Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea din tratamentul cu heparine

Anticoagulantele naturale includ heparina (Tromboparine, Vetren), heparinoizii i hirudina. Mecanismul de aciune al acestora este reprezentat de inhibarea indirect, prin legare de cofactori plasmatici, sau direct a trombinei (factor comun n procesul coagulrii sngelui): din primul grup fac parte heparina nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic: Fondaparin, Calciparin, Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin i Danaparoid (lipsite de aciune anticoagulant intrinsec, ele sunt dependente de legarea de antitrombin ca i cofactor); al doilea grup include Hirudina i derivaii de Hirudin, Bivaluridin i Argatroban. Heparina se gsete n organism mai ales n granulaiile metacromatice ale mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din plamni, ficat, splin, rinichi, asigurnd meninerea strii fluide a sngelui. Este un anticoagulant fiziologic, natural, care are aciune i in vitro. Concentraia heparinei n snge, n condiii normale, este de 0,01-9 mg%. Aceasta concentraie crete n: oc anafilactic, leucemii, dup iradiaii. Heparina nefracionat este o molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime variabil a lanurilor moleculare i un numr variabil de situsuri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombin. Heparina acioneaz ca anticoagulant prin mecanisme diferite, n funcie de lungimea lanurilor (greutate molecular) i numrul de resturi pentazaharidice. Calea de administrare pentru heparin este exclusiv parenteral: intravenos sau subcutanat, cea din urm necesitnd doze mai mari, pentru a obine acelai efect datorit unei biodisponibiliti mai reduse. n plasm, heparina se leag n proporie diferit de proteinele plasmatice, ceea ce explic variabilitatea efectului su anticoagulant la pacieni i posibila rezisten la heparin. Timpul de njumtire este variabil, fiind cuprins ntre 1-6 ore (n medie, 1,5 ore), fiind crescut la pacienii cu afectare renal, hepatic sau cu obezitate. Aciunea anticoagulant a Heparinei apare numai dup combinarea cu un factor plasmatic numit coheparina. Efectul se manifest imediat dup administrare intravenoas i ntre 20-60 minute dup injectarea subcutanat. Durata aciunii anticoagulante a Heparinei este proporional cu doza administrat: la 15 mg, efectul anticoagulant dureaz o jumtate de or, iar la 60 mg, 3-4 ore. Monitorizarea tratamentului cu heparin se face determinnd timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) i ajustnd viteza de infuzie intravenoas, astfel nct s poat fi meninut un nivel al aPTT ntre 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normal. Calciparina i heparinele cu greutate molecular mic au efecte asemntoare Heparinei sodice. Calciparina poate fi administrat subcutanat, efectele durnd aproximativ 12 ore. Este util n cazurile care necesit administrarea prelungit a heparinei, pentru prevenirea i tratamentul tromboemboliilor.

Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea n cursul tratamentului cu heparine Supradozarea cu heparine poate induce apariia de sngerri necontrolate (prin mpiedicarea formrii de fibrin i interferarea formrii protrombinei i a altor factori de coagulare). Cel mai mare risc de apariie a supradozrii l prezint copiii, cazurile fiind frecvent mortale. Manifestrile clinice includ: - sngerri gingivale spontane sau accentuate de periajul dentar; - sngerri abundente n caz de rnire; - hematoame, echimoze i peteii neexplicabile la nivel cutanat; - epistaxis neexplicabil; - hematurie, melen; - sngerri menstruale abundente i neexplicabile; - dureri abdominale; - hematemez; - ameeli; - cefalee sever sau continu; - dureri articulare; - dispnee. Vitamina K nu are efect n supradozarea cu heparin, deoarece aceasta intervine n sinteza de proteine ce activeaz producerea factorilor de coagulare, iar aciunea Heparinei interfer o etap mult mai tardiv a acestui proces. Activarea unor proteine pentru producerea mai multor factori de coagulare nu poate s contracareze efectele anticoagulante ale supradozrii cu heparin. Tratament Ca prim msur terapeutic n supradozarea cu heparine se recurge la ntreruperea administrrii anticoagulantului. De asemenea, se vor aplica msuri generale de susinere a funciilor vitale, reechilibrare volemic, transfuzie (cu mas plachetar, snge sau plasm proaspete congelate, concentratul de complex protrombinic, factor VIIa recombinant). Medicamentul de elecie n supradozarea cu Heparin este Sulfatul de protamin (soluie 1%) administrat intravenous (50 mg, administrat lent, n interval de 10 minute). O doz de 1 mg Sulfat de protamin este eficient pentru neutralizarea a 100 uniti de Heparin, care au fost administrate n ultimile 2 ore. Cantitatea de protamin necesar scade n timp, pe msur ce Heparina e metabolizat. n cazul heparinelor administrate subcutanat, timpul de njumtire fiind mai lung, este necesar monitorizarea aPTT odat la 3 ore, cu repetarea administrrii Protaminei, dac sngerrile continu. Neutralizarea efectelor Heparinei se realizeaz rapid, n aproximativ 5 minute dup administrarea Sulfatului de protamin, manifestat prin: reducerea sngerrilor, diminuarea ameelilor, atenuarea dispneei.

Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea din tratamentul cu anticoagulante orale

Anticoagulantele orale sunt folosite n terapie pe termen lung, pentru prevenirea trombemboliilor sistemice, la pacienii cu fibrilaie atrial cronic, la cei cu boli cardiace valvulare sau cu proteze valvulare, n tromembolismul pulmonar. Sunt utilizate, n prevenirea trombemboliilor la pacieni cu sindroame coronariene, la pacieni cu valve biologice sau dup intervenii chirurgicale sau ortopedice. Anticoagulantele orale sunt antagoniti ai vitaminei K, medicamente de sintez cumarinice i indandionice. n grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprini civa derivai de 4 hidroxicumarin i de indan 1,3 dion, care acioneaz ca antivitamina K i sunt activi pe cale oral. Derivaii cumarinici sunt antagoniti ai vitaminei K. Ele inhib gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminal a factorilor de coagulare II, VII, IX, X i a proteinei C. Gama-carboxilarea are o influen semnificativ asupra interaciunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stnd la baza procesului de coagulare sanguin. Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi n ar sunt: Acenocumarol (Trombostop, Sintrom), Dicumarol i Warfarin. Acestea blocheaz procesul de conversie al vitaminei n compusul activ, mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii II, VII, IX i X, proces responsabil de efectul anticoagulant. Aciunea anticoagulantelor cumarinice este prezent numai in vivo. Ea se instaleaz lent i este de lung durat, dup administrarea derivailor cumarinici producndu-se diminuarea progresiv a concentraiei de protrombin (FII), factor VII, factor IX, i factor X, n funcie de timpul de njumtire al acestora. n raport de mrimea dozei iniiale, acenocumarolul determin alungirea timpului de tromboplastin cu aproximativ 36-72 ore. La ntreruperea medicaiei, timpul de tromboplastin revine de obicei la normal n cteva zile. Acenocumarolul se absoarbe rapid dup administrarea pe cale oral, cel puin 60% din doz devenind biodisponibil sistemic. Concentraia plasmatic maxim de 0,3 + 0,05 g/ml, este atins in 1-3 ore dup administrare. Deoarece concentraia plasmatic variaz individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaie ntre concentraia plasmatic a Acenocumarolului i nivelul aparent al protrombinei. La aceeai doz zilnic, la pacienii cu vrste peste 70 de ani, concentraia plasmatic este superioar celei nregistrate la persoane tinere. Cantitatea de Acenocumarol administrat se regsete n plasm n proporie de 98,7% legat de proteine (n special, de albumin). Timpul de injumtire al Acenocumarolului este de 8-11 ore. Acesta se metabolizeaz n cea mai mare parte prin oxidare, cu formarea unor metabolii care se pare c sunt inactivi la om. Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrat este excretat nemodificat, prin urin. Excreia cumulativ de metabolii i de substan activ n form nemodificat, n decursul unei sptmni, este echivalent unei proporii de 60% din doza eliminat urinar i de 29% din doza eliminat prin fecale. Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat, existnd risc crescut de hemoragii, din cauza indicelui terapeutic mic al acestor medicamente. Datorit poimorfismului genetic i pentru c exist o diferen mare de sensibilitate fa de medicament ntre diferite persoane i, n plus, i posibilitatea interaciunii cu
3

Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

unele alimente i medicamente, dozele care s asigure nivelul dorit al anticoagulrii sunt foarte diferite i dependente n timp. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult) dup ntreruperea tratamentului, fiind dependent i de timpul de njumtire a diferitelor molecule de tip cumarinic, interval necesar refacerii cantitii fiziologice de factori ai coagulrii. Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea i urmrirea unor parametri: INR, TQ (timp Quick), timp de protrombin (TP), hematocrit (Ht), hemoglobin (Hb), supravegherea apariiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii conjunctivale, peteii, hematurie). Timpul de protrombin este un parametru util n evaluarea funciei de coagulare a sngelui. Testul exploreaz calea extrinsec i calea comun / complexul protrombinazei al coagulrii (factorul VIII/factor tisular i factorii X, V, II - protrombina, I fibrinogenul), fiind descris pentru prima oar n 1935 de ctre Quick. Timpul Quick este un timp de coagulare (care msoar viteza de formare a cheagului), folosit n primul rnd pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale. Valorile normale sunt cuprinse ntre: 11.5 15.0 secunde Deoarece este descris o mare variabilitate a timpului de coagulare n funcie de tromboplastina folosit, pentru evaluarea anticoagulrii, se folosete un parametru nou INR (International Normalised Ratio): - INR = (TPpacient/TPmartor) x ISI; - TP - timpul de protrombin determinat al pacientului; - TP martor - timp de protrombin al plasmei normale; - ISI - index internaional de sensibilitate al tromboplastinei folosite. Controlul INR se face: zilnic de la iniierea tratamentului i pn la obinerea valorii dorite a INR-ului, cel puin 2 zile consecutiv; de trei ori pe sptmn, n prima lun de tratament; dup stabilirea dozei optime i obinerea unei anticoagulri eficiente, INR-ul se va controla lunar. Intervalul terapeutic INR - asociat terapei anticoagulante orale este orientativ, astfel: - 2.0 3.0 (medie 2.5) n fibrilaie atrial, pentru profilaxia trombozei venoase / emboliei pulmonare, bolilor valvulare, infarctului miocardic dac se asociaz administrarea acidului acetisalicilic (care are i efect antiagregant plachetar), n cursul interveniilor chirurgicale la nivelul oldului, etc.; - 2.5 3.5 (medie 3.0) valve cardiace mecanice, episoade recurente de tromboz; - 3.0 4.0 (medie 3.5) infarct miocardic, episoade recente de tromboz asociat prezenei valvelor mecanice aortic; - 3.5 4.5 (medie 4.0) episoande recente de tromboz asociat valvelor mecanice mitrale; - 1.5 1.9 prevenirea infactului la pacienii cu risc crescut, episoade de tromboz cu 3-4 luni anterior. Valori ale INR peste 6 indic un risc major de hemoragie masiv la bolnavul hipertensiv, la cel cu boal cerebrovascular, sau cu boal ulceroas.
4

Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

Timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) este un parametru care evalueaz calea intrinsec (factorii XII, XI, IX, VIII ai coagulrii) i calea comun / complexul protrombinazei al coagulrii (factorii X, V, II protrombin) i factorul I (fibrinogen). Valorile normale: pentru aPTT sunt cuprinse ntre 26-32 secunde, iar pentru raportul aPTT ntre 0.9-1.2 (raportul ntre valorile din plasma pacientului / valorile din plasma martor). Supradozarea cu anticoagulante orale Supradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai frecvent n cazul utilizrii prelungite a unor cantiti zilnice care depesc dozele terapeutice. Apariia supradozrii este favorizat i de o serie de factori asociai, precum: - vrsta peste 75 ani; - hipertensiune (sistolic peste 180mmHg, sau diastolic peste 100mmHg); - alcoolism; - hepatit cronic; - ulcer gastric; - tulburri de coagulare, trombocitopenie; - asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene. Debutul i severitatea simptomelor sunt dependente de sensibilitatea individual la anticoagulante orale, mrimea supradozajului i durata tratamentului. n caz de supradozaj, hemoragia este manifestarea principal, care poate s apar dup 1-5 zile de la administrarea anticoagulantului. Pot s apar: epistaxis, hematemez, hemoptizie, hemoragii gastro-intestinale, sngerri vaginale, hematurie (nsoit de colic renal), hemoragii cutanate, sngerri gingivale, hemartroz. Alte manifestri clinice includ: tahicardie, hipotensiune arterial, tulburri circulatorii periferice datorate hipovolemiei, grea, vrsturi, diaree i dureri abdominale. Cea mai sever manifestare clinic este hemoragia intracranian, care frecvent este mortal. Analizele de laborator vor evidenia valori foarte mici ale timpului Quick (sau valori mari ale INR-ului), prelungirea pronunta a aPTT i alterarea-carboxilrii factorilor de coagulare II, VII, IX i X. Deoarece timpul de njumtire este variabil pentru antagonitii de vitamin K (scurt, la Acenocumarol, intermediar, la Warfarin, lung, la Fenprocumon), supradozarea moderat cu Acenocumarol, poate fi uor tratat, doar prin omiterea administrrii unei singure doze, comparativ cu o supradozarea similar cu Warfarin. Tratament Pentru pacienii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt n com, nu prezint convulsii i semne de sngerare, n interval de o or de la ingestie, absorbia anticoagulantului poate fi sczut, prin provocarea de vrsturi i spltur gastric (cu atenionare asupra faptului c lavajul gastric poate determina sngerare). n lichidul de spltur gastric se poate introduce crbune activat. La pacienii tratai anterior cu anticoagulante orale, este interzis provocarea vrsturii, existnd risc de agravare a sngerrilor. Colestiramina poate crete marcat eliminarea medicamentului, prin inhibarea circuitului su enterohepatic. Frecvent, scderea temporar a dozei de Acenocumarol este suficient pentru a controla sngerrile uoare.
5

Farmacologie

2012-2013

ef lucrri Dr. Liliana Taru

Deasemenea, trebuie avut n vedere c nlturarea efectului anticoagulant mediat prin administrarea de Vitamin K poate fi periculoas la pacienii care necesit anticoagulare permanent, cum sunt cei cu proteze valvulare. Pacienii aflai sub tratament cu warfarin, prezint niveluri reduse ale factorilor II, VII, IX i X ai coagulrii, iar corecia rapid a tulburrilor hemoragice impun nlocuirea factorilor respectivi. Cea mai eficient corectare se realizeaz prin administrarea concentratului de complex protrombinic (PCC). Dei acest complex conine factorii II, IX i X ai coagulrii, exist o mare variabilitate n ceea ce privete cantitatea de factor VII. Complexele ce conin o cantitate mic de factor VII (numite i PCC - 3 factori), realizeaz doar o slab corectare a INR-ului i nu sunt recomandate. Doar complexele ce conin cantiti mari de factor VII (numite i PCC 4 factori) sunt eficiente n combaterea supradozrii cu warfarin, ele fiind disponibile doar n Marea Britanie (Beriplex, Octaplex). Sunt capabile s neutralizeze warfarina, n aproximativ 10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K n administrare intravenoas, n hemoragii severe (2550 u/kg PCC- 4 factori i 5mg Vitamin K). De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant, care, dei corecteaz rapid INR-ul, nu produce efecte evidente asupra reducerii sngerrilor. Nu este recomandat n hemoragiile cu risc vital. Controlul rapid i complet al coagulopatiei se realizeaz foarte bine i prin asociere de PCC cu plasm proaspt congelat (care reprezint o variant diluat ce conine factori de coagulare), dar nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) n mod rapid. Plasma administrat singur realizeaz o corecie mai redus a INR-ului i se va administra doar dac PCC nu este disponibil. Nu poate fi indicat n cazul hemoragiilor ce pun n pericol viaa pacientului. Pacienii ce prezint sngerri moderate sau minore pot fi tratai cu Vitamin K, combinat cu ntreruperea administrrii sau administrare discontinu de Warfarin. Corectarea INR-ului se obine dup 6-8 ore de la administrarea intravenoas a Vitaminei K. Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul Acenocumarolului n decurs de 3-5 ore. n caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administreaz oral (n doz de 2-5 mg); n hemoragii severe, se injecteaz intravenos (doz de 5-10 mg, n ritm foarte lent: de sub 1 mg/minut). Doze suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale de 4 ore, pn la o doz zilnic maxim de 40 mg. Vitamina K1 nu se administreaz intramuscular, deoarece exist risc de producere a hematomului local, dar nici subcutanat, deoarece efectul este slab. Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistent la tratamentul anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile. Dac este necesar, n tratamentul anticoagulant continuu, se poate utiliza temporar Heparin, iar terapia anticoagulant oral trebuie administrat concomitent. Heparinoterapia se va ntrerupe imediat ce s-a obinut efectul terapeutic.