DIABTE

Article crit par ric RENARD

Prise de vue
Connu ds l'Antiquit gyptienne et grco-romaine, le diabte doit son nom la perte urinaire excessive qui le caractrise sur le plan clinique, celle-ci tant accompagne d'une soif intense, d'o son autre appellation initiale de maladie de la soif. Si ses symptmes furent dcrits de faon exhaustive pour la premire fois au IIesicle de notre re par Aret de Cappadoce, puis repris et interprts par Galien, Avicenne, Paracelse et d'autres mdecins de l'Antiquit et du Moyen ge, la teneur sucre de l'urine ne fut repre en Occident, par Thomas Willis, qu'en 1674. L'identification chimique du sucre urinaire fut ralise en 1838 par Appollinaire Bouchardat et Eugne Melchior Peligot. L'origine pancratique de la maladie fut rvle en 1889 par Oskar Minkowski et Josef von Mering lorsqu'ils entranrent un diabte par ablation du pancras chez le chien. La fonction scrtoire endocrine des lots pancratiques dcrits par Paul Langerhans en 1869 fut propose, en 1893, par Gustave Edouard Laguesse et reprise, en 1898, par Bernhard Naunyn. La dcouverte de l'insuline (ainsi nomme d'aprs le latin insula, le, en rfrence aux lots langerhansiens dont elle est issue) fut enfin ralise en 1921 par Frederick Grant Banting et Charles Herbert Best, bien que dj annonce par les travaux lgrement antrieurs de Paulesco. Les rsultats successifs issus de recherches effectues tout au long du XXesicle ont conduit dfinir le diabte sucr en tant que syndrome et non plus en tant que maladie au vu de la diversit de ses aspects cliniques, physiopathologiques et tiologiques.
Dcouverte de l'insuline
Les Canadiens Frederick Bantinq (1891-1941), gauche, et Charles Best (1899-1978) dcouvrent l.insuline en 1921 et testent le remde sur un chien diabtique. Banting recevra le prix Nobel de mdecine en 1923 qu'il partagera avec Best, cart de cette distinction.(Hulton Getty)

I- Critres biochimiques des anomalies de la tolrance au glucose et classification internationale du diabte sucr
Le diabte sucr est dfini par une lvation permanente de la glycmie. Les critres biochimiques permettant d'en porter le diagnostic ont t rviss en 1997 afin de mieux prendre en compte les seuils de glycmie associs la survenue de ses complications spcifiques. L'accent a t mis sur le recours au dosage de la glycmie jeun (aprs au moins 8 heures de jene), qui est de pratique facile pour porter le diagnostic de diabte. Une glycmie jeun suprieure ou gale 126mg/dl (7mmol/l) lors d'un dosage sur plasma veineux affirme le diagnostic de diabte sucr, aprs confirmation par un second dosage jeun. Si la valeur de la glycmie jeun est comprise entre 100 et 125mg/dl (plasma veineux), le diagnostic de glycmie anormale jeun est port, reprsentant une situation risque d'volution vers le diabte (pr-diabte). Le diagnostic de diabte peut tre galement port par la pratique d'une preuve de charge orale en glucose standardise, appele preuve d'hyperglycmie provoque orale (cf.figure). Si la glycmie gale ou dpasse 200mg/dl (11,1mmol/l; plasma veineux) deux heures aprs l'absorption jeun de 75grammes de glucose, le diagnostic de diabte sucr est pos. Si la glycmie la deuxime heure est infrieure 200mg/dl mais suprieure ou gale 140mg/dl (7,8mmol/l), on parle d'intolrance au glucose, dont le risque est l'volution vers le diabte sucr. En cas de symptmes caractristiques (polyurie, polydipsie, perte de poids inexplique), une glycmie suprieure ou gale 200mg/dl (11,1mmol/l) permet d'affirmer le diabte.
Hyperglycmie provoque
Rsultats de l'preuve d'hyperglycmie provoque chez des sujets normaux: au dbut de l'preuve on leur a fait ingrer 45g de glucose par m2 de surface corporelle.(2005 Encyclopdia Universalis France S.A.)

Le diabte gestationnel est affirm si la glycmie jeun gale ou dpasse 126mg/dl ou si une glycmie dtecte au hasard gale ou dpasse 200mg/dl, de faon confirme. Son dpistage systmatique est recommand chez toutes les femmes enceintes entre 24 et 28semaines d'amnorrhe. En cas de facteur de risque (obsit, antcdent de diabte gestationnel, glycosurie ou antcdents multiples de diabte dans la famille), le dpistage doit tre anticip ds le diagnostic de grossesse, et renouvel entre 24 et 24semaines d'amnorrhe si ngatif. Le dpistage repose sur la pratique d'une charge orale en glucose de 100grammes, et le diagnostic est retenu lorsqu'au moins deux des quatre seuils dfinis par Carpenter et Coustan sont atteints: glycmie jeun suprieure ou gale 95mg/dl, glycmie suprieure ou gale 180mg/dl la premire heure, 155mg/dl la deuxime et 140mg/dl la troisime heure. Un test avec 75g de glucose et pratiqu sur deux heures est admis avec un diagnostic retenu pour au moins deux des seuils prcdents atteints ou franchis. Certains rservent le test sur deux ou trois heures aux femmes prsentant une glycmie suprieure ou gale 130mg/dl une heure aprs une charge-test de 50g de glucose (test de O'Sullivan). Une meilleure standardisation des critres du diabte gestationnel permettrait de rendre son dpistage plus simple et vraiment universel. Quelle que soit la forme clinique ou la cause du diabte sucr, une insuffisance relative ou absolue de la scrtion de l'insuline et/ou de son action tissulaire est implique. Selon la classification internationale, rvise en 1997 pour prendre en compte l'tat d'avancement des connaissances, le diabte sucr est ainsi subdivis en: diabte de type1 (destruction des cellules bta des lots de Langerhans conduisant un dficit absolu d'insuline); diabte de type2 (association en proportion variable d'une insulinorsistance et d'un dficit relatif d'insuline); autres types particuliers de diabte. Le diabte gestationnel occupe une place part par son diagnostic en cours de grossesse, mais peut rvler un des diffrents types de diabte. Le diabte de type 1 est principalement d'origine auto-immune, les cas o manquent les critres d'auto-immunit tant dnomms idiopathiques (observs surtout dans les populations d'origine africaine ou asiatique). Le diabte de type2 concerne 90 95p. 100 des cas de diabte; son tiopathognie couple une prdisposition gntique non caractrise et des facteurs d'environnement (association avec un excs de masse grasse dans la plupart des cas). Les autres types de diabte comprennent de nombreuses formes du diabte sucr, rattaches des causes particulires: maladies pancratiques (pancratite chronique, cancer du pancras, hmochromatose, etc.), endocrinopathies par excs de scrtion d'hormones hyperglycmiantes (syndromes de Cushing, acromgalie, glucagonomes, phochromocytomes, etc.), maladies infectieuses (rubole congnitale), diabtes iatrognes ou toxiques, dfauts gntiques affectant le mtabolisme du glucose, dsordres auto-immuns rares, syndromes gntiques complexes.

II- Causes et mcanismes

Le diabte sucr de type1

Atteignant dans la plupart des cas l'enfant et l'adulte jeune, le diabte sucr de type1 est de plus en plus clairement li au dveloppement d'une auto-immunit responsable de la destruction des cellules B ou bta, insulinoscrtrices, des lots de Langerhans pancratiques. Il reprsente environ 10p. 100 des cas de diabte sucr dans les pays occidentaux et prdomine dans les populations d'origine nord-europenne. La mise en vidence d'une raction inflammatoire avec infiltration de globules blancs (lymphocytes et macrophages principalement) au sein des lots de Langerhans, appele insulite, lors d'autopsies de sujets atteints ou dans des modles animaux (ratsBB, souris NOD), est le fondement de l'origine auto-immunitaire attribue au diabte de type1. La prsence d'auto-anticorps plasmatiques dirigs contre les cellules d'lots, contre l'insuline et/ou contre les protines GAD ou IA2, frquemment rencontrs (80p. 100 des cas) renforce cette hypothse maintenant gnralement admise. L'obtention possible de rmissions transitoires de la

maladie grce des traitements immunomodulateurs (ciclosporine) l'argumente galement de faon indirecte. Enfin, l'association dans certains cas du diabte de type1 d'autres maladies consonance auto-immune (thyrodite de Hashimoto, maladie de Basedow, rtraction corticale surrnalienne, anmie de Biermer, myasthnie, maladie caeliaque, etc.) suggre la participation d'une raction auto-immune plus ou moins dissmine. La concordance de 30 50p. 100 pour le diabte de type1 chez les jumeaux vrais monozygotes et la prvalence accrue de la maladie dans la fratrie et chez les ascendants directs au premier degr traduisent l'implication de facteurs gntiques sur le plan tiopathognique. L'tude des antignes leucocytaires humains (systme HLA) chez les sujets occidentaux atteints de la maladie a montr un lien prfrentiel avec les antignes de classeII: DR3 et DR4, et un moindre degr avec les antignes de classeI: B8, B15, B18, A1, C3. Des travaux rcents rapportent la prvalence trs forte (suprieure 90p. 100) de la prsence d'un acide amin diffrent d'un aspartate en cinquante-septime position sur la chane bta de l'antigne HLA DQ chez les diabtiques de type1. Le rle de facteurs d'environnement dans la pathogense du diabte de type1 a t suggr depuis longtemps. Ces agents peuvent soit dtruire directement les cellules bta, soit favoriser le dveloppement d'une raction auto-immunitaire, soit accrotre la sensibilit des cellules bta d'autres agresseurs. Les cas o la responsabilit directe de facteurs environnementaux dans l'induction du diabte insulinodpendant a t documente restent nanmoins peu nombreux. Certains composants alimentaires tels que les acides gras ou les protines animales modifient le risque diabtique chez le rat BB ou la souris NOD spontanment prdisposs la maladie. Le rle d'agresseurs viraux a t plus largement document chez l'homme: virus des oreillons, virus coxsackies B4, cytomgalovirus, virus de la rubole, partir d'observations pidmiologiques ou, plus rarement, de cas cliniques isols (rubole congnitale, infections coxsackies B4). L aussi, l'intervention d'un terrain gntique risque a t implique dans le dterminisme des consquences diabtognes de l'infection virale (prsence de l'antigne HLA B8 ou DR3 pour le risque li la rubole congnitale). La destruction des cellules bta est plus ou moins rapide et complte selon les cas lors du diagnostic et au cours des annes suivantes. Il apparat que l'hyperglycmie elle-mme (concept de glucotoxicit) puisse participer l'puisement des cellules insulinoscrtrices par leur stimulation excessive directe et indirecte (rsistance l'action priphrique de l'insuline) la phase de rvlation clinique du diabte1 et dans ses suites. La correction stricte de l'hyperglycmie par l'insuline exogne est capable de restaurer en partie, puis de prserver l'activit fonctionnelle des cellules bta. L'observation de rmissions de l'insulinodpendance (lune de miel) la suite de la correction mtabolique par l'apport d'insuline la phase prcoce de l'mergence clinique de la maladie illustre de faon exemplaire ce phnomne.

Le diabte sucr de type2

Cette forme clinique du diabte sucr est de loin la plus frquente dans les pays dvelopps (plus de 90p. 100 des cas) et elle reprsente aujourd'hui un problme de sant publique l'chelle mondiale. Si les processus physiopathologiques impliqus dans la maladie sont de mieux en mieux connus, ses causes initiales restent mal dfinies. Trois grands mcanismes participent l'hyperglycmie: une scrtion inadquate d'insuline en valeur absolue ou relative aux besoins, une rsistance des tissus musculaires et adipeux l'action de l'insuline, une absence de suppression de la production hpatique de glucose par l'insuline et une stimulation excessive de cette production par le glucagon, hormone hyperglycmiante que produit le pancras endocrine. Ces processus physiopathologiques sont interdpendants la phase clinique de la maladie et s'aggravent mutuellement les uns les autres, sans que l'on sache si l'un d'entre eux est initialement prdominant sur le plan tiologique. L'insuffisance de l'insulinoscrtion est reprable ds le dbut de la maladie lors de la stimulation des cellules bta par l'apport oral ou intraveineux de glucose. L'insulinmie jeun est alors voisine de celle des sujets non diabtiques, voire suprieure, mais son ascension lors de la majoration provoque de la glycmie est inadquate et insuffisante en regard des besoins accrus par l'insulinorsistance priphrique. Une baisse de la masse cellulaire bta et une altration de la sensibilit des cellules bta au stimulus glucos semble expliquer l'rosion de la phase prcoce de l'insulinoscrtion. Outre une rceptivit rduite au glucose, un dfaut de coopration entre les cellules bta et une altration fonctionnelle des cellules bta sont invoqus.

Morphologiquement, la rduction de taille des lots de Langerhans, la baisse de la masse totale des cellules bta, les modifications des cellules bta avec prsence de dpts amylodes (amyline) et la fibrose pri-insulaire rendent compte du dficit fonctionnel. La progression de la maladie voit se constituer un dfaut de l'insulinmie basale et une rosion de la deuxime phase de l'insulinoscrtion aprs stimulation glucose. Paralllement au dficit de l'insulinoscrtion, une libration excessive de glucagon par les cellules alpha des lots de Langerhans est observe. Les mcanismes en cause restent insuffisamment claircis. Le dfaut de l'insulinoscrtion et l'excs de libration de glucagon contribuent largement la production excessive de glucose par le foie. Un dfaut de suppression par le glucose lui-mme de sa production hpatique parat galement intervenir. L'lvation de la glycmie du jene est troitement lie au dbut de la maladie la production hpatique de glucose. La rsistance tissulaire l'insuline est une entit essentielle dans la physiopathologie du diabte de type2. Le dfaut de la sensibilit l'insuline qui est mesurable fait intervenir une rduction du nombre des rcepteurs l'insuline et surtout une altration des mcanismes cellulaires en aval du rcepteur. Une rduction du nombre des transporteurs membranaires permettant l'entre cellulaire du glucose et dpendants de l'insuline a pu tre constate. Il en rsulte une diminution de la mtabolisation du glucose par le muscle, le foie et le tissu adipeux dont les capacits de clairance du glucose plasmatique sont rduites. Les voies du mtabolisme oxydatif et surtout non oxydatif du glucose (synthse de glycogne) sont diminues. L'insulinodpendance de l'activit glycogne-synthase explique en partie le rle du dfaut de l'insulinoscrtion dans la majoration de la rsistance l'insuline. L'hyperglycmie en elle-mme parat altrer galement la rceptivit l'insuline. Le rle de l'amyline, anormalement prsente dans les cellules bta, a t envisag dans la dgradation de la sensibilit l'insuline. L'insulinorsistance ne fait qu'aggraver la carence relative de la scrtion d'insuline en accroissant les besoins insuliniques, entretenant ainsi un vritable cercle vicieux. Le diabte sucr de type 2 est souvent associ l'excs de poids. La surcharge en masse grasse de l'organisme majore la rsistance l'action de l'insuline et favorise ainsi l'closion du diabte sucr. Une diminution du nombre des rcepteurs l'insuline et une altration des mcanismes intracellulaires situs au-del des rcepteurs ont pu tre objectives dans l'obsit. Le surpoids apparat cependant plus comme un facteur prcipitant la rvlation du diabte que comme un facteur tiologique direct. Le risque d'apparition du diabte chez l'obse semble ainsi tre dtermin par une prdisposition indpendante propre, comme l'illustrent les cas inverses d'obsit considrable sans anomalies de la tolrance glucose. Le rle de l'excs pondral est cependant net sur le plan pidmiologique, comme l'a montr, depuis 1940, l'exemple des Indiens d'Amrique, en extriorisant au niveau des populations un risque sous-jacent de diabte, qui aurait pu tre mconnu ou se manifester plus tardivement en l'absence d'excs de poids. Sur le plan physiopathologique, l'excs de masse grasse viscrale abdominale apparat comme plus spcifiquement diabtogne, la fois par sa capacit de libration accrue d'acides gras libres, facteurs d'insulinorsistance au niveau musculaire et de lipotoxicit au niveau des cellules bta et par un dficit associ de la scrtion d'adiponectine, hormone d'origine adipocytaire favorisant la sensibilit l'insuline. Le caractre familial du diabte sucr de type2 a t reconnu depuis longtemps. L'pidmiologie actuelle dmontre la prsence d'une concordance chez les jumeaux vrais (monozygotes) de l'ordre de 80p. 100 et chez les faux jumeaux (dizygotes) de 40p. 100. Les investigations la recherche d'un gne majeur de transmission de l'affection restent infructueuses jusqu' prsent. Les hypothses actuelles privilgient l'association de dfauts molculaires multiples altrant la capacit d'insulinoscrtion et la sensibilit l'insuline. Seules certaines formes cliniques particulires du diabte non insulinodpendant du sujet jeune (dit M.O.D.Y. maturity onset diabetes of the young, en anglais) prsentant une transmission sur un mode autosomique dominant ont pu tre rattaches des dfauts molculaires spcifiques (gne de la glucokinase, gnes des facteurs nuclaires hpatiques [HNF] 1 ou 1 ou 4, gne NeuroD1, gne de l'IPF-1), les faisant entrer dans la catgorie des types particuliers de diabte. La transmission plus importante de la maladie lorsque la mre est atteinte, observe chez les Indiens Pimas du Nouveau-Mexique, laisse penser que l'ambiance glycmique laquelle est expos le ftus joue aussi un rle favorisant l'gard du risque de diabte de type2. Le rle de l'excs d'apports glucidiques, notamment sous forme de sucres simples dans la ration alimentaire, dans l'exposition au risque de diabte de type2 n'est pas reconnu actuellement en l'absence d'un terrain de prdisposition.

Enfin, l'association prfrentielle, tablie rcemment partir d'tudes pidmiologiques, entre le diabte de type2, l'hypertension artrielle essentielle, l'obsit de rpartition androde et l'hypertriglycridmie laisse envisager un lien gntique de prdisposition, commun ces diffrentes entits runies dans l'appellation de syndrome X propose par G.Reaven, laquelle certains ont propos de substituer la dsignation syndrome mtabolique.

III- Signes cliniques

Si certains aspects cliniques sont communs aux deux formes principales insulinodpendante et non insulinodpendante du diabte sucr, leur mode classique de rvlation est gnralement diffrent.

Diabte de type1
Le diabte de type1 se rvle le plus souvent sur un mode aigu, et affecte surtout l'enfant et l'adulte de moins de quarante ans. Le syndrome cardinal typique comprend l'apparition d'une polyurie diurne et nocturne associe une soif intense (polydipsie), chiffre plusieurs litres par vingt-quatre heures. Une polyphagie avec un attrait pour les sucres est souvent note. Paradoxalement, un amaigrissement rapide et massif de plusieurs kilogrammes est observ. Une fatigue plus ou moins prononce ne tarde pas apparatre. Parfois, des infections cutano-muqueuses surviennent: folliculite ou furonculose, vulvo-vaginite ou balano-posthite selon le sexe. La ngligence de ces symptmes conduit une situation de dshydratation globale et une polypne, tmoins d'une dcompensation cto-acidosique. L'haleine doucetre, de pomme reinette, extriorise l'accumulation dans l'organisme des corps ctoniques, dchets mtaboliques issus de la mise en jeu de la noglucogense. La ctogense marque la carence absolue en insuline, empchant la pntration intracellulaire du glucose, d'o sa synthse de novo partir du catabolisme des acides gras. Sur le plan biologique, le diagnostic est port par la prsence abondante de glucose et la mise en vidence de corps ctoniques dans les urines, associes l'lvation franche de la glycmie. Ces lments sont reprs au cabinet de consultation au moyen de bandelettes ractives urinaires et d'une mesure glycmique du sang capillaire, par lecture visuelle (indicateur color) ou au moyen d'un appareil (glucomtre). La situation dcrite est une urgence mtabolique qui doit conduire l'apport d'insuline. Tout retard expose au coma cto-acidosique. Celui-ci rsulte d'une souffrance de l'organisme lie au dveloppement d'une acidose mtabolique par accumulation des corps ctoniques, marque par une baisse du pH sanguin et des bicarbonates plasmatiques. La tentative de compensation respiratoire est caractrise par une hypocapnie (baisse du CO2 dans le sang). La dshydratation svre induite par la polyurie, entrane elle-mme par la glycosurie, favorise la rtention des corps ctoniques et l'aggravation de l'acidose par rduction de la perfusion sanguine rnale. L'volution spontane est mortelle. La rvlation aigu ctosique du diabte de type1 peut tre favorise par une infection de rencontre, notamment des voies ariennes, ou tout pisode de stress (accident traumatique, intervention chirurgicale, etc.) qui augmente les besoins insuliniques et dmasque ainsi l'effondrement des capacits d'insulinoscrtion.

Diabte de type 2
L'installation du diabte de type2 est gnralement insidieuse. Sa dcouverte est de nos jours souvent fortuite l'occasion d'une recherche systmatique de glycosurie ou d'un dosage glycmique prescrit pour une symptomatologie atypique (fatigue, sensation de malaise, etc). Parfois, des signes cliniques suggestifs justifient le contrle de la glycmie: soif inhabituelle avec tendance polyurique, perte de poids inexplique, infections cutanes ou muqueuses rcidivantes, parodontopathie, retard de cicatrisation d'une plaie minime. La dcouverte trs tardive peut survenir lors d'une complication neurologique, cardiovasculaire ou rtinienne. L'affection touche habituellement les sujets d'ge mr, volontiers en surpoids. Le dveloppement actuel de l'obsit chez l'enfant et l'adolescent peut favoriser son apparition ds cet ge. Sa recherche systmatique est justifie chez les sujets obses, hypertendus, hyperlipidmiques ou atteints de pathologie cardiovasculaire. Son anciennet est toujours mconnue en raison de son dbut progressif, justifiant

d'emble la recherche de complications chroniques lies au diabte. Le diagnostic est affirm par l'lvation de la glycmie jeun (cf. supra), ou lors de la pratique d'une preuve d'hyperglycmie provoque orale montrant une glycmie dpassant 200mg/dl la deuxime heure. La glycosurie n'a qu'une mdiocre valeur de dpistage devant la possibilit d'erreur par excs (diabte rnal par abaissement des capacits de rabsorption tubulaire du glucose) ou par dfaut (lvation du seuil d'apparition de la glycosurie chez le sujet g ou dont la fonction rnale est altre). L'utilisation de comprims-tests urinaires non spcifiques du glucose (Clinitest) peut faire croire tort au diabte par la dtection de sucres rducteurs diffrents du glucose (melliturie). La diffusion actuelle des mthodes de dpistage lors de visites de mdecine du travail ou de bilans de sant systmatiques amne poser le diagnostic de plus en plus prcocement dans les pays dvelopps. La recherche de glycosurie est obligatoire pendant la grossesse.

IV- Complications
Les consquences de l'hyperglycmie chronique lie au diabte insuffisamment trait ou mconnu en font sa gravit plus ou moins long terme. Des complications aigus mtaboliques sans hyperglycmie peuvent galement constituer une menace court terme. Elles surviennent habituellement chez les sujets ngligeant leur traitement ou insuffisamment suivis, ou l'occasion d'pisodes intercurrents. La plus frquente des complications aigus est l'hypoglycmie d'origine iatrogne chez les sujets traits par insuline ou sulfamides hypoglycmiants. Elle se marque sur le plan clinique, dans un premier temps, par des signes adrnergiques en rapport avec la mise en jeu des systmes hyperglycmiants de contre-rgulation (glucagon, adrnaline, cortisol, hormone de croissance). Les signes cliniques apparaissent le plus souvent lorsque la glycmie est infrieure 65mg/dl et comprennent: sueurs, tremblements, sensation de fringale, palpitations, pleur, impression brieuse. La perception de ces signes devient plus difficile avec l'anciennet du diabte, d'autant plus que la glycmie est souvent trop basse et que les pisodes hypoglycmiques sont frquents. La prsence d'une neuropathie autonome compliquant le diabte sucr en est un facteur prdisposant. Les manifestations neurologiques de l'hypoglycmie sont polymorphes confusion mentale, convulsions, pisode d'amaurose ou de paralysie, comportement psychiatrique avec conduites tranges ou dlire, et vont jusqu'au coma. L'apport de glucose oral ou intraveineux selon l'tat de conscience corrige rapidement les signes sans squelles condition d'agir au plus tt. Les pisodes d'hypoglycmie sont souvent dclenchs par des erreurs dittiques (ration glucidique insuffisante), un excs d'apport d'insuline ou de sulfamides, une activit physique excessive non prvenue. Toute perte de connaissance brutale chez le diabtique doit faire voquer ce diagnostic et conduire l'apport de sucre par voie veineuse et/ou de glucagon parentral. La dcompensation cto-acidosique survient chez le diabtique de type1 dont les besoins insuliniques sont insuffisamment couverts (cf.supra). De nos jours, elle est gnralement la consquence d'un dfaut de surveillance et de pratique ou d'adaptation des doses d'insuline. Elle se constitue assez souvent lors d'pisodes intercurrents infectieux ou traumatisants. La recherche systmatique des corps ctoniques dans les urines lorsque la glycmie dpasse 200 mg/dl, et au mieux une fois par jour quelle que soit la glycmie, en est la meilleure prvention. Le coma hyperosmolaire est beaucoup plus rare et atteint le diabtique de type2 g et dbilit en gnral. Cette dtresse mtabolique rsulte d'une insuffisance de compensation hydrique (adipsie) lors d'un pisode fbrile ou de pertes digestives (diarrhe, vomissements), ou lors d'une exposition la chaleur climatique, chez un diabtique mal quilibr ou mconnu. Elle se marque sur le plan symptomatique par une dshydratation globale svre qui conduit des troubles neuropsychiques et une hypotension artrielle. L'osmolarit plasmatique est leve, avec hyperglycmie, hypernatrmie, rtention azote, associe une hmoconcentration (hmatocrite et protidmie levs). Son pronostic est souvent mauvais par les complications neurologiques, cardiovasculaires et infectieuses qui l'accompagnent rapidement, ou en sont l'origine, sur ce terrain altr. L'apport de soluts hypotoniques et d'insuline est ncessaire pour corriger l'hyperosmolarit. Si les complications aigus mtaboliques se rarfient grce au meilleur encadrement et l'ducation l'autosurveillance des diabtiques, les complications chroniques demeurent le lourd tribut du diabte sucr

au long cours. La normalisation insuffisante et inconstante de la glycmie par le traitement en constitue la cause principale par diffrents mcanismes: glycosylation des protines tissulaires de l'organisme, anomalies de l'hmostase et de l'endothlium vasculaire, accumulation de fructose et de sorbitol par l'activit aldose-rductase, dsordres du mtabolisme du myo-inositol dans les fibres nerveuses, hyperlipidmie. Les facteurs de risque cardiovasculaire associs ne font qu'en augmenter la prvalence: tabagisme, hypertension artrielle, hypercholestrolmie, obsit, sdentarit. Le caractre quasi asymptomatique de l'hyperglycmie modre au long cours favorise sa ngligence et expose largement la survenue des complications. Le traitement du diabte, mme bien conduit, ne permet en outre chez de nombreux patients qu'un quilibre imparfait. L'altration des petits vaisseaux, ou microangiopathie, est une complication caractristique du diabte. Ses manifestations sont les plus redoutables au niveau rtinien et glomrulaire. La rtinopathie diabtique apparat gnralement aprs au moins cinq ans d'volution du diabte de type1, mais peut tre prsente d'emble la dcouverte du diabte de type2. Elle se marque initialement par des lsions mineures: microanvrismes, microhmorragies, exsudats secs, gnralement sans consquence fonctionnelle. Les premiers signes de gravit comprennent la constitution de zones d'ischmie rtinienne par occlusion des capillaires rtiniens et/ou d'exsudats tendus menant l'dme rtinien. L'atteinte de la macula, zone responsable de la vision centrale prcise, amne les premires altrations de l'acuit visuelle. Le dveloppement d'une novascularisation prolifrante en rponse l'ischmie rtinienne entrane les consquences les plus graves pour la vision par des dcollements de la rtine, des hmorragies du vitr, qui peuvent mener la ccit. La pratique rgulire de l'examen du fond de l'il l'ophtalmoscope et de l'angiographie rtinienne la fluorescine permet d'en reprer les premires manifestations justiciables d'un traitement prventif des complications les plus graves (photocoagulation au laser, amlioration du contrle glycmique). La glomrulosclrose diabtique constitue la lsion rnale la plus spcifique du diabte. Elle est dtecte prcocement de nos jours par le dosage rgulier de la microalbuminurie. Lorsque celle-ci dpasse 20g/mn mais n'est pas dtectable par les bandelettes urinaires (Albustix), une rversibilit est possible par une amlioration glycmique, le contrle strict de la tension artrielle et/ou la limitation des apports protiques alimentaires. L'apparition d'une protinurie clinique, repre par l'Albustix, traduit la prsence de lsions glomrulaires irrversibles. Seul le contrle parfait de la tension artrielle peut ralentir l'volution vers l'installation d'un syndrome nphrotique (protinurie suprieure 3g par jour) et d'une insuffisance rnale de plus en plus grave jusqu' la ncessit de la dialyse ou de la greffe de rein. Les infections urinaires plus frquentes chez le diabtique, l'hypertension artrielle, la sensibilit accrue aux produits de contraste radiologiques et aux substances nphrotoxiques (aminosides, anti-inflammatoires non strodiens, etc.), la survenue de ncroses papillaires aggravent le pronostic rnal du diabtique. L'atteinte des branches distales des artres des membres infrieurs, des artres coronaires, des artres destine crbrale s'ajoute l'athrosclrose acclre des artres de gros et moyen calibres chez le diabtique. Il en rsulte une prvalence accrue de l'artrite des membres infrieurs dans sa forme la plus grave de gangrne ischmique conduisant l'amputation, de l'insuffisance coronaire et cardiaque et des accidents vasculaires crbraux (ramollissements). Le risque vasculaire est particulirement lev pour le diabtique de type2 et/ou en prsence d'une atteinte rnale par le cumul des facteurs athrognes. La dgradation des nerfs priphriques constitue une complication quasi obligatoire du diabte sucr. La polynvrite diabtique en est la forme clinique principale. Elle conduit une perte de la sensibilit des extrmits des membres infrieurs, avec disparition des rflexes ostotendineux aisment reprable par l'examen clinique. Les troubles trophiques qui rsultent de la dnervation joints l'absence de perception des traumatismes du pied exposent de graves complications: dformation de l'architecture osseuse du pied (pied cubique de Charcot), maux perforants plantaires par ulcration des zones d'appui, siges de complications infectieuses profondes et extensives (ostite). La polynvrite peut tre l'origine de symptmes dsagrables et invalidants: crampes, dysesthsies (fourmillements), paresthsies (douleurs), causalgies (brlures). L'atteinte mononvritique peut affecter le diabtique tout moment de la maladie. Douloureuse, parfois paralytique, elle peut siger au niveau du nerf crural, du nerf sciatique poplit externe, du nerf fmoro-cutan (mralgie paresthsique), du nerf facial ou de nerfs oculo-moteurs. L'amlioration glycmique en est le traitement principal. Les complications neurologiques touchent galement les nerfs et plexus nerveux destine viscrale (neuropathie autonome), se manifestant par une hypotension orthostatique, une tachycardie permanente, une rtention chronique d'urine, des troubles du transit digestif, une perte du rflexe photomoteur, une non-perception des signes adrnergiques de l'hypoglycmie, une impuissance ou une frigidit.

Pratiquement tous les tissus et organes peuvent tre affects plus ou moins long terme par le diabte, et on citera pour leur frquence: la cataracte, la maladie de Dupuytren, les syndromes de compression nerveuse canalaire, les lsions para-articulaires de la main, de l'paule, du pied, la ncrobiose lipodique de la peau, la parodontose avec chute spontane des dents, les troubles du cycle menstruel et le retard pubertaire, les infections cutano-muqueuses surtout staphylocoques dors et candida. Les complications de la grossesse de la femme diabtique sont particulirement redoutes. La qualit de l'quilibre glycmique avant mme la conception s'impose pour les rduire. Le risque malformatif ftal est accru chez la femme diabtique d'autant plus que les premires semaines de grossesse se droulent en hyperglycmie. La macrosomie ftale (hypertrophie) constitue le deuxime risque majeur de la grossesse. Elle survient surtout lorsque l'quilibre est insuffisant au troisime trimestre de grossesse, induisant un hyperinsulinisme ftal responsable du dveloppement pondral excessif. Par contraste, la maturation ftale de fin de grossesse est souvent retarde dans ce contexte, d'o un risque de souffrance prnatale et nonatale accru. Outre les problmes obsttricaux lors de l'accouchement dus l'hypertrophie ftale, qui conduisent souvent la csarienne, la survenue nonatale d'hypoglycmies doit tre prvenue. La prsence chez la mre de complications microangiopathiques rtinienne ou rnales augmente le risque toxmique (hypertension artrielle) et expose une volutivit accrue de ces altrations, durant la grossesse, conduisant parfois proposer l'avortement thrapeutique.

V- Traitement et mesures prventives

Le rgime restreint en hydrates de carbone (sucres, fculents, etc.) est longtemps demeur la base de la thrapeutique du diabte. Les sucres simples, dits d'absorption rapide, contenus dans les ptisseries, les confiseries, les sirops, les jus de fruits sucrs, les crmes glaces, ont un effet hyperglycmiant important. Les aliments contenant des sucres complexes, dits d'absorption lente, moins hyperglycmiants, tels que le pain, les biscottes, les ptes alimentaires, les fculents, les pommes de terre, le riz, doivent tre consomms de manire limite et rpartis de faon adapte sur la journe. Leur quantit est rduite en fonction de l'excs de poids. Leur prise est divise entre les trois repas principaux et, pour les diabtiques traits par l'insuline, lors des collations juges utiles au milieu de la matine, au milieu de l'aprs-midi et parfois au coucher pour viter les hypoglycmies. Les fruits sont conseills la fin des repas principaux ou lors des collations, en vitant ceux qui sont trop riches en sucre (bananes, raisin). Comme pour le sujet non diabtique, les graisses alimentaires ne doivent pas excder 35p. 100 des apports caloriques, et les graisses d'origine animale (beurre, crme frache, charcuterie, etc.) sont rduites un tiers des apports en raison de leur effet nfaste pour le risque cardiovasculaire. Les apports protidiques (viande, poisson, produits laitiers, ufs) sont libres, mais l'apparition de signes d'altration rnale mme mineure (microalbuminurie) conduit les limiter. La bonne observance du rgime est un lment essentiel du traitement, surtout dans le cas des diabtiques en surpoids o il peut suffire quilibrer la glycmie dans les formes prcoces du diabte de type2. La pratique rgulire d'une activit physique complte les mesures d'hygine de vie recommandes aux sujets diabtiques (amlioration de la sensibilit l'insuline, prvention cardiovasculaire).
Fabrication de l'insuline
Le matriel utilis pour extraire l'insuline, dans un laboratoire install Bielefeld, en Allemagne, en 1946, pour les besoins des diabtiques de la zone britannique.(Hulton Getty)

Les mdicaments antidiabtiques pris par voie orale sont prescrits ds lors que le diabtique de type2 reste hyperglycmique malgr les mesures hygino-dittiques, ou d'emble selon le niveau glycmique au diagnostic. Deux grandes classes de produits sont traditionnellement utilises: les biguanides et les sulfamides hypoglycmiants. La metformine est le seul biguanide actuellement commercialis. Ses effets comprennent une rduction de l'absorption intestinale des hydrates de carbone, une diminution de la production hpatique de glucose et une amlioration de la sensibilit tissulaire l'insuline. Son indication principale est le diabte des sujets en excs de poids. Les sulfamides hypoglycmiants stimulent la scrtion d'insuline par les cellulesB des lots de Langerhans. Sulfamides et biguanides peuvent tre associs et exercent une action antidiabtique complmentaire.

Cet arsenal thrapeutique vient de s'enrichir au cours de la dernire dcennie. En premier lieu sont apparus les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase qui rduisent la digestion des sucres complexes, retardent l'absorption de sucre au niveau intestinal et vitent ainsi l'ascension glycmique post-prandiale. Les glinides agissent un peu la manire des anciens sulfamides en stimulant la scrtion d'insuline par le pancras, mais leur action est plus spcifiquement gluco-dpendante et ils interviennent de faon plus cible, surtout lors des prises alimentaires, ce qui minore le risque d'hypoglycmie. Les glitazones ou thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone) reprsentent une nouvelle classe majeure d'antidiabtiques. Leur action principale sige au niveau du tissu adipeux dont elles rduisent le contingent pro-lipolytique. Elles accroissent ainsi progressivement la sensibilit des tissus cibles l'action de l'insuline. L'insuline est le seul traitement utilisable pour les diabtiques de type1 et peut s'avrer ncessaire pour les sujets diabtiques de type2 non quilibrs par le rgime et les antidiabtiques oraux. C'est le seul traitement utilisable durant la grossesse lorsque le rgime restreint en hydrates de carbone est insuffisant. L'insuline ne peut tre administre que par voie parentrale, car les sucs digestifs la dtruisent, rendant la voie orale impossible. Les injections d'insuline se font le plus souvent sous la peau, les voies intraveineuse, intramusculaire ou intrapritonale relevant d'indications particulires. Pour injecter l'insuline, on emploie soit des seringues, soit des stylos injecteurs, soit des pompes miniaturises portables, voire implantables. L'insuline ordinaire, dite d'action rapide, n'agit que de six huit heures aprs injection sous-cutane. Les insulines dites d'action intermdiaire ou lente par l'adjonction de zinc ou de protamine (NPH), qui permet d'en ralentir la rsorption sous-cutane et donc d'en prolonger l'effet hypoglycmiant, sont tombes en dsutude. L'insulinothrapie a t transforme depuis une dizaine d'annes par le recours aux analogues de l'insuline, fabriqus par des bactries ou des levures, grce au gnie gntique. Les analogues de l'insuline conservent l'action hypoglycmiante de l'insuline mais des modifications de sa structure primaire conduisent acclrer ou ralentir son absorption aprs injection sous-cutane. Les analogues d'action rapide (lispro, aspart, glulisine) prsentent une absorption ultrarapide (dans les minutes qui suivent l'injection) et courte (4heures), d'o il rsulte une action trs rapide, de courte dure, reproductible et bien adapte au contrle de l'ascension glycmique qui suit les repas. Les analogues d'action prolonge prcipitent sous la peau puis sont lentement rsorbs sur environ 24heures (glargine), ou se lient l'albumine du secteur interstitiel sous-cutan et plasmatique pour s'en dissocier lentement ensuite sur une priode de 12 24heures (detemir). Ces analogues lents exercent donc une action basale, stable, pour le contrle de la glycmie en dehors des repas. L'valuation de l'efficacit du traitement et le calcul de la dose d'insuline pratiquer, le cas chant, ncessitent la ralisation d'une surveillance laquelle doivent tre duqus les patients. Les diabtiques traits par insuline, et parfois ceux qui sont traits par mdicaments oraux mais instables, doivent pratiquer une surveillance rapproche de la glycmie capillaire plusieurs fois par jour, ralise au mieux par eux-mmes. Le sang recueilli par piqre d'un doigt est dpos sur une bandelette ractive dont la lecture par un glucomtre indique le niveau de la glycmie. La frquence des contrles dpend de l'instabilit du diabte et du nombre d'injections d'insuline. La surveillance fondamentale du diabte est assure par la pratique du dosage sanguin de l'hmoglobine gyque (HbA1c) au laboratoire. Sa valeur indique la qualit globale de l'quilibre du diabte durant une priode de deux trois mois. Si une valeur d'HbA1c infrieure 7p. 100 (pour une norme 6p. 100) est l'objectif consensuel, ce niveau de contrle peut tre discut au niveau individuel selon le contexte (plutt 6p. 100 en cas de grossesse, plutt 8p. 100 chez le jeune enfant ou le sujet g). Le traitement du diabte est en progrs constant. Les greffes de pancras et d'lots de Langerhans d'une part, l'implantation de pompes insuline et leur couplage des systmes de mesure continue du glucose d'autre part sont en cours de dveloppement pour amliorer le contrle du diabte insulinotrait d'quilibre difficile. De nouveaux antidiabtiques vont tre prochainement disponibles pour traiter le diabte de type2: analogues du GLP-1 ou inhibiteurs de sa dgradation stimulant l'insulinoscrtion, antagonistes des rcepteurs aux endocannabinodes favorisant la perte de poids et la sensibilit l'insuline, agents glycosuriants. Le risque cardiovasculaire majeur associ au diabte conduit associer au traitement propre du diabte des thrapeutiques visant un contrle strict des autres facteurs de risque. Le tabagisme doit tre sevr. Les mesures hygino-dittiques visent la correction de l'excs pondral et s'opposent la sdentarit. Les dsordres lipidiques doivent tre strictement corrigs. Le recours aux statines a montr un bnfice net au niveau coronarien, d'autant plus que le niveau de LDL cholestrol est rduit. Le contrle strict de la tension

artrielle vise des valeurs ne dpassant pas 130mm Hg de systolique et 85mm Hg de diastolique. Les anti-agrgants plaquettaires (aspirine, clopidogrel) sont indiqus en prvention secondaire, voire primaire pour certains. Deux grandes tudes d'intervention thrapeutique, prospectives et randomises, dont les premiers rsultats ont t publis au cours des annes 1990 ont permis de fixer des objectifs prcis au traitement du diabte, et de proposer des stratgies thrapeutiques adaptes. Le Diabetes Control and Complications Trial, ralis aux tats-Unis et dont les premiers rsultats ont t publis en 1993, a dmontr qu'un traitement intensif du diabte de type1 visant la normoglycmie au long cours permettait une prvention primaire et secondaire efficace des complications chroniques du diabte. L'objectif est le maintien d'une HbA1c infrieure 7p. 100. Le traitement intensif, qui fait depuis lors rfrence pour la prise en charge des diabtiques de type1, repose sur la pratique de multi-injections quotidiennes d'insuline ou le recours une pompe insuline pour assurer une couverture cible des besoins en insuline de base et lors des repas (schma dit basal-bolus). Les doses ou dbits d'insuline sont adapts d'aprs les rsultats d'une autosurveillance glycmique capillaire pluri-quotidienne (au moins quatre fois par jour). Le soutien de l'quipe soignante, dont le diabtologue, est rapproch, en consultation et par contacts tlphoniques, pour conseiller les adaptations thrapeutiques. La disponibilit des analogues de l'insuline favorise ce mode d'insulinothrapie par combinaison des analogues rapides et lents ou utilisation des analogues rapides dans les pompes. Les analogues rduisent en particulier le risque accru d'hypoglycmies svres observ avec le recours l'insuline ordinaire et aux insulines NPH. La United Kingdom Prospective Diabetes Study, ralise au Royaume-Uni et dont les premiers rsultats ont t publis en 1998, a dmontr galement la ncessit d'un contrle strict du diabte de type2 pour en prvenir les complications. L'objectif retenu par la plupart des socits savantes est le maintien d'une HbA1c infrieure 6,5p. 100 ds le diagnostic. Il en rsulte l'indication d'une escalade thrapeutique adapte cet objectif. Si les mesures hygino-dittiques restent la base du traitement, la metformine doit tre prescrite rapidement, voire d'emble, en raison de son bnfice mtabolique et cardiovasculaire. Une autre monothrapie antidiabtique orale peut tre prfre en cas de mauvaise tolrance ou de contre-indication de la metformine. En cas d'chec de la monothrapie, une bithrapie s'impose en conservant la metformine si possible. L'association d'un autre antidiabtique oral (ou de l'insuline) doit permettre le maintien d'une HbA1c infrieure 7p. 100. En cas d'chec, une trithrapie antidiabtique orale est discute en alternative l'initiation d'une insulinothrapie basale combine une bithrapie orale. Si l'HbA1c excde 7 ou 8p. 100 (selon les socits savantes) sous ce mode de traitement, une insulinothrapie intensive similaire celle qui est applique dans le diabte de type1 est indique, en conservant la metformine si possible. Le flau individuel et social que reprsente le diabte sous toutes ses formes conduit en dvelopper le dpistage prcoce et envisager sa prvention et/ou son traitement un stade pr-clinique. Les travaux de recherche sur les marqueurs du risque de diabte et les indices de diabte un stade pr-clinique doivent permettre terme de reprer les sujets menacs pour mettre en place des traitements prventifs de la survenue de la maladie. Les grands organismes internationaux de sant publique (O.M.S.), les instituts de recherche mdicale, les associations nationales et internationales runissant les malades diabtiques et les personnels qui les prennent en charge jouent un rle essentiel dans la lutte contre ce flau.
ric RENARD

Bibliographie
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, Clinical Practice recommendations, Diabetes Care, vol.30 (Suppl.), 2007 A.GRIMALDI dir., Trait de diabtologie, Flammarion, Paris, 2005 H.RIFKIN & D.PORTE JR. dir., Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus: Theory and Practice, Elsevier, 4ed., New York, 1990.