Biomarcadores cardacos en la unidad de cuidados intensivos Se analizan las propiedades y el empleo de los biomarcadores cardacos, con especial referencia

a la unidad de cuidados intensivos. Dres. McLean A. S., Huang SA. J. Annals of Intensive Care 2012, 2:8

Introduccin Los biomarcadores cardacos (BC) en sangre evalan las alteraciones cardacas cada vez con mayor precisin. El empleo de la creatinina cinasa-MB (CK-MB), a partir de 1972, fue un paso fundamental en la creacin de un biomarcador cardaco especfico. La introduccin de la troponina cardaca (cTn) en 1989 fue el siguiente avance y debido al refinamiento ulterior de los anlisis la definicin del infarto agudo de miocardio (IAM) actualmente se centra sobre la cTn. Mientras que la isquemia cardaca o el infarto son la causa ms frecuente de lesin cardaca y el desarrollo de los marcadores refleja esto, la bsqueda de biomarcadores ms significativos actualmente comprende los BC para procesos inflamatorios (como la protena C reactiva [PCR]) y estrs de la pared miocrdica (como los pptidos natriurticos), donde la evaluacin va ms all de la necrosis del miocardio. En la unidad de cuidados intensivos (UCI) a veces aparecen factores de confusin que dificultan la interpretacin. La claridad en el diagnstico o la orientacin para el tratamiento, con frecuencia presentes cuando el corazn es el nico rgano afectado, como en el servicio de urgencias o en la sala de cardiologa, no siempre son similares en la UCI. An as, conocer los BC empleados habitualmente puede ser muy til para la evaluacin cardaca del paciente grave. Clases de biomarcadores cardacos Los BC se pueden agrupar en tres clases principales: Inflamatorios De lesin cardaca aguda De estrs miocardaco

Biomarcadores de procesos inflamatorios Aunque se han estudiado varios mediadores inmunolgicos, como las citocinas, los autoanticuerpos contra la miosina y la tropomiosina, as como el interferon (IFN), an no se han determinado biomarcadores circulantes tiles para ayudar al diagnstico y el pronstico del IAM. Tampoco hay biomarcadores tiles cuando el dao miocrdico se produce por un agente infeccioso, como en la miocarditis viral aguda, que puede terminar en una miocardiopata con dilatacin, donde, los autoanticuerpos pueden ser importantes. A menudo se pasa por alto la importancia de la inflamacin en la progresin de la enfermedad coronaria (EC), an en ausencia de necrosis miocrdica y aqu la funcin de los marcadores inflamatorios es ms promisoria. Lamentablemente, en el contexto de los cuidados intensivos, donde adems del corazn, estn comprometidos otros rganos, estos marcadores, como el factor de necrosis tumoral (TNF), el CD-40L, las interleucinas (IL-18, IL-6, IL-33 e IL-1a), la PCR, el fibringeno, la pentraxina 3 y las metaloproteinasas de la matriz, no tienen gran especificidad. Los marcadores inflamatorios, sin embargo, son promisorios y an en contextos aparentemente no inmunitarios, como la miocardiopata de comienzo agudo inducida por estrs emocional, las vas inflamatorias parecen tener una funcin fundamental. Biomarcadores de lesin miocrdica

Troponinas cardacas (cTn). En la actualidad la cTn es el componente central de la definicin de un IAM. Su poder diagnstico superior se demuestra por su relacin con los datos histolgicos. El IAM se diagnostica sobre la base del aumento o la disminucin de la cTn, con por lo menos un valor mayor al lmite superior de referencia del percentilo 99 en pacientes con evidencia de isquemia del miocardio. Esta evolucin ampli la funcin de la Tn de ser un marcador slo para el IAM a ser til para el sndrome coronario agudo (SCA) y para el dao miocrdico secundario por entidades tales como embolia pulmonar (EP), traumatismo cardaco y dao miocrdico inducido por quimioterapia. Comparacin entre la cTnT y la cTnI. El complejo cTn, que consiste en tres protenas (C, I y T) codificadas por genes diferentes, tiene una funcin fundamental en la modulacin de la contraccin del sarcmero dependiente del calcio. cTnI y cTnT tienen isoformas cardio-especficas que no estn presentes en el msculo esqueltico, por lo que son marcadores muy especficos de dao miocrdico. Ambas son liberadas por el miocardio necrtico, como protenas intactas y productos de degradacin. La prueba de cTnT proviene de un solo fabricante, mientras que la prueba de cTnI tiene varios fabricantes, pero su interpretacin es confusa debido a la falta de estandarizacin. Es importante que el mdico sepa cul es el anlisis que se emplea en su institucin. cTn como marcador diagnostico. El aumento de cTn en sangre es un marcador de dao miocrdico, pero no determina la etiologa de ste. La cTnT y la cTnI tienen la misma capacidad para detectar el dao miocrdico. Los criterios para diagnosticar un IAM son los valores aumentados o disminuidos de cTn en sangre junto con las caractersticas clnicas de la isquemia del miocardio. El grupo de trabajo internacional formado por la American Heart Association/World Health Foundation/European Society of Cardiology/American College of Cardiology Foundation (AHA/WHF/ESC/ACCF), recomienda un valor de corte en el lmite superior de referencia del percentilo 99 o la concentracin en la cual el anlisis alcanza un coeficiente de variacin del 10% si sta supera el percentilo 99. Si no se encuentran las caractersticas clnicas del IAM ms los cambios en el ECG, se debe buscar otra causa del aumento de la cTn e investigar dao miocrdico. El momento del aumento de la cTn es importante. En el proceso agudo sta aumenta dentro de las 2-4 horas de la aparicin de los sntomas y persiste durante 7-14 das. Se recomiendan por ello determinaciones seriadas, en general cada 3- 6 horas. Los anlisis de cTn, menos sensible, exigen aumentos significativos, mientras que los anlisis ms nuevos exigen aumentos menores. Si la cTn no es alta, sern necesarias mediciones seriadas durante 6-9 horas. Si los valores siguen bajos, pero hay sospecha clnica de IAM se debe considerar otra muestra 12-24 horas despus. La introduccin de la hs-cTn, con sensibilidad mejorada de g/l a ng/l, disminuy el tiempo para diagnosticar el IAM. Una sola determinacin de hs-cTnI a las 3 horas en pacientes que consultaron por dolor precordial, con un valor de corte de 40 ng/l, dio un valor pronstico negativo (VPN) del 84,1% y un valor pronstico positivo (VPP) del 86,7%. La precisin diagnstica de varios anlisis de hs-cTn diferentes fue excelente y muy superior a los anlisis estndar. Una determinacin nica mayor de 100 ng/l se considera de alto riesgo para SCA. El paciente sedado y hemodinmicamente inestable en respirador con presin positiva, en general no tiene los sntomas clsicos de isquemia del miocardio. Los cambios del ECG, a menudo con antecedentes de un ECG con alteraciones previas, son inespecficos y hay factores de confusin, como la insuficiencia renal o cardaca. Muchas entidades que se suelen hallar en la UCI se asocian con aumento de la cTn, aunque no haya patologa coronaria que genere isquemia del miocardio. A esto se agrega la probabilidad de que muchos IM sean clase tipo II. La hs-cTn mejora la precisin diagnstica, pero a expensas de menor especificidad. La troponina cardiaca como marcador pronstico. El aumento de la cTn se asocia con mal pronstico en los pacientes con isquemia aguda. La cTnI y la cTnT tienen resultados pronsticos comparables, excepto en pacientes con insuficiencia renal crnica, donde la cTnT, pero no la cTnI, fue un factor pronstico de peor evolucin. El valor pronstico de la cTn no se limita a la isquemia cardaca, sino que se extiende a otras enfermedades de pacientes en la UCI.

Creatina cinasa-MB. La CK-MB en el IAM es liberada dentro de las 2-4 horas, llega a su mximo 24 horas despus de la sobrecarga de presin o la isquemia y vuelve a los valores normales a las 36-72 horas. Es un marcador sensible de IM, pero la determinacin nica en el momento de la consulta tiene baja sensibilidad y su falta de especificidad es un problema. La llegada de la cTn ha relegado a la CK-MB como biomarcador de necrosis del miocardio. Protena intracelular de unin a cidos grasos. Las protenas de unin a cidos grasos (PUAG) son pequeas protenas del citoplasma que facilitan el transporte de los cidos grasos y otros lpidos dentro de la clula. La PUAG tipo cardaca es un marcador sensible de dao de los miocitos y, a diferencia de la troponina, es liberada tanto por la isquemia como por la necrosis. La clula daada libera esta PUAG en 1-3 horas y la misma vuelve a sus valores normales en 12-24 horas. Hay buenos datos que apoyan su empleo para el pronstico del IM. Su sensibilidad diagnstica para lesin cardaca es del 93.1%, mayor que la CK-MB y la cTn. Biomarcadores de estrs cardaco Pptidos natriurticos (PN). Esta familia de pptidos y receptores especficos es un sistema integral para el control del equilibrio hidromineral y de la presin arterial. Comprende el pptido natriurtico auricular (PNA), el pptido natriurtico cerebral o tipo B (PNB), el pptido natriurtico tipo C (PNC), el pptido natriurtico dendroaspis (PND) y la urodilatina. El PNA y el PNB inhiben la liberacin de ET-1 y la ET-1 estimula la sntesis de PN. La pre-prohormona BNP es un pptido de 134 aminocidos sintetizado en los miocitos ventriculares con descomposicin ulterior en la prohormona PNB, que se libera en la circulacin durante el estrs hemodinmico. La corina, una endoproteasa, descompone la prohormona PNB en el PNB biolgicamente activo BNP y el NT-proPNB inactivo. Aplicacin clnica del PNB/NT-proPNB La mayor utilidad del PNB y el NT-proPNB es el diagnstico y el pronstico de la insuficiencia cardaca. Su aplicacin en el servicio de urgencias se basa sobre el estudio Breathing Not Properly, donde se demostr que el PNB > 100 pg/ml es diagnstico de insuficiencia cardaca congestiva (ICG), con sensibilidad del 90% y especificidad del 73%. Se identific una precisin diagnstica similar con el NT-proPNB, con valores de 500 ng/ml. Los valores de PNB pueden aumentar en pacientes con EC. En una revisin sobre la importancia del PNB y el NT-proPNB en el tratamiento de la insuficiencia cardaca, se indica cautela al interpretar los valores aumentados en la UCI. Tambin se deben tener en

cuenta la edad y el sexo. Habitualmente, mltiples enfermedades asociadas, en especial la insuficiencia renal o la septicemia, pueden causar aumento de los valores en sangre en ausencia de insuficiencia cardaca. Numerosos estudios buscaron aclarar la importancia de los PN como marcadores pronsticos en la UCI, pero los resultados fueron contradictorios e no lo suficientemente consistentes como para modificar el tratamiento de un paciente. Aunque el aumento de los PN en general significa disfuncin cardaca an en el paciente grave, no pueden identificar el tipo de disfuncin cardaca y no se pueden comparar con el ecocardiograma, que se debe emplear siempre en los pacientes graves con disfuncin cardaca de base.

Utilidad de los biomarcadores cardacos en patologas NO coronarias habituales en la UCI Embolia pulmonar aguda Los BC pueden ser importantes para el diagnstico y el pronstico del paciente con EP. Se produce aumento de la cTn debido a la mayor demanda metablica y la menor perfusin miocrdica, que causa isquemia ventricular derecha o microinfarto, mientras que el aumento de estrs de la pared produce aumento del PNB. La importancia de los BC en la estratificacin del riesgo est bien establecida y se incluyen como los principales marcadores en las recomendaciones de la European Society of Cardiology para el diagnstico y el tratamiento de la EP aguda. El aumento de la cTn y/o el PNB coloca al paciente fuera de la categora de bajo riesgo (mortalidad <1%) y cuando se asocia con caractersticas de disfuncin cardaca e hipotensin en el ecocardiograma coloca al paciente en la categora de alto riesgo (mortalidad > 15%). La asociacin de alteraciones de los BC especficos y del ecocardiograma tiene importantes ramificaciones teraputicas en lo referente al tratamiento tromboltico para la EP aguda, inclusive en el paciente hemodinmicamente estable. La PUAG cardaca parece tener mayor precisin diagnstica y mejor valor pronstico que la cTn y el PN en casos de EP. El VPP para la PUAG cardaca fue del 41%, en relacin con el 29% para la cTn y el 19% para el proPNB. En un estudio ms reciente con 101 pacientes con EP y signos ecocardiogrficos de sobrecarga ventricular derecha, pero sin hipotensin ni shock, ninguno de los pacientes con PUAG cardaca normal (n = 87) experiment deterioro clnico, necesit apoyo inotrpico o muri. Septicemia Los valores aumentados de cTn en pacientes spticos se asocian con mayor mortalidad. La cTn est aumentada en el 12-85% de los pacientes de las UCI con septicemia. La cTnI tambin aumenta en pacientes spticos con indicios de disfuncin diastlica aislada y reversible. Aunque las concentraciones de PN aumentan en la septicemia, se discute si agregan informacin diagnstica o sobre la evolucin. Insuficiencia cardaca aguda (sin EC) La cTn est aumentada en pacientes con insuficiencia cardaca an en ausencia de EC. Si bien la cTn carece de suficiente sensibilidad y especificidad para el diagnstico de insuficiencia cardaca, se asocia con aumento del riesgo de morbimortalidad cardaca. Por ejemplo, el aumento de cTnI pronostica la mortalidad en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardaca congestiva. Insuficiencia renal Debido a que los valores basales de cTn estn aumentados en la insuficiencia renal crnica, el diagnstico de IM se basa sobre ms del 20% de aumento en los valores 6-9 horas despus de llegar a la consulta. En un estudio comparativo del valor pronstico de la cTn y el PNB/NT-proPNB en 143 pacientes con insuficiencia renal crnica en dilisis se demostr que el NT-proPNB fue superior a la cTn. Dao pulmonar agudo y retiro del respirador Aunque es clsicamente un biomarcador cardaco, el PNB cumple tambin una funcin en la UCI para diagnosticar la insuficiencia respiratoria hipxica y determinar el momento ptimo para la extubacin. Rana y colaboradores hallaron que valores de PNB < 250 pg/ml apoyan el diagnstico de dao pulmonar agudo, con mayor exactitud cuando se excluye a los pacientes con insuficiencia renal. Un estudio reciente de 100 pacientes, sometidos a una prueba de 48 horas con respiracin espontnea antes de la extubacin, realiz la evaluacin ecocardiogrfica y tom muestras de PN inmediatamente antes del estudio y a su trmino, antes de la extubacin. Un punto de corte del valor de PNB en 263 ng/l y 1.343 ng/l para el NT-proPNB antes del estudio o el aumento de 48 y 21 ng/l respectivamente para el PNB y el NT-proPNB, pronosticaron con precisin en qu pacientes fracasara la extubacin debido a insuficiencia cardaca subyacente. El PNB fue ms eficaz que el NT-proPNB. Diagnstico de disfuncin cardaca por mltiples marcadores El empleo de mltiples biomarcadores tiene la ventaja terica de mejorar tanto la sensibilidad como la especificidad en el diagnstico de diferentes trastornos cardacos, lo que es importante en la UCI, donde hay tantos factores de confusin. La combinacin de cTnT, ECG y albmina modificada por la isquemia

identific la isquemia en el 95% de los pacientes que consultaron por precordialgia. Sin embargo, otros estudios no avalan el beneficio de los multimarcadores sobre uno solo en el servicio de urgencias o en la UCI. Posibles futuros biomarcadores cardacos Los micro ARN(llamados tambin miR o miARN) son cidos ribonucleicos (ARN) de aproximadamente 20-25 nucletidos de largo que no codifican, que regulan negativamente o inhiben la expresin de los genes. Intervienen en casi todos los procesos biolgicos. Se pueden detectar muchos tipos diferentes de miARN en la sangre. Se identificaron cuatro grupos que regulan el sistema cardiovascular. Puesto que la semivida del miARN circulante se cuenta en horas y su degradacin no parece alterarse por la disfuncin orgnica, son prometedores como marcadores muy especficos y precisos de disfuncin cardaca en el paciente grave. Conclusiones Los biomarcadores cardacos son cada vez ms precisos y tienen un lugar importante en la prctica mdica cotidiana. Las ventajas que proporcionan en la sala de cardiologa o en el servicio de urgencias no siempre se comparten en la UCI, donde los factores de confusin con frecuencia exigen una interpretacin cautelosa y una cuidadosa consideracin de las decisiones teraputicas ulteriores. Sin embargo, conocer las ventajas y desventajas a partir de la base de datos clnicos y de investigacin disponible debe hacer apreciar su inmenso valor. Resumen y comentario objetivo Dr. Ricardo Ferreira