Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Ctedra de Bioqumica

BIOQUIMICA GENETICA DE LOS TRASTORNOS METABOLICOS

Agolti, Gustavo Profesor Adjunto.. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE. Codutti, Alexis Jefe de Trabajos Prcticos Adscripto.. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE. Carabia, Carlos Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE. Barrios, Raul Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE. Poupard,Mateo Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE. Brandan, Nora Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

2007

Indice
1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO AMINOACIDOS Y POR DEPSITO DE LOS MISMOS DE LOS

Pg. 3
1.1- Introduccin .................................................................................................3
1.2- Hiperfenilalaninemias..3 1.3- Homocistinurias4 1.4-Alcaptonuria6 1.5- Cistinosis.7

2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPSITO DE GLUCOGENO Pg. 8

2.1- Introduccin....8 2.2 Clasificacion...9 2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico .11

3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS Pg. 12

3.1 Introduccion.12 3.2 -Hipercolesterolemias primarias .12 3.3 -Hipertrigiceridemias primarias....14 3.4-Hiperlipemias mixtas primarias...............................................................................15 3.5-Otras hiperlipoproteinemias normolipemicas.........................................................16 3.6-Hipolipoproteinemias primarias17

4- Bibliografa
Pg. 20

1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR DEPSITO DE LOS MISMOS

1.1- Introduccin
Actualmente se conocen ms de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria, homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos trastornos ocurren probablemente en uno cada 500 a 1000 recin nacidos vivos. La heterogeneidad bioqumica y gentica es frecuente entre las aminoacidopatas lo que refleja la presencia de de diversos defectos moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clnicas de las mismas pueden prevenirse si se efecta precozmente el diagnostico y tratamiento.

1.2- Hiperfenilalaninemias
Definicin. Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la conversin de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina en sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Etiologa. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminucin de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema cataltico. En la fenilcetonuria clsica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosmica recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos.

Manifestaciones clnicas. En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomala. Los nios con fenilcetonuria clsica no se desarrollan

adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a ratn de la piel, la tendencia a la hipopigmentacin y el eccema.

Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 das despus del nacimiento al iniciar la alimentacin proteica. Los falsos positivos en los recin nacidos prematuros podran reflejar la maduracin retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clsica.
Fig 1. 1 Metabolismo de fenilalanina a Tirosina

1.3- Homocistinurias
Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioqumica y clnicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentracin del aminocido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma ms frecuente se debe a una disminucin de la actividad de la cistationina -sintetasa, que convierte la metionina en cistena. Las dems formas son consecuencias de un trastorno de la conversin de homocistena en metionina, reaccin catalizada por la homocistena:

metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.) 1.3.1 - Dficit de cistationina--sintetasa. El dficit de esta enzima aumenta la concentracin de metionina y homocistina en los lquidos corporales y disminuye la

de cistena y cistina. La manifestacin clnica fundamental es la luxacin del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. Etiologa y patogenia. El tomo de azufre del aminocido esencial de metionina es transferido en ltima instancia a la cistena por va de transulfuracin. Una de estas etapas consiste en la condensacin de la homocistena con la serina para formar la cistationina. Esta reaccin es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina--sintetasa. El locus gentico de esta enzima homodimrica se ha localizado en la regin q21 del cromosoma 21. La homocistena y la metionina se acumulan en las clulas de los lquidos corporales; la sntesis de cistena se altera, disminuyendo la concentracin de este aminocido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigticos de este trastorno autosmico recesivo no muestran anomalas clnicas reproducibles en los lquidos corporales, sino una disminucin de la actividad de la sintetasa. La homocistena interfiere en el cruzamiento normal del colgeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, seas y vasculares. La alteracin del colgeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz sea, explica la luxacin del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulacin de homocistena, que contribuye a la enfermedad trombtica oclusiva. Manifestaciones clnicas. Ms del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxacin del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaa de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clnica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesin del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusin de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida. Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/da) produce un descenso de los niveles plasmticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los lquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes 1.3.2 - Deficiencia de la sntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12). Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversin de homocistena en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la sntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12),

que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocistena metiltrasnferasa. El cido metilmalnico se acumula en los lquidos corporales pro la alteracin de la sntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerizacin de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA. Manifestaciones clnicas. Aunque las manifestaciones clnicas varan, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblstica y pancitopenia. Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la hipometioninemia son los marcadores clnicos fundamentales. El tratamiento de los nios afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/da) hace que la eliminacin de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales.

1. 4 - Alcaptonuria
Definicin y etiologa. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del cido homogentisico lo que genera acumulacin de cido homogentisico en clulas y lquidos corporales con aumento mnimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rpidamente por el rin, no obstante el cido homogenistico y los polmeros oxidados se unen al colgeno lo que genera un depsito progresivo grisceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el cual se producen cambios degenerativos autosmica recesiva simple.
Fig. 1.2 :Metabolismo de tirosina y cido homogentsico. Bloqueos metablicos

en el cartlago. Se hereda en forma

Manifestaciones clnicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloracin de las esclerticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones despus del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestacin que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitacin de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda.
Fig 1.3: manifestaciones clnicas de alcaptonuria

Tratamiento. No se conoce ningn tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulacin de cido homogentisico por restriccin diettica de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomtico es similar a la artrosis.

1.5 - Cistinosis
Definicin y etiologa. Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulacin de cistina libre intralisosmica y aparicin de de cristales en cornea, conjuntiva, medula sea, ganglios linfticos, leucocitos y vsceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riones causando sndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta

(benigna) que se caracteriza por depsitos de cistina en cornea pero no en el rin. El defecto bsico se debe a una anomala en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosmico recesivo.

Manifestaciones clnicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vmitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratacin y la acidosis metablicas son muy intensas. La disfuncin tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez aos. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalas oculares: fotofobia, quemazn o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos.

Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomtico de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crnica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restriccin de cistina no impiden la progresin de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endgena por recambio proteico celular, la administracin de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresin de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los nios que toleran la intervencin y no sufren complicaciones inmunolgicas) ya que el rin transplantado no sufre las anomalas funcionales tpicas de la cistinosis.

2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPSITO DE GLUCOGENO

2.1- Introduccin
Las enfermedades por depsito de glucgeno se caracterizan por una concentracin tisular anormal (> 70 mg / g de hgado o > 15mg/g de msculo), con estructura anormal de la molcula de glucgeno o ambas. .Debido a que el hgado y el msculo presentan cantidades abundantes de glucgeno son los tejidos que se afectan con mayor frecuencia. Desde el punto de vista histrico las enfermedades por deposito de glucgeno se clasificaron de forma numrica en el mismo orden en que su identificacin de los efectos enzimticos llega hasta el numero VII . Estos trastornos tambin se pueden clasificar segn el rgano afectado y segn la manifestacin clnica.

2.2Clasificacion
Existen dos grandes categoras de enfermedades por depsito de glucgeno: las glucogenosis de fisiopatologa heptico-hipoglucmica(deposito de glucogeno en el higado ) y las glucogenosis de fisiopatologa energtico-muscular (deposito de glucogeno en msculo esqueletico y/o cardaco. A su vez, las glucogenosis de fisiopatologa heptico-hipoglucmica se pueden clasificar en dos grupos que presentan un cierto solapamiento: El primer grupo de glucogenosis hepatico hipoglucmicas se caracteriza por hepatomegalia y por hipoglucemia en ayunas, debido a la escasa capacidad del hgado para metabolizar glucgeno y producir la liberacin de la glucosa. Las enfermedades de este grupo son el dficit de glucosa-6-fosfatasa (tipo I) y el dficit de la encima desramificante (Tipo III), el dficit de la fosforilasa heptica (tipo II) y el dficit de la fosforilasacinasa (tipo VI a). El segundo grupo de glucogenosis hepatico hipoglucmicas se caracteriza por la cirrosis heptica y hepatomegalia , se acompaa de la acumulacin de formas anmalas de glucgeno que pueden ser la causa de la lesin hepatocelular. En este grupo se incluyen el dficit de la enzima ramificadora (tipo IV) y el dficit de la enzima desramificadora (Tipo III). . Con respecto a las Glucogenosis de fisiopatologa energtico-muscular (deposito de glucogeno en msculo esqueletico y/o cardaco) . estan constituidas por el dficit de fosforicaza muscular (tipo V), el dficit de fosfofructoquinasa (tipoVII), el dficit de de la fosfoglicerato mutasa y el dficit de la subunidad M de LDH. El cuadro clnico se caracteriza por dolor muscular, mioglobinuria y elevacin de las enzimas musculares tras el ejercicio intenso. Debido que este tipo de enfermedades se caracterizan por la interrupcin de de la va de degradacin de glucgeno hacia lactato, la incapacidad de elevar lactato sanguneo en respuesta al ejercicio constituye una prueba diagnostica de utilidad en este tipo de enfermedades. El dficit de enzima desramificadora presenta un sndrome de superposicin entre ambos clasificaciones. Por ltimo conviene exponer por separado la enfermedad por dficit de la glucosidasa lisosomica sin repercusin de sobre el metabolismo de hidratos de carbono ni sobre la homeostasis de la glucemia.

CUADRO 1.1: ENFERMEDADES POR DEPSITO DE GLUCGENO

Tipo

Defecto enzimtico bsico

Manifestaciones clnicas

Laboratorio

Diagnostico

Tratamiento

Comentarios

ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGA HEPATICO-HIPOGLUCEMICA Ia Von Gierke Dficit de glucosa6-fosfatasa Hipoglucemia, hepatomegalia, Aumento de Estudio Alimentacin Frecuente,

ditesis lactato,

colesterol, enzimtico y ac. hgado intestino, aumento glucgeno heptico estructura normal o

en con harina de trigo grave, autosmica, en o alimentacin recesiva 60%-

hemorrgica, talla corta, triglicridos Retraso de la ricos

nocturna;

adolescencia, adenomas hepticos, renal hipertrofia

de 70% de hidratos de carbonos de restriccin de

sacarosa y lactosa y alopurinol demanda a

Ib

Dficit de Glc-6-P translocasa microsmica

dem que Ia mas neutropenia infecciones recidivantes e

Igual que Ia

Estudio enzimtico de

Igual que Ia

Rara, grave, autonmica recesiva

hgado con o sin detergente.

III Cori

Dficit de enzima Desramificadora

Hipoglucemia, hepatomegalia, talla cido

Lactato

y rico

Estudio enzimtico del hgado, msculo alteracin variable en los leucocitos, aumento glucgeno heptico muscular estructura anmala y de de o n

Alimentaci frecuente, trigo,

Frecuente, gravedad intermedia, cierta fibrosis heptica,

corta y retraso de la adolescencia, miopata leve con deterioro en algunos adultos

normales; aumento de colesterol, y

harinado alimentacin nocturna sonda

triglicridos SGOT

por para

autosmica recesiva

algunos, 50% de hidratos carbono, de 15%-

20% de protenas

IV amilopectinosis, enfermedad Andersen de

Ausencia enzima ramificante

de

Acumulacin de un polisacrido con pocos puntos de ramificacin; fallecimiento debido a insuficiencia heptica o cardiaca en el primer ao

VI Hers

Dficit fosforilasa heptica

de

Hepatomegalia, hipoglucemia variable

Cambios mnimos, hiperlipidemia?

Estudio enzimtico

Tratamiento

Autosmica

del diettico como el recesiva? III, no

hgado, aumento tipo del glucgeno generalmente de requiere tratamiento

heptico estructura normal ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA MUSCULOENERGETICA V Mc Ardle Dficit fosforilasa muscular de Dolor, espasmos y mioglobinurias tras el CPK Aumento con de los las

Estudio de

Evitar

Algunas ingerir claramente

enzimas ejercicio,

10

ejercicio extenuante

episodios, produccin

musculares, aumento

glucosa o fructosa autosmicas del antes del ejercicio recesivas, predominio de varn. del

deficitaria de lactato glucgeno durante la prueba de muscular ejercicio isquemico estructura normal VII Dficit fosfofructoquinasa de Igual que tipo V, anemia hemoltica leve V Igual que tipo las Estudio de Igual que el

Rara

enzimas tipo V

musculares, aumento glucgeno muscular estructura normal ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA ESPECIAL II Pompe Dficit de Infantil: hipotona, debilidad cardiomegalia insuficiencia muscular, CPK, e hipoglucemia cardiaca, Aumento de Estudio Sin en tratamiento eficaz o Frecuente, autonmica recesiva, diagnostico prenatal posible y en muy utilizado en la forma infantil de del

glucosidasa lisosmica

sin enzimtico msculo fibroblastos; estudio enzimtico leucocitos

aumento del tamao de la lengua, evolucin letal precoz; Juvenil: debilidad progresiva de los

posible, aunque con graves errores

msculos esquelticos; Adulto: progresiva msculos debilidad de los

esquelticos,

insuficiencia pulmonar

2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico

2.3.1- Defecto de piruvato deshidrogenasa (acidosis lctica) Etiologia :Causada por deficiencia de componentes catalticos o subunidades reguladoras del complejo multienzimtico de la piruvato deshidrogenasa. Aumentan las concentraciones sricas de lactato, piruvato y alanina Signos y sntomas: . Concentraciones > a 5 mM de estos compuestos disminuyen el Ph llevando al paciente a padecer de acidosis lctica.defectos

neurolgicos que pueden llevar a la muerte.En shock se produce una forma de acidos lctica por disminucin del aporte de oxigeno (hipoxia) a los tejidos, debido a que la

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falta de oxigeno inhibe a la piruvato deshidrogenasa, asi tambin como lo hacen el arseniato y el mercurio.

2.3.2-Intolerancia a la fructosa:

Etiologia: Causada por deficiencia hereditaria de la aldolasa heptica.El consumo de glucosa por estos pacientes da lugar a la acumulacin de fructosa-1P y la desaparicin de Pi y ATP del hgado. Signos y sntomas: Produce dao heptico (tumefaccin y lisis de hepatocitos). y alteracin variable de su funcionamiento.

3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

3.1- Clasificacin de los trastornos del metabolismo de las lipoprotenas
Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor numero de evidencias que las asocian a la predisposicin a padecer ciertas enfermedades , especialmente vasculares, aunque se dispone cada vez mas de datos que se asocian a niveles normales y predisposicin a enfermedad vascular. El siguiente paso en la clasificacin es su diferenciacin etiopatiogenica, por lo que se las puede clasificar en primarias, cuando hay un trastorno propio del metabolismo lipoproteico a nivel enzimtico o de sus receptores fundamentalmente, y secundarias, en las que el aumento de las concentraciones lipdicas no son debido a alteraciones de dicho metabolismo, sino a un aumento de la ingesta de lipidos o de sustancias que favorecen su sntesis. . Sin embargo debe tenerse en cuenta, dada la frecuencia de las alteraciones lipoprotenas, su coexistencia.

3.2 Hipercolesterolemias primarias

3.2.1-Hipercolesterolemia familiar

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Concepto. Es una enfermedad hereditaria autosomica dominante, por mutacin del gen el receptor de las LDL lo que provoca su alteracin funcional y la acumulacin de LDL en el plasma.

Etiologa. El receptor LDL es una protena ubicada e n la mayora de las clulas del organismo, tiene 836 aminocidos, que se subdividen en cinco zonas o dominios estructuralmente distintos. Se han descrito ms de 400 mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan por cuadros clnicos prcticamente idnticos. Se deben distinguir las formas heterocigotos de los homocigotos. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500

individuos y de las formas homocigotos es de 1/1 000 000 de recin nacidos.

Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores de los individuos normales, mientras que en los homocigotos su actividad prcticamente no se detecta. En los pacientes afectados el catabolismo de las LDL se reduce a la mitad en los heterocigotos y es inferior de 5% en los

homocigotos. La carencia de receptores tambin afecta la captacin de IDL por los hepatocitos, por lo que mayor numero de dichas partculas se convierten en LDL, se ha postulado tambin un incremento de la sntesis de LDL. El resultado de dichos trastornos se traducen en un aumento de las concentraciones plasmticas de colesterol y apo-B100 que se deposita en los diferentes tejidos de los cuales el mas trascendente es el vascular, que propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condiciones normales el 80% de las LDL se cataboliza por la va dependiente de los receptores LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vas independientes de aquel, representadas por los receptores barrenderos del sistema mononuclear fagocitico (SMF). En pacientes con hipercolesterolemia familiar se incrementa el porcentaje de lDL catabolizada por va independiente del receptor , este hecho tiene importancia decisiva en el deposito de colesterol en tejidos perifricos, mediados por la captacin masiva por los macrfagos localizados en ellos, sobre toso piel, vainas tendinosas y endotelio vascular.

Cuadro clnico. El dato mas caracterstico es la deteccin de valores elevados de colesterol en plasma Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto presentan accidentes vascular coronario ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de cardiopata isquemica, las lesiones cutneas pueden presentarse por el deposito de colesterol en piel y tendones. Los xantomas tendinosos suelen

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localizarse en los tendones de los msculos Aquiles etc.

extensores de la mano, tendn de

3.2.2- Apolipoprotena B-100 defectuosa familiar Es un defecto estructural de la apo-B100 por sustitucin de una adenina por una guanina en el exn 26 del gen que codifica la sntesis de apo-B100. Clnicamente el cuadro es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto, por lo que solo el anlisis gentico permite establecer el diagnostico.

3.2.3- Hipercolesterolemia poligenica

Concepto. Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias, caracterizadas por una especial predisposicin a presentar hipercolesterolemia aislada, en la que intervienen factores ambientales en interaccin con diversos factores genticos (poligenica).

Patogenia. Se ha demostrado una mayor sntesis de LDL y una menor tasa catablica. Probablemente existen factores polignicos que interaccionan con factores ambientales, especialmente la dieta, facilitando la expresin de de la alteracin lipdica. Cuadro clnico. Es asintomtico y se detecta mediante las determinaciones de las concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma.

3.3.-Hipertrigiceridemias primarias
3.3.1- Deficiencia familiar de lipoprotein lipasa y deficiencia familiar de apoprotena CII.

Concepto. La deficiencia familiar de la LPL y de su activador la apo CII, se transmiten en forma autosmico recesivo lo que afecta la capacidad cataltica de la enzima cuya consecuencia es el acumulo de quilomicrones en el plasma. Ambas son afecciones raras, la prevalencia de la primera es de 1/1 000 000 y de la segunda se ha descrito en una veintena de familias. Etiopatogenia. Se conocen ms de 80 mutaciones en el gen que regula la sntesis de LPL en el cromosoma 8. La mayora de las alteraciones se localiza en los

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exones 4, 5 y 6 que son los que codifican la secuencia de aminocidos implicados en la unin de la LPL con los lpidos y con la funcin cataltica. Tambin se han descrito casos en los que la ausencia de la actividad enzimtica no es universal, sino que solo se expresa en algunos tejidos en relacin probablemente con alteraciones de la regulacin traduccional o postraduccional. Por lo que respecta a la deficiencia de de apo-CII se ha descrito mas de una decena de mutaciones en el cromosoma 19.

Cuadro clnico. El hecho mas llamativo es la presencia de quilomicrones en el plasma en ayunas, el sndrome de quilomicronemia es caracterstico de de la deficiencia familiar de LPL y de apo-CII.

3.3.2- Hipertrigliceridemia familiar

Concepto. Es una afeccin frecuente, con una prevalencia del orden del 1% en la poblacin general adulta y del 5% entre supervivientes de un infarto de miocardio. La enfermedad se define por el aumento de triglicridos vehiculizados por las VLDL y, en algunos casos, adems por la presencia de quilomicrones en ayunas. Se transmite por un mecanismo autosmico dominante.

Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enfermedad es un aumento en la sntesis heptica de triglicridos sin que se haya identificado el gen responsable. El aumento de la sntesis de triglicridos, con una tasa normal de produccin de apoB100 hace que las partculas de VLDL vertidas en el plasma estn enriquecidas en triglicridos y sean de tamao superior al normal.

Se ha constatado que hasta en un 10% de casos, la hipertrigliceridemia familiar se presenta en individuos heterocigotos para las mutaciones del gen de la LPL en este caso el mecanismo responsable de la hipertrigliceridemia no se debera a un aumento de la sntesis de heptica de triglicridos sino a una disminucin de la actividad lipoltica.

El hbito de fumar puede ser un factor facilitador para la aparicin de la hipertrigliceridemia familiar en los portadores de algunas variantes genticas de la apo C-III.

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Cuadro clnico. La enfermedad es asintomtica en la mayora de los casos y se detecta despus de la pubertad por el aumento de los triglicridos plasmticos .

3.4 Hiperlipemias mixtas primarias

3.4.1 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)

Concepto. Es una hiperlipemia poco frecuente, caracterizado por la acumulacin plasmtica de partculas residuales de los quilomicrones y VLDL tambin conocidas como lipoprotenas beta-VLDL, justificando el trmino de

disbetalipoproteinemias con el que se conoce el proceso.

Patogenia. La elevacin de las partculas beta-VLDL, se debe a un fallo en sus mecanismos de aclaracin plasmtico posteriores a la accin de la LPL, cuya actividad es normal, causado por la mutacin de apo-E esta apolipoprotena es

esencial para la unin de las lipoprotenas ricas en triglicridos al receptor heptico de quilomicrones (LRP) y al receptor LDL y para su aclaracin de la circulacin.

Cuadro clnico. Esta enfermedad produce un aumento de colesterol y triglicridos a valores que oscilan entre 300 y 1000 mg/dl. Al estar bloqueados su aclaracin heptica, los macrfagos captan las beta-VLDL, causando la acumulacin de de steres de colesterol y la aparicin de clulas espumosas generando: 1) xantomas planos estriados en las palmas de las manos de coloracin anaranjada que son patognomnicos de la enfermedad y 2) ateromatosis generalizada. 3.4.2- Hiperlipemia familiar combinada Concepto. Los individuos afectados pueden presentar tres fenotipos distintos: elevacin de LDL (hipercolesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hiprtrigliceridemia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoprotenas (hiperlipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Las concentraciones de HDL-colesterol son inferiores a las normales. La enfermedad se transmite de forma autosomica dominante, aunque su base gentica parece ser muy heterognea y no se descarta herencia poligenica. La prevalencia de la enfermedad es casi cinco veces a la de la hipercolesterolemia familiar, llegando a afectar al 0,5-1% de la poblacin general. Aproximadamente el 1020% de los pacientes con cardiopata isqumica presenta hiperlipemia familiar

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combinada, lo que confiere a esta enfermedad gran importancia clnica, convirtindola en la causa metablica mas frecuente de aterosclerosis prematura.

Patogenia. La etiologa se desconoce; la alteracin fundamental consiste en el aumento de la sntesis heptica aclaracin defectuosa de los de apo-B y VLDL, a menudo asociado a la plasmticos. Las concentraciones

triglicridos

plasmticas de apo-B estn elevadas, reflejando el aumento de partculas LDL, que suelen ser pequeas y densas. La hiperapobetalipoproteinemia es una anomala muy caracterstica y se debe al aporte exagerado de cidos grasos al hgado, que estimula la sntesis de apo-B. La elevacin de cidos grasos se debe a la existencia de insulina resistencia y un descenso de de su captacin por el tejido adiposo. La hipersecrecin de VLDL causa hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo de estas particulas explican los distintos fenmenos. Si la hiperproduccin se acompaa de un aumento paralelo de la liplisis, se elevan las LDL (fenotipo IIA); cuando la liplisis no compensa la hipersecrecin de VLDL, hay hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras que si la compensacin es parcial, aumentaran ambas partculas (fenotipo IIB).

Cuadro clnico. Es frecuente la aparicin de cardiopata isqumica a edades tempranas.

3.5- Otras Hiperlipoproteinemias normolipemicas

3.5.1 Aumento de Lipoprotena (a) La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma que combina elementos estructurales de las lipoprotenas y del sistema de coagulacin sangunea. La distribucin de la Lp(a) en la poblacin es continua, no existiendo otra lipoprotena con mayor amplitud de distribucin (de 0 a mas de 100 mg/dl). El aumento se asocia a cardiopata isqumica temprana, reestenosis posderivacin coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clnicas de arteriosclerosis, dando lugar tambin a la aparicin de xantomas subcutneos.

3.6- Hipolipoproteinemias primarias

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3.6.1. Abetalipoproteinemias

La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosmica rara causada por mutaciones en el gen que codifica MTP (protena microsmica transportadora de triglicridos), la cual transfiere lpidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el intestino y el hgado respectivamente.

Los niveles plasmticos de colesterol y triglicridos son muy bajos en este trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Los padres de los pacientes con abetalipoproteinemia (que son heterocigotos obligados) tienen niveles plasmticos normales de lpidos y apoB. La abetalipoproteinemia por lo general se presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y clnicamente se caracteriza por absorcin deficiente de grasas, degeneracin espinocerebelosa, retinopata pigmentada y acantocitosis.

En contados casos, los pacientes con abetalipoproteinemia desarrollan una cardiomiopata con arritmias letales concomitantes.

La mayor parte de las manifestaciones clnicas de la abetalipoproteinemia resultan de defectos en la absorcin y el transporte de vitaminas liposolubles. La vitamina E y los steres retinil normalmente son transportados desde los enterocitos hasta el hgado por los quilomicrones y la vitamina E depende de las VLDL para su transporte fuera del hgado y hacia la circulacin. Los pacientes con

abetalipoproteinemia tienen una notable deficiencia de vitamina E y tambin deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K. El tratamiento de la abetalipoproteinemia consiste en una dieta baja en grasas, rica en caloras y enriquecida con vitaminas que conlleva grandes dosis suplementarias de vitamina E. Es indispensable comenzar el tratamiento a la brevedad para evitar el desarrollo de secuelas neurolgicas.

3.6.2 Hipoalfalipoproteinemia primaria

La causa hereditaria ms comn de HDL-C plasmtica baja se denomina hipoalfalipoproteinemia primaria o familiar.

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La hipoalfalipoproteinemia se define como un nivel plasmtico de HDL-C por debajo del dcimo centil en pacientes con cifras de colesterol y triglicridos relativamente normales, sin causas secundarias evidentes de descenso de HDL-C y sin signos clnicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier.

A este sndrome se le conoce a menudo como "HDL baja aislada". Un antecedente familiar de HDL-C baja facilita el diagnstico del trastorno hereditario, que por lo general sigue un modelo autosmico dominante.

La etiologa metablica de esta enfermedad al parecer es el catabolismo acelerado de las HDL y sus apolipoprotenas, principalmente. Se han descrito varias familias con hipoalfalipoproteinemia primaria vinculada a una mayor frecuencia de ASCVD prematura. 3.6.3 Deficiencia de LCAT La deficiencia de LCAT es un trastorno raro causado por mutaciones en la aciltransferasa de lecitina colesterol. La LCAT es sintetizada en el hgado y secretada hacia el plasma, donde circula unida a lipoprotenas. Dado que la enzima sirve de mediadora de la esterificacin del colesterol, aumenta considerablemente la proporcin de colesterol libre en las lipoprotenas de la circulacin (desde alrededor de 25% hasta >70% del colesterol plasmtico total). La falta de esterificacin normal del colesterol altera la formacin de partculas de HDL maduras y lleva al catabolismo rpido de la apoA-I en la circulacin. Se han descrito dos formas genticas de deficiencia de LCAT en seres humanos: deficiencia completa (tambin denominada deficiencia clsica de LCAT) y deficiencia parcial (llamada tambin enfermedad de ojo de pescado). La opacificacin corneal progresiva a consecuencia del depsito de colesterol libre en el cristalino, las concentraciones plasmticas muy bajas de HDL-C (por lo general <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable son caractersticas de ambos tipos. En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clnicas conocidas. En cambio, la deficiencia completa de LCAT se caracteriza por anemia hemoltica e insuficiencia renal progresiva que acaba por producir nefropata terminal (end-stage renal disease, ESRD). Pese a los niveles plasmticos extremadamente bajos de HDLC y apoA-I, El diagnstico puede confirmarse mediante anlisis de la actividad de LCAT en el plasma.

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4- Bibliografa
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4.Qumica Biolgica. Antonio Blanco. 7ma. Edicin. Editorial El Ateneo .Buenos Aires.
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5. Thomas M. Devlin, Bioqumica. Libro de Texto con Aplicaciones Clnicas.Tercera edicin. Editorial Revert, S.A. Espaa 1999.

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