres patients non-traits).

Hypotension vasodilatatrice post-circulation extra-corporelle

Lhypotension vasodilatatrice post-CEC, dfinie par une pression artrielle systolique 70-85 mmHg associe un dbit cardiaque index supra-normal ( 2.5 l/min/m2), est rencontre chez 5 10 % des patients de chirurgie cardiaque [54]. Cet tat vasoplgique ncessite de faon transitoire le recours des agents vasoconstricteurs (phnylphrine, norpinphrine), ltat hmodynamique se stabilisant habituellement peu aprs larrive du patient lunit de ranimation. Les facteurs prdictifs de ces hypotensions post-CEC sont : lge avanc, une dure de CEC prolonge, une dysfonction du ventricule

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gauche, une r-intervention cardiaque ainsi quun traitement propratoire aux IECA. A partir dune large base de donnes prospectives concernant 4305 interventions cardiaques, Tuman et al. ont mis en vidence que la prise chronique dIECA augmentait en moyenne de 1.5 fois la probabilit de devoir recourir 2 agents vasoconstricteurs pendant ou aprs sevrage de la CEC [55]. Nous avons pu observer que les taux de catcholamines circulantes augmentaient de faon similaire quel que soit le traitement mdicamenteux propratoire, ce qui suggre que la rponse sympatho-adrnergique nest pas altre par linhibition chronique du sRAA [56]. Par contre, les courbes dose rponse vasopressive et vasoconstrictrice la norpinphrine sont nettement aplaties et dplaces vers des dosages plus levs pendant la CEC hypothermique ainsi quune heure aprs le sevrage de la CEC chez les patients traits au long cours par des IECA. Plusieurs hypothses ont t avances pour expliquer cette hyporactivit vasculaire aux catcholamines induite par les IECA : 1 - la rgression de lhypertrophie des muscles lisses vasculaires [30], 2 - lamlioration de la fonction endothliale permettant une synthse accrue de mdiateurs vasodilatateurs tels que le monoxide dazote, la prostacycline et le facteur hyperpolarisant [57], 3 - une dsensibilisation ou down regulation des rcepteurs adrnergiques et 4 - un dficit de synthse hypothalamo-hypophysaire ou de ractivit vasculaire larginine vasopressine [58]. Bien que la plupart de ces hypotensions post-CEC puissent tre corriges par des agents sympathicomimtiques, certains cas rfractaires ont ncessit ladministration i.v. dangiotensine II ou de pitressine [59,60]. Il est intressant de noter que des taux plasmatiques abaisss darginine vasopressine ont t observs pendant la priode post-CEC, chez de nombreux patients vasoplgis, alors que cette hormone augmente normalement de 5 15 fois pendant la chirurgie cardiaque [54,59]. Des donnes prliminaires nous indiquent que des doses faibles (0.1-0.2 U/min) de pitressine i.v. exercent une action relativement slective de vasoconstriction priphrique : la pression artrielle est restaure des valeurs acceptables (> 85 mmHg) et le dbit cardiaque reste constant. Etant donn le retrait rcent de langiotensine II du march pharmaceutique, la pitressine pourrait occuper une place de choix dans le traitement des hypotensions vasodilatatrices post-CEC. Cette option thrapeutique est en cours dinvestigation clinique.

Autres effets
Dune manire gnrale, la CEC induit une dysfonction rnale tubulaire caractrise par une clairance osmotique augmente qui nest pas influence par les IECA. Nous avons observ des changements similaires du flux plasmatique rnal, de la filtration glomrulaire ainsi que la natriurse, quel que soit le traitement anti-hypertenseur propratoire (IECA, -bloquant, antagoniste calcique) [61]. Par contre, la prescription dun IECA 24 48 heures avant la chirurgie cardiaque semble attnuer la baisse de la filtration glomrulaire et du flux plasmatique rnal associ la CEC [62]. Par ailleurs, bien que ladjonction de faible dose daspirine (100-125 mg) un traitement aux IECA soit bnfique dans la prvention des thromboses artrielles et des rcidives dinfarctus, un dosage plus lev daspirine (325 mg) entrane une perte des effets positifs des IECA sur la capacit

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physique et les changes gazeux qui dpendent de la stimulation de synthse de prostacycline via la cyclo-oxygnase [31]. Ces observations nous incitent penser quen priode postopratoire, la prescription danti-inflammatoires nonstrodiens (qui bloquent de faon rversible la cyclo-oxygnase) est viter dans un but antalgique chez des patients sous IECA.

Conclusions
Ladministration chronique dIECA conduit une inhibition du sRAA systmique et tissulaire laquelle sont associs des effets favorables notamment pour les patients hypertendus, insuffisants cardiaques et insuffisants rnaux. Des pisodes dhypotension artrielle post-induction et des tats de vasoplgie post-CEC ont t attribus au traitement chronique par les IECA. Ds lors, il est important que nos protocoles de prise en charge anesthsique comportent des recommandations quant la prescription des IECA dans la priode priopratoire (arrt de 24-48 heures avant un acte chirurgical lectif chez lhypertendu et linsuffisant rnal) et quant au traitement des hypotensions rfractaires.

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