Chapitre 5 :

Formes galniques administres

par voies entrales
Professeur Denis WOUESSI DJEWE
Anne universitaire 2010/2011
Universit Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits rservs.
UE6 - Pharmacie Galnique : Voies dadministration et Formes Pharmaceutiques
I. VOIES ENTERALES
Voie entrale :Enter tir du grec enteron qui veut dire intestin
Principales voies dadministration entrales
- Voie perlinguale
- Voie orale ou voie digestive
- Voie rectale
Avantages des voies entrales
- Voies dadministration naturelles
- Administration sans besoin dassistance!
- Possibilit administrer des quantits importantes de P.A.
- Traitement possibles en ambulatoire
- Pas de risques infectieux lis ladministration
VOIES ENTERALES
Ces camemberts montrent que les voies entrales et particulirement la voie
orale reprsentent plus de 60 % des mdicaments.
I.1 Voie perlinguale
Mdicament introduit et conserv dans la cavit buccale, sans tre aval.
Mastiquer ou laisser fondre ou se dissoudre au contact de la salive.
P.A. libr de la forme galnique est absorb travers la muqueuse buccale.
Rappel sur lanatomie-physiologie de la bouche :
incidences sur l absorption des P.A.
Epaisse muqueuse au niveau de la face suprieure de la langue:
= absorption faible, voir nulle
Muqueuse mince et transparente au niveau de la face infrieure de la
langue, prsence de capillaires sous-jacentes :
= zone d absorption de certains P. A.
Volume salivaire journalier : 0.5 litre - pH de la salive : 6,7 7 :
prsence d une enzyme, la ptyaline (-amylase)
Retour veineux: veines faciales et veines de la langueveine jugulaire
veine cave du cur (sans passer par le foie), puis distribution dans
l organisme
Caractristiques de l administration par voie perlinguale
Pas de passage du P.A. par le foie et donc pas de dperdition du P.A.
aux effets de premier passage hpatique
Pas d influence de variation de pH sur la stabilit des P.A.
Pas d effet, ou trs peu, de la flore bactrienne et des enzymes
Absorption trs rapide du P.A. :
= voie perlinguale = VA utilise pour les traitements d urgence.
Ex. traitement de l angor de poitrine l aide de drivs nitrs :
trinitrine ou dinitrate disosorbide, absorb en 2 3 minutes
Formes galniques pour voie perlinguale
Tablettes : comprims sucer ou croquer, compos en majorit par des
excipients, tels que le saccharose et autres polyols : sorbitol, mannitol
Tablettes mastiquer : constitus de sucre et de gomme
Glosettes : comprims trs durs, ne pas croquer, laisser fondre sous la
langue
Gouttes mdicamenteuses
I.2 Voie digestive : voie orale
Mdicament ingr, dirig dans le tractus gastro-intestinal o
son sjour est plus ou moins long en fonction de facteurs
physiologiques et de l tat de dite du patient
Anatomie-physiologie du tractus digestif: consquences sur
l absorption des P.A. (cf. cours F. Stanke)
Estomac
Poche musculaire, avec une paisse muqueuse glandulaire
scrtions acides, HCl, et enzymatique la pepsine
Faible surface: 1m
2
: faible dbit sanguin: environ 1 litre/min
= absorption P.A. importante
Clon ou gros intestin
Organe de dshydratation, faible surface : 0.5 1 m
2
.
Intervient peu dans l absorption.
Intestin grle : trois parties : duodnum, jjunum, ilon.
Cellules entrocytes : Fonctions absorbantes
Cellules calciformes :fonctions scrtoires de mucus
La digestion dclenche les scrtions suivantes :
Scrtion pancratique : alcaline, pH 8 9 : contient : amylase, lipase,
= Enzymes protolytiques(trypsine et chymotrypsine)
Scrtion biliaire : liquide visqueux alcalin (pH 6) contenant la mucine et
les sels biliaires
Scrtions intestinales (au niveau du duodnum) : suc visqueux riche en
mucus et trs alcalin (pH 8)
= pH intestinal alcalin (pH 8) est partiellement neutralis par l acidit du
contenu de lestomac : duodnum : pH 5-6, jjunum : pH 6-7, ilon : pH 7-
7.5, clon : 7-8.
Surface intestin grle importante grce aux microvillosits : 200 400
m2, dbit sanguin lev : > 1 litre / min, prsence des entrocytes :
= Zone d absorption privilgie des P.A.
Consquences sur l absorption des principes actifs:
Attention aux P.A. instables en milieu acide
Attention aux P.A. dgradables en prsence des enzymes du
tractus digestif
Circuit d absorption du P.A.
Ingestion du mdicament
Mdicament dans TD
P.A. dissous dans TD
Transfert du P.A. dissous
dans les Veines msentriques,
puis dans la Veine Porte
Via la Veine Cave
P.A. dans le Cur Droit
P.A. dans la circulation
gnrale
P.A. dans le FOIE
First Past Effect
1.3. Formes galniques destines la voie
orale ou voie digestive
1.3.1 FORMES ORALES SOLIDES ou FORMES
SECHES
Formes sches pulvrulentes
Formes sches compactes
1.3.2 FORMES LIQUIDES ORALES
1.3.1 FORMES ORALES SOLIDES ou FORMES SECHES
Formes sches pulvrulentes
Deux prsentations possibles
Simple mlange de poudres (principe actif + excipients)
Granul : mlange labor de poudres
Simple mlange de poudres (principe actif + excipients)
Excipients: Diluant(s) Lubrifiant(s) Edulcorant(s) et Aromatisant(s)
Diluant : excipient de remplissage dont les principales caractristiques
souhaites sont:
- Inertie - Non hygroscopique - Bonne coulabilit - Hydrosolubilit
Exemples de diluants :
- Excipients minraux: phosphate di- et tricalcique
- Excipients organiques: lactose amidons cellulose microcristalline
sorbitol, mannitol
Proportion du diluant dans les formulations : importante, de 50 95 %
Formes sches pulvrulentes
Simple mlange de poudres (principe actif + excipients) (suite)
Lubrifiant :
Inertie chimique et physique
Le rle du lubrifiant est de faciliter ou amliorer lcoulement du
mlange de poudre
Exemples de lubrifiants:
- Lubrifiants hydrophobes: Talc, starate de magnsium
- Lubrifiants hydrosolubles: Macrogol 6000
Proportion de lubrifiant dans la formulation gnralement faible:
- pour les lubrifiants hydrophobes : 1 3 %
- pour les lubrifiants hydrosolubles : 5-10 %
Edulcorant : excipient de confort dadministration :
masquer la saveur dsagrable du mlange de poudre
Ex. ddulcorants : Saccharose, Saccharinate de sodium, caramel
Aromatisant : excipient de confort dadministration :
masquer une odeur dsagrable du mlange de poudre
Ex. daromatisants : HE citron, armes de fraises, banane, framboise
Proportions dutilisation en gnral faibles : 1 % (sauf pour le saccharose)
Fabrication
Prparations magistrales lofficine:
utilisation du mortier et dun pilon
Fabrication industrielle : en trois tapes:
- Tamisage ou calibrage des poudres
- Mlanges des constituants dans des mlangeurs industriels
- Rpartition du mlange final dans le conditionnement primaire
Caractristiques essentielles dun mlange de poudres
- Homognit: garantit un bon dosage du P.A.
- Bon coulement: garantit un remplissage rgulier du conditionnement primaire.
- Stabilits chimique et physique: garantit une bonne conservation.
Formes sches pulvrulentes
Granul
Pourquoi faire un granul en lieu dun simple mlange de poudres?
= Lorsque un simple mlange des constituants conduirait un mlange
satisfaisant : htrognit - mauvais coulement mauvaise stabilit
Schmatisation de lobtention dun granul :
Granulation = agglomration
Constituants
(1 granul)
n
Grains sphrique et lisse,
plus dense, plus homogne,
coulement amliore
Composition dun granul obtenu par voie de granulation humide
Principe actif + Excipients: Diluant - Agent liant ou dadhsion -
Liquide de mouillage - Lubrifiant - Edulcorant et aromatisant
Principales tapes de fabrication du granul par granulation humide :
O Calibrer sur un tamis appropri : P.A. + diluant + liant
O Placer les constituants calibrs dans un mlangeur-malaxeur, mlanger
O Verser le liquide de mouillage sur le mlange et malaxer
O Rcuprer la masse humidifie, la faire passer sur une grille mtallique adquate
granul humide
O Rcuprer le granul humide et le faire scher ( ltuve ou en lit fluidis)
granul sec
O Passer le granul sec sur une grille mtallique adquate : granul sec calibr
O Placer le granul sec calibr dans un mlangeur et additionner le lubrifiant +
dulcorant et aromatisant et mlanger : = Granul final lubrifi prt tre
conditionn.
Devenir des simples mlanges de poudres et des granuls
Produits intermdiaires pour la fabrication dautres formes galniques
tels que les comprims
Mdicaments termins ou Produits finis: dans ce cas, il faut envisager
de les prsenter dans un conditionnement primaire (emballage) adquats:
- Prsentation vrac non divise lavance
- Prsentation sous forme divise lavance:
- Glules ou capsules glatineuses dures : il existe plusieurs tailles
- Sachets
Corps
Coiffe
Contenu
Sachet compos par exemple de :
Papier / Feuille daluminium / Polythylne.
1.3.1 FORMES ORALES SOLIDES ou FORMES SECHES
Formes sches compactes : les comprims
Dfinition des comprims (Ph. Eu.)
Prparation solide contenant une unit de prise dun ou plusieurs
principes actifs, obtenue en agglomrant par compression un
volume constant de particules.
Grande variabilit des comprims dans:
leurs compositions
leur gomtries
leurs mode de fonctionnement :
- Comprim effervescent
- Comprim gastro-rsistant
- Comprim osmotique
Avantages des comprims
- Dosage prcis en P. A.
- Administration de quantits importantes de P.A. sous un volume restreint
- Excellente conservation (milieu sec)
- Grande diversit de comprims, avec des fonctionnalits varies
- Identification facilite par des gravures, soit par la taille, soit par la couleur
- Possibilit de morceler les doses grce aux barres de scabilit
- Fabrication aise et cots industriels raisonnables.
Inconvnients des comprims
- Si P.A. agressifs: irritations des muqueuses du tube digestif
- Si la formulation inadquate: risques de squestration du P.A.inefficacit du
traitement
- Certaines formulations peuvent requrir une expertise particulire
(comprims osmotiques)
Composition qualitative des comprims
Agglomration par compression dun volume constant de particules
constitues d1 ou plusieurs P.A. additionns dexcipients:
Diluants liants dsagrgeant lubrifiants ou additionns
des composs pouvant modifier le comportement de la prparation
dans le tube digestif
Rles et quantification des excipients dun comprims
Diluants
Rle de remplissage, ballaste permettant datteindre une taille convenable du
comprim.
La proportion de diluant peut atteindre 70 90 % de la masse
N.B.: Certains diluants permettent de modifier la libration du P. A.
Liant, agent dadhsion, agent dagglomration
Permet la cohsion des particules de poudres entre elles. Les liaisons formes
au cours de la granulation sont ensuite renforces au cours de la compression.
La proportion de liant varie entre 5 et 10 % de la masse du comprim
Rles et quantification des excipients dun comprims (suite)
Lubrifiants
Excipients mcaniques dont le rle est essentiellement damliorer
lcoulement des particules et de faciliter la compression :
trois proprits : agent dcoulement : 0.5 1 %
agent antiadhrent: 1 3 %
agent antifriction: 0.5 1 %
= Proportion totale des lubrifiants : entre 0.5 et 5 %
granul
Lubrifiant
Schmatisation du mcanisme de lubrification: les particules de
lubrifiant se rpartissent autour du granul et fonctionnent comme des
roulements billes
Dlitant ou agent de dsagrgation
Rle de dtruire la structure compacte du comprim en prsence deau.
Le mcanisme couramment voqu est la dissolution et/ou le gonflement du
dlitant au contact de leauce gonflement altre la structure compacte du
comprim.
Proportion en dlitant: 5 10 %.
N.B.: le dlitant a un rle important dans un comprim dit libration
immdiate :
DELITEMENT
Comprim libration
immdiate
Prsence deau Dissolution du P.A.
Liquide du tube digestif
n
n particules lmentaires qui vont augmenter la surface S de contact avec
le liquide (fluide digestif) : la vitesse V de passage du P.A. de particule solide
en solution va tre amliore selon la loi: V = K x S
P.A. dissous absorption possible action du mdicament.
Edulcorant, aromatisant sont additionns en faible proportion ~ 1%
Barr. Bio
Les mthodes industrielles de fabrication des comprims
Trois principales voies de fabrication:
La voie ou mthode de la compression directe
La voie ou mthode de la granulation sche
La voie ou mthode de la granulation humide
Mthode de la compression directe (CD)
Principe gnral :
Mlanger ensemble tous les excipients entrant dans la composition de la
formule, puis comprimer le mlange de poudres.
Mthode de fabrication la plus rapide, compatibles avec les P.A.
thermolabiles et sensibles lhydrolyse
Conditions ncessaires pour appliquer convenablement cette
mthode
Le P.A. nest pas cohsif et prsente une bonne tendance scouler
librement
Le P.A. prsente peut-tre comprim tout seul
Le P.A. nest pas en trs grande proportion dans le comprim, surtout sil ne
se comprime pas bien tout seul
Mettre en uvre un diluant particulier appeler: diluant pour compression
directe et en grande proportion si possible dans la formule du comprim
Principe actif
Diluant pour CD
Liant
Dlitant
Lubrifiants
Calibrage des
matires premires
et peses
Mlange
Type de mlangeur
Vitesse du mlangeur
Dure du mlange
Mlange pulvrulent
Contrler homognit du mlange
Vrifier son coulement
Mesurer humidit rsiduelle
Compression
Comprims
Contrle rgulier masse comprims
Contrle duret
MELANGEUR
COMPRIMEUSE
Dosage du P.A.
Masse du comprim duret friabilit
Dsagrgation Dissolution du P.A.
Appareillages composants et tapes Contrles en cous de fabrication
Schma gnral squentiel de la fabrication par la mthode de
Compression Directe
1
2
3
1
tape et opration
Mthode de la granulation sche
Principe gnral: Le liant sec introduit dans le mlange de poudre :
P.A. + diluant + lubrifiant pour aider la cration des liaisons entre les
particules de poudre par une force mcanique de compression.
Mthode adapte la fabrication des comprims contenant un P.A.
thermolabile et hydrolysable
Le procd comporte deux phases de compressions successives.
La premire compression, ou compactage, donne des comprims
grossiers appels briquettes ou des plaques appeles bandes
Les briquettes ou les plaques sont ensuite broyes pour donner un granul
Ce granul est trait puis comprim sur une machine adquate.
Mthode de fabrication longue avec deux tapes de compression
Le broyage des briquettes ou des plaques gnre des poussires
Pertes ? contamination croise ? poussires toxiques ?
Ltape de broyage peut dtruire une partie des liaisons formes au cours
de la premire compression
Calibrage et peses
des Mat. 1res
P. A. Diluant Liant
Lubrifiant
Mlange
1
re
compression
ou
compactage
Briquette ou plaques
Broyage - Calibrage
Granul
Lubrifiant
Dlitant
Mlange
Granul lubrifi Compression Comprims
Rpartition granulomtrique
Homognit du mlange
Ecoulement
Dosage P.A.
Caractristiques cp
Dissolution
MELANGEUR
COMPRIMEUSE
COMPACTEUR
BROYEUR
CALIBREUR
MELANGEUR
COMPRIMEUSE
Appareillage Composants et tapes Contrles en cours de fabrication
Schma gnral squentiel : fabrication par mthode de Granulation Sche
1
2
3
4
5
6
tape et opration
Mthode de la granulation humide
Principe: Prparer granul par granulation humide (voir paragraphe prcdent).
Le granul obtenu est additionn dexcipients avant compression.
Liquide de mouillage: Eau purifie Ethanol Isopropanol
Liant:(voir chapitre sur les excipients): Deux modes dincorporation du liant:
- Prparer lavance la solution: Liant + liquide de mouillage
- Additionner le liquide de mouillage sur le mlange liant + P.A. + Diluant
Etape de mouillage = Etape critique de la granulation humide :
- Optimisation de la concentration et de la viscosit de la solution
- Optimisation de la quantit optimale du liquide de mouillage permettant
dobtenir une masse cohsive, en vitant le sur-mouillage
Mthode comprims prsentant les meilleures caractristiques:
Bonne duret Faible friabilit bel aspect macroscopique
Cependant :
mthode de fabrication la plus longue, nombreuses tapes
A proscrire pour les P.A. hydrolysables, sensibles la chaleur
Calibrage et peses
des Mat. 1res
P.A. + Diluant
a) Sans liant
b) Avec liant sec
Mlange
Mouillage Mlange - Malaxage
Mlange cohsif humide
Calibrage
Granul humide calibr
Schage
Granul sec
Mlange
Granul sec lubrifi
Compression
Comprims
Dlitant
Lubrifiants
Liquide de mouillage
Calibrage
Granul sec calibr
MELANGEUR
MALAXEUR
ETUVE / LIT dair FLUIDISE
CALIBREUR GRANULATEUR
*- Humidit rsiduelle
*- Homognit
*- Ecoulement
*- Idem
Schma gnral squentiel : fabrication par mthode de granulation humide
1 1
2
3
4
5 6
7
8
tape et opration
Diluant Liant Dlitant Lubrifiant
Lactose Amidon Amidon Talc
(empois)
Cellulose microcristalline Amidon prglatinis Croscarmellose sodique Starate de magnsium
Glucose Polyvinylpyrrolidone Glycolate damidon Acide starique
sodique
Saccharose Hydroxypropylmthyl Acide alginique Silice collodale
cellulose anhydre
Amidon Mthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Macrogol 6000
Phosphate dicalcique Saccharose Alginate de sodium Staryl fumarate
(sirop) de sodium
Carbonate de sodium Gomme dacacia Crospovidone Benzoate de sodium
Quelques exemples dexcipients entrant dans la composition
de comprims (liste non exhaustive)
Les principaux appareillages utiliss au cours
de la granulation et de la compression
Les mlangeurs : Deux catgories
Mlangeurs tambour ou mlangeurs cuve mobile
La cuve matire (qui contient les poudres mlanger) est mobile autour
dun axe. La rotation permet le mlange. Les cuves peuvent avoir des
gomtries diffrentes.
Les mlangeurs tambour sont destins aux mlanges de poudres
sches
Mlangeur tambour cubique Mlangeur tambour en V
Axe de rotation
Axe de rotation
Cuve matire
Mlangeurs - malaxeurs
La cuve matire est fixe. Des lments mobiles, disposs dans la cuve
sont mis en mouvement pour mlanger le contenu de la cuve.
Les gomtries des cuves et les lments mobiles sont trs varis.
Les mlangeurs-malaxeurs sont trs puissants, ils permettent de
mlanger les poudres sches mais galement les poudres humidifies.
Ils sont utiliss dans ltape de mouillage de la granulation humide.
Elments mobiles
Cuve fixe
Couvercle de la cuve
Cuve de rception
de la masse calibrer
Grille mtallique Elment mtallique (cylindrique)
mobile qui presse la masse
Les granulateurs - calibreurs
- Le masse humide ou sche est place au- dessus de la grille (ou toile)
mtallique fixe sur granulateur-calibreur.
- Llment mobile (rotor) presse le granul et le force au travers de la grille.
- La granulomtrie obtenue est fonction du diamtre de la grille.
Granulateur
alternatif
Grille metallique
Masse
Granul
Les scheurs : deux dispositifs de schage
Etuve ventile
- Armoires ou de chambres que lon porte temprature leve, dans
lesquelles on dispose des grands plateaux du granul scher.
- Temps de schage en tuve long: plusieurs heures
- Mode de schage est non traumatisant: le granul repose sur les
plateaux il nest pas secou
Lit dAir Fluidis :
- Granul humide est plac dans une cuve traverse de bas en haut par un
courant dair chaud.
- Le granul est maintenu en sustentation dans lair pendant quil sche.
- Temps de schage court : environ 1 H
- Mthode est traumatisante pour le granul : stress mcanique
Produit scher
Cuve matire
Vis sans fin
Cylindres
Broyage - calibrage
Plaques ou bandes
Mlange compacter
Le compacteur
- Il est compos dune trmie munie dune vis sans fin qui pousse
la poudre vers les deux cylindres tournant en sens inverses et entre lesquels
la poudre est transforme en plaques.
- Les plaques passent ensuite dans une srie broyeurs-calibreurs pour tre
transformes en granul calibr.
- Les rendements de fabrication des plaques sont levs.
Machine comprimer : deux catgories de machines
- Machines comprimer alternative
- Machine comprimer rotative
Principe gnral: remplir une chambre de compression, encore appele
matrice, avec de la poudre ou avec le granul.
Un piston vient ensuite comprimer le contenu de la matrice pour donner un
comprim.
Rglages des machines : deux rglages sont effectus:
- Le rglage de la masse des comprims: il sagit dun rglage volumique
en augmentant ou en diminuant le volume de la chambre de compression
- Le rglage de la duret du comprim : la duret est augmente grce au
parcours plus important du piston suprieur dans la chambre de
compression.
Zone de
compression
Machine comprimer alternative
Poinon
suprieur
Matrice
Poinon
infrieur
Trmie
dalimentation
Chambre de
compression
Granul
Machine comprimer alternative : parties utiles
Arasage Compression
Alimentation
Cycle de compression sur machine alternative
Ejection
Machine comprimer rotative
Poinons suprieurs
Plateau de compression
circulaire comportant
plusieurs matrices
Poinons infrieurs
Rendements de fabrication trs nettement suprieur une machine
comprimer alternative.
1.3.2 FORMES ORALES LIQUIDES
Gnralits
Formes pharmaceutiques trs rpandues (aprs les formes solides)
Les principales prsentations sont :
- Les solutions buvables et les potions, les ampoules de solutions buvables
- Les sirops
- Les dispersions buvables : suspensions buvables - mulsions buvables
Avantage particulier des formes orales liquides : le P.A. est en solution,
ltat molculaire et donc directement disponible labsorption.
Formulations dlicates : matriser la stabilit du P.A. en solution : stabilit
physico-chimique, contamination microbienne.
Choix des solvants limits : dnus de toxicit, bien tolrs: Eau
purifie Ethanol Glycrol polyols - Propylne glycol
Macrogols de faibles masses molculaires.
Introduire un dispositif adquat de marquage CE
pour la prise du mdicament.
Les solutions buvables et les potions
Les P.A. sont totalement dissous le ou le mlange de solvants utiliss.
Si mlange de solvants, il est prfrable que leau purifie soit majoritaire
Prparations pouvant contenir plusieurs principes actifs
Amliorer sur laspect organoleptique et acceptabilit grce laddition :
- des dulcorants : ex. saccharose, saccharinate de sodium
- des aromatisants : ex. essence de menthe, arme de fraise
Prparations sans conservateurs: ce qui entraine :
- Prparations de dure de conservation trs courte.
- Applications limites aux Prparations Magistrales lOfficine.
- Volumes de prparation dlivrs au patient 150 ml.
- Ne pas les utiliser au-del de une semaine aprs leur prparation.
Composition gnrale dune potion
- Un ou plusieurs principes actifs
- Solvant : eau purifie ou eau aromatique :ex. Eau distille de fleur doranger
- Un dulcorant : saccharose, sorbitol (pour les malades diabtiques)
- Un aromatisant : essence de menthe, de citron, de mandarine
Les ampoules de solutions buvables
Ampoules en verre contenant une dose unitaire du mdicament:
- Bonne conservation du mdicament (ouverture unique)
- Possibilit dutiliser un verre color (brun) pour les P.A. photosensibles
- Bon respect de la posologie, ingestion de la totalit de lampoule en 1 prise
Les P.A. des ampoules buvables sont gnralement fragiles, sensibles
loxydation, et la lumire. ex. les vitamines: Ce qui entraine:
- Ncessit dliminer O
2
par inertage dazote avant de sceller les ampoules
- Addition dun antioxydant : ex : ascorbate de sodium
Fabrication dans un environnement aseptique pour viter la contamination
bactrienne. Si ncessaire et si P.A. stable : striliser lautoclave,
Composition gnrale des ampoules de solutions buvables en plus des P.A.
- Solvant : eau purifie en gnral
- Edulcorant (en quantit faible) et aromatisant
- Antioxydant
Inconvnient des ampoules pour solutions buvables:
Cot du conditionnement primaire - dbris du verre lors dune ouverture brutale
Les sirops
Prparations aqueuses sucres de consistance visqueuse.
- Excipient sucr = saccharose, glucose, le fructose ou les polyols comme
xylitol, sorbitol
- Saccharose permet dobtenir un sirop de bonne viscosit (d = 1, 32), pour
- Pour les polyols, rajouter un paississant pour atteindre une viscosit = 1,32.
Modes de prparation du sirop simple sans principe actif : deux procds
- froid : sucre (saccharose 180 g) + eau froide (100g) : d : 1.32
- chaud : sucre (saccharose 180 g) + eau bullition (100 g) : la temprature
du mlange atteint 105 C, d = 1.26, aprs refroidissement d = 1.32
N.B. la densit 1.32 = norme de la Pharmacope. A cette densit, la quantit de
saccharose prsente dans le sirop permet :
- davoir une bonne viscosit
- dobtenir un sirop stable (pas de cristallisation du saccharose)
- cette concentration, peu de contamination microbienne
Prparation des sirops mdicamenteux
- Mlange des principes actifs avec le sirop pralablement prpar
- Prparer une solution aqueuse du P.A. et y dissoudre le sucre
Gnralement les sirops sont filtrs sur des filtres clarifiants afin dliminer
toutes les particules en suspension. On obtient un sirop clair.
Sirop = milieu peu propice la croissance microbienne
Cependant : rajout habituel des conservateurs antimicrobiens :
ex. parahydroxybenzoate de mthyle, propyle, thanol
Certains sirops peuvent tre additionns daromatisants
Application des sirops
- Excipients pour nombreuses spcialits pharmaceutiques
- Base excipiendaire pour les prparations magistrales
- Excipients apprcis pour la mdication infantile
Prcautions:
Comme tout mdicament , stocker hors de la porte des enfants
Pour les personnes diabtiques : attention au saccharose
Les suspensions buvables
Systme 2 phases constitu par de fines particules solides disperses
dans un liquide dans lequel elles sont insolubles:
- La phase liquide est dite : continue ou dispersante
- La phase solide est dite: discontinue, disperse
Pourquoi prparer une suspension plutt quune solution ?
- Le principe actif est insoluble dans leau,
- Le P.A. a une saveur trs dsagrable, saveur plus intense si ce P.A. est
en solution
- Le P.A. ne doit pas tre absorb, mais agir dans la lumire intestinale :
action locale
Caractristiques physiques dune suspension = prparation instable car
le P.A. en suspension tendance sdimenter
Fabriquer une suspension revient donc :
- Matriser la sdimentation qui est inluctable
- Assurer la remise en suspension homogne par simple agitation
Comment y parvenir ?
En vitant que les particules en suspension sdimentent trop
rapidement et forme au fond du rcipient un gteau trop compact
(voir la loi de STOKES voir plus loin)
Diminuer la taille des particules du P.A. (par broyage ou par
micronisation)
Augmenter la viscosit de la phase continue par addition dagent
viscosant au solvant afin de freiner, ralentir et contrler la
sdimentation
Additionner des stabilisants (tensioactifs) pour viter que les
particules en solution ne sagglomrent, grossissent et sdimentent
rapidement.
Composition qualitative gnrale dune suspension buvable:
- Principe(s) actif(s) : broy(s) ou micronis(s) : diamtre : 10-20 nm
- Agent viscosant: gommes, carboxymthyl cellulose,
hydroxypropylmthylcellulose,
alginates, acide polyacrylique
- Tensioactif non ionique: Polysorbate 80
- Conservateur antimicrobien: parahydroxy benzoate de propyle
ou de mthyle
- Edulcorant et ou aromatisant
- Solvant: Eau purifie, propylne glycol, glycrine
Conseil et prcaution demploie rappeler systmatiquement:
Agiter avant emploi
Applications:- Spcialits dantibiotiques et de sulfamides
- Spcialits de pansements gastriques
- Spcialits dantiseptiques de la lumire intestinale
Les mulsions buvables
Il sagit gnralement dmulsions Lipophiles/Hydrophiles
ou encore Huile dans Eau: le P.A. qui est une huile est disperse dans leau
Leau et lhuile ntant pas miscibles: la dispersion est stabilise
par addition dun tensioactif.
Le tensioactif, molcule amphiphile (voir dtails au prochain chapitre)
a pour rle de stabiliser linterface entre les gouttelettes dhuiles et leau.
Dans ce type de prparation :
- les gouttelettes dhuile constituent la phase disperse : leur taille
est en moyenne de plusieurs dizaines de m
- leau est la phase dispersante.
Laddition dagents viscosants pour stabilisation et daromatisants
est envisageable
exemples bien connus est dmulsions dhuile de foie de morue,
ou dhuile de ricin
N.B. les mulsions seront tudies en dtail dans le chapitre formes
semi-solides
Les gouttes buvables
Forme liquide propose pour certains P.A. prsentant gnralement
une puissante activit faible dose.
Afin dassurer une prise juste du mdicament, un dispositif de
Compte-gouttes calibr est associ au conditionnement.
Ex. Solution buvable en gouttes de digoxine 5 g (0.05 mg)/ 0.1 ml
pour usage pdiatrique
Compositions qualitatives des gouttes buvables :
- Principe actif + Eau purifie + glycrol
- Principe actif + Eau + Ethanol + glycrol
Possibilit dadditionner: - un conservateur antimicrobien
- un dulcorant
- un aromatisant
Mode demploi: diluer les gouttes dans une boisson (eau potable).
Les capsules molles
Forme galnique dont lenveloppe ou paroi paisse est constitue de :
- Glatine : (100 parties environ, titre indicatif)
- Glycrine : (50 parties environ, titre indicatif)
- Eau : (125 parties environ, titre indicatif)
- Opacifiant : ex. oxyde de titane
- Conservateur antimicrobien: ex. p-hydroxybenzoate de CH
3
ou de propyle
- Colorant
N.B.: La glycrine a pour rle de donner une souplesse la capsule molle.
Cette forme qui est plutt dure ou souple est classe ici du fait quon y
incorporer un actif liquide.
Au cours de la fabrication par le procd injection et soudure
simultanes, les principes actifs liquides sont injects directement dans la
capsule avant sa soudure.
- Les parois paisses de la capsule molle protgent les P.A. liquides de
loxydation ou de la photolyse
- Les caractres organoleptiques dsagrables sont galement masqus
Les capsules molles sont administres telle quelles sans les ouvrir.
1.4 Administration rectale des mdicaments
Activits souhaites
- Action locale : lavements, traitement des hmorrodes
- Systmique : recherche dune action loin du site dadministration
Avantages de la voie rectale
- Eviter vomissements
- Eviter les caractres organoleptiques dsagrables
- Compatibles avec les P.A. fragiles : hydrolyse, action des enzymes
- Alternative pour les P.A. possdant un 1er effet de passage hpatique
important
- Traitement adapt aux enfants peu cooprants et aux patients
inconscients
Inconvnients
- Traitement ambulatoire dlicat
- Irritation de la muqueuse en cas de traitement prolong
- Absorption incomplte de P.A : il subsiste la possibilit dun effet de
1er passage
Formes galniques utilises
- Les lavements (prsentations anciennes)
- Les suppositoires (formes plus rpandues que les lavements)
Les suppositoires
Deux mcanismes de libration du P.A.
Suppositoires librant le P.A. par fusion ( 37 C) de lexcipient
dans lampoule rectale
Suppositoires librant le P.A. par dissolution de lexcipient
dans lampoule rectale
- Exemples dexcipients fusibles : Les glycrides semi synthtiques
- Exemples dexcipients hydrosolubles : les Macrogols solides
CONCLUSION SUR LES FORMES GALENIQUES
DESTINEES A LADMINISTRATION ENTERALE
Ce cours est considrer comme une initiation la
pharmacie galnique des formes pharmaceutiques
entrales.
Certains points ne sont pas tudis en dtail, car ils
seront repris dans des enseignements tout au long
du cursus des tudes.
L'ensemble de ce document relve des lgislations franaise et internationale sur le droit d'auteur
et la proprit intellectuelle. Tous les droits de reproduction de tout ou partie sont rservs pour les
textes ainsi que pour l'ensemble des documents iconographiques, photographiques, vidos et
sonores.
Ce document est interdit la vente ou la location. Sa diffusion, duplication, mise disposition du
public (sous quelque forme ou support que ce soit), mise en rseau, partielles ou totales, sont
strictement rserves luniversit Joseph Fourier de Grenoble.
Lutilisation de ce document est strictement rserve lusage priv des tudiants inscrits en 1
re
anne de Mdecine ou de Pharmacie de lUniversit Joseph Fourier de Grenoble, et non destine
une utilisation collective, gratuite ou payante.
Mentions lgales
Ce document a t ralis par la Cellule TICE de la Facult de Mdecine et de Pharmacie de Grenoble
(Universit Joseph Fourier Grenoble 1)