Module optionnel

Dveloppement sensoriel et gntique

Hlne Dollfus Service de gntique mdicale

De Vinci

Van Duyse

Ida Mann H Speeman

P Ghering

Plan du cours: I. Embryologie de lil II. Gnes impliqus dans le devpt de lil III. Clinique des anomalies du dveloppement IV. Embryologie orbito-faciale V. Clinique des anomalies du devpt orbitaire

I. Formation de loeil
L'embryognse : fcondation de l'ovocyte la fin de la troisime semaine. De part et d'autre de la ligne mdiane, deux dpressions qui correspondront aux yeux L'organognse : fin de la 8me semaine dveloppement des yeux de faon trs avance La diffrenciation des lments oculaires en cristallin, rtine, corne; etc. survient ensuite et se continue mme aprs la naissance en ce qui concerne la rgion maculaire

Dveloppement normal de lil

Iris Crte neurale Corps ciliaire

Epithlium pigmentaire

J 22

Diencphale

Vsicule optique

Cupule optique

Rtine neurale

Nerf optique

Ectoderme de surface

Placode cristallinienne

Vsicule cristallinienne

Cristallin

Corne Voie de diffrenciation cellulaire Processus dinduction

Embryognse

Embryon humain 26 jours

Cellules de la crte neurale => vers le msoderme crnial. sous l'ectoderme => orbite et face. Les cellules de la crte neurale: stroma cornen et l'endothlium, le muscle ciliaire, le stroma uval et les mlanocytes, la plupart de la sclre, les gaines mninges et le tissu conjonctif du nerf optique. Au niveau de la face: les paupires, la conjonctive, l'orbite. Seuls l'endothlium des vaisseaux et les muscles stris => msoderme paraaxial et les somites protiques.

il = vagination du cerveau
L'bauche des yeux apparat vers le 22me jour, comme 2 sillons de chaque ct de la ligne mdiane l'extrmit encore ouverte des plis neuraux antrieurs.

Ces 2 sillons sont situs entre le tlencphale et le diencphale et sont donc forms par l'invagination des plis neuraux. Cela va aboutir la formation des gouttires optiques

Lorsque le neuropore se ferme le 24me jour, les bauches optiques se transforment en vagination du tube neural et deviennent les vsicules optiques. Ces vsicules sont en continuit avec le tube neural, les futurs ventricules crbraux. La pression qui rgne dans le liquide contenu dans le tube neural va permettre une expansion de ces vsicules optiques. Les vsicules vont ainsi se dvelopper et venir prs de l'ectoderme. Une constriction va apparatre entre les vsicules et le tube neural.

Le 27me jour, les cellules ectodermiques recouvrant la vsicule optique vont se transformer et deviennent la placode optique .

Le 28me jour la zone de la vsicule optique qui touche l'ectoderme forme le disque rtinien. A ce stade les deux feuillets de la vsicule peuvent donner une rtine sensorielle ou une rtine pigmente (pithlium pigmentaire) Le 29me jour l'invagination induit la formation de la placode cristallinienne qui n'tait qu'un paississement de l'ectoderme au contact de la vsicule optique. sur les bords de la placode.=> la vsicule cristallinienne et se spare de l'ectoderme petit petit.

Cette invagination va se faire progressivement et va laisser une fente infrieure ouverte au niveau du nerf optique, c'est la fente colobomique.

La vsicule va se trouver entoure par des branches de l'artre

hyalode.

5me semaine

Oblitration de la cavit anciennement vsicule optique situe entre la rtine neurosensorielle et l'pithlium pigment de la rtine.
Le nerf optique va galement se refermer progressivement.

La vsicule crsitalinienne est assez importante et elle remplit une grande partie de la vsicule optique. Les cellules de la vsicule cristallinienne ont une orientation antro-postrieure.

6me semaine

L'vnement capital est la fermeture de la fente embryonnaire. Cette fermeture commence au milieu de la fente et va progresser vers l'avant et vers l'arrire. A la fin de la sixime semaine, on ne remarque qu'une encoche au niveau du bord antrieur et une quasi-fermeture en arrire, autour de l'artre hyalode. L'pithlium pigmentaire existe en tant qu'une couche de cellules cubiques. La membrane basale de cet pithlium va tre l'origine d'une membrane de Bruch primitive. La rtine sensorielle s'amincit progressivement.

Le vitr primitif est form, fortement attach au cristallin, la rtine et au futur disque optique. La fin de la sixime semaine voit apparatre les fibrilles du vitr secondaire la face interne de la rtine sensorielle. Ce nouveau vitr pousse le vitr primitif vers l'avant et le dtache de la rtine.

Les cellules du cristallin s'allongent pour remplir la cavit cristallinienne et se transformer ainsi en fibres cristalliniennes la direction antro-postrieure. Ce sont les fibres cristalliniennes primaires. . L'endroit o les fibres secondaires des points opposs de l'quateur se rejoignent correspond aux sutures cristalliniennes antrieures et postrieures. Ainsi les fibres prs de la priphrie sont les plus jeunes. Le cristallin va voluer en apposant de nouvelles couches de fibres sur les plus anciennes.

L'vnement capital est la fermeture de la fente embryonnaire.

7me semaine

La rtine poursuit son dveloppement puisque les cellules de l'pithlium pigmentaire forment une couche unicellulaire de cellules cubiques et on voit apparatre l'intrieur des mitochondries, du rticulum endoplasmique, des ribosomes et des promlanosomes. Ces derniers vont se transformer progressivement en mlanosomes qui donneront l'aspect pigment de cet pithlium. Le neuro-pithlium va lui aussi se transformer petit petit pour voir apparatre les cellules visuelles, cnes et btonnets. Le cristallin est rempli par les cellules postrieures qui se sont allonges au maximum et vont remplir la vsicule cristallinienne.

II. Principaux gnes impliqus dans le devpt de lil

Plus de 2500 gnes Nombreux travaux chez animal Peu de gnes identifis comme pathognes chez lhomme

Aspects gntiques du dveloppement oculaire

Pitx2, Rieg
Crte neurale Corps ciliaire Iris

Pax6, Sox2 Chx10

Diencphale Vsicule optique Cupule optique

Epithlium pigmentaire

Mi, Rb
Rtine neurale

Pax2
Nerf optique

Pax6
Ectoderme de surface

Sox2
Placode cristallinienne Vsicule cristallinienne

Pax6
Cristallin

Six3, Sox2, Lmaf, , 1 Prox1,Fox3

Voie de diffrenciation cellulaire

Corne

Facteur transcriptionnel cible de Pax6

Processus dinduction

Aspects gntiques du dveloppement oculaire

Gnes loci hrdit manifestations phnotypiques anomalies Microphtalmie/ Anophtalmie PAX6 PAX2 SOX2 FOXE3 PITX2 11p13 10q24.3q25.1 3q26.3q27 1p32 4q25-26 AD AD AD AD AD + Peters, corne + angle irido cornen et corne FOXC1 HESX1 CHX10 6p25 3q21 14q24.1 AD AR AR + + rtine + iris + + + + Nerf optique + + segment postrieur + rtine cristallin + segment antrieur + extra oculaires + +

PITX3

10q25

AD

Aspects gntiques du dveloppement oculaire

Gnes de la famille PAX
Facteurs de transcription
Paired Box codant pour domaine PAIRED Homodomaine (PAX 3, PAX4, PAX6, PAX7) Liaison spcifique ADN

Trs conservs Rle majeur dans dveloppement embryonnaire

Aspects gntiques du dveloppement oculaire

PAX6
11p13.3, 14 exons PRD + HD : liaison ADN PST : transactivation C terminal : modulation liaison ADN par HD Systme complexe de rgulation transcriptionnelle Modles animaux eyeless chez drosophile small-eye chez souris

ADNc de PAX6 et la protine PAX6

Aspects gntiques du dveloppement oculaire : PAX6

Rgulation dveloppement de plusieurs organes Rle critique dans dveloppement oculaire Profil dexpression au niveau oculaire
Induction (stades prcoces) : neuroectoderme ectoderme de surface Organogense oculaire Diffrentiation : cristallin, rtinognse

Interaction avec de nombreux gnes Cascades gniques contrles par PAX6 trs conserves

III. Principales malformations oculaires

1. Groupe des MAC: Microphtalmies Aniridies Colobomes 2. Dysgnsies du segment antrieur 3. Anomalies orbito-palpbrales: position, malformations des annexes

MAC
Microphtalmies anophtalmies - colobomes Preuve histologique ou IRM de labsence de tissu oculaire +/- kyste

Aniridie
Absence diris , +/- hypoplasie irienne Nystagmus, cataracte , hypoplasie fovale ! Au syndrome WAGR microdltion 11p13) Premire description de mutation dans PAX6 Formes autosomiques dominantes +++

Syndrome WAGR
WILMS TUMOR--ANIRIDIA-GENITOURINARY ANOMALIES-MENTAL RETARDATION SYNDROME Syndrome des gnes contigus Dltion 11p13 A rechercher imprativement devant toute aniridie isole

Mutations gne PAX 6 AD

PAX6
11p13.3, 14 exons PRD + HD : liaison ADN PST : transactivation C terminal : modulation liaison ADN par HD Systme complexe de rgulation transcriptionnelle Modles animaux eyeless chez drosophile small-eye chez souris

ADNc de PAX6 et la protine PAX6

Colobomes
Absence de fermeture de la fente colobomique: iris ou rtine ou nerf optique Uni-bilatral +/- colobome

F. adress lge dun mois pour colobome irien de lil gauche anomalie du comportement visuel nystagmus Nystagmus familial cot maternel Examen ophtalmologique : Colobome choriortinen majeur bilatral comprenant la macula et englobant la papille

I:1

I:2

Famille F
II:1 II:5 II:2 II:6 II:7 II:3 II:4

male
III:3 III:1 III:2 III:4

Mutation R203X dans PAX6 chez patients atteints Variabilit phnotypique intrafamiliale :
Malformation segment antrieur
hypoplasie/agnsie irienne, colobome irien

Pathologie colobomateuse segment postrieur Hypoplasie fovale Nystagmus Recherche de mutation dans le gne PAX6 devant une hypoplasie irienne, une hypoplasie fovale, un nystagmus familial, ou une pathologie colobomateuse familiale

Syndrome Branchio-Oculo-Facial
1 Atteinte branchiale: Anomalie cutane branchiale,+/- atteinte rgion cervicale ou supra-auriculaire 2 Atteinte ophtalmologique: Microphtalmie, colobome et obstruction des voies lacrymales 3 Atteinte faciale: Fente Labiale (et pseudo fente) ou palatine,

BOFS: a review Lin et al, AJMG1995

PATHOGNOMONIQUE :Sinus branchiaux ou dfaut supra auriculaires recouverts de peau anormale +/- fistule Dfaut le long du sterno-cledo-mastodien Linaires +/- svre +/- fistuliss Anapath: reliquats thymiques; glandes muqueuses, pithelium respiratoire, => reliquats du second arc pharyngien

BOFS a review Lin et al, 1995

FACE: Dolichocphalie, rares cheveux, front haut, hypoplasie malaire, petit menton, hypertlorisme, racine du nez large qui est prominent la pointe arrondie Fentes: labiale et/ou palatine Lvre suprieure anormale: pilier philtrum infiltrs, malforms, pseudo-fente cicatriciel Autres Malformations: + frquente, rein, pas ou peu de retard Anomalies ectodermiques: cheveux gris dents?

Syndrome Branchio Oculo Facial

Patient adress Dr Pennerath (Colmar) Arthur M N en 2003
Hypotrophie et dtresse respiratoire naissance Fente LP opre 6 mois de vie CIA mineure Microphtalmie bilatrale:
Microphtalmie droite majeure Microphtalmie colobomateuse gauche

Dacryorhinostomie bilatrale 2006 Prothse il droit correction hypermtropie il gauche

Biologie molculaire BOFS

Hypothse alllique du BOR exclue malgr donnes linkage 6p21-6p25.3 (Kaiser et al, 2007) et patients translocations => Milunsky, Am J Hum Genet, May 2008 Analyse 500K SNP Affymetrix Dltion 3.2 Mb en 6p24 cas familial

Identification gne TFAP2A: mutations ponctuelles pour 5 cas sporadiques

(phnotype modr sans fente alors que dltions plus larges dans rgion incluaient fentes) 9 gnes candidats

Gne TFAP2
Autres dltions de la rgion avec malformations oculaires dans rgion Activating enhancer-binding protein 2 TFAP2 interaction gne avec lment rgulateur du gne IRF6 du syndrome de Van der Woude Famille AP-2 de facteurs de transcription: Rgulation de gnes au cours du dveloppement : bourgeons faciaux, extrmits, sutures crniennes, vsicule cristallin Impliqu dans la rgulation systme monoaminergique du cerveau

Dysgnsie du segment antrieur

Malformations variables du segment antrieur Continum Glaucome et bv

1. Glaucome congnital
Gros yeux - buphtalmie, photophobie , opacifaction de la corne Classiquement autosomique rcessif
Gnes identifis: 8 loci 3 gnes identifis: CYP1B1, MYOC, OPTN

Gnes glaucome congnital

Forme autosomique rcessive
Trois gnes seraient impliqus mais un seul est identifi ce jour, le gne CYP1B1 (codant pour le cytochrome P4501B1). De nombreuses mutations ont t rapportes pour diverses ethnies.

Embryotoxon postrieur

Sclrocorne

Syndrome de Rieger

Gnes dysgnsies
Syndrome dominant autosomique PITX2 FOXC1 Dysgnsies segment antrieur: FOXE3 PITX3 (segment antrieur et catarcte)

Aspects gntiques du dveloppement oculaire

Gnes loci hrdit manifestations phnotypiques anomalies Microphtalmie/ Anophtalmie PAX6 PAX2 SOX2 FOXE3 PITX2 11p13 10q24.3q25.1 3q26.3q27 1p32 4q25-26 AD AD AD AD AD + Peters, corne + angle irido cornen et corne FOXC1 HESX1 CHX10 6p25 3q21 14q24.1 AD AR AR + + rtine + iris + + + + Nerf optique + + segment postrieur + rtine cristallin + segment antrieur + extra oculaires + +

PITX3

10q25

AD

Cataractes hrditaires
Congnitales ou juvniles ou adultes Nombreuses formes cliniques liminer une maladie mtabolique ou un syndrome Eliminer un syndrome AD ++, AR +/-, RX rare

 Modes de transmission: Autosomique dominant ++++

Cataractes hrditaires pdiatriques

Variabilit dexpressivit ++ Risque de rcurrence de 50% pour un sujet atteint

Rcessif autosomique et rcessif li lX PLUS RARES

GENES IDENTIFIES (liste non exhaustive): Htrognit gntique++++ Pas de diagnostic systmatique molculaire accessible ce jour Gnes de la famille des Connexines (46 et 50):
Protines cytoplasmiques majeures de cristallin maintenant la transparence

Gnes de la famille des Crystallines: D C A3 A4 B2

Protines membranaires assurant un pont avec lespace extracellualire et le passage de petites molcules

IV. Embryologie de la rgion orbitaire

La tte primitive est forme par la courbure du disque embryonnaire lors de la quatrime semaine. Au dbut de cette quatrime semaine, la zone "tte et cou" reprsente environ le tiers de la longueur de l'embryon. La face se forme progressivement entre la quatrime et la dixime semaine de vie.

Le premier arc pharyngien apparat le 22me jour et va donner un bourgeon maxillaire (futur maxillaire) et un bourgeon mandibulaire en dessous (future mchoire infrieure). Les autres arcs vont donner diffrentes structures (trier de l'oreille, os hyode, larynx par exemple). Progressivement la face se dveloppe partir de cinq bourgeons, le processus fronto-nasal, les deux processus maxillaires et les deux processus mandibulaires. Au cours de la cinquime semaine, on voit apparatre sur le processus fronto-nasal, les placodes nasales.

Lors de la sixime semaine, elles s'invaginent et une dpression nasale apparat dans l'ectoderme. Les placodes nasales vont alors tre divises en un processus nasal latral et mdian. L'ectoblaste du plancher de cette gouttire va s'invaginer lors de la septime semaine dans le msenchyme sous-jacent pour former le conduit lacrymo-nasal qui conduira les larmes des yeux dans le nez.

Lors de la septime semaine on assiste petit petit la soudure des bourgeons pour former le nez, la mchoire suprieure et la mandibule. Les yeux qui avaient une position trs latrale deviennent plus frontaux.

V Pathologie malformative orbitaire

Anomalie de position des orbites Malformation paupires Atteintes des annexes

Friess et al, 1990

Cohen et al, 1995

Normal orbital developement

AC=CD=DB

Abnormal interocular distances

Dollfus and Verloes, 2003

Hypotelorism and holoprosencephaly: the brain predicts the face

Waardenburg syndrome
Type 1 and 2 distinguished by dystopia canthorum (WS index)

Fraser syndrome (courtesy M Gonzales, Paris)

Down-slanting fissures

Upslanting fissures

Treacher-Collins syndrome

Trisomy 21

Blepharophimosis Ptosis Epicanthus inversus Syndrome

Clefts or colobomas of the eyelid

Treacher-Collins syndrome

MALFORMATIONS OREILLES

Tous niveaux peuvent tre touchs

Aplasie de oreille une aplasie majeure avec absence de conduit entrane une surdit de transmission de 60 70dB qui peut tre aggrave dans environ 5 % des cas par une atteinte associe de loreille interne. Chercher un syndrome

Syndromes des arcs branchiaux

Syndrome de Treacher-Collins = dysostose mandibulo-faciale
Hypoplasie zygomatique Atteinte malformative des oreilles Surdit de transmission Pseudocolobome des paupires infrieures

Autosomique dominant, variabilit Gne identifi

Treacle = TCOF1
ribosomal DNA gene transcription interacting with upstream binding factor ribosomal RNA production inadquate dans les plis neuraux prfusionnels dans les stades prcoces de lembryognse

Syndrome de Goldenhar = Dysplasie oculo-auriculo- vertbrale

Atteinte dune hmiface et de loreille ipsilatrale Atteinte vertbrale + cur + vertbrale Atteinte oculaire - Colobomes paupires suprieures - Dermode du limbe - Microphtalmie Habituellement sporadique Rare: AD Pas de gne ce jour

Syndrome C.H.A.R.G.E
1 naissance sur 8000 -10 000 C: Coloboma H: Heart defects A: Atresia choanae R: Retardation of Growth and development G: Genitourinary problems E: Ear abnormalities

Syndrome multisensoriel: - Arhinencphalie => troubles odorat - Agnsie canaux semis circulaires => troubles quilibre

CHARGE
Majeurs : Colobome oculaire Atrsie choanes +:- Fente palatine Hypoplasie des canaux semi-circulaires Absence bulbes olfactifs Mineurs Atteinte nerfs craniens (VIII, VII) Insuffisance hypophysaire Malformation orielle externe et interne Malformation du cur , sophage Retard intellectuel

TYPIQUE: 3 majeurs ou 2 majeurs + 2 mineurs PARTIEL: 2 majeurs + 1 mineur ATYPIQUE: 2 majeurs ou 1 majeur +2 mineurs [Sanlaville et Verloes , European Journal Human Genetics 2007]

Histoire naturelle
Difficults nonatales et nourrisson respiration alimentation cur Dficit mutisensoriel petite enfance => audition vision quilibre -olfaction Difficults pubert => dficit hormonal Intgration scolaire et sociale => performances cognitives variables

Chargesyndrome.org

chargesyndrome.org

www.ncbi.nlm.nih.gov

Baylor college of medecine

CHARGE et malformations
Atrsie des choanes 35-65%
Rtrcissement ou fermeture Difficults respiratoires nonatales Ventilation assiste

Fente labio palatine 15%

Difficults dalimentation
Nerfs crniens : succion mastication (V), dglutition (IX et X), Reflux gastro-oesophagien Fente labio-palatine Anosmie => Alimentation par sonde avec gastrostomie parfois ncessaire (versus fausses routes et encombrement respiratoire)

Malformations cardiaques
Frquentes 75-80% Souvent signe dappel prnatal Cardiopathie conotroncales CIV, Atrioventriculaire, .. Ttralogie de Fallot:
CIV stnose pulmonaire Chirugie Signes patents 2 mois

Malformation Oreilles

Anomalies oreille externe

Pavillon oreille Mal dessin Carr Tourn vers arrire Pas de lobe

chargesyndrome.org

Anomalies de oreille interne

Dficit auditif 90% des enfants Surdit de transmission Surdit de perception (atteinte nerf auditif ou cochle; anomalie de Mondini) Degr variable: lger, moyen ou svre Uni ou bilatral Appareillage Implant cochlaire

Anomalies vestibulaires
99% Canaux semis circulaires (+/- utricule et saccules) Sensation position corps dans lespace Mvts rotatoires, sensation dacclration fil plomb Proprioception Difficults: hypotonie, position plat dos, 4 pattes, Psychomotricit +++

Anomalies oeil
Colobome
Choriortinien Iris + rare

Microphtalmie McMain et al, 2008 Hypoplasie du nerf optique Troubles de vision stroscopique Nystagmus Troubles oculomotricit (verticale) Trouble fermeture paupire (VII) Examens: Vision, CV, PEV, Fond dil

Syndrome CHARGE

CHARGE: aspects gntiques

Beaucoup cas sporadiques Anomalie trouve en CGH array : Microdltion chevauchante en 8q12 de 2 enfants Mutations dans gne CHD7 Famille chromodomaine Helicase DNA-binding:

Recherche
CHD7: rle chromatine et expression de gnes du dveloppment Modles de souris: Obtenues par ENU (comportement circling) ou Transgnique ChD7Glt/+ ou conditionnelles

Bosman et al, 2006

CHARGE une maladies des crtes neurales

CHD7 Xenope et Hommes Rle essentiel pour la formation de cellules migrantes multipotentes de la crte neurale Origine ectodermique Reprogrammation transcriptonnelle majeure: grand nombre de cibles Os et carthilage systme nerveux priphrique Cur Cibles gniques : TWIST SOX9 SLUG Chef orchestre des cellules de la crte neurale par remaniement de la chromatine BAJPAI et al, Nature 2010