Diabtologie

Rgulation de la glycmie : la troisime hormone

La prvalence du diabte en Europe, de 3 10 %, progresse rgulirement. Hypoglycmiants oraux et insulinothrapie conventionnelle ne permettent pas toujours un contrle optimum de la glycmie. Mais la panoplie thrapeutique est en train de slargir, entre autres la suite de la dcouverte rcente de lamyline, partenaire de linsuline et du glucagon dans la rgulation de la glycmie.

a dcouverte de linsuline date de 1921. Le dveloppement des insulines de longue dure daction ds 1940 par Eli-Lilly comme par NovoNordisk (voir la rubrique Innovateurs dAIM 1) a dabord permis de rduire le nombre dinjections quotidiennes. Puis vinrent les insulines dorigine animale hautement purifies, mieux tolres. Un pas que lon crut dfinitif fut franchi avec les insulines recombinantes strictement identiques linsuline humaine, sans parler de la mise au point de divers dispositifs tentant de reproduire le comportement des lots de Langerhans, comme les pompes insuline (pancras artificiel). Pourtant, le problme du contrle de la glycmie sans crises dhypoglycmie nest toujours pas rsolu. Peut-tre parce que le diabte serait associ un autre dficit hormonal que celui en insuline ?

(Oxford) avait isol dans les dpts protiques rencontrs chez le diabtique ce peptide de 37 acides amins. Ses proprits biologiques sont varies. Elles ont inspir la cration de la firme Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Californie). Comme linsuline, lamyline est scrte par les cellules bta du pancras en rponse lingestion de nutriments. Elle a les caractristiques structurales dune hormone. Son gne code pour un prcurseur qui subit des clivages, comme dans le cas de linsuline. Dans le sang, le taux normal de lamyline est de 1 10 pM, avec des pics atteignant 15 20 pM aprs un apport de glucose. Des rcepteurs spcifiques, coupls une protine G stimulant ladnylcyclase, ont t reprs dans le muscle, le cerveau Daprs lhypothse de travail actuelle, lamyline et linsuline agiraient en synergie pour contrler la glycmie. Lamyline rduit la scrtion dinsuline provoque par le glucose. Dans le muscle squelettique, lamyline agit comme un antagoniste non comptitif de linsuline. Elle rduit la transformation de glucose en glycogne stimule par linsuline. Les tudes in vitro indiquent que lamyline inhibe la glycogne synthtase et active la glycogne phosphorylase, lenzyme qui transforme le glycogne en glucose 6-phosphate. Lamyline augmente ainsi la formation de lactate. Les effets hpatiques directs de lamyline ne sont pas encore compltement connus. Elle augmenterait la synthse hpatique de glycogne. Lamyline ralentit la vidange gastrique et diminue par ce biais le passage du glucose dans le sang. Cet effet nest pas encore expliqu. Enfin, cette hormone a des effets en dehors du mtabolisme des glucides. Elle stimule la scrtion rnale de rnine et elle est dote dun effet

A+
Mmoire Anorexie

Glucose de l'alimentation Rgulation de la vidange gastrique

A+

Glucose

Lamyline, antagoniste et partenaire de linsuline

En 1987, la dcouverte dune seconde hormone implique dans le dveloppement du diabte, lamyline, est publie aux Etats-Unis dans les Proceedings of the National Academy of Science. Lquipe de Garth Cooper

A+
3d
Lactates sanguins

Glycogne

Lactates

3c

3a

A+ I
+

Glycogne

Glucose

3b

Sources
Atelier organis par Amylin Pharmaceuticals lors de la 30e runion de lAssociation Europenne pour lEtude du Diabte 1994, Dsseldorf, avec la participation du Pr Pierre Lefebvre (CHU de Lige), du Dr Stphanie Amiel (Guys Hospital, Londres) et du Dr Chris Moyses (Amylin Europe, Oxford). Autres communications de lEASD. 42e Annual Advanced Post Graduate Course of Diabetology, San Diego (Etats-Unis), 1995. Confrence de presse organise par les Laboratoires Hchst sur ltude Diab-Hycar, avec les Pr J. Mnard (Paris), Ph. Passa (Paris), G. Chatellier (Paris) et M. Marre (Angers).

3e

A+
Rnine Insuline

Les actions de lamyline (A). 1) Effets centraux : mmoire, anorexie. 2) Rgulation de la vidange gastrique. 3) Effets sur le mtabolisme des sucres : 3a, rduction de lincorporation musculaire du glucose ; 3b, rduction de la formation de glycogne partir du glucose ;

3c, augmentation de la formation de lactates partir du glycogne ; 3d, augmentation de la formation de glucose partir des lactates ; 3e, diminution de la scrtion dinsuline. (I+ : processus activs par linsuline) 4) Stimulation de la sction de rnine.

N 17 1995 A.I.M.

sur los ressemblant celui de la calcitonine.

Lacarbose, rgulateur de labsorption des sucres

Dvelopp par les Laboratoires Bayer, lacarbose est le premier inhibiteur comptitif des alpha-glucosidases. Ces enzymes responsables de la dgradation intestinale des hydrates de carbone, et influent ce titre sur la cintique du passage du glucose dans le sang. Lacarbose retarde labsorption des hydrates de carbone et limite les variations hyperglycmiques et hyperinsulinmiques post-prandiales. Son action pourrait permettre de prvenir les complications, notamment cardiovasculaires, du diabte non insulinodpendant. Une tude rcente a t ralise par J. Hoffmannn et M. Spengler (Allemagne) sur 96 sujets atteints de DNID. Ces patients ont t rpartis en trois groupes : un placebo, un trait par lacarbose, le troisime par un sulfamide hypoglycmiant. Les rsultats indiquent que le sulfamide et lacarbose sont aussi efficaces sur la glycmie jeun, la glycmie post-prandiale et le taux dhmoglobine glycosyle. Mais lhyperinsulinmie post-prandiale est moins leve dans le groupe trait par lacarbose (1,1) que chez les patients traits par sulfamide (2,5). Lacarbose, la posologie de 300 mg trois fois par jour, permet de conserver un contrle mtabolique long terme, comme le prouve la baisse persistante du taux dhmoglobine glycosyle. Ses effets secondaires (troubles intestinaux : flatulences, diarrhes, chez 40 % des sujets environ) peuvent tre minimiss en rduisant de moiti les doses au dbut du traitement. Il ne prsente aucun risque dhypoglycmie ni daccumulation lactique. Lacarbose est indiqu dans le traitement du DNID, y compris chez les personnes ges, les insuffisants rnaux modrs et les insuffisants hpatiques. Il pourrait galement tre utilis en association avec des sulfamides. Dj commercialis dans plus de trente pays, il devrait tre disponible en France dans le courant de lanne 1995.

Pas damyline chez le diabtique insulinodpendant

Environ 1,5 million dEuropens souffrent de diabte de type I. Or, selon les rsultats du Diabetes control and complications trial (DCCT, ralise par le National Institute of Health et publie dans le NEJM, septembre 1993), linsulinothrapie, mme intensive, ne peut rduire que de 60 % la survenue des complications svre du diabte de type I, notamment les rtinopathies, les nphropathies et les neuropathies. Des tudes ont dmontr une relation claire entre des pics dhyperglycmie et le risque de complications. Or, 60 75 % de ces pics surviennent aprs un repas. Ces pics post-prandiaux pourraient sexpliquer par le fait quoutre labsence dinsuline, le diabte de type I est caractris par une quasi absence damyline. La concentration plasmatique damyline est infrieure au seuil de dtection jeun, et elle naugmente pas lors dune stimulation glucidique. Chez le rat diabtique, la co-administration dinsuline et damyline semble tre une meilleure thrapie quune insulinothrapie seule.

tients ayant une tolrance au glucose rduite ont des taux levs damyline. Lamyline rduisant la sensibilit musculaire linsuline, un excs de cette hormone pourrait provoquer une insulinorsistance. Le fait que lamyline augmente la production hpatique de glucose et rduit la scrtion dinsuline induite par le glucose va dans le mme sens (voir en rubrique
Perspectives cliniques larticle du Pr Nestler sur linsulinorsistance). En outre, un

excs damyline, provoquant une hyperscrtion de rnine, pourrait expliquer lHTA souvent observe chez lobse et le DNID, ainsi que lefficacit des IEC sur ce terrain. Chez le rat, ladministration dantagonistes de lamyline augmente la sensibilit du muscle stri linsuline. Et des recherches rcentes montrent que des antagonistes de lamyline administrs des animaux non diabtiques augmentent la scrtion dinsuline lors dune injection de glucose. Ces rsultats exprimentaux ont conduit Amylin Pharmaceuticals sassocier avec les Laboratoires Glaxo pour tudier laction des antagonistes de lamyline. Deux essais de phase I sont en cours. Le premier value la tolrance et linnocuit dun antagoniste injectable des rcepteurs de lamyline (AC-253) chez des diabtiques de type II et chez des patients ayant une mauvaise tolrance au glucose. Lautre value les mmes paramtres avec un autre antagoniste injectable (AC-625) chez des patients hypertendus, obses et insulinorsistants (syndrome X). Enfin, un antagoniste oral des rcepteurs de lamyline est actuellement au stade des tudes prcliniques. Aucun doute : avec lamyline, lacarbose (dans le DNID) et lutilisation des IEC contre la nphropathie et langiopathie diabtiques (voir encadrs), la thrapeutique des diabtes bouge ! s Michel Le Taillanter

rduit les pics dhyperglycmie postprandiale selon une relation dose-dpendante. Elle ne modifie pas la glycmie si le glucose est administr en IV. Des tudes multicentriques de phase II sont en cours pour tudier les doses appropries de tripro-amyline et les mcanismes daction du produit. A la posologie de 30 g x 3/j en SC, on obtient des concentrations plamatiques identiques celle de lhomme sain. La tolrance est bonne : les effets secondaires, principalement des nauses, nont t observs qu partir de 100 g/j, et aucun arrt de traitement na t ncessaire au dessous de 300 g/j. Des tudes de phase III sont prvues en 1995 en Europe et aux EtatsUnis, afin dvaluer la faisabilit dauto-injections sous-cutanes de tripro-amyline pour amliorer le

contrle de la glycmie. Par ailleurs, Amylin Pharmaceuticals dveloppe actuellement une formulation associant dans un mme mdicament lamyline et linsuline.

Un analogue efficace : la tripro-amyline

Les difficults de production de lamyline humaine en grande quantit ont conduit au dveloppement dun analogue de cette hormone, la triproamyline (AC-137), aprs substitution de trois prolines. Selon les travaux de phase I effectus chez des patients traits par insulinothrapie sous-cutane, la tripro-amyline administre en perfusion au moment des repas

Trop damyline chez le diabtique non insulinodpendant

Le dficit en amyline observ dans le DID nexiste pas chez le diabtique non insulinodpendant. Chez les obses insulinorsistants (diabte de type II) ont des taux damyline pouvant atteindre 50 70 pM aprs les repas. Les rsultats sont moins nets dans le diabte dclar, mais des dpts pancratiques damyline ont t observs lautopsie chez prs de 95 % des diabtiques non insulinodpendants examins. Par ailleurs, les pa-

Un IEC peut-il rduire la mortalit du DNID sans agir sur la PA ?

Cette question dallure code devrait avoir sa rponse dans 3 ans, au terme dun essai en double insu men en France chez 4 000 diabtiques, ltude Diab-Hycar (DIABte non insulinodpendant, HYpertension, vnements CArdiovasculaires et Ramipril), organise avec le soutien des Laboratoires Hchst. Lenjeu : rduire de 20 % la morbi-mortalit du diabte non insulinodpendant, grce lutilisation trs faible dose dun inhibiteur de lenzyme de conversion, le ramipril (Triatec). Lintrt des IEC pour le contrle de lHTA est bien connu. Chez le diabtique non insulinodpendant, il a t dmontr que le traitement dune HTA par ces produits amliore le pronostic rnal en rduisant la micro-albuminurie et en retardant la baisse de la filtration glomrulaire. Mais si tous les diabtiques sont menacs par langiopathie, si lexistence dune micro-albuminurie est un indicateur de trs haut risque vasculaire, le blocage du systme rnine-angiotensine peutil apporter ces patients un autre bnfice que celui de la rduction dune HTA ? Ltude Aire a montr que le ramipril rduit la morbi-mortalit aprs un infarctus chez linsuffisant cardiaque. Ltude Hycar a montr quune dose de ramipril sans effet sur la PA (1,25 mg/j) favorise la rgression de lhypertrophie ventriculaire gauche chez lhypertendu trait par de faibles doses de furosmide. Et, depuis un travail prparatoire du Pr Marre, on sait que cette mme dose de ramipril diminue la micro-albuminurie chez les DNID. Mais ces effets favorables des IEC se traduisent-ils terme par une amlioration de la morbi-mortalit chez ces diabtiques ? Seul lessai actuellement lanc permettra de rpondre avec rigueur. Prs de 4 000 gnralistes vont dpister la micro-albuminurie chez leurs patients DNID. Si ce dpistage est positif, le patient entrera dans un essai randomis en double insu, ramipril (1,25 mg/j) contre placebo. En cas dHTA, le patient sera trait par un antihypertenseur non-IEC. Dans trois ans, si leffort rel que reprsente cet essai peut tre soutenu par les exprimentateurs, nous aurons une rponse incontestable. Une rponse qui pourrait, si elle est positive, avoir dnormes rpercussions sur la sant du million et demi de diabtiques franais senthousiasme le Pr Philippe Passa.

A.I.M. 1995 N 17