TOLERNCIA ORAL E DOENAS AUTOIMUNES

Artigo de Reviso

Tolerncia oral: uma nova perspectiva no tratamento de doenas autoimunes

V. BUENO, A. PACHECO-SILVA
Trabalho realizado pela Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina UNIFESP, So Paulo, SP.

UNITERMOS: Tolerncia oral. Mucosa intestinal. Antgenos. Doena autoimune. KEY WORDS: Oral tolerance. Autoimune diseases. Gut mucosa. Antigens.

INTRODUO

As doenas autoimunes so causadas por uma resposta inadequada do sistema imune, que passa a reagir contra rgos, tecidos ou clulas prprias, levando sua destruio ou prejudicando sua funo adequada. Existem mais de 40 doenas autoimunes identificadas com nmero considervel de pacientes acometidos 1. Vrias drogas imunossupressoras tm sido utilizadas na tentativa de controle da progresso de doenas autoimunes, sendo que entre elas a ciclofosfamida tem ao principalmente sobre linfcitos B, e a ciclosporina A e a azatioprina sobre linfcitos T. Contudo, tais drogas necessitam de administrao contnua, so pouco especficas, isto , apresentam vrios efeitos em outras clulas e tecidos e nem sempre conseguem bloquear a resposta imunolgica indesejada. Alm disso, o uso destas drogas leva a um risco aumentado de infeces oportunistas e aparecimento de tumores. Dessa forma, tem-se buscado formas de imunossupresso dirigidas exclusivamente ao stio de ativao imune, e que utilize os mecanismos do prprio sistema imune do hospedeiro para bloquear uma resposta indesejada 1. Nas doenas autoimunes, onde nem sempre o antgeno alvo conhecido e o processo pode ser mediado por linfcitos T e/ou B, a soluo teraputica ideal seria a induo de tolerncia. Tolerncia a ausncia de resposta imunolgica agressora a um antgeno especfico na ausncia de imunossupresso contnua. Em modelos experimentais de doenas autoimunes, nas quais ocorre quebra da tolerncia ao self (prprio), tem sido possvel a regenerao da tolerncia, ou seja, bloqueio da doena autoimune, atravs da administrao de antgenos ou de peptdeos
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contra os quais a resposta imunolgica ocorre. Uma das formas de induo de tolerncia aquela que ocorre pela administrao de antgenos por via oral e que denominada tolerncia oral. A tolerncia oral foi descrita de maneira sistemtica pela primeira vez em 1911 por Wells, como forma de preveno da anafilaxia sistmica em cobaios, atravs da alimentao prvia dos mesmos com protena do ovo de galinha. Porm, desde 1829 Dakin havia descrito a utilizao pelos ndios americanos da via oral para prevenir dermatite alrgica a uma planta sensibilizante. Em 1946 Chase demonstrava que a dermatite de contato ao dinitroclorobenzeno ou cloreto de picrila poderia ser evitada pela administrao oral dos mesmos. A partir de 1970 o mecanismo imunolgico da tolerncia oral passou a ser investigado atravs do uso de altas doses de protenas externas como a ovalbumina 2. Recentemente, a tolerncia oral passou a ser utilizada terapeuticamente em modelos experimentais e humanos nas doenas autoimunes, ou ainda, com menor sucesso na tentativa de diminuir a rejeio transplantes 3. A utilizao da via oral para tolerizao se baseia no fato de que o trato gastro-intestinal entra em contato diariamente com variados tipos de produtos alimentcios, bacterianos, parasitrios, e qumicos, e que para contornar esse constante estmulo antignico seria estimulada a regulao negativa s respostas imunes sistmicas 4. Acredita-se que a tolerncia oral seja um mecanismo regulatrio e protetor do organismo contra a hipersensibilidade causada pelos compostos no totalmente digeridos e absorvidos atravs do intestino. Existem evidncias de que protenas intactas entram para a circulao aps as refeies, e deficincias na induo de tolerncia podem causar por exemplo nefrites mediadas por IgA. A tolerncia oral no se desenvolve, contudo, em situaes de antgenos que persistem e replicam na mucosa intestinal, ou frente a viroses patognicas e bactrias que invadem diretamente esse ambiente 5. A induo e manuteno do estado de tolerncia oral depende da natureza e dose do antgeno, da 79

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freqncia das exposies ao antgeno e intervalos entre as mesmas, experincias imunolgicas prvias, idade em que o primeiro contato com o antgeno ocorre, e fatores genticos 6-8. Tem sido demonstrado em animais de experimentao que a ingesto durante a fase neonatal de antgenos como ovalbumina ou gamaglobulina humana pode resultar em imunizao, enquanto se obtm tolerncia com esses mesmos antgenos quando administrados oralmente na fase adulta 9. Apesar da possibilidade do uso da tolerncia oral como agente modulador da resposta imune, os eventos imunolgicos dela decorrentes no se encontram totalmente esclarecidos. Assim, esta reviso pretende abordar os principais elementos envolvidos no estabelecimento da tolerncia oral, e os resultados obtidos com seu uso em modelos experimentais e clnicos para doenas autoimunes e transplantes. Mecanismos imunolgicos da tolerncia A tolerncia imunolgica aos antgenos prprios (self) ocorre principalmente no timo por mecanismos que destroem ou inativam linfcitos T autoreativos atravs de deleo clonal, anergia clonal ou supresso 9. Tem sido relatado que da totalidade de linfcitos T imaturos provenientes da medula ssea que chegam ao timo, apenas 5% atingem a circulao perifrica, sendo intensa a taxa de apoptose. As clulas que chegam a periferia so imunocompetentes contra antgenos estranhos, porm incapazes de desenvolver resposta imune contra seus prprios antgenos. Dessa forma, o desenvolvimento de processos autoimunes poderia estar vinculado a presena de linfcitos T autoreativos que no foram deletados no timo 10, e a inativao dessas clulas na periferia seria a condio necessria para a manuteno da tolerncia imunolgica. Portanto, no apenas a deleo intratmica dos linfcitos T autoreativos que responsvel pela tolerncia ao prprio, sua manuteno provavelmente envolve a interao de diversos mecanismos imunolgicos na periferia que operam continuamente 11. A evoluo da doena autoimune est relacionada infiltrao de clulas T do subtipo helper 1 (Th1) no stio alvo com secreo de citocinas como interleucina-2 (IL-2), interferon-gama (IFN- ), alm do aumento de expresso do receptor de IL-2 (IL-2R) 12,13. Por outro lado, a supresso da doena autoimune est ligada presena de clulas T do subtipo helper 2 (Th2) com secreo de interleucina 4 (IL-4) e fator de crescimento e transformao (TGF- ) 14,15. O termo tolerncia oral indica a incapacidade na montagem de resposta imune sistmica a ant80

ADMINISTRAO ORAL DO ANTGENO GALT

ALTAS DOSES

BAIXAS DOSES

DELEO OU ENERGIA DAS CLULAS Th1 E Th2

INDUO DE CLULAS REGULATRIAS-SECREO DE IL-4, IL-10 E TGF-

Fig. 1 Mecanismos de desenvolvimento de tolerncia oral de acordo com a dose de antgeno administrada (adaptado Weiner H.L. Hospital Practice 1995; 15:53-58)

genos solveis expostos previamente ao trato gastrointestinal, e apresentados posteriormente por imunizao parenteral. um fenmeno ativo que pode ser transferido para camundongos naive atravs de linfcitos T16-19. De acordo com o antgeno, a dose, e o protocolo de imunizao utilizado, a tolerizao pode ficar restrita ao compartimento de linfcitos T, j que a tolerizao ao sistema de clulas B pode requerer doses de antgeno 100 a 1000 vezes maiores. A tolerizao das clulas B no completa, ocorrendo contudo um bloqueio na produo de anticorpos pela falha dos linfcitos T helper em fornecer as interaes necessrias para a diferenciao e secreo em clulas B. Quando a tolerncia por clulas T quebrada, as clulas B so capazes de montar resposta efetiva por anticorpos 20 . Tem se mostrado que um dos mecanismos primrios associados a tolerncia oral a supresso ativa, sendo que mais recentemente a anergia clonal tambm tem sido proposta, havendo poucas evidncias de que a tolerncia oral ocorra por deleo clonal. A supresso ativa mediada por um clone de clulas regulatrias capazes de suprimir a resposta de clulas efetoras que reconhecem o mesmo antgeno. As clulas supressoras podem no reconhecer o mesmo eptopo antignico, mas devem reconhecer um componente da estimulao antignica e assim interferir com a resposta ao antgeno 21 . A gerao do mecanismo de supresso parece estar ligada a inibio da reao de hipersensibilidade tardia (DTH) que ocorre aps a ingesto da protena tolergena 6 . A supresso pode ser transferida pelas clulas regulatrias T CD4+ a outro animal, e apesar das clulas T CD8+ no apresentarem efeitos supressores diretos, elas so requeridas para a expresso de tolerncia dependente de CD4+ 21. Em tolerncia oral, a supresso (Fig.1) obtida pela administrao de
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baixas doses do antgeno, que induz a ativao de vias supressivas dependentes de linfcitos T helper do subtipo 2 (Th2) e fator de crescimento de transformao (TGF- ) 14,15. Na supresso cruzada, linfcitos respondendo imunizao especfica podem sofrer imunossupresso inespecfica por citocinas liberadas a partir de clulas regulatrias (supressoras) originrias de tolerizao prvia a outro antgeno. Esse fenmeno sugere mecanismo de supresso cruzada, j que a exposio parenteral a um imungeno tolerizado pode ocasionar alteraes no sistema imune como uma inibio das respostas imunes a um imungeno no relacionado. Em ratos tolerizados pela via oral Ova (Ovalbumina), a injeo de tal substncia foi capaz de inibir a imunizao encefalitognica com MBP (protena bsica de mielina) 22. A supresso cruzada transfervel no necessitando que o autoantgeno alvo seja utilizado, e sim que a protena administrada seja capaz de induzir clulas Th2 produo de citocinas supressoras no rgo alvo 23 . A anergia clonal foi descrita por Lamb et al 21, e corresponde a um estado de no resposta pelos linfcitos T caracterizado por ausncia de proliferao, e da produo de interleucina-2 (IL-2), com expresso diminuda do receptor dessa interleucina (IL-2R) 9. A anergia parece estar relacionada estimulao do receptor de antgeno (1 o sinal) na ausncia de sinais coestimulatrios adequados (2 o sinal) 21 , o que impediria a progresso da resposta imune. Clulas epiteliais intestinais humanas normais no expressam as molculas coestimulatrias B7.1 e B7.2 ou ICAM-1, que funcionam como sinalizadores secundrios durante o processo de ativao da clula T 24, podendo assim atravs do processo de anergia induzir a tolerizao. Na tolerncia oral, a anergia (Fig.1) causada pela administrao de altas doses de antgeno, culminando com paralisia das clulas T capazes de reao a tais antgenos, e inibio da imunidade humoral 6. Em ratos, o uso oral de altas doses de Ova induz tolerncia por afetar a resposta imune mediada por anticorpos. Tal fato pode ser confirmado pela no reverso da tolerncia oral Ova (altas doses) aps administrao de ciclofosfamida, uma vez que a ao dessa droga se d na resposta imune mediada por clulas. As caractersticas principais da anergia so incapacidade de transferncia dessa condio para outro animal, e a restaurao das funes efetoras pelas clulas anrgicas quando em presena de IL-2 9,14 . Assim, a tolerncia perifrica induzida por ingesto de antgenos pode ser mediada por anergia e supresso, sendo que a dose do antgeno parece
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ser a responsvel pelo mecanismo estabelecido, associando-se tambm ao evento a secreo de citocinas, e o nvel de tolerncia perifrica 14 . postulado que a induo de supresso ativa aps a ingesto de baixa dose de antgeno ocorre primariamente no tecido linfide do intestino, enquanto a anergia associada com alta dose de antgeno gerada tanto sistmica quanto localmente. O mecanismo pelo qual os antgenos administrados por via oral induzem tolerncia relaciona-se provavelmente com a interao dos antgenos protecos e o tecido linfide associado ao intestino e gerao subsequente de clulas T regulatrias ou supressoras 10. Tecidos envolvidos na induo de tolerncia oral Devido a estrita relao entre os fenmenos sistmicos e ligados s mucosas adequada a descrio destes ltimos para o entendimento do processo de tolerncia oral. Sistema imune comum de mucosa O sistema imune comum de mucosa consiste de stios indutivos de IgA, via de migrao circulatria celular, e stios efetores de IgA. Para o homing dos linfcitos B sensibilizados (IgA+) do tecido linfide associado ao sistema gastrointestinal (GALT) aos stios efetores de IgA, os linfonodos mesentricos, os ductos torxicos e a circulao do sangue perifrico representam uma via de migrao circulatria no sistema imune comum de mucosa. Stios efetores de IgA compreendem tecidos e glndulas que formam as secrees externas que banham as membranas mucosas do corpo (regies oral e intestinal, trato respiratrio superior e genitourinrio e tecidos glandulares associados), sendo que atravs de estudos de imunizao oral tem se verificado que as glndulas salivares so o principal tecido efetor de IgA na regio oral 25 . Tecido linfide associado mucosa (MALT) O tecido linfide associado mucosa (MALT) encontrado no sistema digestivo (GALT), e tambm no respiratrio (BALT) 23 . Linfcitos ativados na mucosa intestinal migram aos linfonodos mesentricos e linfticos, entram na circulao sistmica, voltando para a lmina prpria intestinal e outros stios como trato respiratrio e trato genital feminino, alm do seio materno durante a gestao e lactao. O sistema de homing est associado a molculas de adeso em linfcitos e seus recprocos ligantes nas mucosas 5. Tecido linfide associado ao trato gastro intestinal (GALT) 81

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formado por placas de Peyer, linfcitos intraepiteliais nos perivilos, e linfcitos da lmina prpria23. As clulas do intestino capazes de apresentao do antgeno (APCs) incluem os macrfagos, clulas dendrticas nas Placas de Peyer e lmina prpria, linfcitos B, e clulas epiteliais, sendo que o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II expresso constitutivamente no epitlio do intestino delgado 9. Quando ministrados em baixas doses, os antgenos estimulam o tecido linfide associado ao intestino (GALT) e geram preferenciamente resposta imune do tipo Th2 9. As clulas regulatrias geradas por esse fenmeno (supresso) agem pela secreo de citocinas supressoras como TGF- e interleucina-4 (IL-4). Essas clulas regulatrias especficas ao antgeno migram para rgos linfides e podem inibir a gerao de clulas efetoras, liberando no rgo alvo citocinas capazes de suprimir a doena 14. Por outro lado, altas doses de antgeno administradas oralmente resultam na sua passagem pelo intestino, com posterior apresentao sistmica. Nessa situao, as clulas com funo Th1 apresentam ausncia de resposta imune ocasionando anergia clonal 9. Placas de Peyer (PP) o tecido linfide mais organizado do intestino, com distribuio irregular em humanos ao longo do intestino delgado, apresentando maior ocorrncia de folculos no leo do que no jejuno 17. Constituem um centro germinativo de linfcitos B, sendo fonte de clulas precursoras, reguladoras 9, e produtoras de IgA 9, 17, 26 , ocorrendo no leo a promoo de hipermutao independente de antgeno para os genes das imunoglobulinas. As clulas precursoras submetidas estmulao antgeno-especfica podem migrar, multiplicar e diferenciar, alm de repopular tecidos de mucosa distantes atravs do sistema imune comum de mucosa. As subpopulaes de clulas T encontradas nas PP so helper (Th), citotxicas (T CTL), supressoras (Ts), alm de clulas acessrias (macrfagos e clulas dendrticas) 9,25. As clulas T que populam a lmina prpria e a regio intraepitelial do intestino parecem derivar tambm das placas de Peyer 5. Os linfcitos T da cpula so predominantemente CD4+ com os fentipos Th1 e Th2, j as clulas parafoliculares so tanto CD4+ como CD8+. Aps a administrao de antgenos via oral, possvel encontrar clulas supressoras nas PP, com posterior migrao sistmica 10, 27, tendo sido demonstrada a transferncia de tolerncia atravs de clulas das PP de animais tolerizados para animais naive 9. As PP so revestidas por clulas M, 82

Fig. 2 Esquema da tolerizao oral pela protena bsica de mielina (MBP) contra a encefalomielite autoimune experimental (EAE) em ratos (adaptado Weiner H.L. Hospital Practice 1995; 15:53-58)

que constituem o maior stio de entrada de antgenos nos folculos linfides da mucosa, principalmente os antgenos particulados 5. As clulas M apesar de no apresentarem MHC classe II, e serem incapazes de apresentar antgenos s clulas T CD4+, tm a superfcie especializada para endocitose 24 podendo processar parcialmente o antgeno, e entreg-lo s APCs profissionais das PP 6, 23, 26. Linfcitos intra epiteliais (IELs) Os IELS so encontrados em superfcies basolaterais das clulas epiteliais, sendo em torno de 80% CD8+ em camundongos 9, 28, 29. As clulas T CD8+ de camundongos que expressam principalmente receptor de clula T (TCR) do tipo , so originadas provavelmente na medula ssea e tm desenvolvimento no epitlio intestinal, sem influncia tmica 29, sendo consideradas como as principais clulas efetoras na imunidade de mucosa 28, 29 . Os linfcitos intraepiteliais em humanos, so
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predominantemente do fentipo CD8+ e TCR do tipo , sendo que apenas 5 a 10% das clulas apresentam o TCR da forma 5. Esses linfcitos T apresentam molculas de superfcie que parecem dirigir o homing e ancorao na regio intraepitelial 30 . No existem evidncias de que as IELs tenham papel na induo de tolerncia oral, e as tentativas de transferncia de tolerncia com IELs no foram bem sucedidas 9 ocorrendo a restaurao da resposta imunolgica por anticorpos em animais previamente tolerizados 28, 29 . Lmina prpria Na lmina prpria, a maioria dos linfcitos T tem o fentipo CD4+, so geralmente restritas a molculas MHC classe II, apresentando o TCR do tipo e tendo funo helper para respostas mediadas por anticorpos e clulas T 9. Protocolos experimentais de tolerizao oral Encefalomielite autoimune experimental (EAE) Modelo de doena autoimune na qual a bainha do axnio do SNC destruda pelas clulas T infiltrantes especficas para os componentes da protena bsica de mielina (MBP). A injeo de MBP em ratos causa paralisia similar a desordem humana na esclerose mltipla. Em animais controle (no-tolerizados), no pico da doena encontra-se no crebro a infiltrao perivascular com clulas mononucleares ativadas secretando citocinas como IL-1, IL-2, TNF- , IFN- , IL-6 e IL-8, e ausncia de TGF- , IL-4 e prostaglandinas. Em ratos, a recuperao espontnea da doena ocorre simultaneamente com a secreo de IL-4, IL-10, e TGF- 1 13. Ratos Lewis (Fig.2) que recebem MBP de cobaio por via oral apresentam supresso da EAE quando injetados com MBP 6. Esse processo mediado por clulas T CD8+ especficas ao antgeno com secreo de TGF- , resulta na reduo do infiltrado e regulao negativa das citocinas inflamatrias 9, 10, 31, alm de diminuio do anticorpo especfico para MBP no soro 12 . Artrite por colgeno e adjuvante Os modelos experimentais de induo da doena em ratos e camundongos so obtidos pela injeo de colgeno tipo II, pristona, e adjuvante 32 . Tem sido evidenciada a importncia do colgeno II como autoantgeno no desenvolvimento da artrite reumatide. A resposta imune mediada por clulas Th1 com secreo de IL-2, IFN- , e TNF- . A supresso da artrite experimental tem sido obtida por ingesto do colgeno
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tipo II em altas doses, o que sugere o fenmeno de supresso cruzada ao invs de anergia clonal, j que a supresso ativa pode ser perdida em altas doses 12 . O uso oral do extrato de Escherichia coli , rico em glicoprotena (Om-89), tem causado a melhora dos parmetros clnicos da poliartrite induzida em ratos. Ocorre diminuio do inchao da pata, alm do aumento da migrao das clulas CD8+ supressoras (oriundas das placas de Peyer) para o tecido alvo e aumento da produo de prostaglandinas E 2 33 . Uvete O autoantgeno retinal S-Ag (55 kDa) presente na regio fotoreceptora da retina, e a protena ligante do fotoreceptor retinide IRBP (140 kDa) utilizados oralmente em ratos e camundongos previnem ou diminuem a inflamao ocular na dependncia do regime de administrao 34, 35. A uvete experimental mediada por clulas Th1, surgindo com o passar do tempo clulas Th2 provavelmente na tentativa de diminuio da resposta inflamatria 34. A ingesto dos fragmentos M e N (uveitognicos) de S-Ag diminui a uvete. In vitro essa supresso mostrou ser dependente de clulas T CD8+, e enquanto baixas doses do antgeno favorecem a supresso, altas doses induzem no resposta ou anergia 12 . Diabetes O diabetes autoimune insulino dependente (IDDM) uma doena para a qual ainda no se encontra totalmente esclarecido o autoantgeno. Camundongos NOD desenvolvem espontaneamente a diabetes autoimune que utilizada como modelo da doena humana. Em camundongos a doena parece ser mediada por clulas Th1, sendo que a administrao sistmica de IL-4 (Th2) tem ao supressora 36. Camundongos NOD apresentam infiltrao densa de clulas mononucleares com produo de IFN- , TNF- , IL-2 e IL-2R (Th1). O uso oral de insulina eqina nesses animais diminui IL-2R e suprime a produo de IL-2, IFN- TNF- , com surgimento de IL-4, IL-10, TGF- e PGE (Th2). A administrao oral de insulina suna nesse modelo experimental tambm diminui a severidade da infiltrao linfoctica, ocorrendo aumento de IL-4 nas ilhotas dos animais tratados. A administrao oral dos peptdeos de insulina como a cadeia B, ou a descarboxilase glutamato (GAD) suprime in vitro a proliferao das clulas provenientes de animais diabticos. Linfcitos T do bao de animais tratados oralmente com insulina so capazes de transferir a proteo contra diabetes para animais naive 9,12,36. 83

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Transplante A ingesto pelo receptor de esplencitos do doador previne a sensibilizao a posterior enxerto de pele, e transforma a rejeio acelerada de alotransplantes cardacos em forma aguda 3, com aumento da IL-4 no enxerto aps a ingesto do aloantgeno 9. A resposta na reao mista de linfcitos in vitro e as respostas DTH foram suprimidas aps a administrao oral do antgeno 9. Protocolos clnicos de tolerncia oral Protocolos clnicos de tolerncia oral tm sido utilizados para o tratamento da esclerose mltipla, artrite reumatide, uvete, e diabetes melito dependente de insulina (IDDM). A esclerose mltipla uma doena crnica do sistema nervoso central com destruio da mielina, sendo mediada presumivelmente por clulas T do subtipo Th1. O uso oral de MBP bovina (epitopo imunodominante 84-102 igual em humanos e bovinos) em 15 pacientes na dose diria de 300mg reduziu os ataques agudos em 50% no perodo de um ano sem causar toxicidade. Aps dois anos do referido tratamento os resultados se mantiveram, no sendo observada sensibilizao dos pacientes MBP, alm do que foi encontrado menor nvel de clulas circulantes reativas MBP e surgimento de clulas secretrias de TGF-b na circulao 12,13,27,31. A artrite reumatide em humanos de etiologia desconhecida, pouco responsiva s formas disponveis de terapia, e parece estar relacionada presena do antgeno principal de histocompatibilidade HLA-DR4 37,38 . O uso por trs meses de colgeno tipo II de frango num grupo de 10 pacientes dos quais foi retirada a imunossupresso demonstrou ausncia de toxicidade e resultados satisfatrios, onde um paciente apresentou resoluo completa do quadro 12. O protocolo foi expandido para 30 pacientes tratados (100mg/dia -1 o ms e 500mg/dia - 2 o e 3 o meses) e 30 placebos. Os pacientes tratados tiveram diminuio significante da inflamao nas juntas e da dor, sendo que quatro apresentaram resoluo completa do quadro 12,37,38,39. Contudo, o trmino do protocolo (aps trs meses) evidenciou a necessidade da administrao adicional do agente tolergeno para a manuteno dos resultados obtidos 37. O tratamento da uvete em dois pacientes com 30mg/dia de antgeno S-retinal em regime de trs vezes por semana por 18 meses levou diminuio do uso de imunossupresso ou no uso da mesma 34. Para a IDDM, o uso da insulina suna por via oral, se encontra em andamento em protocolos randomizados 9, 31. Pelos resultados j obtidos, a 84

tolerncia oral tem demonstrado ser uma poderosa estratgia de supresso do sistema imune no controle das doenas autoimunes. Certamente, a caracterizao do tipo de clula envolvido, citocinas ou fatores secretados, assim como o papel do sistema de mucosa favorecer a aplicao da tolerncia oral nas demais doenas autoimunes atualmente conhecidas.
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