FARMACOTOXICOLOGIA. REACTII ADVERSE LA MEDICAMENTE. Farmacotoxicologia se ocup cu studiul : 1. manifestrilor intoxicaiilor acute i cronice, 2.

tratamentul intoxicaiilor acute i cronice, 3. cauzele apariiei reaciilor adverse la medicamente, 4. strile patologice induse de medicamente. INTOXICATIILE MEDICAMENTOASE In funcie de modalitatea de apariie, pot fi intoxicaii acute i cronice. Intoxicatiile acute apar dup : 1.administrarea de doze foarte mari de substane medicamentoase obinuite, 2.la depsirea dozelor maxime n cazul substanelor puternic active, foarte puternic active i toxice, Intoxicatiile cronice apar dup administrarea repetat pe o perioad ndelungat a unor medicamente datorit : 1. acumulrii de doze mari de substan activ, 2. sumarea efectului fiecarei doze cnd este ireversibil. Evaluarea efectelor toxice la animale Evaluarea efectelor toxice i a celor letale ale unei substane pe loturi de animale sunt de tip cuantal i respect legea tot sau nimic. Curba logaritm doza-efect are forma unui clopot, n vrful lui se situeaz doza la care rspund 50% dintre animale i este numit curba cuantal simpl Gauss. -DT 50 (doza toxic 50) n cazul unui efect toxic, -DL 50 (doza letala 50) n cazul unui efect letal. Clopotul este mai plat sau mai ascuit n funcie de dispersia rezultatelor individuale n jurul mediei, dispersie exprimat prin deviaia standard (d). 95% dintre animalele cu o reactivitate normal rspund la doze cuprinse ntre 2d: n jurul DT50, sau DL50. Restul de 5% reprezint indivizi cu o sensibilitate foarte mic sau foarte mare. Reprezentarea grafic cumulativ a relaiei doza-efect realizeaz o curb sigmoid: cu ct panta acestei drepte este mai abrupt, cu att riscul reaciilor toxice este mai mare, i acestea se extind pe o gam mai larg de doze. Stabilitatea relaiilor cantitative, doz/efect indic gradul de toxicitate al medicamentului. Parametrii urmrii: DL 50 =doza letal 50 doza care omoar 50% din animalele lotului, DL 1 =doza letal minim-doza care omoar 1 % din animalele lotului, DL 99 =doza letal maxim doza care omoar 99% din animalele lotului. NB. DL 50 exprim reactivitatea medie cu cea mai mare valoare statistic, DL 1 i DL 99 caracterizeaz dispersia extrem a sensibilitii i este important n clinic. Riscul terapeutic reprezint riscul de apariie al intoxicaiilor /reaciilor adverse, la administrarea de doze terapeutice i se determin prin indicele terapeutic (IT); IT reprezint raportarea dozelor toxice i letale la dozele eficace (DE). DL50 IT=---------DE50

Intoxicaiile acute la om Deosebirile dintre specii (farmaceutic n special metabolizarea, i farmacodinamic), fac ca rezultatele toxicologiei s nu fie extrapolate integral la om. Dac raportarea se face n funcie de greutatea corporal, la om efectele toxice apar la doze de 10 ori mai mari, comparativ cu cele determinate experimental. Dac raportarea se face n funcie de suprafaa corporal, sensibilitatea omului i a animalelor de laborator este aproximativ egal. Ali factori care favorizeaz n clinic intoxicaiile : 1. Biodisponibilitatea variabil a formei farmaceutice, 2. Preparatele expirate, 3. Toxicitatea substanelor adjuvante din forma farmaceutic (excipieni, vehiculi), 4. Interaciuni cu alte medicamente, 5. Acumularea n organism de cantitti toxice, datorit epurrii insuficiente, 6. Susceptibilitatea individual de natur genetic, A. Tratamentul intoxicatiilor acute i cronice Msuri nespecifice care au ca scop : 1. Scderea cantitii de toxic din organism, 2. Susinerea funciilor vitale. Msuri specifice- antidoturi specifice. Msuri nespecifice Scderea cantitii de toxic din organism, -a. dac toxicul este ingerat, se recomand provocarea vomei prin: stimularea mecanic a faringelui posterior, oral administrarea de substane antivomitive, (pulbere de ipeca), !! voma este contraindicat n intoxicaii cu substane caustice, excitante centrale, stare de com, mai avantajos:- splturi gastrice pn la 7 ore de la ingestia toxicului, (contraindicat n substane caustice i excitante centrale), purgativ-sulfat de magneziu, NB.In cazul expunerii pielii la toxic se fac splturi cu ap i se ndeparteaz mbrcmintea contaminat. contaminarea ochiului necesit splturi cu ap timp de 5 minute, creterea eliminrii urinare se face prin: -diurez osmotic (manitol), furosemid, NB. 1.In cazul substanelor cu molecul acid, fenobarbital, salicilai, se va alcaliniza urina, ceea ce va crete eliminarea urinar. Alcalinizarea urinii se face cu: - bicarbonat de sodiu, - lactat de sodiu, - acetazolamida. 2.In cazul substanelor cu molecul bazic amfetamina, se va acidifia urina, ceea ce va crete eliminarea urinar, cu : - clorura de amoniu, - acid ascorbic. 3.Metode de epurare extrarenal se folosesc n intoxicaii masive, mai ales n insuficiena renal. Sunt indicate pentru medicamente care dializeaz cu uurin din plasm, i care se elimin predominant

renal. Legarea medicamentelor n proporie mare de proteinele plasmatice este un factor negativ, pentru c medicamentele n forma legat nu pot dializa. Susinerea funciilor vitale este necesar n secia ATI, n special susinerea respiraiei i a circulaiei. Se vor monitoriza parametrii funciei respiratorii, ai circulaiei, i reflexele pentru SNC. Msuri specifice- antidoturi specifice, care acioneaz: 1. prin antagonism funcional i farmacologic, 2. prin antagonism chimic. Antidoturi prin antagonism funcional: -cafeina n intoxicaia alcoolic, -diazepamul n intoxicaia cu substane convulsivante. Antagonism farmacologic competitiv (direct / indirect), cu molecule de toxic pentru receptorii specifici. Substana toxic Intoxicaia cu mercur/arsen Intoxicaia cu plumb Intoxicaia cu toxice convulsivante Intoxicaia cu barbiturice Intoxicaia cu anestezice generale Intoxicaia cu opiacee sau codeina Intoxicaia cu atropina Intoxicaia cu insulina si alte hipoglicemiante Intoxicaia Heparina Intoxicaia cu anticoagulante orale Intoxicaia cu toxice organofosforice Intoxicaia cu toxice methemoglobinizante Intoxicaia cu cianuri Intoxicaia cu fier Antidotul Dimercaprolul (agent chelator) Edetatul de sodiu si calciu Fenobarbital Bemegrida Bemegrida Nalorfina sau Naloxona Pilocarpina Glucoza 10 % Protamina sulfat Fitomenadiona Atropina Albastru de metilen Tiosulfat de sodiu Deferoxamina (Desferol)

Intoxicatia cronica: DEPENDENTA Este o stare de intoxicaie cronic care se caracterizeaz prin necesitatea subiectiv i sau obiectiv de folosire a unor toxice sau medicamente ce pot da dependena: -morfina, heroina, opioide de sintez, -amfetaminele, -cocaina, -alcoolul etilic, -hipnotice, mai ales barbiturice, -tranchilizante, -lisergida(LSD), -canabinoidele -in masur mai mic nicotina i cafein. Dependena este definit de 4 componente: 1. dependena psihic, 2. tolerana,

3. dependena fizic, 4. psihotoxicitatea. 1.Dependena psihic este dat de interaciunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social. Efectul plcut induce repetarea administrrii i n timp la apariia comportamentului ce caracterizeaz dependena. Factorii sociali i influenele de grup explic acce ptarea drogului respectiv. Administrarea repetat de droguri dezvolt toleran i dependena fizic, fenomene cu evoluie paralel. Tolerana poate aprea i n afara dependenei. Tolerana i dependena fizic se dezvolt de la primele doze i cresc progresiv n zile, sptmni sau luni. Fenomenul are specificitate de grup chimic i este ncruciat pentru: -morfin, heroin, petidin, metadona, i alte analgezice de tip morfinic ( la dependeni pot fi nlocuite una cu alta). -alcoolul, barbituricele, alte hipnotice i tranchilizante, dau tolerana i dependena ncruciat n parte. 2.Tolerana. Apare mai ales pentru efectele nervos centrale, cu caracter subiectiv mai puin pentru efectele periferice. 1. la morfin i alte opioide tolerana cuprinde: -efect sedativ -efect euforizant, -efect analgezic, -alte efecte deprimante centrale, -crete doza letal. 2. pentru dozele obinuite de alcool i hipnotice, tolerana cuprinde: -efect sedativ, -efect hipnotic, -nu deprim respiraia, -doza letal nu este crescut. La oprirea administrrii substanei ce a dat tolerana, sensibilitatea normal revine n cteva zile. Tolerana se explic farmacocinetic: administrate repetat alcoolul i barbituricele fac ca aceeai doz s realizeze progresiv concentraii sanguine mai mici, datorit stimulrii procesului de metabolozare a medicamentului respectiv. De regul tolerana este de natur farmacodinamic, scade reactivitatea neuronilor interesai n aciune prin intervenia unor mecanisme adaptative: aceeai concentraie de medicament produce progresiv rspunsuri mai slabe. 3.Dependena fizic. Este caracterizat prin sindromul de abstinen. Bolnavul care a primit de repetate ori morfin, alcool, sau alte substane ce dezvolt dependena la un moment dat, ia toxicul nu din cauza dependenei psihice (datorit toleranei efectele centrale urmrite nu se mai produc), ci pentru a evita sindromul de abstinen ce caracterizeaz dependena fizic. Oprirea administrarii este urmat dup cteva ore de manifestri clinice zgomotoase, caracteristice fiecarei grupe de medicament. Simptomele corespund unor efecte inverse dect cele induse de substanta responsabila de dependenta: -convulsii in sindromul de abstinena de tip alcool-barbiturice, (substane ce ridica pragul de convulsii), -sedare si hiperfagie in sindromul de absginenta la amfetamine, (substante stimulante psihomotorii si anorexigene). 4

Sindromul de abstinenta este mai grav la medicamentele cu actiune intensa si de durata relativ scurta-in cazul morfinei si heroinei, sindromul de abstinenta este acut si grav. In cazul metadonei, sindromul de abstinenta este benign metadona este folosita in tratamentul dezintoxicarii la morfinomani. La dependenti de morfina si analogi, nalorfina si naloxona, care sunt antagoniti competitivi ai morfinei, deplaseaz rapid molecula de pe receptorii celulari specifici i pot declana fenomene brutale de abstinen. Mecanismul dependentei fizice este asemanator cu cel al toletanei. In timpul folosirii medicaiei se dezvolta fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii fa de actiunea medicamentului, in mod adaptativ. Sindromul de abstinen se datorete acestor fenomene care n absena medicamentului sau toxicului i pierd caracterul compensator i dau nat ere simptomelor caracteristice. Dintre mecanismele propuse,: - n creier intrarea n funcie a unor mecanisme fiziologice compensatorii, - sensibilizarea prin denervare chimic a unor structuri vegetative periferice, - modificarea echilibrului unor mediatori ai transmisiei sinaptice, serotonina, catecolamine, endorfine, - modificarea funciei unor sisteme enzimatice. Dintre substanele psihotrope au potenial de toleran i dependen fizic: -mare - morfina i analogii, - barbituricele i alcoolul, -mediu - amfetaminele, - lisergida. -slab - cocaina, - nicotina. Tolerana fr dependen fizic o provoac cafeina. 4.Psihotoxicitatea. Se manifest prin tulburri de comportament cu caracter psihotic dup folosirea ndelungat de doze mari de substane ce dezvolt dependena. Aceasta apare pregnant la barbiturice, alcool, cocaina, amfetamina, lisergida. Tratamentul dependenei este dificil datorit caracterului de necesitate la nceput de ordin psihic, i apoi exprimnd dependena fizic. Sunt necesare n primul rnd msuri profilactice i educative. Tratamentul curativ se face n condiii de spitalizare, asociind medicaia cu psihoterapia. Se face cu : -sedative, stimulante i antidepresive, -substitueni mai puin toxici ce atenueaz sindromul de abstinen. De exemplu - metadona pentru morfina. -medicamente ce fac neplacut folosirea unor toxice: la alcoolici tratament cu disulfiram. REACTII ADVERSE LA MEDICAMENTE Reaciile adverse sunt efecte nedorite, nocive care la doze terapeutice. E necesar diagnosticul diferenial de : 1.efecte nedorite de ordin farmacodinamic:-atropina d uscciunea gurii, 2.intoxicaii acute medicamentoase la doze mari. Cele mai frecvente reacii adverse apar la medicamentele: 1.asociaiile estro-progestative orale, 5

2.antibiotice i chimioterapice: ampicilina, cotrimoxazolul, izoniazida, nitrofurantoin, 3.deprimante centrale: diazepam, clorpromazina, pentazocina, 4.antihipertensive: metilodopa, 5. antiinflamatoare nesteroidiene: fenilbutazona, indometacin, 6. compusi iodurati radioopaci, 7. excipieni din compozia unor forme farmaceutice. Riscul este mai crescut n administrri simultane de mai multe medicamente, i este mai crescut la copii i femei. Este necesar monitorizarea reaciilor adverse pe tot parcursul utilizrii terapeutice a medicamentelor. Dup mecanismul lor reaciile adverse pot fi de tip: 1. tip toxic inclus efecte de tip mutagene, dismorfogene, i cancerigene, 2. tip idiosincrazic intolerana, 3. tip alergic. I. Reacii adverse de tip toxic; Caracteristic: 1. Sunt dependente de doz, 2. Apar la doze obinuite care n anumite condiii induc tulburri funcionale sau leziuni ale organelor. Sunt influentate de: A. Factori ce in de medicament: 1. Toxicitate intrinsec mare asociat cu indice terapeutic mic - la tonicardiace i la aminoglicozide dozele toxice sunt apropiate de dozele terapeutice mari. 2. Biodisponibilitatea mare a unei forme farmaceutice. - la preparatele cu digoxina, 3. Cai de administrare nepotrivite (in special injectabil IV). 4. Nerespectarea schemelor de dozare la tonicardiace, 5. Interacuni dintre medicamentele cu efect sinergic, de sumare sau de potenare. - tranchilizante/neuroleptice cu anestezice generale, sau hipnotice, sau morfin - anticoagulante cu acid acetilsalicilic. B.Factori ce in de bolnav: 1. Reactivitatea individului-persoanele foarte sensibile (la stnga curbei Gauss). La doze terapeutice au reacii adverse prin tulburri de metabolizare,-tulburri de bioinactivare. 3. Stari patologice ce modific farmacocinetica medicamentelor: - n insuficiena hepatic nu se mai metabolizeaz medicamentele hepatic i se vor acumula , - n insuficiena renal, crete toxicitatea medicamentelor epurate prin eliminare renal, - n insuficiena cardiac, crete susceptibilitatea la aritmii, favorizat de hipokaliemie. Efecte de tip toxic sunt: 1. Dismorfogene medicamentele administrate la femei n timpul sarcinii induc efecte morfologice congenitale acionnd toxic pe embrion i mai puin pe ft . 2. Teratogene medicamentele induc malformaii congenitale majore, ex. citotoxicele anticanceroase sunt contraindicate n sarcin. 3. Mutagene medicamentele care modific permanent genotipul i dup mai multe generaii fenotipul, ex. medicamentele imunosupresive. Prin mutaii ale celulelor somatice, exist substane ce induc dezvoltarea cancerului actionnd asupra ADN- ului, ex. uretanul, DDT-ul, ageni alchilani citotoxici.

II. Reacii adverse de tip idiosincrazic (sau reacii de intoleran) Caracteristic: -sunt independente de doz, (apar la doze obinuite, fr nocivitate ), -apar la un grup de populaie ce nu se ncadreaz n curba Gauss, sunt induse de particulariti farmacogenetice ce modific sinteza unor proteine, alternd metabolizarea sau ducnd la reacii tisulare anormale la medicamente: 1.prin anomalii de metabolizare a medicamentelor, reacii adverse la doze obinuite de izoniazid, hidralazin, procainamid, 2.metabolizare scazut prin deficitul procesului de oxidare microzomial, la blocante beta -adrenergice. 3.reacii tisulare neobinuite la medicamente: -deficitul hematiilor in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza hemoliz la dozele obinuite de chinin, sulfamid, fenitoin, nitrofenitoin. -n tulburrile de legare a Ca2+ de celulele musculare striate administrarea de anestezice generale + curarizante hipertermie malign. N.B. Multe reacii idiosincrazice au mecanism neprecizat. De exemplu: cortizoni aplicai local hipertensiune intraocular; rezistena la aciunea anticoagulant a warfarinei. Particularitile genetice ale reaciilor idiosincrazice se transmit ereditar. III. Reacii adverse de tip alergic (10% din totalul reaciilor adverse). Sunt efecte nedorite aprute prin mecanisme imune. Cercetrile experimentale nu pot fi extrapolate la om i nu poate fi evaluat riscul reaciilor alergice. Exist i diferene individuale mari (exist predispoziie alergic genetic) Const n: - instalarea unei hipersensibiliti pe o perioad de 5 -14 zile de la prima administrare sau mai mult n tratamentele continue. Riscul sensibilizrii este mai mare pentru administrarea local i mai mic n administrarea oral dar medicamentele dau alergie indiferent de calea de administrare. Pot fi alergeni medicamente sau excipieni din compoziia formelor farmaceutice. Alergia este specific pentru o anumit structur chimic sau apare la structuri analoage = alergie ncruciat (la diferite peniciline). Apariia alergiei necesit formarea de complexe prin legturi chimice covalente ntre un antigen (medicament sau metabolit medicamentos) cu o protein sau polipeptid endogen rezultnd formarea de complexe antigenice. Acestea activeaz sistemul imun: macrofage, limfocite medulare (B) i limfocite timoderivate (T) care dau natere imunoglobulinelor ce funcioneaz ca anticorpi i limfocite sensibilizante. n aceste condiii, cantiti foarte mici de medicament alergenic sau analog va declana reacia alergic. Pentru declanarea ei, este necesar ca antigenul s se fixeze de molecula de anticorp sau de receptorii de pe suprafaa limfocitelor, ceea ce declaneaz reacia cu complementul i eliberarea de peptide citoactive. Peptidele citoactive dau modificri ale membranei cu eliberarea de substane tisulare active sau determin transformarea limfocitelor. Exist 4 tipuri de reacii alergice cu mecanisme i manifestri clinice specifice. 1.) Reacii de tip anafilactic sau de tip I mai frecvente la persoanele atopice sunt reacii de tip imediat sunt induse de cuplarea antigenului cu Ig. E sau reagine care acoper suprafaa celulelor mastocite i bazofile.

n consecin sunt eliberai sau sintetizai mediatori umorali: histamine, kinine, leucotriene, prostaglandine, care acioneaz sistemic sau la nivelul unor organe dau simptome caracteristice. Manifestarea acut n reacia tip I = ocul anafilactic. Apare rar, declanat mai ales cnd alergenul e introdus n organism prin injectare (posibil la diferite ci de administrare). Simptome: apar n cteva minute dispnee acut sau sufocare prin bronhospasm edem laringian hipotensiune colaps urticarie este rapid letal dac nu se intervine cu tratamentul util. Tratament: injectarea imediat de adrenalin i.v. 0,1-0,5 mg n 10 ml introdus n 5-15 minute. dac colapsul persist se administreaz i.v. lent sau perfuzie de H.H.C. 250-500 mg n edem glotic: intubaie sau traheotomie. Alte manifestri clinice ale alergiei anafilactice: urticaria edem angioneurotic rinit seroas astmul bronic Apar la administrarea de peniciline sau aspirin. Tratament: astm alergic: o bronhodilatatoare simpatomimetice o aminofilin sau cortizon urticarie: - antihistaminice Reacii anafilactoide: o seamn clinic cu cele anafilactice, dar se deosebesc prin mecanism o induse de eliberarea direct de histamin fr implicarea mecanismelor imune o apar dup injectarea i.v. de morfin, dextran, suxametoniu, sau administrarea oral de antiinflamatorii nesteroidiene, inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor, rezultnd clinic: spasm broniolitic edem laringian colaps Reacia este incriminat pentru diferite medicamente din aceste grupe (mecanismul nu este cunoscut). 2.) Reacii alergice de tip II = de tip citotoxic Interaciunea unui medicament duce la formarea de anticorpi de tip Ig. G direcionai specific mpotriva unor constitueni tisulari (devenii antigenici prin interaciunea cu unele medicamente). Anticorpii determin liza celulelor purttoare ale haptenei medicamentoase. Exemplu: chinin, chinidin, sulfamide citopenii sanguine: anemii hemolitice imune i trombocitopenii aminofenazon, fenilbutazon, tiramide antitiroidiene granulocitopenie 3.) Reacii alergice de tip III prin complexe imune

Se datoreaz formrii de complexe ntre Ag. i Ac. circulani, Ig. G i Ig. M. Complexele imune solubile se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale unde activeaz complementul i induc reacii inflamatorii. Clinic: boala serului (febr, adenopatie, artralgii, urticarie) urticarie edem Quinke vascularitele pneumonia cu precipitine Medicamente ce induc reacii de tip III: penicilinele, sulfamide, nitrofurantoin. 4.) Reacii alergice mediat celular sau de tip IV Fac parte din categoria reaciilor ntrziate i se datoresc interveniei limfocitelor sensibilizate (Ac. circulani lipsesc) care elibereaz limfokine, genernd infiltrate monocelulare perivasculare. Clinic: - manifestri cutanate: - dermatite de contact ( medicamente folosite local: neomicin). Prin anamnez se va ncerca descoperirea n antecedente manifestri fa de medicamente. Tratamentul: se face dup oprirea medicamentului cu: antihistaminice i cortizon local sau sistemic.