Effet des paramtres thermodynamiques et opratoires

sur la granulation humide fort taux de cisaillement

Mohammed BENALI, Vincent GERBAUD, Mehrdji HEMATI

Laboratoire de Gnie Chimique, UMR CNRS 5503, 5 rue Paulin Talabot,
BP1301, 31106 Toulouse cedex 01 France
RESUM :

Cette tude est consacre la granulation humide en discontinu des
poudres pharmaceutiques par pulvrisation des solutions liantes dans un
granulateur fort taux de cisaillement. Ce travail a pour objectif de
dvelopper des mthodologies prdictives et des outils dinvestigation
permettant de mieux choisir les paramtres thermodynamiques locaux afin
dassurer des proprits dusage bien dfinies des produits finaux. Nous
avons donc tudi linfluence de deux paramtres thermodynamiques :
nergie de surface et paramtre de solubilit de couple liant/solide. La
caractrisation des nergies de surface de couple liant/substrat a t
effectue par la dtermination de langle de contact. La dtermination des
paramtres de solubilit ou de cohsion a t effectue en utilisant la
simulation par dynamique molculaire. La comparaison entre lapproche
prdictive des paramtres de solubilit base sur la simulation molculaire
et celle des nergies de surface a montr que les deux approches
fournissent des informations qualitatives identiques concernant les
intensits et les modes des interactions entre les solides. En se basant sur
les interactions substrat/liant, l'hydroxypropylmthylcellulose est considre
comme le meilleur liant employer pour la granulation des particules de
cellulose microcristalline.

MOTS-CLS
Energie de surface, paramtre de solubilit, simulation molculaire, angle
de contact, cohsion, adhsion, granulation humide, dynamique molculaire

1. INTRODUCTION
Dans les industries pharmaceutiques, la formulation du comprim fait souvent
intervenir une tape de granulation dans le but damliorer lcoulement, la
comprimabilit et la cohsion du mlange de poudres qui est constitu
principalement du principe actif, des liants et des excipients. Pour transformer ce
mlange de poudre en comprim, les liants doivent tre choisis de telle sorte quils
permettent de renforcer et de favoriser les liaisons interparticulaires afin dassurer la
cohsion des particules aprs la mise en forme. Pour mieux choisir le liant le plus
appropri, il est important de quantifier trois types dinteractions : la cohsion
liant/liant, ladhsion liant/substrat et la cohsion substrat/substrat. Selon les travaux
de Rowe [1,2], le produit obtenu lors de la granulation est moins friable et plus
compact lorsque linteraction cohsive liant/liant est plus faible que celle dadhsion
liant/substrat et que cette dernire est aussi plus faible que linteraction cohsive
substrat/substrat.
Dans le but de dterminer ces proprits cohsives, deux approches sont
couramment employes : la premire repose sur lestimation des nergies de
surface, , alors que la deuxime est base sur la dtermination des paramtres de
solubilit, . Notons que ces deux concepts sont complmentaires car les nergies
de surface refltent les proprits de surface dobjets macroscopiques tandis que les
paramtres de solubilit dcrivent une entit chimique dans sa globalit.
A cot de ces paramtres dinteraction, dautres facteurs lis aux interactions
solide/solution liante peuvent intervenir, tels que la viscosit de la solution liante ou
sa tension superficielle, qui influent dune manire considrable sur le comportement
rhologique de la masse granulaire et par consquent sur les proprits du produit
final. Lobjectif de cette tude consiste utiliser ces approches thermodynamiques
pour choisir le meilleur liant et pour prvoir des proprits dusage des produits
finaux obtenus par granulation.
1.1. Les nergies de surface
La caractrisation des phnomnes interfaciaux fait intervenir l'nergie de
surface du solide,
S
. Selon le modle,
S
est la somme de deux composantes
(polaire, et dispersive) ou de trois composantes (dispersive, acide et base) qui sont
supposes dcrire diffrents types dinteraction physiques.
Le modle deux composantes, celui de Wu [3] ou celui de Owens et Wendt [4],
prend en compte les contributions dispersive,
d
, et polaire,
p
, selon lquation
suivante :
d
S
P
S S
+ = (1)
La contribution dispersive provient essentiellement des interactions de London et la
contribution polaires des interactions de Keesom, Debye ainsi que des interactions
acide/base [5].
Dans le modle trois composantes dvelopp par Good et Van Oss [6], lnergie
de surface est galement la somme de deux composantes : la composante
dispersive
LW
(ou de Lifshitz-Van der Waals) et la composante polaire, mais cette
dernire est dcrite laide du modle acide/base de Lewis. Ainsi, la composante
polaire est proportionnelle la racine carre du produit de la composante acide
+

(accepteur dlectron) et de la composante basique
--
(donneur dlectron) :
+
+ =
S S
LW
S S
2 (2)
Le modle deux composantes de Wu ou dOwens et Wendt est classiquement
utilis pour le calcul dnergie de surface afin dvaluer les proprits dadhsion
entre les solides ou entre un liquide et un solide. Lemploi du modle de Good et Van
Oss devient plus judicieux, lorsque la prdiction du comportement du systme
ncessite la caractrisation des interactions acide/base (miscibilit, comportement
dune molcule dans un milieu aqueux). Dans ce travail, nous nous intressons la
globalit des interactions dispersive et polaire entre le liant et le support solide. Nous
avons donc utilis le modle deux composantes bas sur lapproximation de Wu [3]
et de Owens et Wendt [4] pour dterminer lnergie de surface des solides.
Prcisons que, le modle dvelopp par Wu est rput plus appropri pour les
solides de faibles nergies de surface tandis que celui de Owens et Wendt lest pour
les nergies de surface leves.
Les nergies de surface dun solide sont dtermines dune manire indirecte par la
mesure de la mouillabilit ou de langle de contact de deux solvants diffrents dont
les tensions superficielles et leurs composantes sont connues en utilisant lquation
de Wu ou celle de Owens et Wendt deux inconnues (
S
d
et
S
p
) suivantes :
( )
|
|

\
|
+
+
+
= +
d
L
d
S
d
L
d
S
p
L
p
S
p
L
p
S
L




4 cos 1 (Wu) (3)
( )
d
L
d
S
p
L
p
S L
+ = + 2 ) cos 1 ( (Owens et Wendt) (4)
Une fois les proprits nergtiques de surface de solide dtermines, il est possible
de calculer les paramtres dcrivant les interactions entre substrat (A) et liant (B) : le
travail de cohsion W
AA
(ou

W
BB
), le travail dadhsion W
AB
et le paramtre
dinteraction
AB
[1] :
- Travail de cohsion :
) ( ) ( ouB A ouBB AA
2 W = (5)
- Travail dadhsion est exprim partir de lnergie de surface de substrat, de
lnergie de surface de liant et lnergie interfaciale liant substrat, selon lquation de
Dupr [8] suivante :
SL S L AB
W - + = (6)
En combinant lquation de Dupr avec celle lquation de Young [8] suivante :

L SL S
cos + = (7)
On obtient lquation de Young-Dupr selon le modle employ :
|
|

\
|
+
+
+
=
d
B
d
A
d
B
d
A
p
B
p
A
p
B
p
A
AB
W




4 (Wu) (8)
( )
d
L
d
S
p
L
p
S AB
2 W + = (Owens et Wendt) (9)
- Paramtre dinteraction :
(

+
+
+
=
B
P
B A
P
A
p
B
p
A
B
d
B A
d
A
d
B
d
A AB
g x g x
x x
g x g x
x x
2 (Wu) (10)
d
L
d
S
p
L
p
S
x x x x + = (Owens et Wendt) (11)
avec
i
d
i d
i
x

= ,
i
P
i P
i
x

- 1 = (i=A ou B),
B
A
A
g

= et
A
B
B
g

=
Selon Rowe [1], la prdiction des proprits cohsives des solides ncessite de
comparer les travaux de cohsion et dadhsion :
- Si W
BB
< W
AB
< W
AA
, le liant B forme un film fortement adhr autour des particules
du substrat A. Dans ce cas les granuls forms sont plus rigides.
- Si W
AA
< W
AB
< W
BB,
il ne se forme pas de film continu du liant autour des particules
solides mais seules les zones isoles sont recouvertes de liant. Dans ce cas on
obtient des granuls trs friables.
- Lorsque
AB
est proche de 1, une rupture au sein du liant ou du substrat est plus
probable que celle linterface liant / substrat.
- Lorsque
AB
est trs infrieur 1, une rupture linterface liant / substrat est fort
probable.
1.2. Les paramtres de solubilit
A lorigine, le concept de paramtre de solubilit a t dvelopp pour des
solvants. En ralisant certaines hypothses, la thorie du paramtre de solubilit a
t tendue aux solides organiques [9]. est dfini partir de la densit dnergie
cohsive (CED) comme suit (Hildebrand et et scott) [10] :
2 1
2 1
|
|

\
|
= =
m
vap
V
U
CED (en MPa
0,5
) (12)
O U
vap
est lnergie cohsive molaire ou nergie de vaporisation et V
m
est le volume
molaire.
Le paramtre de solubilit dun produit caractrise donc la force des interactions
intramolculaires et intermolculaires polaires et de van der Waals, qui assurent sa
cohsion. Hildebrand et Scott (1949) [10] dcomposent le paramtre de solubilit,
t
,
en contributions polaires,
p
et dispersives,
d
:
2
p
2
d
2
t
+ = (13)
Dans un systme binaire A et B, il existe deux types dinteraction : les interactions
cohsives (A-A ou B-B) et les interactions adhsives (A-B). Rowe [2] a estim les
forces de cohsion
AA
et
BB
et les forces d'interaction cohsive
AB
entre deux
surfaces partir de leurs paramtres de solubilit :
- Force dinteraction cohsive :
2
A AA
25 0 , = et
2
B BB
25 0 , = (en MPa) (14)
- Force dinteraction adhsive :
B A
AB
AB
25 0 , = (en MPa) (15)
o le paramtre d'interaction,
AB
, s'exprime selon (10), mais avec :

2
|
|

\
|
=
t
d
d
x

,
|
|

\
|
=
t
d
p
x

- 1 ,
mB
2
B
mA
2
A
1
V
V
g = et
1
2
g
1
g =
V
mA
et V
mB
reprsentent les volumes molaires de A et B.
Ainsi, partir de forces dinteractions adhsives et cohsives, on peut prdire que :
- si
AB
<
BB
<
AA
, les deux produits ninteragissent pas,
- si
BB
<
AB
<
AA
, les particules de B entourent celles de A puisque A est le plus
cohsif,
- si
AA
<
AB
<
BB
, les particules de A entourent celles de B puisque B est le plus
cohsif.
A partir des paramtres de solubilit des solides, nous pouvons prdire l'intensit des
forces dinteraction cohsive et adhsive entre les solides. Ces forces conditionnent
la morphologie de lagglomrat et lorganisation des espces solides au sein du
produit final.
Habituellement la dtermination des paramtres de solubilit ou de la densit
dnergie cohsive est ralise soit par des mthodes exprimentales soit par des
mthodes semi-empiriques de contribution de groupes [9]. Cependant, dans le cas
du solide, lobtention exprimentale des paramtres de solubilit ncessite un
protocole exprimental lourd. De plus, les valeurs obtenues pour le mme solide sont
diffrentes selon les techniques utilises. Autre alternative, lutilisation des mthodes
de contribution des groupes est incertaine et limite notamment par labsence des
atomes tels que le sodium ou le potassium, rendant impossible le calcul des
paramtres de solubilit de certains solides. De plus, pour les macromolcules, elles
ne dcrivent quun monomre qui ne peut traduire seul la cohsion de lensemble de
ces composs [9].
La modlisation molculaire est une nouvelle approche rcemment employe dans le
cas des systmes modles (liquides simples et oligomres) pour dterminer les
paramtres de solubilit (Goudeau, 2001) [11]. Elle sapplique toutes les molcules
sans exceptions et a t utilise systmatiquement comme un outil de calcul des
interactions intra- et intermolculaires au sein des solides, dterminant ainsi
directement les proprits cohsives des solides.
2. DETERMINATION DES ENERGIES DE SURFACE ET DES PARAMETRES DE
SOLUBILITE
2.1. Matriels
La dtermination des nergies de surface et celle des paramtres de solubilit
ont t ralises sur des produits souvent utiliss dans le domaine pharmaceutique :
la cellulose microcristalline MCC (Avicel PH101) considre comme substrat et
divers liants ; lhydroxypropylmthylcellulose HPMC, la polyvinylpyrrolidone PVP et la
carboxymthylcellulose de sodium CMC-Na. Les proprits physiques de ces
poudres sont prsentes dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Proprits physiques des poudres employes

Produits
Diamtre mdian
d
50
(m)
Masse volumique relle
(kg/m
3
)
Masse molaire
M
W
(g/mol)
MCC 60 1540 50000
PVP 93 1170 25000
HPMC 78 1260 65000
CMC-Na 80 1070 90000
2.2. Dtermination des nergies de surface
A laide dun goniomtre (Digidrop GBX-instrument), nous avons dtermin les
nergies de surface de nos produits par la mthode indirecte de la goutte pose ou
goutte lquilibre. Le principe de cette technique consiste transformer initialement
la poudre en pastilles par compression laide dune presse hydraulique. La
compression est effectue 1,7x10
8
Pa pendant 2 minutes. Puis, une goutte de
solution est dpose sur la surface de la pastille laide dune seringue et langle est
dtermin gomtriquement lquilibre.
La dtermination des composantes dispersives des solides est faite en utilisant le
diiodomthane comme solvant apolairepour lequel la composante polaire est nulle.
Pour les composantes polaires, leau distille est choisie pour les liants (PVP, HPMC,
CMC-Na) et le formamide pour la MCC. Ce dernier solvant a t prfr cause du
phnomne de gonflement de la MCC au contact de leau. Issues de la littrature, les
composantes de lnergie de surface des liquides tests pour la MCC sont regroupes
dans Tableau 2.
Tableau 2 : Composantes de lnergie de surface des liquides tests sur la MCC

daprs Zajic &
Buckton (1990) [12]

(mN/m) Diiodomthane Eau Formamide
d
L

50,4 21,8 39,0
P
L

0,0 50,8 19,0
L

50,4 72,6 58,0

Les valeurs de langle de contact mesur pour les diffrents couples solide/solvant
sont rassembles dans le tableau 3. A partir de ces donnes, nous avons dtermin
les composantes polaire et dispersive de lnergie de surface de diffrents solides
par la mthode de Wu et par celle de Owens et Wendt. Les valeurs moyennes ainsi
obtenues sont galement donnes dans le Erreur ! Rfrence non valide pour un
signet..
Le tableau 3 montre que les deux mthodes indiquent la mme tendance en ce qui
concerne leffet de la nature du produit sur lnergie de surface et ses composantes.
La valeur des composantes dispersives obtenues est identique quelle que soit la
mthode employe. Cependant, la mthode de Owens et Wendt estime des valeurs
des composantes polaires des nergies de surface des poudres tudies plus faible
que la mthode de Wu. Enfin, on remarque que la HPMC, compar dautres
polymres tudis, possde une valeur dnergie de surface et une polarit plus
proches de celles de la CMC.

Tableau 3 : Proprits nergtiques de surface des poudres


Angle de contact () Energie de surface (mN/m)
Mthode de Wu
Mthode de
Owens et Wendt
Produits
Diiodo-
mthane
Eau Formamide
d
S

P
S

S

d
S

P
S

S

MCC 34,0 1,1 - 29,0 2,9 42,4 10,7 53,1 42,1 10,0 52,1
PVP 22,5 2,3 33,5 1,8 - 46,7 30,8 77,5 46,6 22,9 69,5
HPMC 43,2 0,9 66,4 2,5 - 38,4 13,5 51,9 37,7 9,3 47,0
CMC-Na 25,6 1,4 36,9 2,2 - 45,7 27,0 72,7 45,6 21,8 67,4

2.3. Dtermination des paramtres de solubilit
Pour dterminer les paramtres de solubilit ou de cohsion de nos produits,
nous avons utilis la simulation par dynamique molculaire. La dmarche globale de
la simulation molculaire consiste utiliser des techniques de minimisation et de
dynamique molculaire pour chantillonner les tats dun systme, auquel on
associe un modle d'interaction nergtique de type champ de forces de mcanique
molculaire dcrivant explicitement les forces intra et intermolculaires. Effectuant
une moyenne sur lensemble des tats chantillonns, on calcule la densit
dnergie cohsive dont la racine carre donne le paramtre de solubilit selon
lquation 12. La procdure dtaille de la simulation molculaire est prsente dans
des travaux antrieurs (Benali et al., 2005 [13] ; Benali, 2006, [7]).
Afin de quantifier les interactions existant dans les structures chimiques de nos
polymres, autrement dit le paramtre de solubilit, nous avons appliqu une
correspondance aussi proche que possible entre lexprience et la simulation en
termes de structure et de masse molaire. La dynamique molculaire est ralise
dans lensemble canonique o le nombre de molcules, le volume et la temprature
sont constants (NVT). Pour les molcules simples, entre 1000 et 2500 atomes sont
places dans des botes soumises des conditions priodiques et respectant la
densit exprimentale. Pour les macromolcules de polymre, il est inenvisageable
pour des raisons de temps de calcul de modliser une macromolcule de masse
molaire raliste. Par consquent, nous avons fait lhypothse que leur densit
dnergie cohsive tait analogue celle doligomres constitus de quelques
monomres. En pratique, le nombre de monomres constituant la chane de
polymre a t aumgent jusqu ce que la valeur du paramtre de solubilit se
stabilise Selon les macromolcules, entre des oligomres de 5 10 monomres ont
t retenus. La dure totale des simulations de dynamique molculaire de lordre de
3 ns reprsentent 300 000 tats du systme. De 3 7 jours de temps processeur sur
un PIV 3,2 GHz ont t ncessaire pour chaque molcule avec le logiciel Matrials
Studio o le code de dynamique molculaire employ pour toutes ces simulations est
DISCOVER (version 3.0), fourni par Accelrys Inc.
Dans le Tableau 4 sont reportes les valeurs moyennes des paramtres de solubilit
et de leurs composantes dispersives et polaires obtenues par nos simulations pour
tous les solides en condition NVT temprature ambiante (25C) et aux masses
volumiques exprimentales. Dans ce tableau, elles sont compares aux valeurs des
paramtres de solubilit dduites des quelques travaux de la litrature dtermines
soit par la mthode de contribution de groupes, soit par les mthodes exprimentales
(mthode de Hansen (activit) et chromatographie gazeuse inverse CIG) [9].
Concernant la carboxymthylcellulose de sodium (CMC-Na), notre connaissance,
elle na pas fait lobjet dtude exprimentale publie. De plus, la mthode de
contribution de groupes nest pas applicable ce compos cause de labsence des
donnes concernant latome de sodium (Na).

Tableau 4 Paramtres de solubilit et leurs composantes pour diffrents solides tudis
(avec
2
d
2
p
2
t
+ = )
Simulation molculaire
Solides

d
(MPa
0,5
)
p
(MPa
0,5
)
t
(MPa
0,5
)
Contribution de
groupes

t
(MPa
0,5
)
Expriences

t
(MPa
0,5
)
MCC 23,44 15,71 28,22 30,19
[14]
26,1
[9]
39,3
[16]
PVP 16,10 11,04 19,53 21,2
[15]
-
HPMC 14,91 7,87 16,86 16,6-22,6
[9]
21-26
[9]
Na-CMC 12,51 7,69 15,10 - -

On remarque la dispersion des valeurs de la litrature selon la technique ou le
modle de contribution utilis : les carts entre les rsultats exprimentaux obtenus
par deux techniques exprimentales (pour HPMC et MCC) peuvent dpasser 30%.
En outre, il existe des carts entre les valeurs obtenues par la dynamique
molculaire et celles tires de la bibliographie mais ceux-ci restent dans la plage de
variation des donnes empiriques ou semi empiriques publies. Toutefois, nous
sommes conscients que les rsultats de simulation peuvent tre influencs par
certains paramtres lis linsuffisance de lchantillonnage des tats du systme et
au choix du modle dinteractions nergtiques. Cependant, notre approche reste
plus reprsentative de ltat et de la structure relle des composs que la mthode
de contribution de groupes. Dans le cas de polymres, cette dernire ne considre
que les contributions au sein dun seul monomre et son champ dapplication nest
pas universel pour tous les produits.
3. RESULTATS ET DISCUSSION
Les paramtres thermodynamiques dinteraction du couple liant (B) / MCC (A)
obtenus par les deux approches, paramtre de solubilit et nergie de surface, sont
regroups dans le Tableau 5.
La comparaison entre les rsultats des deux approches nergies de surface et
paramtres de solubilit montre que les deux approches fournissent les mmes
tendances concernant le mode et lintensit dinteraction liant / substrat.
Par ailleurs, se basant sur les valeurs de force dinteraction cohsive,
AA
, et du
travail de cohsion, W
AA
, le PVP est le plus cohsif compar aux autres liants. De
plus, si on prend en considration les forces dinteractions adhsive et le travail
dadhsion entre la MCC et diffrents liants, on peut constater que :
- pour les couples PVP/MCC et CMC-Na/MCC, la force dinteraction adhsive entre
le liant et le substrat,
AB
, est plus faible que la force dinteraction cohsive du
liant,
BB
. De plus, le travail dadhsion de ces liants, W
AB
, est plus grand que celui
de cohsion du substrat, W
AA
. Cela montre que le PVP et le CMC-Na
ninteragissent pas avec le substrat cause de leur grande cohsion. Dans ce
cas, selon Rowe [1, 2], seules les zones isoles de substrat seront recouvertes de
liant.
- concernant le couple HPMC/MCC, la faible cohsion des particules de HPMC,

BB
, par rapport la force dadhsion entre le HPMC et la MCC,
AB
, qui est
largement infrieure celle de cohsion du substrat,
AA
, nous permettent de
conclure que le HPMC entoure les particules de MCC. De plus les valeurs du
travail dadhsion, W
AB
, et de cohsion, W
AA
, confirment cette tendance.
Par ailleurs, la valeur du paramtre dinteraction,
AB
est toujours la plus forte pour le
couple HPMC/MCC et montre combien ce couple interagit fortement compare aux
interactions des autres couples.
Lintensit et le mode dinteraction entre le liant et le substrat sont souvent
caractriss par des mesures des rsistances des granuls secs. Nous avons
dtermin exprimentalement les rsistances lattrition des granules de MCC avec
les diffrents liants (PVP, HPMC et CMC-Na). Notons que ces granules ont t
obtenus par granulation humide dans un granulateur fort taux de cisaillement [7]. Il
sagit ici dtablir dune manire qualitative le lien entre les proprits des granuls
forms et les tendances tires partir des approches thermodynamiques de
prdiction des interactions des couples liant / substrat. Pour cela, nous avons
compar les proprits mcaniques des agglomrats de MCC obtenus en utilisant
les diffrents types de liants (HPMC, CMC-Na, PVP).
La friabilit des granuls a t caractrise en plaant 10 g de granules secs
homognes en taille entre 450 et 630m dans une chambre cylindrique de broyage
(1,2 l) remplie 20 % de son volume par des boulets en cramique de 12 mm de
taille moyenne. Cette chambre est ensuite ferme et placs horizontalement sur les
rouleaux du broyeur qui sont mis en rotation 72 tr/min pendant 40 minutes. A la fin
de lopration, les particules solides sont tamises sur un tamis de maille de 450 m.
La masse de solide passe travers le tamis (tamisat) est pese afin de dterminer
lindice de friabilit [(masse de tamisat) / (masse totale) 100].
Les rsultats obtenus par ce test ont montr que, pour la mme quantit de liant
employ, les granuls forms en utilisant le HPMC sont moins friables que le produit
obtenu avec les autres liants [7]. Laugmentation du pourcentage de HPMC dans la
formulation conduit des granuls plus rsistants. Ces rsultats peuvent tre
expliqus par le fait que laugmentation du pourcentage de HPMC conduit, dune
part, la formation dun film continu de polymre la surface ( mettre en parallle
avec ladhsion prdite forte de HPMC sur le substrat) et dautre part,
laccroissement de la quantit de polymre au joint de grain. Ces rsultats
exprimentaux confirment les prdictions des approches thermodynamiques bases
sur les paramtres de solubilits et les nergies de surface.

Tableau 5 Paramtres thermodynamiques dinteraction entre la MCC et diffrents liants : modle des
paramtres de solubilit et modle des nergies de surface

A B
Modle
Paramtres
thermodynamique
dinteraction
MCC PVP HPMC CMC-Na

- 0,64 0,70 0,50

AA ou BB
(MPa) 199,1 95,3 71,1 56,9 Paramtres de solubilit

AB
(MPa) - 88,8 83,0 54,4

AB
- 0,83 0,99 0,77
W
AA ou BB
(mN/m) 106,2 155,0 103,8 145,4
Mthode
de Wu

W
AB
(mN/m) - 120,6 104,5 118,6

AB
- 0,98 1 0,98
W
AA ou BB
(mN/m) 104,2 139 94 134,8
Energies de
surface
Mthode
de
Owens
et Wendt W
AB
(mN/m) - 118,9 99 117,2

4. CONCLUSIONS
Dans ce travail, nous avons prsent les mthodes de caractrisation
employes pour dterminer les nergies de surface et les paramtres de solubilit
dans le but de dterminer le mode et lintensit dinteraction liant (PVP, HPMC ou
CMC-Na) / substrat (MCC). Lune des originalits de ce travail est lutilisation de la
simulation molculaire par dynamique molculaire pour dterminer les paramtres de
solubilit. Notons que cette technique est universelle et applicable pour tous les
produits quelques soient les groupements chimiques qui les constituent. Cette
proprit particularise et montre la supriorit de cette technique par rapport aux
autres mthodes classiques.
A partir des mesures des proprits thermodynamiques dinteraction (force de
cohsion et dadhsion ; travail de cohsion et dadhsion), nous avons calcul
diffrents paramtres caractrisant les interactions liant/substrat. Lensemble de ces
rsultats a permis deffectuer une premire classification des liants suivant les
critres dadhsion interfaciale.
La comparaison entre lapproche prdictive base sur des paramtres de solubilit
obtenus par simulation molculaire et lapproche semi empirique des nergies de
surface montre que les deux approches fournissent des informations qualitatives
identiques concernant les intensits et les modes d'interaction entre les solides.
Parmi les liants tudis, le HPMC est considr comme le liant le plus appropri pour
la granulation des particules de cellulose microcristalline, ce que confirment des tests
de rsistance lattrition de granules de MCC enrobs de HPMC.

5. REFERENCES
[1] R.C. Rowe, Binder-substrate interactions in granulation: a theoretical approach
based on surface free energy and polarity, Int. J. Pharm., 52 (1989) 149-154.
[2] R.C. Rowe, Binder-substrate interactions in tablets: a theoretical approach
based on solubility parameters. Acta. Pharm. Technol. 34 (1988) 144146.
[3] S. Wu, Polar and non-polar interaction in adhesion. J. Adhesion, 5 (1973) 39-
55.
[4] D. K. Owens, R. C. Wendt, Estimation of the surface free energy of polymers,
J.,Appl. Polymer Science, 13 (1969) 1741 1747.
[5] F. M. Fowkes, Physical-chemical aspect of polymer surfaces, Vol.2., Mittal, K.L
Ed., Plenum, New York (1983).
[6] R. J. Good, C. J. van Oss, The Modern Theory of Contact Angles and the
Hydrogen Bond Components of Surface Energies, in Modern Approaches to
Wettability, M. E. Schrader, G. I. Loeb, Eds., Plenum Press, New York, p. 1-27
(1992).
[7] M. Benali, Prdiction des interactions substrat/liant lors de la granulation: Etude
exprimentale dans un mlangeur granulateur fort taux de cisaillement -
Approches thermodynamiques par simulation molculaire, thse de doctorat,
INPT, Toulouse, 2429, France. (2006).
[8] Daprs : CJ Van Oss. Forces interfaciales en milieu aqueux. Masson, Paris,
(1996).
[9] A. F. M. Barton, Handbook of solubility parameters and other cohesion
parameters, 2
nd
ed., CRC Press, Florida, ISBN 0-8493-0176-9. (1991).
[10] D. J. Hildebrand, R. Scott, Solubility of non-electrolytes. 3
rd
ed. Reinhold, New-
York, (1949).
[11] S. Goudeau, Contribution ltude des proprits cohsives et de surface des
polymres amorphes : confrontation entre exprience et simulation atomistique,
Ecole doctorale des Matriaux de Lyon, Lyon, France (2001).
[12] L. Zajic, G. Buckton, The use of surface energy values to predict optimum
binder selection for granulation. Int. J. Pharm., 59, (1990) 155-164.
[13] M. Benali, M. Hemati, V. Gerbaud, Modlisation thermodynamique de laptitude
sagglomrer des produits pulvrulents. Rcent Progrs en Gnie des
Procds, 92, M-5. ISBN 2-910239-66-7, Lavoisier, Paris, France (2005).
[14] R. J. Roberts, R.C. Rowe, The solubility parameter and fractional polarity of
microcrystalline cellulose as determined by mechanical measurement, Int. J.
Pharm., 99 (1993) 157-164.
[15] R.C. Rowe, Interaction of lubricants with microcrystalline cellulose and
anhydrous lactose - a solubility approach, Int. J. Pharm., 41 (1988) 223-226.
[16] R.C. Rowe, Adhesion of film coating to tablet surfaces - a theoretical approach
based on solubility parameters, Int. J. Pharm., 41 (1988) 219-222.