DIVULGAO BIOCERMICAS: TENDNCIAS E PERSPECTIVAS DE UMA REA INTERDISCIPLINAR Elizabete Y. Kawachi, Celso A. Bertran*, Ralpho R.

dos Reis e Oswaldo L. Alves Instituto de Qumica - UNICAMP - CP 6154 - 13083-970 - Campinas - SP Recebido em 21/9/98; aceito em 10/2/00

BIOCERAMICS: TENDENCIES AND PERSPECTIVES OF AN INTERDISCIPLINARY AREA. The need for new materials to substitute injured or damaged parts of the human body has led scientists of different areas to the investigation of bioceramics since the 70s, when other materials in use started to show implantation problems. Bioceramics show some advantages like being the material that best mimics the bone tissue but also, present low mechanical strength due to its ceramic nature. This paper presents a general view about the topic. Keywords: bioceramics; biomaterials; calcium phosphate.

INTRODUO O aumento da expectativa de vida do homem, como conseqncia dos avanos da medicina, da maior preocupao com a alimentao e do conforto gerado pela assim denominada vida moderna, tem resultado no aumento da populao de idosos e, conseqentemente, das doenas relacionadas velhice. Dentre os diversos males que afetam a estrutura ssea, a osteoporose e a perda de massa ssea tm sido intensamente estudados devido a seus efeitos devastadores na qualidade de vida das pessoas. Os problemas de estrutura ssea no so apenas doena de velhos, eles tambm atingem indivduos jovens em sua fase mais produtiva, em decorrncia de acidentes, notadamente os automobilsticos e os de trabalho. A magnitude destes problemas de sade junto populao tem levado pesquisadores, principalmente dos pases mais desenvolvidos, procura de materiais que possam substituir de forma apropriada os ossos danificados. Os materiais utilizados na substituio de ossos enquadram-se em uma classe denominada de biomateriais1,2 e devem apresentar propriedades fsicas e biolgicas compatveis com os tecidos vivos hospedeiros, de modo a estimular uma resposta adequada dos mesmos. Tais propriedades caracterizam a biocompatibilidade2,3. Os materiais sintticos utilizados para estes fins podem ser metais, polmeros, compsitos, cermicas e vidros. Em geral, biomateriais utilizados na reposio dos chamados tecidos moles so muito diferentes daqueles usados na substituio de tecidos duros (ossos e dentes). Para os tecidos duros, dependendo do esforo mecnico a que so submetidos, alguns materiais podem ser mais apropriados que outros, devido sua maior resistncia. A Tabela 1 relaciona algumas aplicaes de biomateriais sintticos. A diversidade das aplicaes dos biomateriais mostrada pela Tabela 1, assim como o amplo espectro de sua composio qumica e a necessidade de formas e morfologias apropriadas para sua utilizao, fazem da pesquisa nesta rea do conhecimento um trabalho de caracterstica eminentemente interdisciplinar, envolvendo fatores que definem o sucesso de suas aplicaes, tais como: rotas de sntese, processamento em formas variadas, qualidade e esterilidade clnica e resposta do tecido hospedeiro. Desta forma, o desenvolvimento de biocermicas e de prteses constitudas destes materiais deve ocorrer sob as mesmas condies de interdisciplinaridade que determinam o desenvolvimento de qualquer outro biomaterial. Dentro deste
*e-mail: bertran@iqm.unicamp.br

contexto, os profissionais da rea qumica podem contribuir de forma significativa para a evoluo desta rea e para o aumento do leque de sua aplicabilidade, atravs do desenvolvimento de novos e eficazes biomateriais e tambm na elucidao dos mecanismos que governam a regenerao ssea. A FASE MINERAL DOS OSSOS E DENTES Simplificadamente, podemos dizer que o corpo humano constitudo por trs componentes bsicos: gua, colgeno e hidroxiapatita. Este ltimo composto representa a fase mineral dos ossos e dos dentes, que responsvel por fornecer estabilidade estrutural ao corpo, protegendo rgos vitais como pulmes e corao e funcionando como um depsito regulador de ons. Tal fase representa aproximadamente 5% do peso total de um indivduo adulto6. De Jong foi o primeiro a observar a semelhana entre os padres de difrao de raios X da fase mineral dos ossos e da hidroxiapatita, em 19267. Entretanto, a fase mineral dos ossos no possui uma composio muito bem definida, alm de mostrar variaes durante os estgios de maturao e envelhecimento dos tecidos duros. Sua estrutura cristalina e razo Ca/P, no entanto, assemelham-se as da hidroxiapatita, apresentando, ainda, a presena dos ons Na+, Mg2+, CO32-, citratos e, em menores quantidades, K+, Cl- e F- 8. Levando-se em considerao apenas os elementos principais, a composio da fase mineral pode ser representada pela frmula da apatita contendo vacncias inicas9: Ca8,3s 1,7(PO4)4,3(CO3)(HPO4)0,7(OH,CO3)0,3s 1,7 onde s representa uma vacncia. Alm da hidroxiapatita, vrios outros fosfatos de clcio tambm ocorrem em calcificaes normais e patolgicas, o que vem despertando interesse significativo nas possibilidades de uso destes materiais como biocermicas10. A Tabela 2 relaciona diversos fosfatos de clcio e suas ocorrncias em sistemas biolgicos. BIOCERMICAS A utilizao de cermicas como biomateriais remonta a 1894, quando Dreesman11 relatou o uso de gesso (CaSO4.1/2H2O) como um possvel substituto para ossos. Este material apresenta uma resistncia mecnica muito baixa e completamente reabsorvido pelo organismo, resultando em uma rpida fragmentao e degradao. Tais propriedades pouco atrativas praticamente excluram a utilizao do gesso como biocermica implantvel.

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Tabela 1. Aplicaes clnicas dos biomateriais4,5. Biomaterial Polmeros Polietileno PTFE Polister Poliuretano PMMA Silicona Metais e ligas Ao inoxidvel Liga de titnio Liga de cobaltocromo Vantagens Elasticidade , fcil fabricao, baixa densidade Desvantagens Baixa resistncia mecnica, degradao dependente do tempo Aplicaes Suturas, artrias, veias; maxilofacial (nariz, orelha, maxilar, mandbula, dente); cimento, tendo artificial; oftalmologia. Fixao ortopdica (parafusos, pinos, placas, fios, hastes); implantes dentrios

Alta fora de tenso, alta resistncia a desgaste, energia de deformao alta

Cermicas e vidros Alumina Zircnia Carbono Fosfatos de clcio Porcelana Vidros bioativos Compsitos Fibra de carbonoresina termofixa Fibra de carbonotermoplstico Carbono-carbono Fosfato de clciocolgeno

Boa biocompatibilidade, resistncia corroso, inrcia, alta resistncia compresso Boa biocompatibilidade, inrcia, resistncia corroso, alta fora de tenso

Baixa biocompatibilidade, corroso em meio fisiolgico, perda das propriedades mecnicas com tecidos conectivos moles, alta densidade Baixa fora de tenso, baixa resistncia mecnica, baixa elasticidade, alta densidade Material de fabricao incompatvel

Ossos, juntas, dentes, vlvulas, tendes, vasos sangneos e traquias artificiais

Vlvula cardaca artificial (carbono ou grafite piroltico), implantes de juntas de joelho (fibra de carbono reforada com polietileno de alta densidade)

Tabela 2. Ocorrncias de fosfatos de clcio em sistemas biolgicos10. Fosfato de clcio Apatita Frmula qumica (Ca,Z)10(PO4,Y)6(OH,X)2 (Z = Mg2+, Sr2+, Ba2+; Y = HPO42-, CO32-; X = Cl-, F-) Ca8H2(PO4)6.5H2O CaHPO4.2H2O Razo Ca/P Varia com Z e Y Ocorrncias Esmalte, dentina, osso, clculo dentrio, pedras, clculo urinrio, calcificao de tecido mole Clculos dentrio e urinrio Clculo dentrio, ossos decompostos Clculos dentrio e urinrio, pedras salivares, cries dentrias, calcificao de tecido mole Depsitos de pseudogotas em fluidos

Fosfato octaclcico (OCP) Monohidrogeno fosfato de clcio dihidratado (DCPD) Fosfato triclcico (TCP)

1,33 1,0

Ca3(PO4)2

1,5

Pirofosfato de clcio dihidratado (CPPD)

Ca2P2O7.2H2O

1,0

A dcada de 70 marcou o incio do uso mais intenso de materiais cermicos com propriedades que possibilitam a sua classificao como biocermicas. A primeira biocermica com uso muito difundido neste perodo foi a alumina densa ( -Al 2 O 3) 12, que se apresenta como bioinerte. Este material, devido a sua boa biocompatibilidade e elevada resistncia mecnica, vem sendo usado com freqncia at hoje em

prteses ortopdicas que substituam ossos ou parte deles que so submetidos, na sua atividade funcional, a esforos elevados. Exemplos tpicos do emprego de alumina so as prteses para a substituio da cabea do fmur que faz a articulao com o ilaco e a substituio de dentes por dentes artificiais implantveis. Alm da alumina densa, outras cermicas como a zircnia

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(ZrO2), o dixido de titnio (TiO2), os fosfatos de clcio e as vitrocermicas de slica/fosfato de clcio, apresentam uso muito difundido atualmente. O uso das biocermicas tem se estendido desde o emprego isolado do material at outras formas de utilizao, como por exemplo, no revestimento de prteses metlicas ou na associao com materiais polimricos, tais como o colgeno. Devido ao aumento do nmero de materiais cermicos utilizados como biomateriais e os diversos aspectos envolvidos na interao com os tecidos vivos, tem-se procurado classificlos em diversos grupos. Assim, em termos gerais, as biocermicas so classificadas em bioinertes e bioativas5,6. De acordo com a Conferncia da Sociedade Europia para Biomateriais realizada na Inglaterra em 19862, o termo bioinerte no adequado, j que todo material induz algum tipo de resposta do tecido hospedeiro, mesmo que mnima, devendo, por este motivo, ser evitado. No entanto, o termo ainda comumente utilizado, tendo sido definido por June Wilson2,13 como sendo um material que apresenta uma resposta interfacial mnima que no resulta na ligao ou na rejeio do tecido hospedeiro, formando uma cpsula fibrosa ao redor do material. Como exemplos de biocermicas bioinertes podemos citar a alumina (-Al2O3), zircnia (ZrO2) e dixido de titnio (TiO2)5,6. Por outro lado, uma biocermica bioativa (termo ainda aceito) definida como aquela que induz uma atividade biolgica especfica2. Como exemplos destas ltimas destacam-se a hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], o fosfato triclcico [Ca3(PO4)2] e os biovidros. Outra classificao corrente a estabelecida por Larry Hench1,14, na qual as cermicas so agrupadas em 4 classes, de acordo com a resposta desenvolvida na interface tecido vivo/ implante, conforme apresentado na Tabela 3. Uma das desvantagens apresentadas pelas biocermicas a reduzida resistncia mecnica, que restringe seu uso regies que no requeiram sustentao. Uma forma de contornar tal restrio a utilizao de metais revestidos com cermicas por tcnicas como o Plasma Spray, que permitem aliar as vantagens intrnsecas das biocermicas com a resistncia do metal. As biocermicas tm sido empregadas na forma densa e na forma porosa, como indicado na Tabela 3. Apesar do aumento da porosidade diminuir a resistncia mecnica do material isoladamente, a existncia de poros com dimenses adequadas pode favorecer o crescimento de tecido atravs deles, fazendo com que ocorra um forte entrelaamento do tecido com o implante, aumentando, por conseguinte, a resistncia do material in vivo . SNTESE E MORFOLOGIA DE BIOCERMICAS O grande nmero de artigos relacionados com as rotas de sntese tm mostrado uma profunda influncia dos mtodos de preparao sobre as propriedades das biocermicas. Entre as variveis determinantes destas propriedades, a estequiometria, a estrutura cristalina e a porosidade so determinantes para o comportamento biolgico de tais materiais16,17. Genericamente, o Tabela 3. Classificao das biocermicas1,14,15. Tipo de biocermica Inertes Porosas Bioativas Reabsorvveis

preparo de uma cermica e, portanto, de uma biocermica, envolve 3 etapas fundamentais: (i) preparo do p; (ii) secagem parcial do bloco conformado e (iii) aquecimento a altas temperaturas para obteno do bloco sinterizado. A sntese de fosfatos de clcio tem sido relatada por vrios mtodos, envolvendo: precipitaes em solues aquosas, reaes de estado slido, mtodos hidrotrmicos, processo sol-gel e, mais recentemente, microemulso18-22. Aps a sntese, as partculas do p so moldadas na forma desejada, por compactao a altas presses ou umectao do p e posteriormente submetendo-o sinterizao a temperaturas elevadas. Outra alternativa a compactao sob presso e aquecimento de maneira simultnea. Para melhorar a coeso das partculas e tornar os corpos mais densos, pode ser feita a adio de gua ou substncias orgnicas, como o poli(lcool vinlico), seguida da secagem parcial do bloco6. Durante a ltima etapa do processo de obteno de cermicas, o aquecimento do material a altas temperaturas (at aproximadamente 2/3 da temperatura de fuso do material, normalmente acima de 1000oC), leva fuso superficial das partculas do p, fazendo com que elas se aglomerem e formem um bloco slido e denso8. No entanto, este procedimento resulta em cermicas com poros da ordem de alguns m (micra), dimenso pouco interessante para materiais utilizados em implantes sseos. Com relao dimenso dos poros, em 1970 Hulbert23 demonstrou que poros maiores que 100 m favorecem o crescimento do osso atravs do material. Este tamanho de poro, que define a porosidade tima das biocermicas, est relacionada necessidade de fornecer um suprimento sangneo ao tecido conectivo em crescimento, fator que s ocorre em materiais com poros maiores que 100 m, os quais permitem o desenvolvimento de um sistema de vasos capilares entremeado com a cermica porosa. importante salientar que o conceito de material poroso, sob a ptica da biocompatibilidade, est fundamentado em dimenses de poros completamente diferentes do que usual para a Qumica. Segundo o Sub-comit para a caracterizao de slidos porosos da IUPAC24, materiais macroporos apresentam poros com dimenses maiores que 50 nm. Contudo, para que um biomaterial seja considerado macroporoso necessrio que ele apresente poros da ordem do dimetro Harvesiano (50 a 250 m)1,15. Para obteno de cermicas com poros dessa grandeza, as tcnicas comumente utilizadas consistem na mistura de algum polmero ou substncia orgnica ao material em p, que eliminado posteriormente durante as etapas de consolidao da cermica, ou o umedecimento do material em p com perxido de hidrognio, que posteriormente decompe com a liberao de oxignio gasoso formando poros. No caso de cermicas de fosfato de clcio, alternativamente pode-se proceder troca hidrotrmica do on carbonato do carbonato de clcio que formam os corais marinhos por ons fosfato, resultando em rplicas de corais 25, que apresentam naturalmente a porosidade adequada. Mais recentemente, fosfatos de clcio tm sido usados para o preparo de suportes esponjosos26 para a fixao de

Interaes com os tecidos No h interaes qumicas nem biolgicas Ocorre o crescimento interno dos tecidos atravs dos poros Ocorre uma forte ligao na interface osso-implante As cermicas so degradadas e substitudas pelos tecidos

Exemplos Alumina Aluminatos e hidroxiapatita porosos Biovidros, hidroxiapatita e vitro-cermicas Gesso e fosfato triclcico

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clulas sseas, capazes de induzir a restaurao do osso, atravs de estraggias de engenharia de tecidos27,28. BIOCERMICAS DE FOSFATO DE CLCIO As cermicas de fosfato de clcio tm merecido lugar de destaque entre as denomindas biocermicas por apresentarem ausncia de toxicidade local ou sistmica, ausncia de respostas a corpo estranho ou inflamaes, e aparente habilidade em se ligar ao tecido hospedeiro. Tais caractersticas positivas podem ser explicadas pela natureza qumica destes materiais que por serem formados basicamente por ons clcio e fosfato, participam ativamente do equilbrio inico entre o fluido biolgico e a cermica. Uma forma conveniente de classificar os vrios fosfatos de clcio atravs de sua razo molar Ca/P. Vrios fosfatos de clcio que possuem razo variando de 0,5 a 2,0 podem ser sintetizados por precipitao a partir de solues contendo ons clcio e fosfato, sob condies alcalinas ou cidas18. Estes fosfatos podem ser transformados em cermicas biocompatveis e osteocondutoras (isto , com capacidade para fazer com que o crescimento sseo ocorra sobre a superfcie e atravs dos poros do material). Dentre as cermicas de fosfato de clcio, a hidroxiapatita com razo Ca/P igual a 1,67, por ser o principal componente presente na fase mineral dos ossos , sem dvida, a mais estudada e a mais utilizada para as finalidades clnicas29-32. O uso clnico da hidroxiapatita, por outro lado, limitado devido a sua lenta biodegradao 33. Estudos efetuados por longos perodos de tempo tm mostrado que a hidroxiapatita comea a ser reabsorvida gradualmente aps 4 ou 5 anos de implante 34. A reabsoro uma caracterstica desejada para um biomaterial em alguns tipos de implantes, nos quais o processo de degradao concomitante com a reposio do osso em formao. De forma genrica, as biocermicas de fosfato de clcio degradam, com uma velocidade dada pela seguinte ordem: CaHPO4.2H2O > CaHPO4 > Ca8H2(PO4)6.5H2O > Ca3(PO4)2 > Ca10(PO4)6(OH)2. A reabsoro do material que representa esta degradao causada pela dissoluo, que depende do produto de solubilidade do material e do pH local no meio fisiolgico, pela desintegrao fsica em partculas menores e, ainda, por fatores biolgicos, como a fagocitose, a presena de leuccitos e de mediadores qumicos que causam a reduo do pH local. A velocidade de reabsoro pode aumentar com o aumento da rea superficial (Ap > Aslido poroso > Aslido denso), com o decrscimo da cristalinidade e, no caso da hidroxiapatita, pela substituio de CO32- nos stios de fosfato e por Mg2+, Sr2+ nos stios de clcio1. Entre os materiais que apresentam velocidade de reabsoro aprecivel um dos mais estudados o fosfato triclcico35-38, com razo Ca/P igual a 1,5. Este material biodegradvel e biocompatvel, sendo parcialmente reabsorvido entre 6 e 15 semanas aps o implante, dependendo da porosidade39. Como j foi reportado na seo anterior, a porosidade um fator importante que leva integrao entre o tecido vivo e o implante. Neste contexto, Kawachi e Andrade40,41 compararam a resposta ao implante de cilindros cermicos densos e porosos constitudos de hidroxiapatita, implantados em fmures de ratos Wistar, observando que os cilindros densos apresentaram a formao de uma cpsula fibrosa ao redor do material, isolando-o do tecido hospedeiro e que foi lentamente regredindo entre 8 e 24 semanas aps o implante; em contrapartida, os cilindros porosos apresentaram uma aparente fragmentao das partculas do material, permitindo a invaso de tecido sseo atravs de toda a extenso da cermica, formando um forte entrelaamento entre o tecido e a hidroxiapatita. Resultados semelhantes no estudo de cermicas densas foram obtidos por Takeshita e colaboradores42, os quais implantaram hidroxiapatita densa na tbia de

ratos, observando tambm a presena de tecido fibroso envolvendo a cermica e que, 24 semanas aps o implante regrediu totalmente, verificando-se o contato direto entre a cermica e o osso formado ao seu redor. Cermicas porosas foram utilizadas por vrios autores43, 44, apresentando poros variando entre 100 e 500 m, apresentando um aumento contnuo da quantidade de osso formado no interior dos poros, sem no entanto ser observada a fragmentao das partculas da cermica, como observado por Kawachi e Andrade e que resultou na grande invaso de tecido sseo atravs do material. Alm da porosidade, outros fatores envolvendo as interaes entre os biomateriais e os componentes orgnicos so de extrema importncia para o entendimento das propriedades e do comportamento dos implantes in vivo. Estas caractersticas permanecem pouco conhecidas, uma vez que representam interaes de grande complexidade. No intuito de estudar o comportamento de materiais que possam ser usados como biocermicas, sem a necessidade do sacrifcio de inmeros animais para a avaliao in vivo , vrias tcnicas de estudo in vitro tm sido empregadas, principalmente para a avaliao da citotoxicidade e para o estudo do comportamento da superfcie dos materiais na presena de fluidos corpreos e/ou de substncias orgnicas, como protenas e enzimas. Em trabalho recente, Rogero e colaboradores 45 avaliaram a citotoxicidade de biocermicas de fosfato de clcio atravs de um mtodo de contagem de clulas, usando cultura de clulas de ovrio de Hamster em contato com extratos diludos de biocermicas. Entre pirofosfato de clcio, hidroxiapatita sinttica e hidroxiapatita proveniente de osso de boi, apenas este ltimo apresentou efeito citotxico. Em outro trabalho, Chen e colaboradores46 estudaram o efeito sobre a estrutura do fibrinognio (principal protena do plasma) quando da sua adsoro em superfcies cermicas, usando mtodos como calorimetria de varredura diferencial (DSC), dicrosmo circular e espectroscopia de fluorescncia. Atravs da anlise dos resultados, os autores sugeriram que o mecanismo de adsoro do fibrinognio controlado principalmente pelas interaes eletrostticas da protena com a superfcie da cermica. Kawachi e colaboradores40,47 estudaram o potencial de interface de biocermicas de fosfato de clcio atravs de medidas potenciomtricas. Usando cermicas de hidroxiapatita (HA), fosfato triclcico (TCP) e pirofosfato de clcio sintticos na construo de eletrodos, o comportamento do potencial de interface das cermicas em contato com um fluido que mimetiza o fluido extra celular foi determinado, em uma faixa de pH que corresponde observada em processos inflamatrios no corpo humano e a temperaturas ambiente e fisiolgica. Os resultados mostraram que HA e TCP apresentam comportamentos semelhantes, atingindo mais rapidamente o potencial de interface de equilbrio quando o pH da soluo diminui e a temperatura aumenta. Este comportamento foi atribudo formao de uma camada rica em clcio entre a camada de Nernst (na qual ocorre a troca inica) e a superfcie do material e que impede o avano da troca inica. A formao desta camada rica em clcio est associada ao processo inicial de dissoluo que ocorre mais rapidamente a valores de pH baixos, como os que ocorrem em leses associadas s leses cirrgicas durante um processo de implante ou de trauma sseo. No caso de CPP, o potencial de interface de equilbrio foi constante desde o incio das medidas. Como CPP um material insolvel, ele no responde aos ons clcio e fosfato presentes em soluo, no apresentando, portanto, variao de potencial. As medidas de potencial de interface, por representarem potenciais resultantes da dupla camada eltrica, formada entre o eletrodo de fosfato de clcio slido e os ons da soluo em contato, podem estar relacionadas com os mecanismos de interao entre a superfcie do osso e o fluido extracelular que

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o rodeia, desempenhando, assim, papel determinante nos processos de regenerao de traumas sseos. Para o entendimento destas interaes, o conhecimento de todos os fatores que determinam a biocompatibilidade de um material pode contribuir significativamente para desvendar os mecanismos de interao entre o tecido vivo e o implante, possibilitando o desenvolvimento e o aumento da vida til dos biomateriais, como tambm, criar as bases para a escolha de materiais adequados para cada caso. REFERNCIAS 1. Hench, L. L.; J. Am. Ceram. Soc. 1991, 74, 1487. 2. In Definitions in biomaterials ; Williams, D. F., Ed.; Elsevier, Amsterdam, 1987; p 66-71. 3. Williams, D. F.; In Concise encyclopedia of medical & dental materials; Williams, D., Ed.; Pergamon Press, Oxford, 1990; p 52. 4. Park, J. B.; In Biomaterials: an introduction ; Plenum Press, New York, 1980; p 4. 5. Aoki, H.; Transactions JWRI 1988, 17, 107. 6. Vallet-Reg, M.; Anales de Qumica 1997, 93, 6. 7. De Jong, W. F.; Rec. Trav. Chim. 1926, 45, 445. 8. Videau, J. J. e Dupuis, V.; Eur. J. Solid State Inorg. Chem. 1991 , 28, 303. 9. Rey, C.; Biomaterials 1990, 11, 13. 10. Le Geros, R. Z.; In Calcium phosphates in oral biology and medicine; Meyers; So Francisco, 1991. 11. Dreesman, H.; Beitr. Klin. Chir. 1894, 9, 804. 12. Hulbert, S. F.; Cooke, F. W.; Biomed. Mater. Symp. 1970, 4 , 1. 13. Wilson, J.; Anales de Qumica 1997, 93 , 15. 14. Hench, L. L.; J. Am. Ceram. Soc. 1998, 81, 1705. 15. Hench, L. L. e Ethridge, E. C.; In Biomaterials: an interfacial approach; Noordergraaf, A., Ed.; Academic Press; New York, 1982; p 3. 16. Lacout, J. L.; Eur. Mater. Res. Soc. Monogr. 1992, 3 (Biomaterials), 81. 17. Liu, D. M.; J. Mater. Sci. Lett. 1996, 15, 419. 18. Ando, J.; Bull. Chem. Soc. Japan 1958, 31, 196. 19. Liu, H. S.; Chin, T. S.; Lai, L. S.; Chiu, S. Y.; Chung, K. H.; Chang, C. S. e Lui, M. T.; Ceram. Int. 1997, 23, 19. 20. Walsh, D. e Mann, S.; Chem. Mater. 1996 , 8, 1944. 21. Livage, J.; Barboux, P.; Vandenborre, M. T.; Schmuts, C. e Taulelle, F.; J. Non-Cryst. Solids 1992, 147/8, 18. 22. Layrolle, P.; Ito, A. e Tateishi, T; J. Am. Ceram. Soc. 1998, 81, 1421.

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