Bioqumica metablica

Leccin 12 Metabolismo del colesterol y derivados

Generalidades
El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo, derivado de otro lpido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y esteroides en general presentes en nuestro organismo. El colesterol en el organismo est distribuido fundamentalmente en plasma. Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminucin drstica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentracin en plasma es aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a lipoprotenas. Tambin encontramos el colesterol en la vescula biliar formando la bilis. Aqu el colesterol no est esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero se evita su precipitacin gracias a los fosfolpidos y sales biliares. Si aumenta demasiado la colesterolemia en la vescula biliar, precipitara y dara lugar a clculos biliares. Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente en las del sistema nervioso. La funcin que tiene el colesterol en las membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rgida la aumenta. Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de las membranas biolgicas. A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. Tambin hay otros intermediarios del colesterol de importancia. La concentracin de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes patologas. El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. Tambin es posible sintetizar el colesterol endogenamente, producindose aproximadamente 600 mg diarios. Debido a la escasa absorcin en la digestin, la mayor parte del colesterol se sintetiza endgenamente.

Alberto Gmez Esteban

Bioqumica metablica El colesterol se elimina fundamentalmente por prdidas de colesterol libre por descamacin de epitelio intestinal, piel Tambin eliminamos el colesterol directamente gracias a la prdida de derivados de ste (vitamina D, hormonas, sales biliares) El colesterol no se puede degradar y por ello su sntesis tiene una severa regulacin. En personas en crecimiento existe una importante prdida de colesterol debido a la formacin de tejidos. Todas las clulas tienen capacidad para formar colesterol pero fundamentalmente se sintetizar en hgado, rganos reproductores, corteza suprarrenal, intestino y tpicamente (piel). Dentro de la clula esta sntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en las membranas del retculo endoplsmico.

Sntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polmero de Acetil CoA, por tanto su sntesis de colesterol tendr dos fases importantes: 1. Fase anaerobia. Polimerizacin anaerobia de Acetil CoA. Se llevar a cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno. 2. Fase aerobia. Ciclacin y transformacin del escualeno en colesterol. Requiere oxgeno.

Fase anaerobia
La sntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de hidratos de carbono, como de lpidos y protenas. El objetivo de esta fase es, partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno 1. Se unen dos molculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil CoA, reaccin que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta reaccin es la -cetotiolasa. 2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molcula de Acetil CoA para dar lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima encargada de la sntesis es la HMG CoA-sintasa. Hasta este paso la sntesis de colesterol coincide con la sntesis de cuerpos cetnicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la sntesis de cuerpos cetnicos que era mitocondrial). 3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA, liberndose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo alcohol. El producto de esta reaccin es el Mevalonato un importante intermediario de la sntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA

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Bioqumica metablica reductasa. Esto gasta 2 molculas de poder reductor en forma de NADPH+H+. 4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de fosforilacin, lo que gasta 3 ATP. Esta reaccin da lugar a 3-fosfo-5pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas. 5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado por la pirofosfomevalonato carboxilasa. 6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa especfica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato. 7. Una molcula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se combinan para dar una molcula de 10C llamado Geranil pirofosfato 8. Al Geranil pirofosfato se le une una molcula de isopentenil hasta dar lugar a Farnesil pirofosfato 9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno. El escualeno es una molcula abierta, cuyos enlaces simples tienen capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar para dar lugar a la propia molcula de colesterol.

Fase aerobia
Tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere oxigeno para cerrar los ciclos del escualeno. Consiste en la formacin del lanosterol, y posteriormente la transformacin de este compuesto en colesterol. Estas molculas circulan unidas a una protena transportadora ya que son enormemente insolubles. Una vez que formamos el colesterol, ste libre y en exceso es muy perjudicial para la clula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con un cido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)

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Regulacin de la sntesis de colesterol

Es preciso que est muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el organismo En arterias forma placas de ateroma En vescula biliar precipita y forma clculos biliares En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez. Tambin existe una frrea regulacin debido a que cada molcula de colesterol gasta una enorme cantidad de energa y poder reductor: 18 Acetil CoA 18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP 16 NADPH+H Tambin depende de la dieta: si el colesterol est en exceso, se producir menos biosntesis de ste, y al revs. Los diabticos independientemente de la dieta, siempre tendrn el colesterol alto. La enzima ms importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa: Actividad. La regulacin en actividad se debe a la interconversin. sta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no fosforilada (activa) por insulina. La fosforilacin es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa, que a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es inactiva. La fosforilacin de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia. La defosforilacin de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I1 (fosforilado la inhibe) y la fosforilacin de I1 viene dada por la PK A El glucagn activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas queden todas fosforiladas, ya que se promueve la fosforilacin de I1 lo que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilacin de estas enzimas, y: Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa Quede inactiva HMG CoA reductasa, inhibiendo la biosntesis de colesterol

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Bioqumica metablica La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las formas defosforiladas de estas enzimas. La PK C tambin fosforila la HMG CoA reductasa inactivndola. Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener calmodulina) tambin fosforilan HMG CoA reductasa inactivndola.

Alostrico. Tiene dos inhibidores alostricos Colesterol cidos grasos insaturados Si existe un exceso de colesterol y ste se deposita en la membrana, tambin se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la biosntesis de colesterol. Cantidad. Depende de la sntesis y degradacin de la enzima Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de enzima. Los corticoides y el glucagn disminuyen la cantidad de la enzima Dieta. La disminucin del colesterol de la dieta y el aumento de cidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la enzima. Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la ingesta de cidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la cantidad de la enzima.

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Degradacin de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La nica forma eficaz de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de colesterol. Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol. Los cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol: 1. El colesterol gracias a la 7-hidroxilasa (requiere O2, citocromos) se convierte en 7-hidroxicolesterol. 2. Conversin en cidos biliares primarios (existe poca modificacin, y las reacciones son simples). Los cidos biliares primarios tienen 24C, tambin 2 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo. Los ms importantes quenodesoxiclico. en el organismo son el clico y el

Una vez formados se activan y se unen a aminocidos: glicocola o taurina. La taurina es un aminocido muy importante como neurotransmisor y en la formacin de cidos biliares. Colil CoA + Taurina Taurocolato El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiolgicamente ionizados y neutralizados por sales sdicas o potsicas. De ah que se les denomine cidos biliares conjugados o sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lpidos de la dieta, por lo que una vez que disponemos de ellas, stas pasan a la vescula biliar donde se concentran y pasan al intestino. En el intestino ejercen su funcin emulsionando los lpidos y a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugacin (glicocola o taurina) y una vez finalizan su funcin, en su mayor parte se reciclan volviendo al hgado en lo que se conoce como recirculacin enteroheptica. Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados cidos biliares secundarios: Clico Desoxiclico Quenodesoxiclico Litoclico La mayor parte de cidos biliares secundarios vuelven otra vez al hgado efectuando la recirculacin enteroheptica, pero sin embargo una pequea

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Bioqumica metablica porcin (sobre todo los cidos biliares secundarios, pero tambin alguno primario) se pierde en las heces, siendo sta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol. Por tanto las sales biliares tendrn las siguientes funciones: 1. Emulsionan los lpidos de la dieta 2. Eliminan colesterol del organismo 3. Evitan la cristalizacin del colesterol en la vescula

Regulacin en la formacin de sales biliares

La regulacin viene mediada sobre todo por la 7-hidroxilasa que a pesar de que no se conoce muy bien su modo de regulacin, parece ser que viene muy regulada por cidos biliares. Los pacientes con deficiencia de 7-hidroxilasa tienen muchos clculos de colesterol en la vescula. El tratamiento viene dado por cidos biliares, pero esto es un arma de doble filo, ya que los cidos biliares inhiben su propia formacin, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy cuidadosamente. Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimticas codificadas por ms de 50 genes por lo tanto tiene ms de 100 isoenzimas. Se localiza en distintas localizaciones celulares segn el rgano: Retculo endoplasmtico. La citocromo P450 monooxigenasa se localiza en el retculo endoplsmico en el rin, hgado, pulmn e intestino. Mitocondria. En intramitocondrial. las glndulas adrenales esta enzima es

Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad cataltica consistente en hidroxilacin y oxidacin por lo que necesitan como coenzima NADPH+H+ y son dependientes de O2. Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrfobos para su posterior eliminacin mediante la orina. Esta enzima tiene su explicacin en el metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la eliminacin de esteroides y xenobiticos.

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Sntesis de hormonas esteroideas

La sntesis de esteroides tiene lugar en las glndulas adrenales (los gluco y mineralocorticoides) y en gnadas (andrgenos y estrgenos). En hombres se sintetizan fundamentalmente andrgenos y en mujeres estrgenos.

En individuos con dficit de hidroxilasas tienen tambin carencias de aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar ms estimulos para que se produzcan las cantidades normales de hormona. Existen una serie de patologas relacionadas con alteraciones en la produccin de hormonas esteroideas: Hiperplaxia adrenal congnita. Consiste en el aumento de andrgenos y la disminucin de glucocorticoides y/o mineralocorticoides Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el organismo se acumulen progestgenos que las glndulas transforman en andrgenos, con lo que se desarrollan caracteres sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la barba. Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya que toda la testosterona es derivada a estradiol.

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