Sunteți pe pagina 1din 8

Explorarea ecografic cu contrast i.v. (CEUS) a tumorilor hepatice. Principii, aplicaii clinice, factori de eroare R.

Badea (1), Simona Ioaniescu (2) (1) = Dept. Ultrasonografie, Cl. Med. 3, Inst. Regional de Gastroenterologie i Hepatologie Octavian Fodor, Univ. de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Napoca, Romnia (2) = Centrul de Medicina Interna, Inst. Clinic Fundeni, Bucuresti, Romnia Introducere. Ultrasonografia (US) este una dintre cele mai raspndite proceduri imagistice. Principalele caliti ale acesteia sunt: lipsa iradierii, sigurana pentru sntatea pacientului, nonivazivitatea, caracterul anatomic i funcional al informa iei, caracterul dinamic al acesteia (este singura examinare imagistic n timp real). Imaginea ecografic este secional i uor inteligibil. Metoda este exact, fiind lipsit de distorsiuni. Ultrasonografia are dezavantajul c este operator dependent fiind necesare un mare numr de examinri efectuate personal pentru a atinge un prag superior de calitate (Hertzber, 2000). De asemenea, metoda nu este foarte performant n cazurile n care se interpun gaze, esut adipos i structuri osoase ntre transductor i regiunea de interes. Exist un numr de artefacte care pot interfera cu imaginea ecografic i care trebuiesc cunoscute i evitate, cum ar fi reflexiile false i reverberaiile. Ultrasonografia este practicat curent, att de medici ct i de personal medical specializat . Actuamente se accept faptul c este necesar o bun corelare a informaiei ecografice cu datele clinice precum i cu alte metode de diagnostic pentru a obine o performan optim (Gomez, 2010). Tot mai multe opinii sugereaz generalizarea accesului la expl orarea US, aceasta trebuind s fie practicat de fiecare medic n cadrul specialitii sale ca o modalitate de completare a examenului clinic (Hoppmann, 2006). Intre aplicaiile consacrate ale US se afl cea hepatic, metoda avnd performane dovedite pentru detectarea bolilor hepatice difuze, a tumorilor hepatice, a anomaliilor circulatorii, a strilor posttraumatice precum i n dirijarea unor proceduri intervenionale (Badea, 1991, Rubin, 1996; Bruneton, 1996; Ando, 2006; Bolondi, 2005; Ohlsson, 2002) Examinarea ecografic este multimodal. Aceasta nseamn c informaia final, cea care st la baza diagnosticului, este complex, fiind obinut prin proceduri multiple, fiecare dintre ele aducnd date specifice n funcie de principiul constructiv. Principala procedur US este cea bidimensional (ecografia n scar gri). Aceasta const din imagini secionale, structurate n scar gri, fiecare nuan fiind corespunztoare unei densiti (n fapt impedan acustic) . Ultrasonografia n scar gri este o examinare dinamic care permite evaluarea de ansamblu a ficatului, msurarea lobilor, identificarea segmentelor, caracterizarea texturii i a ecogenitii (condiionat de gradul de ncrcare gras i/sau fibroz), detectarea i evaluarea structurilor anatomice normale (ci biliare, vase) i a elementelor patologice (n principal formaiuni tumorale). Elastografia permite caracterizarea cantitativ sau calitativ (prin codificare color) a elasticitii parenchimului hepatic (Friedrich Rust, 2007; Lupsor, 2008; Lupsor, 2009). Procedura Doppler st la baza evalurii curgerilor din vasele hepatice. Aceast tehnic exist n varianta spectral, care furnizeaz informaii cantitative (sens de curgere, viteze de flux, debite, etc) i varianta codificat color, care furnizeaz informaii legate n principal de prezena i sensul curgerii sanguine ntr o regiune de interes (Taylor, 1990; McNaughton, 2011). Ecografia cu contrast i.v. (CEUS) este o procedur care urmrete discriminarea curgerii sanguine din regiuni de referin prin evidenierea ecourilor armonice (Frinking, 2000). In ultimul timp au aprut o multitudine de alte procedee, multe bazate pe prelucrarea matematic a imaginii , menite s optimizeze informaia i s permit chiar o automatizare a diagnosticului (Vicas, 2011) In ansamblu, se poate considera c ultrasonografia este prima metod de diagnostic imagistic efectuat dup examenul clinic. Metoda are o valoare dovedit pentru detectarea leziunilor tumorale dar este insuficient de sensibil pentru caracterizarea i precizarea naturii acestora n pofida numeroaselor progrese tehnice (von Herbay, 2004) Ultrasonografia cu contrast. Principii. Baze fizice. Contrastul n ultrasonografie constituie un mare progres pentru aceast metod. Chiar dac ecografia Doppler este procedura consacrat i cu valoare definit n detectarea anomaliilor circulatorii din vasele mari, abia dup introducerea agenilor de contrast se poate vorbi despre o evaluare exact i reproductibil a microcirculaiei cu ajutorul ultrasonografiei. Examinarea cu contrast (CEUS) const din injectarea de de microbule gazoase n circulaia sistemic. Agentul de contrast (AC) folosit n ultrasonografie este alctuit din microbule de dimensiuni mici, comparabile cu cele ale hematiilor. Aceste m icrobule, conin gaze cu solubilitate redus i sunt nvelite ntr o membran biocompatibil cu compoziie variabil - lipide, proteine sau biopolimeri. Membrana agentului de contrast poate s fie rigid sau flexibil i are o grosime de ordinul a 10 200 nm (Quaia, 2007). In esen, la fel ca i n cazul altor proceduri imagistice bazate pe contrast, examinarea CEUS const din injectarea in bolus a substanei la nivelul unei vene periferice, superficiale. Datorit dimensiunilor foarte mici , microbulele strbat circulaia pulmonar, i apoi se disemineaz sistemic prin circulaia arterial. Exist o perioad de remanen a AC n torentul sanguin de ordinul a 4 5 minute i apare chiar o component parenchimatoas la nivelul ficatului i spli nei prin captarea acestuia de ctre sistemul reticulo histiocitar i/sau aderena la sinusoidele hepatice (Forsberg, 1999). Spre deosebire de agenii de contrast folosii la CT sau MRI, n cazul CEUS eliminarea gazului se face pe cale respiratorie dup cca. 10 15 minute de la injectare iar substanele ce alctuiesc membrana se elimin pe cale renal sau sunt metabolizate la nivelul ficatului. Agenii de contrast folosii n ultrasonografie sunt lipsii de toxicitate iar tehnica, este puin agresiv i nociv pentru pacieni prin comparaie cu alte metode de investigare. Examinarea cu contrast se bazeaz pe emisia de ecouri armonice la nivelul AC n momentul n care acesta traverseaz un fascicul de ultrasunete avnd un indice mecanic de 0,09 0,11. Indicele mecanic (IM) reprezint o valoare care se coreleaz direct cu efectul biologic al ultrasunetelor asupra esuturilor. Aceast valoare este variabil de la un echipament ecografic la altul dar, n esen, este condiionat de puterea acustic a fasciculului de ultrasunete. Puterea acustic (PA), msurat n Pascali, reprezint energia cu care fasciculul de ultrasunete acioneaz asupra unei inte, de ex. grupurile de hematii sau AC din interiorul unei coloane de snge. In mod caracteristic, la valori mari ale PA, de ordinul MegaPa se realizeaz o spargere a microbulelor care genereaz un semnal

2
neregulat i non linear. La putere acustic joas (de ordinul a 30 70 kPa) microbulele vibreaz ntr o manier particular, nonlinear, realiznd o contracie i o relaxare prin alternan, ceea ce conduce la apariia de ecouri armonice. Echipamentul ecografic realizeaz o separare a ecourilor armonice produse de AC de la nivelul coloanei sanguine de ecourile obinute din esuturile nvecinate. Aceast separare se poate realiza prin modularea fazei si amplitudinii fasciculului de US. Exist multiple tehnici de generare a US la nivelul transductorului care s conduc la apariia de ecouri armonice la nivelul AC. Tehnicile de inversie de puls (Pulse Inversion , Power Pulse Inversion, Cadence Contrast Pulse Sequencing) realizeaz o substracie a ecorilor tisulare prin emisia alternativ de pulsuri aflate n faz invers. Tehnica de recunoatere vascular (Vascular Recognition Imaging) introduce principiul Doppler n analiza unor semnale returnate ceea ce permite codificarea color a hematiilor n funcie de sensul de deplasare (Withingham, 2005). Practic, CEUS const din injectarea agentului de contrast preparat extemporaneu ntr o ven cubital urmat de injectarea n bolus a 10 cmc de ser fiziologic. Regiunea de interes identificat prealabil prin ecografie n scar gri va fi urmrit n permanen pe ecranul echipamentului. Acesta poate s fie divizat n dou imagini identice, ambele funci onnd n timp real, una dintre ele folosind ecourile fundamentale reprezentate n scar gri iar cealalt folosind ecourile armonice obinute prin e xpunerea la un fascicul cu indice mecanic jos (0,09 0,11). Examinarea este continu n primele 90 de secunde. Peste acest interval de timp examinarea poate fi efectuat intermitent. Explorarea CEUS este centrat pe o singur regiune de interes, de regul o formaiune tumoral. Explorarea unei alte tumori impune fie spargerea bulelor de la nivelul acestei tumori, efectuat cu un soft special sau folosind tehnica CFM, fie prin repetarea explorrii CEUS printr o nou injectare centrat pe aceast nou leziune. Nu exist riscuri pentru pacient, injectarea de substan fiind posibil ori de cte ori este nevoie. Utilizarea CEUS n explorarea ficatului are particulariti care decurg din vascularizaia dual a acestui organ - venos portal (n principal) i arterial (cca. 30% din debitul sanguin de aport). Secvena intrrii sngelui n ficat este arterial (pn la 30 de secunde) i venos portal (n intervalul 30 90 de secunde, cu mici variaii). Aceast discriminare vascular (similar cu aceea de la CT sau RMN cu contrast) permite obinerea de informaii n legtur cu patul circulator (tip de vas de aport , volum circulator intratumoral) al unei formaiuni tumorale. Prezena unor comunicri arterio venoase n interiorul tumorii, este caracteristic patului circulator neoplazic i se exprim la explorarea CEUS prin fenomenul denumit splare. Acest fenomen apare la sfritul timpului arterial i/sau pe parcursul timpului venos portal, este persistent i este caracteristic neoplaziilor n peste 90% din cazuri (DOnofrio, 2006). Exist studii care coreleaz vitez de splare a tumorii cu agresivitatea tumoral, aceast informaie dnd o valen prognostic tehnicii CEUS. O component important a examinrii CEUS o reprezint analiza cantitativ a informaiei. Aceasta const din reprezentarea in funcie de timp a variaiei de impedan acustic n una sau mai multe regiuni de interes predefinite. Se va obine un grafic care se poate corela cu parametri hemodinamici cum ar fi timpul de ascensiune sistolic maxim n regiunea studiat, volumul patului circulator, prezena i amploarea sunturilor arterio venoase, etc. Toate aceste elemente constituie indicatori pentru calitatea unui anume pat circulator (Wang, 2011). Avantajele tehnicii CEUS sunt reprezentate de lipsa utilizrii radiaiilor ionizante, caracterul noninvaziv al metodei n ansamblu, rezoluia spaial i temporal foarte bune (Wilson, 2010). Metoda este sigur pentru pacieni, pn n etapa actual fiind communicate foarte puine reacii de tip anafilactic (cca. 0,001% din totalul explorrilor abdominale efectuate). Este recomandabil utilizarea iniial a acestei proceduri n toate cazurile de nodul hepatic avnd n vedere faptul c CT cu contrast expune pa cientul unor radiaii ionizante. In plus, substanele de contrast iodate sunt toxice i induc reacii alergice. Nu n ultimul rnd CT ul poate pierde timpul arterial precoce n cazul tumorilor nalt vascularizate. Tabel 1. Avataje ale explorrii CEUS rezoluie spaial foarte bun rezoluie temporal mare examinarea este real time evidenierea curgerilor sanguine foarte lente sau a coloanelor sanguine staionare examinare neionizant lipsa reaciilor anafilactice eliminare respiratorie a agentului de contrast potenial de repetare ori de cte ori este nevoie

Explorarea CEUS prezint o serie de limitri. Astfel, este dependent de un echipament scump i sofisticat i crete costul investigaiei. Imaginea armonic este dependent de o imagine 2D de calitate. Leziunile profunde se vizualizeaza mai greu iar atenuarea poate constitui o limitare n ceea ce priveste detectarea tumorilor mai profunde. Nu n ultimul rnd este operator dependent i, adesea, informaia trebuie coroborat cu date clinice i informaii funcional biochimice. Tabel. 2. Limitri ale ecografiei cu contrast - echipament costisitor i sofisticat - cost crescut al explorrii raportat la investigaia convenional - operator dependent - dependent de o imagine 2D de calitate - calitate slab a informaiei n cazul atenurilor cum ar fi steatoza hepatic - se adreseaz unei singure regiuni de interes Tumori hepatice benigne. Abordarea ecografic/imagistic a tumorilor hepatice benigne nu este lipsit de importan. Tumorile benigne sunt foarte numeroase, interesnd cca. 20% din populaie (Karhunen, 1986). Detectarea lor este frecvent, n principal datorit ecografiei la care exist acces larg i care constituie de fapt o examinare comun n orice acuz abdominal.

3
Explorarea CEUS permite discriminarea dintre tumorile benigne i maligne. Ca urmare, algoritmul diagnostic poate s fie stopat la momentul detectrii ecografice 2D prin caracterizare CEUS n situaia n care benignitatea este dovedit. In felul acesta actul medical este optimizat iar disconfortul pentru pacient este semnificativ redus. Tumorile benigne ale ficatului sunt multiple, dar nu toate au caracteristici CEUS. Aspectul ecografic este frecvent similar iar discriminarea lor necesit utilizarea unor criterii suplimentare (Gibbs, 2004). Printre cele care au modele circulatorii specifice i a cror analiz detaliat este relevant pentru practica clinic sunt: chistele, hemangioamele, adenomul i hiperplazia focal benign. Tabel. 3. Caracteristici ecografice 2D i CEUS n tumori hepatice benigne (*) Tumor Chist Hemangiom Arterial Fr ncrcare Incrcare periferic cu aspect inelar Incrcare central cu distribuie a AC cu aspect n spie de roat Incrcare neomogen, Portal Fr ncrcare Incrcare centripet sub form de muguri Incrcare complet cu Aspect isoecogen fa de parenchimul hepatic Splare discret Aspect iso sau hipoecogen fa de parenchimul normal Tardiv Fr ncrcare Incrcare complet Criteriu 2D Transsonic Hiperecogen Delimitare net Compresibilitate Efect n oglind Cicatrice ecogen n centrul tumorii Semnal vascular arterial n centrul tumorii Nodul hipoecogen Ficat non cirotic

Hiperplazie focal nodular

Aspect isoecogen fa de parenchimul hepatic

Adenom

Splare discret, Aspect iso sau hipoecogen fa de parenchimul normal

(*) Datele din tabel se refer la situaii tipice. In practic, exist variaii ale aspectului ecografic 2D si CEUS care impun ef ectuarea unor investigaii suplimentare Hemangiomul hepatic. Este cea mai frecvent ntlnit tumor benign a ficatului. Este detectat cu precdere la femei i are o prevalen n populaie de cca. 0,4 7,4% (Rubin, 1996). Este alctuit dintr un pachet vascular capilar sau venos, bogat n travee fibroase i lipsit de capsul. Se asociaz adesea cu alte tipuri de tumori benigne aa cum ar fi chistele sau adenoamele. Este asimptomatic (n cazuri foarte rare este voluminos i poate realiza distensia capsulei hepatice i trombocitopenie) i prezint o dezvoltare foarte lent, autolimitat. In general este unic dar poate exista i n variant multicentric. Aspectul ecografic n scar gri este destul de caracteristic: formaiune tumoral cu ecogenitate crescut, cu un centru sau o periferie ceva mai hipoecogen, foarte bine delimitat. Hemangiomul nu realizeaz invazii vasculare sau biliare. Poate realiza n schimb un efect de ntrire acustic posterioar iar la o examinare mai atent se constat cum acest efect i modific aspectul la palparea profund cu transduct orul. Atunci cnd este situat n contact cu diafragmul, hemangiomul poate realiza un efect n oglind soldat cu reproducerea imaginii n parenchimul pulmonar. Hemangiomul nu prezint semnal circulator la examinarea Doppler din cauz c vitezele de curgere a sngelui la acest nivel sunt foarte lente. In plus, adesea apar ischemii intratumorale i cicatrici fibroase. Aa cum se poate vedea, criteriile de diagnostic ecografic sunt destul de clare. In majoritatea cazurilor ecografia convenional, care detecteaz no dulul, este suficient de exact pentru a caracteriza leziunea. Exist totui situaii n practic unde metoda 2D nu este suficient pentru caracterizare, fiind necesar ecografia cu contrast. Astfel, n cazul steatozei hepatice accentuate precum i la pacieni cu neoplazii aflai sub chimioterapie, aspectul hemangiomului se poate modifica devenind atipic. In plus, la pacienii cu ciroz hepatic, hemangiomul poate fi confundat cu un carcinom hepatocelular sau cu un nodul de regenerare voluminos. Hemangioamele foarte voluminoase, pot avea o structur heterogen, aprut n urma unor hemoragii sau ischemii intratumorale care i modific aspectul. Nu n ultimul rnd, un nodul descoperit ntmpltor la o examinare ecografic induce o stare de anxietate pacientului care insist asupra precizrii naturii acestuia. In toate aceste situaii este necesar efectuarea CEUS pentru a certifica benignitatea formaiunii. Aspectul CEUS este reprezentat de o ncrcare periferic cu aspect inelar i net care apare n timpul arterial. Acest fenomen este continuu, lent i se continu cu apariia unor muguri cu orientare intern. In final, dup mai multe minute de urmrire, se constat umplerea complet a hemangiomului. Incrcarea progresiv i centripet a formaiunii este aadar elementul de diagnostic caracteristic (Nicolau, 2003). Fenomenul de ncrcare poate s aib o durat variabil n funcie de dimensiunea i tipul de pat circulator, putnd s dureze de la cteva zeci de secunde pn la mai multe minute (chiar zeci). O variant aparte de hemangiom o constituie cea arterializat. Const din ncrcarea accelerat i complet a nodulului n timpul arterial. Corespunde unor anomalii circulatorii n care exist un aport arterial important. Diagnosticul diferenial n acest caz cu metastazele hipervasculare sau cu HCC este dificil i impune corelarea cu alte proceduri de investigare (Wilson, 2000). Chistele hepatice. Reprezint colecii seroase delimitate prin epiteliu cubic. Sunt frecvent detectate la explorarea ecografic 2D, cu precdere la femei. Au n general dimensiuni sub 20 mm i pot s fie unice sau multiple. Afectarea ficatului n totalitate este rar. Aspectul n scar gri este acela de formaiune bine delimitat, transsonic, realiznd un efect de ntrire acustic posterioar. Pereii chistului sunt foarte subiri, adesea inapareni. In interior se pot identifica septe subiri i uneori un sediment. La examinarea CFM nu se constat semnal circulator. Chistul hidatic prezint n plus fa de cele descrise mai sus, vezicule fiice i sediment abundent. Dimensiunile sunt mai mari iar modelul 2D poate avea mai multe variante, una dintre ele, cea rezultat din organiza rea solid a formaiunii, ridic, uneori, probleme dificile de diagnostic diferenial cu o tumor malign hepatic. Examinarea CEUS este indicat n cazul chistelor cu aspect hipoecogen, identificate pe ficat cirotic sau cu steatoz, situaie n care identificar ea de semnal vascular n tumor este de importan determinant pentru formularea unui diagnostic diferen ial. In timpul arterial chiste ale

4
ficatului sunt scoase n eviden chiar la dimensiuni de 2 mm, avnd un aspect transsonic prin contrast cu ficatul arterializ at din vecintate. Hiperplazia focal nodular (HFN). Este o pseudotumor caracterizat printro arie de proliferare de celule hepatice normale n jurul unei cicatrici arterializate. Hiperplazia focal nodular are un pat circulator portal abundent. Este mai frecvent la femei i are o dezvoltare care ar putea fi legat de aportul de anticoncepionale oral e (Pons, 2004). Nu prezint risc de malignizare sau de ruptur spontan. Poate s fie unic sau multipl. Aspectul la ecografia n scar gri este acela de formaiune solid, lipsit de capsul proprie. Cicatricea central este mai evident n cazul tumorilor de mari dimensiuni i se prezint ca o structur linear, ecogen. La explorarea CFM se constat semnal vascular la acest nivel iar la explorarea Doppler pulsat se constat semnalul d e tip arterial. Aspectul CEUS este acela de ncrcare accelerat n centrul formaiunii n timpul arterial cu dispoziie radiar, realiznd aspectul de spie de roat. Utilizarea unor proceduri de postprocesare a imaginii permite identificarea vaselor care alctuiesc formaiunea precum i dispoziia spaial a acestora. Acest comportament precede ncrcarea arterial a parenchimului hepatic normal, ceea ce conduce la scoaterea n eviden a formaiunii. Fenomenul continu peste 30 de secunde prin ncrcarea patului circulator portal al formaiunii ceea ce conduce la o estompare n masa parenchimului hepatic. In timpul tardiv, peste 90 120 de secunde aspectul este persitent, fr splare a formaiunii. Identificarea cicatricii centrale are o mare valoare valoare diagnostic dar ea este posibil cu precdere la tumorile peste 3 cm (Bartolotta, 2010). Adenomul hepatic. Reprezint o aglomerare focal de celule hepatice, fr elemente biliare sau Kupfferiene. Dezvoltarea sa este indus de aportul de anticoncepionale orale. Mai apare n cazul unor tezaurismoze cum ar fi glicogenoza tip 1 precum i n adrministrarea prelungit de hormoni anabolici androgeni. Adenomul este arterializat dar nu conine vase portale. Poate avea dimensiuni foarte mari, situaie n care devine simptomatic prin durere i hemoragie intratumoral. In cca. 5% din cazuri se poate maligniza (Assi, 2009). Riscul de malignizare precum i de ruptur n cavitatea peritoneal fac ca adenomul detectat i carac terizat ca atare s constituie o indicaie chirurgical. Aspectul ecografic n scar gri este acela de formaiune tumoral bine delimitat, solid, avnd aspect hipoecogen. Semnalul circulator evaluat CFM este necaracteristic. Dup administrarea de contrast, n timpul arte rial se constat o ncrcare neuniform (datorit sngerrilor intratumorale). In timpul venos portal apare o splare moderat ceea ce face ca tumora s apar iso sau hipoecogen raportat la parenchimul nconjurtor. Acest comportament apare i n timpul tardiv. Splarea lent, aspectul hipoecogen n timpul portal i trardiv precum i ncrcarea moderat dar neomogen n timpul arterial sunt elemente de natur s preteze la confuzii cu tumori maligne. Discriminarea fa de HCC se bazeaz n principal pe dezvolta rea pe ficat normal sau distrofic. Discriminarea fa de o metastaz este dificil, adesea fiind necesar completarea diagnosticului cu alte proceduri imagistice i/sau biopsie hepatic. Tumori hepatice maligne. Tumorile maligne ale ficatului reprezint principala aplicaie a explorii ecografice. Metoda poate detecta aceste tumori n context clinic evocator (un exemplu tipic este cel al pacientului oncologic care prezint noduli n ficat sau cel al pacientului cu ciroz care, n cadrul urmririi sistematice dezvolt un nodul) sau ntmpltor, prin control ecografic de rutin. Rezoluia spaial a ecografiei este suficient de bun pentru a permite detectarea unor noduli cu dimensiuni de pn la 10 mm . Tabel 4. Caractere ecografice i CEUS ale tumorilor hepatice maligne (*) (**) Tumor Carcinom hepatocelular Arterial ncrcare accentuat Aspect ecogen Portal Splare moderat/accentuat Aspect hipoecogen sau izoecogen Tardiv Splare moderat/accentuat Aspect hipoecogen Ecografie n scar gri Tumor solid Structur neomogen Model circulator CFM cu aspect n form de co Circulaie arterializat Invazie portal sau Tumor solid cu localizare n hil sau subcapsular Dilatri de cai biliare orientate ctre tumor Tumori solide, multiple Interesarea tuturor lobilor

Carcinom colangiocelular

Incrcare moderat, neomogen Aspect ecogen/izoecogen Incrcare periferic Aspect hipoecogen Incrcare accentuat Aspect ecogen

Splare moderat Aspect hipoecogen

Splare moderat accentuat Aspect hipoecogen Splare accentuat Aspect hipoecogen Splare accentuat Aspect hipoecogen

Metastaze hipovasculare Metastaze hipervasculare

Splarea periferiei Aspect hipoecogen Splare moderat Aspect hipoecogen

(*). Examinarea CEUS are o specificitate nalt dar nu absolut! Metoda contribuie la consolidarea diagnosticului clinic i ecografic n scar gri de tumor malign. Precizarea diagnosticului (caracterizarea tumoral) se formuleaz pe baza unui cumul de crite rii ntre care substratul pe care se instaleaz nodulul (ficat cirotic sau ficat normal), tabloul clinic i date funcional biochimice. (**). Intensitatea ecogenitii intratumorale n timpul traversrii nodulului de ctre AC se raporteaz la parenchimul hepati c nvecinat n acelai timp vascular Carcinomul hepatocelular (HCC). Carcinomul hepatocelular este cea mai frecvent tumor primitiv a ficatului. (Parkin, 2001). Se dezvolt n majoritatea covritoare a cazurilor (peste 80%) pe ficat cirotic. Ciroza hepatic este definit n termeni morfologici ca fiind un proces de fib roz i restructurare. Restructurarea parenchimului hepatic conduce la formarea de noduli care pot avea dimensiuni variabile, de ordinul milimetrilor, au dispoziie ubiquivitar, interesnd ficatul n totalitate i

5
constituie punctul de plecare al carcinomului hepatocelular. HCC se dezvolt dintrunul sau mai muli noduli cirotici. Numeroasele studii prospective i retrospective au demonstrat aceast continuitate. Apariia procedurilor imagistice cu rezoluie nalt, avnd potenial de discriminare dintre nodulii de restructurare i cei carcinomatoi, a impus realizarea unor sistematizri cu valoare practic. Este cunoscut modelul ecografic de ficat nelinitit care este un model de risc pentru formarea carcinomului hepatocelular (Caturelli, 2003). Grupul de lucru din cadrul Congresului Mondial de Gastroenterologie din 1994 a convenit c o sistematizare anatomo clinic a nodulilor trebuie s in cont att de prezena nodulilor (la momentul detectrii imagistice) ct i de dinamica dezvoltrii lor. In ficatul cirotic se identific noduli de regenerare, noduli displazici cu displazie joas, noduli displazici cu displazie nalt, noduli displazici cu displazie nalt si focare de carcinom hepatocelular, hepatocarcinom incipient (< 2 cm), hepatocarcinom fr anc, tipic. Aceast sistematizare ine cont i de existena unei dinamici vasculare n interiorul nodulilor, dinamic considerat un elem ent cheie al procesului de carcinogenez (Kojiro, 2004; Kojiro, 2007). Astfel, n nodulii displazici apare o reducere progresiv - pn la dispariie - a vaselor portale si o crestere proporional a celei arteriale pe msur ce se produce fenomenul de multiplicare celular de tip neoplazic. Patul circulator tumoral este alctuit din vase arteriale cu dispoziie spaial dezordonat, haotic, sunturi arterio venoase si lipsa sfincterului arteriolar precapilar. Caracteristicile vasculare ale nodulilor carcinomatosi sunt considerate determinante pentru ecogenitatea acestora n raport cu parenchimul hepatic nconjurtor. Astfel nodulii cu displazie nalt sunt de regul hipoecogeni n timp ce nodulii de HCC incipient nalt difereniat sunt de regul izoecogeni (Kojiro, 2005) Din punct de vedere anatomo patologic, Grupul Japonez de Studiu al Cancerului Hepatic a identifica t urmtoarele tipuri de noduli: a. nodul mic cu margini imprecise, avnd dimensiuni sub 20 mm, alctuit din elemente celulare bine difereniate i va se portale (cca. 85% din cazuri). Poate s conin insule de celule slab difereniate cu potenial diferit de multiplicare, realiznd modelul de nodul n nodul; b. nodul mic cu margini precise, are form rotund i este delimitat prin capsul non tumoral. In major itatea cazurilor este alctuit din celule bine difereniate (cca. 75%) i uneori (cca. 20% din cazuri) prezint semne histologice de invadare portal; c. nodulul tumoral cu muguri de dezvoltare extratumoral, este alctuit n majoritatea cazurilor din celule slab difereniate; d. modelul multinodular confluent este alctuit din mai muli noduli aflai n continuitate, realiznd delimitare neregulat. Sunt alctuii din celule moderat sau slab difereniate; e. modelul infiltrativ, se caracterizeaz prin demarcaie imprecis, neregulat. Este alctuit n majoritatea cazurilor din celule slab difereniate i/sau de tranziie ntre hepatocite i colangiocite, genernd o tumor mixt ntre cele dou tipuri celulare. La explorarea ecografic n scar gri HCC cu dimensiuni de 10 20 mm, considerat incipient, are un aspect de nodul heterogen cu zone hipo sau hiperecogene n interior, aspect fiind condiionat de cantitatea de grsime precum i de gradul de difereniere celular al tumorii (Ogata, 2000). Explorarea Doppler evideniaz semnal vascular continuu, de tip portal, orien tat nspre tumor (Tochio, 2002). Caracterul ondulatoriu al curgerii atrage atenia asupra unei componente arteriale mai accentuate ceea ce se coreleaz n general cu tumorile cu grad de difereniere mai sczut. In forma avansat HCC poate avea urmtoarele caracteristici: delimitare prin halou i con de umbr lateral (aparin capsulei fibroase care delimiteaz tumora); ecostructur neomogen (este generat de travee fibroase i vasculare, alternnd cu regiun i de esut tumoral intact i necrozat); margini neregulate i delimitate imprecis (sugereaz invazie a parenchimului hepatic nconjurtor precum i invazia patului vascular venos portal); ntrire acustic posterioar (generat de consistena mai moale a tumorii fa de parenchimul hepatic netumoral). Din punct de vedere vascular, folosind tehnica de codificare color a curgerilor sanguine (CFM) aspectul caracteristic este cel de modelul n form de co ,caracterizat prin vase de tip arterial care circumscriu tumora i o aprovizioneaz din afar nuntru (Tochio, 2004). Explorarea spectral demonstreaz viteze de curgere accelerate i indici de impdena modificai, rezistena patului circulator fiind mai joas din cauza lipsei sfincterelor precapilare. La explorarea CEUS, aspectul HCC este tipic i decurge din caracteristicile vasculare descrise mai sus. Const din ncrcare accelerat n timpul arterial, splare de contrast n timpul venos portal i aspect hipoecogen n timpul tardiv. Vitez de splare a HCC este condiionat de gradul de difereniere celular a tumorii, cu ct tumora este mai slab difereniat cu att descrcarea este mai rapid. Explorarea permite discriminarea invaziei maligne a venei porte de tromoboza hepatic pe baza comportamentului n timpul arterial: invazia tumoral prezint semnal concomitent cu cel din artera hepatic iar n timpul portal acesta se descarc de semnal ceea ce l scoate n eviden (Tarantino, 2006). Colangiocarcinomul (CCC). Este o tumor malign primitiv mai rar (3 7% din toate tumorile hepatice maligne) care se dezvolt pe ficat normal (Nakajima, 1988). Exist afeciuni cu risc pentru dezvoltarea CCC cum ar fi: colangita sclerozant primitiv, chistul coledocian, boala Caroli sau litiaza biliar intrahepatic (Assy, 2009). Originea CCC o reprezint cile biliare mici de aceea dezvoltarea tumoral se asociaz cu apariia precoce a icterului. Poate avea un caracter nodular (majoritatea cazuri lor), intraductal circumscris sau infiltrativ periductal. In varianta nodular este bine delimitat, cu structur fibroas, cu elemente celulare moderat sau slab difereniate. Se asociaz frecvent cu metastaze n parenchimul nvecinat (dezvoltate prin contiguitate precum i prin extensie n venele portale) precum i n limfonodulii din hilul hepatic (Lim, 2003). La explorarea ecografic n scar gri n faza incipient, CCC este nedetectabil. In acest caz, diagnosticul se bazeaz pe semne indirecte, n primul rnd existena dilatrilor de ci biliare intrahepatice. Investigaii funcional biochimice cum ar fi CA 19 9 sau CEA care sunt cu valori crescute, pot s fie utile pentru diagnostic (Pons, 2004). Atunci cnd tumora este avansat, diagnosticul se bazeaz pe existena unei mase solide, cu delimitare destul de net dar fr capsul, dispus pe traiectul cilor biliare (adesea chiar la nivelul hilulului) care apar dilatate. CCC prezint semnal circulator la explorarea CFM, mai slab dect cel identificat n HCC. Vasele sunt arteriale, cu dispoziie spaial dezordonat. Tumora poate avea un caracter unic sau multicentric. Poate avea localizare subcapsular. Un element indirect care sprijin diagnosticul l constituie dezvoltarea tumorii pe ficat normal. E xaminarea CEUS poate evidenia un aspect neomogen de ncrcare n timpul arterial, comportamentul fiind necaracteristic. In timpul venos portal se constat un aspect hipoecogen care este persistent i n timpul tardiv (Chen, 2010). Metastazele hepatice. Constituie a 2 a localizare a tumorilor maligne secundare n oncologie. In general sunt multiple i mult mai rar sunt unice. Punctul de plecare este reprezentat n principal de: tubul digestiv, plmni, sn i cap de pancreas (Lazaridis, 2008). Sunt mai puin irigate dect tumorile primare ale ficatului. In cursul evoluiei pot dezvolta hemoragii, zone de ischemie i necroz, arii de fibroz i calcifieri, ceea ce face ca aspectul imagistic s fie extrem de divers i necaracteristic pentru originea lor. Aspectul ecografic este foarte necaracteristic pentru punctul de plecare al tumorii. In esen, n cazul unui pacient cu o neoplazie

6
cunoscut sau n condiiile unui sindrom tipic de slbire din greutate ntrun context oncologic, prezena unor noduli cu dimensiuni peste 10 mm, cu interesarea ntregului ficat, este sugestiv pentru existena unor metastaze hepatice. Examenul CFM nu aduce informaii semnificative. Explorarea CEUS se bazeaz pe demonstrarea caracterului hipoecogen n timpul venos portal i tardiv , ceea ce confirm malignitatea. In timpul arterial metastazele pot avea un caracter hipovascular sau hipervascular. Metastaze hipervasculare pot s fie asociate cu tumori carcinoide, melanoame, sarcoame, tumori tiroidiene sau renale. Utilitatea CEUS n evaluarea metastazelor hepatice este centrat pe cel puin dou aplicaii: a. detectarea metastazelor cu dimensiuni sub 10 mm i numrarea acestora. Metoda crete semnificativ sensibilitatea ecografiei i o apropie de aceea a computer -tomografiei cu contrast i.v. (Albrecht, 2003); b. aprecierea eficienei tratamentului sub chimioterapie sau chemoembolizare. Din punctul acesta de vedere metoda permite certificarea dispariiei patului circulator, ceea ce sugereaz eficiena terapiei. Alte tipuri de mase hepatice. In aceast categorie intr formaiuni hepatice non neoplazice, ntlnite de asemenea destul de frecvent. Ecografia detecteaz adesea astfel de formaiuni. Ea trebuie s rspund la ntrebarea dac exist sau nu particulariti evolutive sau riscuri speciale pentru pacient. Tabel 5. Diagnosticul ecografic n scar gri i CEUS al maselor non neoplazice ale ficatului. Tumor Abces hepatic Arterial Incrcare periferic i parenchimului hepatic Aspect hipoecogen/transsonic a Venos portal Aspect ecogen parenchimului hepatic Aspect hipoecogen Tardiv Aspect ecogen al parenchimului hepatic Aspect hipoecogen Aspect isoecogen Aspect isoecogen Ecografie n scar gri Formaiune hipoecogen sau transsonic Coninut semifluid Aer intratumoral Plaj hipoecogen Parenchim hepatic cu aspect strlucitor Nodul solid, d = 10 20 mm Ficat neomogen

al

Steatoz parcelar Nodul regenerare de

Incrcare concomitent parenchimul hepatic Incrcare slab Aspect hipoecogen

cu

Aspect isoecogen

Aspect isoecogen

Abcesul hepatic. Poate s apar n diferite circumstane: primitiv (n caz de deficit imun) sau secundar n condiii postoperatorii, stri septice, abcese abdominale, stri posttraumatice, angiocolit acut sau pancreatit acut etc. Aspectul ecografic n scar gri este destul de variabil, n funcie de numr i dimensiuni. In general poate s fie unic i mai voluminos, situaie n care apare ca o mas cu delimitare destul de net dar neregulat, cu compoziie semifluid, elemente tisulare ecogene i aer. Poate s fie multiplu, de obicei de dimensiuni mai mici, situaie n care modelul textural poate s mimeze metastazele hepatice. Examinare a CFM scoate n eviden dislocuirea vaselor de ctre abces, care nu prezint semnal circulator. Examinarea CEUS arat o ncrcare progresiv a periferiei abcesului n timpul arterial. Aceast ncrcare este concomitent cu a parenchimului hepatic nvecinat care este congestionat. In timpul venos portal acest aspect este persistent. In timpul tardiv ariile lichidiene de la nivelul abcesului/abceselor sunt scoase n eviden prin ncrcarea sinusoidelor i sistemului histiocitar hepatic (Feier, 2012). Steatoza parcelar. Apare n contextul unor stri dismetabolice severe, a chimioterapiei sau a consumului de alcool n exces. Ficatul intens ecogen prezint plaje sau arii cu aspect hipoecogen, destul de bine delimitate. Explorarea Doppler nu scoate n eviden vase suplimentare. Explorarea CEUS arat un aspect izoecogen cu ficatul n timpul arterial. In timpul venos portal i timpul tardiv regiunea de interes este identic cu ficatul n conjurtor ceea ce exclude existena unei formaiuni tumorale. Noduli de regenerare. Nodulii de regenerare se prezint ca i formaiuni nodulare, bine delimitate, cu aspect hipoecogen, cu dimensiuni sub 20 de mm. In mod caracteristic sunt foarte numeroi i au o distribuie mai mult sau mai puin uniform, ubiquitar, interesnd toate segmentele ficatului. Se pot aglomera realiznd pseudotumori voluminoase. Aspectul descris este caracteristic cirozei hepatice virale. Aceti noduli nu prezint semnal circulator la explorarea Doppler. Explorarea cu contr ast (CEUS) este indicat atunci cnd un nodul are o dimensiune mai mare dect majoritatea nodulilor hepatici. Creterea n dimensiuni demonstrat prin msurtori la interval de 6 8 sptmni constituie o indicaie suplimentar. In mod caracteristic, semnalul circulator este slab n timpul arterial, iar n timpul venos portal i cel tardiv aspectul este persistent izoecogen. Examinarea CEUS este util pentru a exclude o leziune activ la momentul explorrii dar nu are valoare prognostic de aceea pacientul trebuie s fie reexaminat periodic la intervale scurte de timp (Kojiro, 2004; Bolondi, 2005). Corelarea cu tabloul clinic i valorile AFP este obligatorie. Concluzii. Explorarea ecografic cu contrast i.v. este o procedur imagistic neinvaziv care permite obinerea de informaii referitor la dinamica circulaiei i caracteristicile patului circulator n regiuni de interes. Investigaia se bazeaz pe identificarea timpilor circulatori la nivelul ficatului arterial, venos portal i tardiv absolut superpozabili cu cei identificai la CT sau MRI cu contrast. Analiza dinamic a imaginii n relaie cu aceti timpi permite detectarea i caracterizarea tumorilor cu o acuratee similar CT i MRI (Quaia, 2004; Nicolau, 2006). Riscurile i efectele secundare ale metodei sunt nesemnificative de ac eea CEUS trebuie considerat o procedur sigur pentru pacient. Metoda ar trebui utilizat curent pentru caracterizarea HCC indif erent de stadiu precum i pentru detectarea metastazelor de mici dimensiuni. Atunci cnd investigaia nu este concludent, ceea ce se ntmpl n cca. 10% din cazuri, trebuie apelat la investigaii secionale CT sau MRI i/sau la biopsia hepatic (Quaia, 200 4). Referine 1. 2. International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology. 1995 Sep;22(3):983-93. Kojiro M. 'Nodule-in-nodule' appearance in hepatocellular carcinoma: its significance as a morphologic marker of dedif-

7
ferentiation. Intervirology 2004; 47: 179-183 Kojiro M. Diagnostic discrepancy of early hepatocellular car cinoma between Japan and West. Hepatol Res 2007; 37 Suppl 2: S121-S124 Kojiro M, Roskams T. Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin Liver Dis 2005; 25: 133-142 Tochio H, Kudo M. Afferent and efferent vessels of premalig- nant and overt hepatocellular carcinoma: observation by color Doppler imaging. Intervirology 2004; 47: 144-153 Ogata R, Majima Y, Tateishi Y, Kuromatsu R, Shimauchi Y, Torimyra T, Tanaka M, Kumashiro R, Kojiro M, Sata M. Bright loop appearance; a characteristic ultrasonography sign of early hepatocellular carcinoma. Oncol Rep 2000; 7: 1293-1298 Tochio H, Tomita S, Kudo M, Iwasaki N, Tamura S, Nakamura H, Soga T, Fukunaga T, Okabe Y, Kashida H, Hirasa M, Ibuki Y, Morimoto Y, Orino A. The efferent blood flow of early hepatocellular carcinoma and borderline lesions: Dem- onstration by color Doppler imaging. J Med Ultrason 2002; 29: 205-209 Nakajima T, Kondo Y, Miyazaki M, Okui K. A histopatho- logic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma: histologic classification and modes of spreading. Hum Pathol 1988; 19: 1228-1234 Lim JH. Cholangiocarcinoma: morphologic classification ac- cording to growth pattern and imaging findings. AJR Am J Roentgenol 2003; 181: 819-827 Lazaridis G, Pentheroudakis G, Fountzilas G, Pavlidis N. Liver metastases from cancer of unknown primary (CUPL): a retrospective analysis of presentation, management and prog- nosis in 49 patients and systematic review of the literature. Cancer Treat Rev 2008; 34: 693-700 Quaia E. Microbubble ultrasound contrast agents: an update. Eur Radiol (2007) 17: 1995 2008 DOI 10.1007/s00330-007-06230 Forsberg F, Goldberg BB, Liu JB et al (1999) Tissue specific US contrast agent for evaluation of hepatic and splenic parenchyma. Radiology 210:125132 Whittingham T (2005) Contrast-specif- ic imaging techniques: technical per- spective. In: Quaia E (ed) Contrast media in ultrasonography: Basic principles and clinical applications. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 43 70 Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in body imaging: what role? Radiology 2010;257:24-39. von Herbay A, Vogt C, Willers R, Hussinger D. Real-time imaging with the sonographic contrast agent SonoVue: differentiation between benign and malignant hepatic lesions. J Ultrasound Med 2004; 23: 1557-1568 Ins Gmez Molins, Juan Manuel Fernndez Font, Juan Carrero lvaro, Jose Lus Lled Navarro, Marta Fernndez Gil, Conrado M Fernndez Rodrguez Contrast-enhanced ultrasound in diagnosis and characterization of focal hepatic lesions. World J Radiol 2010 December 28; 2(12): 455-462 Rubin RA, Mitchell DG. Evaluation of the solid hepatic mass. Med Clin North Am 1996; 80: 907-928 Pons F, Llovet JM. Approaching focal liver lesions. Rev Esp Enferm Dig 2004; 96: 567-573; 573-577 Assy N, Nasser G, Djibre A, Beniashvili Z, Elias S, Zidan J. Characteristics of common solid liver lesions and recommendations for diagnostic workup. World J Gastroenterol 2009; 15: 3217-3227 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-156 Feier D, Socaciu M, Anton O, Al Hajjar N, Badea R. The combined role of intravenous contrast enhanced ultrasound (CEUS) and computed tomography (CT) in liver abscess diagnosis. Chirurgia (Bucur). 2012 May-Jun;107(3):343-51. Chen LD, Xu HX, Xie XY, Xie XH, Xu ZF, Liu GJ, Wang Z, Lin MX, Lu MD. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma: differential diagnosis with contrast- enhanced ultrasound. Eur Radiol 2010; 20: 743-753 Tarantino L, Francica G, Sordelli I et al (2006) Diagnosis of benign and malig- nant portal vein thrombosis in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma: color Doppler US, contrast-enhanced US, and fine-needle biopsy. Abdom Imaging Jul 24; [Epub ahead of print] Quaia E, Calliada F, Bertolotto M et al (2004) Characterization of focal liver lesions by contrast-specific US modes and a sulfur hexafluoride-filled microbubble contrast agent: diagnostic performance and confidence. Radiology 232:420 430 Nicolau C, Vilana R, Catala V, Bianchi L, Gilabert R, Garcia A, Bru C (2006) Importance of evaluating all vascular phases on contrast-enhanced sonogra- phy in the differentiation of benign from malignant focal liver lesions. AJR Am J Roentgenol 186:158167 Albrecht T, Blomley MJK, Burns PN et al (2003) Improved detection of hepatic metastases with pulse-inversion US during the liver-specific phase of SHU 508A: multicenter study. Radiology 227:361370 Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E, Dries V, Samaras P, Zeuzem S, Sarrazin C. Real-Time Elastography for Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Viral Hepatitis. AJR 2007; 188:758764 Taylor KJW, Holland S. Doppler US. Part I. Basic principles, Instrumentation, and Pitfalls. Radiology 1990; 174:297 307 Lupsor M, Badea R, Stefanescu H, Sparchez Z, Branda H, Serban A, Maniu A. Performance of a new elastographic method (ARFI tehnology) compared to unidimensional transient elastography in the noninvasive assessment of chronic hepatitis C. Preliminary results. J Gastrointestin Liver Dis. 2009; 18(3): 303-310 Lupsor M, Badea R, Stefnescu H, Grigorescu M, Sparchez Z, Serban A, Branda H, Iancu S, Maniu A. Analysis of Histopathological Changes that Influence Liver Stiffness in Chronic Hepatitis C. Results from a Cohort of 324 Patients. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 17 (2): 155-163 McNaughton D.A, Abu-Yousef M.M. Doppler US of the Liver Made Simple. RadioGraphics 2011; 31:161188 Published online 10.1148/rg.311105093 Hoppmann R, Cook T, Hunt P, Fowler S, Paulman L, Wells J, Richeson N, Thomas L, Wilson B, Neuffer F, McCallum J, Smith S. Ultrasound in medical education: a vertical curriculum at the University of South Carolina School of Medicine. J S C Med Assoc. 2006 Dec;102(10):330-4. Hertzberg BS, Kliewer MA, Bowie JD et al. Physician training requirements in sonography: how many cases are needed for competence? AJR 2000; 174: 1 221 1 227 Rubin RA, Mitchell DG. Evaluation of solid hepatic mass. Med Clin North Am 1996; 80:907 928

3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

24. 25.

26. 27. 28. 29.

30.

31. 32.

33. 34.

8
35. Ando E, Kuromatsu R, Tanaka M, Takada A, Fukushima N, Sumie S, Nagaoka S, Akiyoshi J, Inoue K, Torimura T. Surveillance program for early detection of hepatocellular carcinoma in Japan: results of specialized department of liver disease. J Clin Gastroenterol. 2006;40:942-948 36. Bolondi L, Gaiani S, Celli N, Golfieri R, Grigioni WF, Leoni S, et al. Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:27 34. 37. Badea R, Badea Gh. Sonographische Untersuchungen des Pfortadersystems bei Lebertumoren. Ultraschall 1991; 12 (6): 272 276 38. Ohlsson B, Nilsson J, Stenram U, Akerman M, Tranberg KG. Percutaneous fine-needle aspiration cytology in the diagnosis and management of liver tumours. Br J Surg 2002; 89: 757-762 39. Bruneton JN, Raffaelli C, Balu-Maestro C, Padovani B, Chevallier P , Mourou MY . Sonographic diagnosis of solitary solid liver nodules in cancer patients. Eur Radiol 1996; 6: 439-442 40. Vicas C, Lupsor M, Badea R, Nedevschi S. Usefulness of textural analysis as a tool for noninvasive liver fibrosis staging. J Med Ultrasonics (2011) 38:105117 DOI 10.1007/s10396-011-0307-x 41. Frinking PJ, Bouakaz A, Kirkhorn J, Ten Cate FJ, de Jong N. Ultrasound contrast imaging: Current and new pote ntial methods,. Ultrasound Med Biol 2000;26:965975. 42. DOnofrio M, Martone E, Faccioli N, Zamboni G, Malago R, Pozzi Mucelli R. Focal liver lesions: sinusoidal phase of CEUS. Abdom Imaging (2006) 31:529536 43. Wang YJ, Ng CK. The impact of quantitative imaging in medicine and surgery: Charting our course for the future. Quant Imaging Med Surg 2011;1:1-3. DOI: 10.3978/j.issn.2223-4292.2011.09.01 44. Karhunen PJ. Benign hepatic tumours and tumour like conditions in men. J Clin Pathol 1986;39:183 8 45. Wilson SR, Burns PN, Muradali D, Wilson JA, Lai X. Har- monic hepatic US with microbubble contrast agent: initial experience showing improved characterization of hemangioma, hepatocellular carcinoma, and metastasis. Radiology 2000;215:153161. 46. Bartolotta TV, Taibbi A, Matranga D, Malizia G, Lagalla R, Midiri M. Hepatic focal nodular hyperplasia: contrast- enhanced ultrasound findings with emphasis on lesion size, depth and liver echogenicity. Eur Radiol (2010) 20: 22482256 47. Gibbs JF, Litwin AM, Kahlenberg MS. Contemporary management of benign liver tumors. Surg Clin N Am 84 (2004) 463 480 48. Nicolau C; Catal V; Br C. Characterization of focal liver lesions with contrast-enhanced ultrasound. Eur. Radiol. 13 (Suppl. 3) N70-N78 (2003) 49. Caturelli E, CastellanoL, Fusilli S, Palmentieri B, Niro GA, del Vecchio-Blanco C. Andriulli A, de Sio I. Coarse Nodular US Pattern in Hepatic Cirrhosis: Risk for Hepatocellular Carcinoma. Radiology 2003; 226:691697 50. Gharbi HA, Hassine W, Brauner MW, Dupuch K. 1981. Ultrasound examination of the hydatic liver. Radiology, 139: 459-463.