Incretinas Las incretinas son hormonas producidas en el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de alimentos y con efecto sobre las

clulas de los islotes de Langerhans, que aumentan la secrecin y liberacin de la insulina y disminuyen la secrecin de glucagn dependiendo de la glucosa circulante. Las principales incretinas son el GLP1 y el GIP. El efecto incretina consiste en la mayor liberacin de insulina por el pncreas cuando el estmulo de glucosa es gastrointestinal, comparado a cuando el estmulo es endovenoso. Este efecto est alterado en pacientes con diabetes tipo 2. El efecto incretina se puede aumentar de dos formas: producir un GLP1 que no sea inactivado por DPP4, es decir, un anlogo de GLP1; o inhibir a la enzima que desactiva a las incretinas mediante lo que se llama inhibidores de DPP4. Hay dos anlogos de GLP1, exenatide y liraglutide, y algunos otros en investigacin. Hay tres inhibidores de DPP4: sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. En la fisiologa normal del mantenimiento de la glucemia es muy importante la interaccin de la insulina, el glucagn (funcin de islote pancretico), la capacidad de las clulas de los tejidos muscular, adiposo y heptico para captar la glucosa (sensibilidad a la insulina) y de factores que estimulan o inhiben la funcin de las clulas de los islotes conocidos como incretinas, amn de otros en estudio. La falla de las clulas para adaptarse a las necesidades sistmicas de insulina, que se incrementa por la resistencia perifrica tanto del msculo como del tejido adiposo y en menor parte del hgado, lleva a una disminucin en el metabolis mo de la glucosa mediado por esta hormona, lo que genera hiperglucemia La mayor secrecin de insulina en respuesta a una carga oral de glucosa comparada con la administracin intravenosa de la misma cantidad de glucosa, se llama efecto incretina y es conocida desde hace mucho tiempo, pero no se saba cmo era producida ni se haba aislado el o los factores responsables Fisiologa de las Incretinas

El GLP1 es producido por las clulas L (intestino delgado distal y colon proximal) y el GIP por las clulas K (intestino delgado proximal) del tracto gastrointestinal. El trmino de incretinas se debe al efecto principal de ambas hormonas, el incremento en la secrecin de insulina en una forma dependiente de la concentracin de glucosa, que activa receptores especficos (7-transmembrana, acoplados a protena-G) en las clulas y . 2 Tambin existen estos receptores en diversos tejidos del organismo, como en el sistema nervioso central, el estmago, el nervio vago, el pulmn, el corazn, los adipocitos, el rin, entre otros, donde tienen efectos muy diversos.6 El GIP promueve la secrecin de hormonas del adipocito (resistina) y aumenta la secrecin de glucagn por las clulas del pncreas. Por su parte, el GLP1 inhibe la liberacin del glucagn, inhibe el vaciamiento gstrico y la ingesta de comida. Tambin tiene efectos cardioprotectores y neuroprotectores.5,6 En el paciente con DM2 recientemente diagnosticado y con un control glucmico adecuado, la secrecin de GLP1 y GIP en respuesta a una comida est preservada o incluso aumentada cuando se compara con sujetos sanos, pero el efecto sobre las clulas del islote est disminuido, probablemente debido a una accin incrementada de la enzima encargada

de neutralizar a las hormonas gastrointestinales mencionadas, conocida como dipeptilpeptidasa 4 (DPP4). Sin embargo, en el paciente con DM2 de larga evolucin o con un control inadecuado, la respuesta de GLP1 est disminuida y la de GIP no muestra cambios.5 Adems, la respuesta de insulina a GLP1 exgeno es tres a cuatro veces menor en la DM2. Sin embargo, la administracin de GLP1 es capaz de incrementar la secrecin de insulina a niveles normales y disminuir los niveles de glucosa de forma efectiva.7 El efecto de las incretinas es muy breve debido a que inmediatamente despus de ser liberadas a la circulacin son inactivadas por la DPP4, que pertenece al grupo de las proteasas sricas, enzima con amplia distribucin en el organismo y niveles particularmente elevados en hgado, rin e intestino. Aunque existen numerosos pptidos que pueden ser metabolizados por esta enzima, los principales blancos son las hormonas gastrointestinales GLP1 y GIP. La inactivacin la ejerce al unirse a los dipptidos N-terminales (His7 -Ala8 ) del GLP1, 7-36, para dar origen a su metabolito inactivo GLP1, 9-36. En relacin con el GIP, 1-42, su inhibicin por la DPP4 produce el metabolito inactivo GIP, 3-42;

ambos son eliminados por va renal. Esta inactivacin realizada por la enzima es un objetivo teraputico, ya que si bloqueamos su efecto logramos que la vida media de ambas hormonas gastrointestinales sea ms prolongada y as su accin se lleva a cabo con mayor eficiencia. Los inhibidores de la DPP4 son, actualmente, parte del arsenal teraputico con el que contamos para alcanzar niveles endgenos activos mayores de GLP1. Por lo tanto, las estrategias teraputicas para la DM2 en el campo de las incretinas estn enfocadas en el uso de GLP1, anlogos de GLP1, agonistas del receptor de GLP1 (GLP1r) e inhibidores de DPP4 Pptido similar al glucagn tipo 1 El pptido similar al glucagn-1 (GLP1) es escindido del pro glucagn en clulas de la mucosa intestinal llamadas clulas L y es secretado principalmente como un pptido amidado de 30 aminocidos, GLP1 (7-36)NH2 (12). Las clulas L se encuentran distribuidas en el intestino delgado distal y colon. El GLP1 es liberado en respuesta a la ingesta de grasa y carbohidratos. En el sistema nervioso central tambin se produce GLP1; las neuronas productoras de GLP1 se encuentran en el ncleo del tracto solitario y se extienden a regiones del hipotlamo que son importantes en la regulacin de la ingesta de alimentos. Adems de la accin liberadora de insulina en respuesta a la concentracin srica de glucosa, el

GLP1 reduce la secrecin de glucagn, retrasa el vaciamiento gstrico y suprime la produccin heptica de glucosa (figura 1).1-3 Existen estudios que sugieren que el GLP1 en el sistema nervioso central induce saciedad y que puede aumentar el gasto energtico por elevacin de la temperatura corporal. El GLP1 perifrico influye la homeostasis de glucosa y energa. No se sabe an como interactan los sistemas de GLP1 central y perifrico.3 La administracin subcutnea de GLP1 durante tres semanas mostr mejora importante en el control glucmico posprandial de pacientes con DM2 mal controlada.7 La infusin de GLP1 ha mostrado tener un efecto dosis dependiente en la reduccin de la ingesta de alimento en humanos.8 De igual manera, el exenatide, un agonista de larga accin sobre el receptor de GLP1 es til en la regulacin de la homeostasis de la glucosa en la DM2. Adems de reforzar la secrecin de insulina y suprimir la liberacin de glucagn, induce prdida de peso.9 De manera similar al anterior, se tiene ya un anlogo del receptor de GLP1, la liraglutida, que al administrarse una sola vez al da en forma

subcutnea logra mejorar la glucemia incrementando la secrecin y liberacin de insulina10 en respuesta a la hiperglucemia, al mismo tiempo que suprime la liberacin de glucagn; a diferencia de la exenatida, no ejerce un efecto importante en el vaciamiento gstrico y se considera con efecto ms leve sobre la disminucin de peso.11 En estudios recientes se ha visto la posibilidad de que en algunos tejidos como el cardiaco, los receptores de GLP1 sean diferentes y respondan mejor al metabolito resultante de la accin de DPP4 (GLP1 9-36NH2).12 Otra de las incretinas que se ha estudiado intensamente es el GLP2, elaborado en las clulas L y cuya accin se ejerce sobre la absorcin de los nutrientes e inhibe la secrecin de jugo gstrico y la motilidad. Otro de sus efectos es sobre la apoptosis de las clulas de la mucosa intestinal, disminuyndola y estimulando la proliferacin de los enterocitos.13 Polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa El GIP es un pptido de 42 aminocidos producido por las clulas K del duodeno y yeyuno. La secrecin de GIP es estimulada por glucosa y lpidos enterales de forma dosis dependiente.1 Su liberacin es regulada por los productos de la digestin y acta como un mecanismo de retroalimentacin para sealizar al pncreas endocrino del flujo inminente de sustratos desde el intestino.10 Solo se ha identificado un receptor para GIP (GIPr) y se cree que media

todos los efectos fisiolgicos del pptido (figura 2). El GIPr est expresado en las clulas de los islotes, en el tracto gastrointestinal superior, adipocitos, corteza adrenal, hueso, hipfisis y una variedad de regiones cerebrales.1 La unin de GIP a su receptor en la clula es insulinotrpica solo cuando las concentraciones de glucosa estn elevadas, tpicamente por arriba de 5 o 6 mM. Efectos de las incretinas sobre la masa de clulas Efectos de la sealizacin del receptor de GLP1 Se cree que existe remodelacin en el tamao y la funcin de las clulas a travs de la vida y esto desempea un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia normal a la glucosa.18 El mantenimiento de la masa de clulas de los islotes, principalmente a travs de cambios en nmero y tamao de clulas , depende de la interaccin de procesos de divisin y crecimiento de clulas establecidas y en las tasas de apoptosis y prdida de las mismas.19 Estudios ms recientes muestran que la activacin del receptor de GLP1 refuerza la replicacin de clulas beta y disminuye la apoptosis de stas llevando a un incremento de la masa de clulas . Tambin existe evidencia de que el GLP1 incrementa la neognesis de clulas desde clulas precursoras

en el pncreas, aunque el significado de esto como Figura 2. Efectos de GIP en diferentes tejidos un mecanismo adaptativo es menos claro.

La activacin del GLP1r en la clula inicia la sealizacin mediante la generacin de AMPc y la activacin de fosfatidilinositol cinasa-3 (PI-3K). Tras la respuesta de la protena fijadora de elementos a AMPc se contina la sealizacin de otros intermediarios que regulan otros efectos crnicos, entre ellos sustrato 2 del receptor de insulina y la transcripcin de PDX-1 (factor pancretico duodenal homeobox-1).20 El efecto neto de la estimulacin del GLP1r sobre la proliferacin de las clulas y la apoptosis resulta en un incremento de islotes y tiene beneficios demostrables en modelos de roedores con insuficiencia de clulas . Es importante mencionar que a pesar de la evidencia acerca de la expansin y proteccin de las clulas mediante la sealizacin del GLP1r, esta informacin est limitada a estudios con roedores y clulas cultivadas in vitro y existen importantes diferencias en las tasas de recambio celular entre roedores y humanos. Debido a que no es posible realizar proyectos en humanos para evaluar la masa

de clulas de forma no invasiva, se han realizado estudios funcionales. En un grupo de pacientes receptores de clulas de islotes positivos para pptido C y que presentaban descontrol glucmico se administr exenatide por tres meses, que result en aumento en la secrecin de insulina y mejora en la tolerancia a los alimentos, efecto que se mantuvo un mes despus de la ltima dosis.21 Efectos de la sealizacin del receptor de GIP El GIP se une a un receptor especfico acoplado a protena G relacionado con el GLP1r y que mejora la secrecin de insulina estimulada por glucosa.22 El mecanismo molecular de activacin de GIP de la clula es similar al de GLP1, incluyendo la produccin de AMPc y la activacin de proteincinasa, incremento del calcio intracelular y el cierre de los canales de KATP, causando exocitosis de insulina.23 El GIP tambin tiene un efecto proliferativo y antiapopttico sobre las clulas . Los efectos citoprotectores del GIP son al menos parcialmente mediados por una supresin de la caspasa-3, un mediador de apoptosis.24 An no existen estudios de los efectos de la administracin crnica de GIP y la estimulacin

del GIPr en humanos, de tal manera que las nuevas drogas que actan bloqueando la accin de DPP4 incrementan los niveles de ambas incretinas y sus efectos se deben al aumento de una y otra. Medicamentos basados en incretinas Anlogos de GLP1 Dado que la DPP4 se une a pptidos con una alanina, prolina o hidroxiprolina en la penltima posicin N-terminal, se han investigado varias modificaciones del GLP1 en His7 , Ala 8 o Glu9 . Se han realizado tambin modificaciones de media cadena para prevenir hidrlisis por la endopeptidasa neutral y lograr una vida media ms larga. ste es el caso de exenatide y liraglutida.2 Exenatide El exenatide (exendin 4 sinttico) es un agonista de GLP1r aprobado por las agencias regulatorias como terapia adyuvante para pacientes con DM2 que no han logrado un adecuado control glucmico.

Es un pptido de 39 aminocidos producido en las glndulas salivales del monstruo de Gila (Heloderma suspectum) y tiene una homologa de 53 % con los aminocidos de GLP1 humano. Se une con avidez a las clulas que presentan GLP1r; no es un sustrato para DPP4 ya que tiene una Gli8 en lugar de una Ala8 , adems, carece de uniones para la endopeptidasa neutral.26 El exenatide, dado que es un pptido, puede inyectarse de forma subcutnea y es eliminado por el rin a travs de filtracin glomerular. Tiene una vida media de 3.3 a 4 horas y se detecta en plasma 15 horas despus de la inyeccin subcutnea y tiene efecto biolgico ocho horas despus de su aplicacin.27 En el cuadro I se muestran algunos estudios donde se ha utilizado exenatide como terapia combinada con otros tratamientos; en general se observa una tendencia a la mejora en el control glucmico as como disminucin de peso, principalmente cuando se compara con la administracin de insulina. En cuanto a los efectos colaterales observados, la nusea (57 %) y el vmito (17 %) fueron los ms comunes. La hipoglucemia leve a moderada se present en 16 adversus 7 % (exenatide adversus placebo) y fue ms comn

en su combinacin con sulfonilurea.28-31 Liraglutida Liraglutida es un anlogo de larga accin de GLP1 con una sustitucin de Lis34 con Arg34, adems de la adicin de un cido graso libre de 16 carbonos que facilita su unin a albmina y, por lo tanto, aumenta su vida media plasmtica y retrasa la absorcin desde el sitio de inyeccin. La liraglutida tiene que ser administrada de forma subcutnea. Su vida media es de 11 a 13 horas y su accin dura casi 24 horas, por lo que para tratamiento es administrada cada 24 horas, a diferencia del exenatide que se administra cada 12 horas.31 Otra diferencia importante con exenatide es el origen de la liraglutida: es un derivado del GLP1 humano con 97 % de similitud. Los efectos colaterales ms frecuentes son nusea y vmito, especialmente a dosis altas.2 Los estudios de seguridad y efectividad de liraglutida se han realizado en el programa LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes); en el cuadro II se observan las caractersticas de estas investigaciones. El cuadro III muestra los resultados de los estudios donde se ha intervenido con liraglutida. Podemos apreciar que a mayor dosis de liraglutida,

mayor disminucin en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y mayor prdida de peso. El potencial para bajar la HbA1c es muy bueno: en dosis altas (1.8 mg de liraglutida) baj 1.5 %, con una HbA1c basal de 8.5 %, y la prdida de peso fue significativa (3 kg). Adems, se han encontrado efectos deseables sobre otros factores de riesgo cardiovascular: disminucin de la tensin arterial sistlica de 7.9 mm Hg y 22 % de reduccin de los triglicridos, con un bajo potencial de efectos adversos como hipoglucemia y efectos gastrointestinales.32,33 El efecto de liraglutida sobre la funcin de las clulas se ha investigado in vitro, en animales inferiores y de forma indirecta en humanos. In vitro, cuando se cultivan clulas humanas con liraglutida se disminuye la apoptosis celular y se incrementa la diferenciacin de clulas inmaduras a clulas en casi el doble de lo normal. En modelo de roedores con diabetes tipo 2, liraglutida incrementa la masa de clulas . En los estudios en humanos, la respuesta de la primera y segunda fase de secrecin de insulina inducida por glucosa mejor posterior a una semana de uso de liraglutida en pacientes con DM2. Con el Homeostatic Model Assessment para funcin de clulas , el uso de liraglutida por 12 semanas demostr una mejora

significativa en comparacin con el placebo.34 Otros anlogos de GLP1 Existen otras substancias que no han salido al mercado y estn en fase II o III de desarrollo: albiglutide, taspoglutide y CJC-1131. Estos productos han agregado sustancias que hacen que su absorcin sea ms lenta en el tejido celular subcutneo y, por lo tanto, se prolonga la vida media hasta siete a 10 das, con efectos benficos demostrados en glucemia de ayuno y posprandial, HbA1c, peso corporal y con efectos indeseables similares a los presentados con los actualmente en uso. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa 4 La accin de la DPP4 provoca gran limitacin sobre el efecto incretina debido a la rpida inactivacin que ejerce sobre GLP1 y GIP. Existen varios compuestos disponibles que proveen una inhibicin casi completa y de larga duracin de la DPP4, lo cual aumenta la proporcin de GLP1 y GIP de 20 a 30 % de las incretinas circulantes a 75 a 90 %. Los inhibidores de DPP4 generan una menor cantidad de glucagn posprandial, sin embargo, este efecto no es evidente en el estado de ayuno cuando debera ser ms benfico al disminuir la salida de glucosa heptica.36 Sitagliptina La sitagliptina es una molcula orgnica, parece

ser selectiva para DPP4 y no interacta con otras proteasas relacionadas. La sitagliptina administrada por va oral se absorbe rpidamente en el intestino y alcanza sus mximas concentraciones una a seis horas despus de su administracin. Su vida media es de ocho a 14 horas, con una biodisponibilidad de 87 %, con o sin alimentos. Su excrecin es principalmente renal y se metaboliza en hgado por CYP3A4 y CYP2C8.37 Es un medicamento disponible va oral, que a dosis de 100 mg puede disminuir la actividad de DPP4 en ms de 95 % por 12 horas.35 El tratamiento con sitagliptina causa una elevacin mayor del doble de GIP y GLP1 activos lo cual se asocia con mayor secrecin de insulina, niveles reducidos de glucagn y mejora en los valores de glucosa en ayuno y posprandial. En estudios aleatorizados y controlados con placebo se mejora el control glucmico, reflejado por disminucin de la HbA1c en 0.5 a 1 % despus de varios meses de monoterapia o en su combinacin con otros agentes orales.35 Es un medicamento bien tolerado, sin embargo, se ha encontrado un riesgo aumentado, aunque mnimo, de infeccin urinaria, cefalea y, especialmente, nasofaringitis, lo cual puede reflejar una falta de actividad DPP4 requerida en procesos de inmunidad.32

Vildagliptina La vildagliptina es un inhibidor competitivo, selectivo y reversible de DPP4. Se encuentra disponible para su administracin oral; se absorbe rpidamente y alcanza sus mximas concentraciones en una o dos horas. Tiene una vida media ms corta que la sitagliptina (dos horas). Su biodisponibilidad no se afecta por ingerirse con alimentos. A una dosis de 100 mg/da se inhibe 98 % de la actividad de DPP4 a los 45 minutos y 60 % a las 24 horas; 85 % se metaboliza en el hgado por hidrlisis: LAY151 es inactivo. El 15 % restante es eliminado sin cambios por el rin. No existe diferencia significativa cuando se administra a pacientes con diferentes grados de disfuncin heptica.38,39 Los efectos colaterales son similares a los de sitagliptina: aumento en el riesgo de infeccin urinaria y cefalea.32 Existen informes de pancreatitis aguda en pacientes que han utilizado vildagliptina y de un efecto deletreo en clulas hepticas a dosis de 100 mg, por lo que se recomienda administrar 50 mg dos veces al da, con lo que el riesgo desaparece. El cuadro IV muestra los datos sobre los estudios donde se han sido utilizado inhibidores de DPP4.40-43 El ltimo de los inhibidores de DPP4 que ha salido al mercado mexicano es la saxagliptina, ms

potente que los anteriores ya que la dosis recomendada es de 5 mg va oral al da, independiente de los alimentos. Un extenso programa de investigacin logr la aprobacin de su uso y ha involucrado a ms de 4500 pacientes. Los resultados de su efectividad en monoterapia es bajar la HbA1c entre 0.5 a 0.7 %. Cuando es adicionada a otro antidiabtico oral (metformina, glitazona o sulfonilurea) se logran disminuciones de HbA1c hasta de 1.2 %. Al igual que los otros inhibidores de DPP4, al utilizarla en pacientes que de entrada tienen HbA1c mayor de 9.5 %, la saxagliptina logra disminuirla hasta 2.4 %.44 Sus efectos adversos son similares a los de otros inhibidores y no se ha visto mayor incidencia de pancreatitis, las reacciones cutneas son mnimas y sin evidencia de una mayor proporcin de infecciones