TESTE MLTIPLO DA FEPE

CARTILHA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO

Espectrometria de Massas em Tandem (MS/MS)

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Elaborao: FUNDAO ECUMNICA DE PROTEO AO EXCEPCIONAL - FEPE Centro de Pesquisas - Laboratrio do Servio de Referncia em Triagem Neonatal do Paran Av. Pref. Lothrio Meissner, 836 - Jardim Botnico 80210-170 - Curitiba - Paran - Brasil Fone/Fax: 55 41 3111-1836/ 55 41 3111-1842 www.fepe.org.br / cepe@fepe.org.br Presidente da Fepe Jos Alcides Marton Diretor do Centro de Pesquisas Dr. Ehrenfried Othmar Wittig Texto: Alexandra Mitiru Watanabe Maria Aparecida Veiga Ribas Maria Marta Ferreira Jucksch Mouseline Torquato Domingos Regina Maria Tokunaga Yuri Cleverthon Sica Reviso: Marly B. Gervsio Marton da Silva Rafaela Suzan Meller Diagramao: Raphael Gimenes Maia Apoio: Secretaria de Estado da Cincia, Tecnologia e Ensino Superior do Paran - SETI

APRESENTAO A Fundao Ecumnica de Proteo Excepcional - FEPE, desde l974, se dedica pesquisa dos Erros Inatos do Metabolismo. No primeiro momento, tendo como objetivo o estudo das causas da deficincia mental, realizava testes para deteco da fenilcetonria. Passados mais de 30 anos, a preocupao com essa pesquisa continua motivando os profissionais da FEPE, que j contam com recursos tecnolgicos de ltima gerao como grandes aliados. Hoje, o laboratrio da FEPE conta com o Teste Mltiplo, realizado por meio da tcnica da Espectrometria de Massas em Tandem, que possibilita o diagnstico de mais de 20 doenas do metabolismo. A tendncia que, futuramente, a Triagem Neonatal no Brasil conte com essa metodologia; assim, toda sociedade se beneficiar dos avanos cientficos conquistados nessa rea. Com satisfao, apresentamos essa 'cartilha', esperando que ela possa fornecer subsdios aos profissionais de sade, possibilitando, assim, a orientao de pacientes, gestantes e familiares sobre os benefcios do novo teste na promoo da qualidade de vida.

Jos Alcides Marton Presidente da FEPE

INTRODUO Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) no so to raros - a incidncia acumulativa de aproximadamente 1:5.000. Quando um mdico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para a criana afetada, quanto para os pais, porm se diagnosticado e iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criana pode ser assegurado. Para pacientes que apresentem quadros clnicos de difcil explicao pela fisiopatologia das doenas mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de um EIM, e esforos devem ser realizados para que o diagnstico seja definido e o tratamento iniciado o mais precocemente possvel. A Espectrometria de Massas em Tandem uma revolucionria metodologia que permite identificar mais de 20 Erros Inatos do Metabolismo. O uso desta avanada tecnologia como ferramenta no diagnstico dessas doenas congnitas, permite a preveno de deficincias e mortes prematuras. Com esta Cartilha sobre Erros Inatos do Metabolismo, que oferece informaes bsicas sobre algumas doenas do metabolismo, seus sinais, sintomas e formas de tratamento, pretendemos contribuir para o diagnstico clnico e possibilitar a realidade do diagnstico laboratorial por meio do Teste Mltiplo - Espectrometria de Massas em Tandem.

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ERROS INATOS DO METABOLISMO

1. AMINOACIDOPATIAS So causadas pela deficincia de enzimas responsveis pelo metabolismo dos aminocidos utilizados pelo organismo. Pode ocorrer pela ausncia ou pelo mau funcionamento da enzima, provocando acmulo do aminocido e de seus catablitos, que so prejudiciais ao organismo. 1.1 Fenilcetonria (PKU)

Definio: um distrbio do metabolismo de herana autossmica recessiva. PKU significa fenilcetonria (phenylketonuria em ingls). A protena dos alimentos degradada em partes menores chamadas de aminocidos, para que o organismo possa utiliz-la. Pessoas com PKU tm dificuldade para degradar o aminocido fenilalanina, que encontrado em quase todos os alimentos, com exceo da gordura pura e do acar. Crianas com fenilcetonria tm como defeito bioqumico primrio a falta da enzima fenilalanina-hidroxilase heptica (FAL-OH) que converte a fenilalanina em tirosina. Sinais e sintomas: O incio dos sintomas ocorre na infncia, e tem como conseqncias o retardo mental, diminuio da pigmentao comparada aos outros membros da famlia, erupo da pele eczematosa, crises convulsivas, modo de andar anormal e a urina apresenta-se com odor incomum (urina de rato). Tratamento: Consiste em uma dieta restrita em protenas, com alimentos que contenham teores baixos de fenilalanina, mas com quantidade suficiente para evitar sndrome carencial, incluindo uma suplementao de tirosina e aminocidos essenciais. Alimentos de origem animal e de origem vegetal, ricos em protenas, esto excludos da dieta. Frutas, vegetais e alguns cereais so mantidos, porm com restries de quantidade. Mulheres com fenilcetonria que desejam ter filhos precisam de nveis sangneos de fenilalanina muito baixos antes de engravidarem. Durante a gestao, deve-se manter em dieta e monitorar o nvel de fenilalanina no sangue, caso contrrio alto o risco de seus filhos apresentarem algum defeito congnito e/ou retardo mental. 05

1.2

Doena do Xarope de Bordo (MSUD)

Definio: A doena do Xarope de Bordo ou MSUD (maple syrup urine disease) assim denominada devido ao odor doce de xarope de bordo presente na urina de bebs no tratados. resultante de um distrbio do metabolismo dos cidos orgnicos. Estes pacientes tm dificuldade em degradar certos aminocidos encontrados nas protenas. A MSUD clssica, na forma mais comum, causada pela ausncia de um grupo de enzimas chamadas de desidrogenases dos cetocidos de cadeia ramificada (BCKAD, de branched-chain ketoacid dehydrogenase em ingls). A funo deste grupo enzimtico degradar trs aminocidos: leucina, isoleucina e valina. Quando no conseguem ser metabolizados, estes aminocidos acumulam-se no sangue prejudicando o desenvolvimento normal do organismo. A leucina, a isoleucina e a valina so chamadas de aminocidos de cadeia ramificada (BCAAs, de branched-chain amino acids em ingls) por causa de sua estrutura semelhante uma rvore. Sinais e sintomas: Os sintomas iniciam-se assim que o beb recebe dieta proteica, sendo os principais a falta de apetite, suco fraca, perda de peso, choro agudo, urina com odor de xarope de bordo ou acar queimado. Bebs com MSUD podem ter crises metablicas que causam sonolncia extrema, lentido, irritabilidade e vmitos. Outros sintomas incluem hipertonia seguida de hipotonia, edema cerebral, crises convulsivas, acidose metablica e coma, podendo levar morte. Tratamento: Consiste em uma dieta pobre em protena, principalmente dos aminocidos de cadeia ramificada, com suplementao nutricional, por meio de frmulas lcteas especiais. Mesmo frutas e verduras que tm apenas pequenas quantidades destes aminocidos devem ser consumidas sob orientao nutricional. Crianas com uma forma rara da doena, chamada MSUD tiamina-responsiva, podem ser tratadas, tambm, com suplementos de tiamina. 1.3 Homocistinria

Definio: um distrbio do metabolismo dos aminocidos que contm enxofre em sua composio, resultante da ineficincia da enzima cistationina--sintase (CBS) na degradao da metionina, a partir dos 06

alimentos ingeridos que se acumula no sangue, bem como a homocistina. Sinais e sintomas: Ectopia do cristalino; doena vascular oclusiva; crises convulsivas; vermelhido malar; osteoporose; possvel diminuio da pigmentao de pele, cabelo e ris; anormalidades esquelticas incluindo joelho valgo, pectus excavatum, p cavo e biotipo marfanide. Alguns pacientes apresentam desenvolvimento deficiente, baixa estatura e retardo mental tambm possvel. Tratamento: Suplementao com piridoxina, restrio diettica de metionina com suplementao de L-cistena, suplementao com betana. Alm de uma dieta restrita em metionina, para algumas crianas fornecida uma frmula lctea mdica especial como um substituto para o leite, que fornece criana a quantidade correta de protena e nutrientes, enquanto ajuda a manter as concentraes de metionina e homocistina dentro de nveis seguros. Suplementos: Vitamina B6 - ajuda a prevenir o retardo mental e problemas de comportamento. Tambm pode reduzir o risco de cogulo sangneo e de problemas sseos e oculares. Betana - uma substncia semelhante vitamina, encontrada em gros e similares. Pode ser comprada como suplemento em forma de plula. A betana ajuda a diminuir a quantidade de homocistina no sangue e pode reduzir o risco de cogulos sangneos. Vitamina B12 - Algumas pessoas com homocistinria tm nveis baixos de vitamina B12 no sangue, que podem ser repostas na forma injetvel. cido flico - Algumas pessoas tm nveis baixos de cido flico, no sangue. Pode ser necessrio tomar suplementos de cido flico via oral. Esta vitamina pode ajudar a reduzir o nvel de homocistina no sangue. L-cistina - um aminocido que pode auxiliar na diminuio dos nveis de homocistina. A L-cistina pode j estar presente em uma frmula lctea especial, caso contrrio pode ser ingerida oralmente como suplemento. 1.4 Hipermetioninemia

Definio: uma desordem metablica causada pela deficincia heptica da enzima metionina S-adenosiltransferase, que leva ao acmulo 07

plasmtico de metionina. Nveis elevados de metionina no plasma e na urina (este ltimo detectado por mtodos cromatogrficos usuais) sem aumento da homocistina sugestivo deste defeito, mas vrias outras causas de hipermetioninemia so possveis e devem ser excludas. Sinais e sintomas: Os pacientes afetados apresentam retardo mental, edema e desmielinizao cerebral, cuja etiopatogenia desconhecida. Tratamento: Em geral, no tem tratamento conhecido, mas em pacientes com evidncia de desmielinizao, a administrao de Sadenosilmetionina corrige a deficincia deste composto. Se a associao postulada entre mutaes especficas levando a uma deficincia severa da enzima for vlida, o tratamento com S-adenosilmetionina pode ser recomendvel em tais casos. 1.5 Citrulinemia

Definio: um distrbio do metabolismo dos aminocidos. caracterizado pela deficincia da sntese do cido argininossuccnico para citrulina. A citrulinemia pertence a um pequeno grupo de condies chamadas de distrbios do ciclo da uria (UCD, de urea cycle disorders em ingls). Ocorre quando uma enzima chamada argininossuccinatosintetase (ASAS, de argininosucccinic acid synthetase, em ingls) est ausente ou no est funcionando adequadamente. A funo desta enzima auxiliar no catabolismo de certos aminocidos e remover a amnia do organismo. Quando a ASAS no est funcionando, a citrulina acumula-se no sangue. A amnia e outros catablitos tambm se acumulam, provocando dano cerebral. Se no tratado, o excesso de amnia no sangue pode causar a morte. Sinais e sintomas: Coma potencialmente letal, crises convulsivas, anorexia, vmitos, letargia, apnia e hipertonia. possvel a hepatomegalia. Os sintomas de amnia elevada freqentemente devem ser tratados no hospital. O mdico deve estar atento ao aparecimento dos seguintes sintomas: perda de apetite, sonolncia extrema, vmitos, febre, quadro infeccioso, mudanas de comportamento e dificuldade para caminhar ou problemas de equilbrio.

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Tratamento: Consiste na dieta hipoproteica, suplementao de arginina e aminocidos essenciais. Recomenda-se, tambm, o tratamento dos casos hiperamonmicos com benzoato de sdio e/ou fenilacetato e arginina. O nutricionista elaborar uma terapia alimentar que contenha quantidade correta de protena, nutrientes e energia, para manter a criana saudvel. A terapia alimentar especial deve ocorrer por toda a vida do paciente. Alimentos de origem animal devem ser evitados. Mesmo verduras e frutas com baixo teor de protenas necessitam acompanhamento nutricional. Medicamentos para remover a amnia so freqentemente administrados por via endovenosa; dilise tambm pode ser necessria. A arginina com freqncia, administrada via oral para ajudar a evitar o acmulo de amnia. Regularmente devem-se dosar os nveis de amnia e aminocidos. A dieta e a medicao devem ser ajustadas, baseadas nos resultados dos exames de sangue. 1.6 Acidria Argininosuccnica

Definio: uma doena metablica, hereditria de carter autossmico recessivo, e se deve deficincia da enzima argininosuccinato liase (ASL). Caracteriza-se por um aumento das concentraes plasmticas de amnia e citrulina, acompanhado por uma excreo urinria significativa de cido argininossuccnico. A enzima ASL atua no ciclo da uria, um importante mecanismo celular de eliminao de amnia. Este composto forma-se durante o catabolismo celular normal dos aminocidos, mas em elevadas concentraes txico para as clulas. Sinais e sintomas: Anorexia, vmitos, letargia, crises convulsivas e coma podendo levando morte. Tratamento: Consiste numa dieta hipoproteica suplementada com arginina (para auxiliar a completar e regular o ciclo da uria), e carnitina nos casos em que o paciente tem uma deficincia secundria. Outra forma ministrar fenilbutirato/benzoato de sdio para facilitar a eliminao da amnia e suplementar com aminocidos essenciais. 1.7 Tirosinemia Tipo I

Definio: uma doena hereditria causada pela deficincia da enzima 09

fumarilacetoacetase, presente no fgado e nos rins. O acmulo nos rins e fgado de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, metablitos txicos e causadores de dano hepatorrenal, uma das manifestaes da doena. Estas substncias so convertidas em succinilacetona, que eliminada em grande quantidade pela urina que confirma o diagnstico. Alm disso, os pacientes apresentam elevao de metionina e tirosina no sangue e na urina. Sinais e sintomas: Existe uma grande heterogeneidade clnica, podendo manifestar-se desde o recm-nascido at a idade adulta. A forma mais aguda se caracteriza por uma insuficincia heptica, que na maioria dos pacientes, aparece durante as primeiras semanas de vida, e vem acompanhada de vmitos, diarria, dificuldade de ganho de peso, ictercia, edema e letargia. Na forma crnica, apresenta-se com sintomatologia menos exacerbada, com leve visceromegalia, raquitismo subclnico e/ou hepatomegalia. Alguns pacientes apresentam insuficincia renal e requerem transplante renal. As complicaes mais freqentes ocorrem por insuficincia heptica ou hepatoma, freqentemente em crianas maiores ou adolescentes, durante a primeira dcada de vida. Tratamento: baseado em uma dieta restrita em fenilalanina e tirosina, tendo em vista que grande parte de fenilalanina hidroxilada em tirosina. indicada alimentao parenteral, contendo frmula metablica, isenta de fenilalanina e tirosina, para suplementao protica. A reduo dos nveis de fumarilacetoacetato e succinilacetona obtida por meio desta dieta, que melhora a funo renal, porm no previne a doena heptica e o hepatoma. Outra forma de tratamento, mais atual, a administrao de NTBC-2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanedione (NTBC), que age prevenindo a formao de metablitos txicos, associados dieta restrita em fenilalanina e tirosina. Se o tratamento com NTBC no for eficaz, e tratar-se de um caso agudo de insuficincia heptica, o transplante heptico aconselhado. 2 DEFEITOS DA -OXIDAO DOS CIDOS GRAXOS

um grupo raro de doenas genticas causadas por enzimas que no trabalham corretamente. Um determinado nmero de enzimas necessrio 10

para metabolizar os lipdios do organismo em um processo chamado oxidao do cido graxo. Os indivduos com deficincia de oxidao de cido graxo no podem quebrar corretamente a gordura dos alimentos que ingerem ou a gordura armazenada necessria para produo de energia. 2.1 Deficincia de Cadeia Mdia Acyl-Coenzima A Desidrogenase (MCAD) Definio: A MCADD ocorre quando a enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia mdia (MCAD) deficiente ou inativa. Esta enzima auxilia na produo de energia para o organismo atravs da quebra de cidos graxos provenientes de alimentos e armazenados no organismo. Sinais e sintomas: A MCADD pode provocar crises metablicas. Em crianas os sintomas normalmente surgem entre trs meses e dois anos de vida. Alguns sintomas caractersticos de crise metablica so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade, fraqueza muscular e perda de apetite. Outros menos especficos tais como febre, diarria, vmito e hipoglicemia, podem ocorrer. Se a crise metablica no for tratada, a criana com MCADD pode desenvolver problemas respiratrios, doenas repentinas e coma algumas vezes levando morte. Pessoas com MCADD normalmente aparentam ser saudveis, quando no esto em crise. Entretanto, episdios repetitivos podem causar danos permanentes ao crebro. As principais conseqncias so problemas de aprendizado, retardo mental e convulses. A hipoglicemia pode ocorrer, com ou sem outros sintomas de uma crise metablica. Se no tratada, pode levar ao coma e muitas vezes morte. A hipoglicemia e as crises metablicas ocorrem com mais facilidade em pacientes com infeces. Tratamento: O tratamento especfico para cada paciente durante toda a sua vida. Deve-se evitar o jejum prolongado (por mais de 4 a 6 horas) como meio de evitar as crises metablicas. Recomenda-se uma refeio base de amido antes de dormir e ao acordar. O amido de milho cru, com gua, leite ou qualquer outra bebida que seja uma boa fonte de energia de longa durao indicado, assim como uma dieta com baixas quantidades de gordura e protenas e altas quantidades de carboidratos. Estes fornecem diferentes tipos de acares que podem ser utilizados pelo organismo como 11

fonte de energia prevenindo as crises metablicas. No se deve retirar todas as gorduras e protenas da dieta; deve haver ingesto de quantidade mnima para a criana crescer adeqadamente. Algumas crianas podem ser suplementadas com L-carnitina que auxilia as clulas do organismo a produzir energia e a liberar os catablitos. 2.2 Deficincia da Acyl-Coenzima A Desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD) Definio: Ocorre quando a enzima Acyl-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD) est deficiente ou inativa. Esta enzima auxilia no metabolismo de cidos graxos provenientes dos alimentos fornecendo energia para o organismo. Sinais e sintomas: A VLCADD apresenta sinais e sintomas variveis, podendo ser moderados em algumas pessoas e graves em outras. Existem trs formas de VLCADD: prematuro, na infncia e idade adulta. Alguns dos sintomas de crises metablicas so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade do humor e perda de apetite. Outros sintomas que podem ocorrer so: febre, diarria, vmito e hiperglicemia. Cerca de metade dos bebs diagnosticados com VLCADD apresenta a doena precocemente. Os sintomas comeam a surgir entre o nascimento e os quatro meses de vida. Junto s crises metablicas, estes pacientes tambm podem apresentar: dilatao do corao, batimentos cardacos irregulares, cardiomegalia, hepatomegalia e outros problemas hepticos e musculares. Na infncia, cerca de 1/3 (um tero) dos indivduos com VLCADD manifestam essa doena. J na idade adulta, aproximadamente 1/5 (um quinto) dos indivduos com VLCADD manifestam esta doena. Nesta fase, os sintomas comeam a surgir em torno dos dez anos de idade ou quando adulto. Perodos de fraqueza muscular so comuns. Estiramentos de fibras musculares podem ocorrer principalmente durante exerccios pesados ou aps jejum prolongado. Adultos com sintomas musculares que no esto em tratamento podem desenvolver insuficincia renal. Pessoas que possuem a forma adulta de VLCADD normalmente no tm problemas de corao e hipoglicemia. Tratamento: Bebs e crianas com deficincia de VLCADD precisam se alimentar freqentemente para evitar as crises metablicas. O jejum no 12

deve exceder mais de 4 a 6 horas. Amido de milho cru, com gua, leite ou outra bebida, uma boa fonte de energia de longa durao. Isto , algumas vezes, sugerido para crianas com mais idade. Algumas vezes uma dieta com baixo teor de lipdios e alto nvel de carboidratos recomendada. O cido graxo de cadeia mdia (MCT) e suplementao com L-Carnitina so, freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar para pessoas com deficincia em VLCADD, podendo ser utilizados em pequenas quantidades para obter energia. Exerccios vigorosos podem desencadear os sintomas. 2.3 Deficincia de Cadeia Curta Acyl-Coenzima A Desidrogenase (SCAD) Definio: SCADD ocorre quando h deficincia ou inatividade da enzima Acyl-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCADD), que auxilia na decomposio de cidos graxos provenientes de alimentos para a produo de energia, bem como no metabolismo da gordura armazenada no organismo. Sinais e sintomas: A maioria dos bebs que so diagnosticados precocemente com SCADD no apresentar sintomas. Episdios de insnia, perda de apetite, jejum, doenas e/ou infeces so fatores que podem desencadear crises metablicas em algumas crianas. Os sintomas surgem entre a primeira semana e o terceiro ms de vida. Alguns dos primeiros sinais de crises do metabolismo so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade e perda de apetite. Outros sintomas menos freqentes incluem febre, diarria, vmito e acidose metablica. Se a crise metablica no for tratada, a criana pode desenvolver problemas respiratrios e doenas repentinas alm de coma, que podem levar morte. Outros sintomas de SCADD podem incluir: perda de peso, atrasos na aprendizagem, atraso no caminhar e em outras habilidades motoras, perda de tnus e fraqueza muscular ou, tambm, rigidez muscular, hepatomegalia e aumento do bao. A forma adulta da doena afeta os msculos, provocando fraqueza e dores progressivas. Adultos com SCADD podem, tambm, ter episdios de nuseas, vmitos e problemas respiratrios. Os problemas musculares normalmente so agravados aps exerccios pesados ou esforo fsico. 13

Tratamento: O tratamento especfico para cada paciente e deve ser seguido por toda a vida. Deve-se evitar jejum prolongado (mais de 4 a 6 horas) como forma de evitar as crises metablicas. Quando o tratamento for bem sucedido, muitos adolescentes e adultos podem ficar sem se alimentar por at 12 horas. Em alguns casos, uma dieta com baixo teor de lipdio e alto nvel de carboidratos recomendada. Algumas crianas e adultos necessitam de uma suplementao de L-Carnitina, para ajudar o organismo a eliminar os catablitos. Alguns bebs com SCADD devem ser suplementados com riboflavina (vitamina B12). 2.4 Deficincia Mltipla da Acyl-Coenzima A Desidrogenase (MADD ou GA-II) Definio: A acidemia glutrica tipo II (GA II) ocorre quando h deficincia ou ausncia das enzimas "flavo protena de transferncia de eltron" (ETF) e de "ETF ETF-ubiquinona oxido-reductase" (ETF:QO). Estas efetuam a quebra de gorduras e protenas dos alimentos ou armazenados no organismo, para a obteno de energia. Sinais e sintomas: A GA-II apresenta sintomas que fazem parte de dois grupos diferentes de enfermidades: doenas da oxidao dos cidos graxos e acidrias orgnicas. Os mais comuns observados so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade, perda do apetite, entre outros, alm de febre, diarria, vmito e hiperglicemia. Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado (4 a 6 horas) na preveno das crises metablicas. Quando o tratamento for bem sucedido, muitos adolescentes e adultos portadores da GA-II podem ficar sem se alimentar por at 12 horas. Outra forma de tratamento a dieta pobre em lipdios e protenas e rica em carboidratos que fornece ao organismo diferentes tipos de acares, que podem ser usados como energia. No se deve remover toda a gordura e protena da dieta, pois crianas com GA-2 necessitam de determinada quantidade destas substncias para se desenvolver corretamente. Suplementos de riboflavina, L-carnitina e glicina para crianas e adultos com GA-2 podem ajudar no tratamento. 2.5 Deficincia da Palmitoil Carnitina Transferase (CPT-II) 14

Definio: uma desordem da oxidao de cidos graxos, ocasionada pela deficincia ou ausncia da enzima responsvel pela quebra de gorduras e protenas dos alimentos ou armazenados no organismo, para a obteno de energia. Sinais e sintomas: Raramente bebs com a deficincia de CPT-II apresentam sintomas no perodo neonatal. Recm-nascidos com sintomas, usualmente, tm episdios de crises metablicas freqentes. Alguns sintomas compreendem cardiomegalia com batimento cardaco irregular, hepatomegalia e fraqueza muscular. Alguns dos primeiros sinais de crises metablicas so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade e perda de apetite. Outros menos freqentes incluem febre, diarria, vmitos e hiperglicemia. Na deficincia de CPT-II em recmnascidos, pode ocorrer cisto nos rins, catarata e imperfeies no crebro. Sem tratamento, eles podem morrer com poucos dias de vida. A deficincia de CPT-II em adultos tambm chamada de deficincia CPT-II clssica ou de forma muscular. Os sintomas geralmente comeam entre 15 e 30 anos de idade. Podem ocorrer perodos de fraqueza muscular; tambm a decomposio de fibras musculares. Sinais de fraqueza muscular incluem: dores musculares, fraqueza muscular e urina com cor castanhoavermelhada. Os sintomas usualmente ocorrem durante exerccios pesados ou aps jejum prolongado. Tratamento: O tratamento especfico para cada criana e por toda a vida. Deve-se evitar o jejum prolongado. Crianas com a deficincia CPT devem ter uma refeio base de amido antes de dormir e necessitam de uma refeio leve pela manh. O amido de milho cru, com gua, leite ou outra bebida, uma boa fonte de energia de longa durao. Algumas vezes, uma dieta com baixa gordura e alto nvel de carboidratos recomendada. Crianas com deficincia em CPT no conseguem metabolizar os cidos graxos de cadeia longa. A maioria da gordura proveniente da dieta estar provavelmente na formulao dos cidos graxos de cadeia mdia. O leo triglicride de cadeia mdia (leo MCT) e a L-carnitina so, freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar para pessoas com deficincia em CPT. Longos perodos de exerccios vigorosos podem 15

desencadear sintomas, tanto em crianas quanto em adultos, principalmente em tempo frio. 2.6 Deficincia do transporte da Carnitina (CTD)

Definio: CTD significa carnitine transporter deficiency (deficincia do transportador de carnitina). um tipo de distrbio da oxidao dos cidos graxos que ocorre pela deficincia ou ausncia da enzima transportador de carnitina (CT, de carnitine transporter em ingls). A funo desta enzima transportar uma substncia chamada carnitina para dentro das clulas. A carnitina ajuda o organismo a produzir energia a partir da gordura presente nos alimentos e a armazenada no organismo em situaes de baixa disponibilidade de glicose. Sinais e sintomas: Nas crianas, os primeiros sintomas ocorrem entre o nascimento e a idade de trs anos. Observam-se episdios de crises metablicas. Alguns dos sintomas incluem sonolncia extrema, mudanas de comportamento, irritabilidade, perda de apetite, febre, nusea, vmitos, diarria e hipoglicemia. Outros sintomas incluem problemas respiratrios, edema cerebral, crises convulsivas, cardiomegalia, hepatomegalia, anemia, coma, s vezes levando morte. Tratamento: O tratamento especfico, por toda a vida do paciente e consiste no uso permanente de L-carnitina, que auxilia as clulas do organismo a produzirem energia e a removerem os catablitos. A Lcarnitina pode reverter os problemas cardacos e a fraqueza muscular que ocorrem em crianas com CTD. Deve-se evitar o jejum prolongado ( mais de 4 ou 6 horas). Recomenda-se amido de milho antes de dormir e durante a noite. Quando o tratamento responsivo, a maioria dos adolescentes e adultos com CTD pode ficar sem jejum por at 12 horas. Recomenda-se dieta com baixo teor de lipdios e alto teor de carboidrato. 2.7 Deficincia da Carnitina/Acilcarnitina Translocase (CAT)

Definio: Ocorre pelo dficit da enzima carnitina acilcarnitina translocase que atua na quebra dos lipdios e produo de energia. Pertence ao grupo de desordem de oxidao dos cidos graxos. A deficincia enzimtica leva a um quadro de hipoglicemia e acmulo de 16

metablitos indesejveis no sangue. Sinais e sintomas: Hipoglicemia, crises metablicas, febre, diarria e vmitos. Tratamento: Idem ao tpico 2.6. 2.8 Deficincia de Cadeia Longa da Hidroxi Acyl Coenzima A Desidrogenase (LCHAD) Definio: Ocorre pela deficincia da enzima Carnitina CoA 3-hidroxiacil desidrogenase, responsvel pela oxidao dos cidos graxos de cadeia longa. Corresponde a um grupo de alteraes metablicas hereditrias que afetam a produo intramitocondrial de energia a partir dos lipdios. Sinais e sintomas: Usualmente surgem ao nascimento at por volta dos dois anos de idade. Os sintomas incluem hipoglicemia no cettica, nusea, vmitos, problemas respiratrios, insuficincia heptica aguda, miocardiopatia ou miopatia desencadeada por jejum prolongado ou esforo repetitivo, dano cerebral e coma podendo levar morte. Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado. Recomenda-se dieta rica em carboidratos para prover suficiente quantidade de glicose, de forma a evitar a liplise do tecido adiposo, sendo fundamental no perodo neonatal e em descompensaes metablicas. Tambm utilizada suplementao de L-carnitina. 2.9 Deficincia Trifuncional das Protenas (TFP)

Definio: A TFP ocorre quando um grupo de enzimas chamado protena tri-funcional (TFP) est ausente ou no funciona adeqadamente. Estas enzimas atuam na metabolizao dos lipdios e produo de energia. A deficincia enzimtica ocasiona hipoglicemia, com conseqente crise metablica e elevao de catablitos no sangue. Sinais e sintomas: A deficincia de TFP pode causar sintomas moderados em algumas pessoas e graves em outras. Existem trs formas de manifestao da TFP: prematura, juvenil e na idade adulta. Bebs e crianas com manifestao da TFP prematura ou na infncia tm episdios 17

de crises metablicas que se caracterizam por sonolncia extrema, mudanas de comportamento, irritabilidade e perda de apetite. Outros sintomas incluem febre, nuseas, vmitos, diarria, hipoglicemia, coma, algumas vezes levando morte. Episdios repetitivos de crises metablicas podem causar danos neurolgicos graves. Crianas com a TFP precoce, se permanecerem sem tratamento normalmente morrem por complicaes cardacas e respiratrias por volta dos trs anos de idade. A deficincia de TFP juvenil tem sido encontrada em um pequeno nmero de pessoas. Os sintomas podem comear a qualquer momento aps os dois anos de idade. Episdios de hipotonia so comuns. Estiramentos de fibras musculares podem ocorrer, aps exerccios ou esforos extremos, durante episdio infeccioso ou aps jejum prolongado, seguido de problemas respiratrios e insuficincia renal. Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado. Recomenda-se dieta rica em carboidrato base de amido e os cidos graxos de cadeia longa devem ser suprimidos da dieta. cido graxo de cadeia mdia e L-carnitina so, freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar. 3 ACIDRIAS ORGNICAS

Compreende um grupo de enfermidades causadas por um defeito no catabolismo de alguns aminocidos, pela ausncia ou mau funcionamento de determinadas enzimas, gerando acmulo de cidos orgnicos no sangue e urina, prejudiciais ao desenvolvimento normal do organismo. Os sintomas e o tratamento variam entre os diferentes Erros Inatos do Metabolismo (EIM). Alm disso, nem todos os pacientes respondem igualmente a um mesmo erro inato de metabolismo. 3.1 Acidemia Glutrica Tipo I (GA-1)

Definio: Deve-se a deficincia da enzima glutaril-CoA desidrogenase que produz uma alterao do metabolismo de aminocidos lisina, hidroxilisina e triptofano. Sua herana autossmica recessiva. Caracteriza-se pelo acmulo e excreo pela urina, de elevadas quantidades de diferentes cidos orgnicos e seus derivados conjugados, alguns dos quais so txicos para as clulas. 18

Sinais e sintomas: Os pacientes apresentam hipoglicemia, acidose, hipotonia, cardiomiopatia e coma no perodo neonatal. Os defeitos enzimticos parciais se assemelham clinicamente aos defeitos de acilcoenzima desidrogenase de cidos graxos de cadeia mdia ou larga (MCAD ou LCAD). Tratamento: Consiste em dieta hipoprotica restrita em lisina e triptofano e suplementada com carnitina.

3.2

Acidemia Propinica (PA) e Acidemia Metilmalnica (MMA)

Definio: Doenas hereditrias do metabolismo de aminocidos, principalmente da valina, isoleucina, treonina e metionina, de herana autossmica recessiva. A acidemia propinica deve-se deficincia da enzima propionil-Coa carboxilase e a acidemia metilmalnica deve-se deficincia da enzima metilmalonil-CoA mutase. Ambas caracterizam-se pelo acmulo e excreo na urina de elevadas quantidades de diferentes cidos orgnicos e seus derivados conjugados, alguns dos quais so txicos para a clula. Sinais e sintomas: So apresentados de trs formas: (i) neonatal aguda com grave descompensao metablica: apresentando diminuio na alimentao, vmitos, desidratao, comprometimento da conscincia progressiva podendo chegar ao coma, hipotonia e convulses; (ii) apresentao tardia, crnica e intermitente, podendo apresentar ataques recorrentes de coma cetoacidtico precedido de letargia e ataxia, anorexia, vmitos, hipotonia, retardo de crescimento e de desenvolvimento. So os mais freqentes; (iii) apresentao tardia, crnica progressiva, com hipotonia, retardo de crescimento e de desenvolvimento. Caracteriza-se por anorexia persistente, retardo de crescimento e osteoporose. Tratamento: Dieta hipoproteica restrita em isoleucina, valina, metionina e treonina; suplementao de carnitina e Hidroxi-cobalamina injetvel. Transplante de fgado ou transplante combinado fgado/rim pode auxiliar no controle metablico, porm, no previne as complicaes neurolgicas. 19

3.3

Acidemia Isovalrica (IVA)

Definio: causada pelo dficit da enzima isovaleril-CoA desidrogenase, que a primeira enzima na via metablica da leucina. Sinais e sintomas: Pode ocorrer na fase neonatal, aguda ou mais tardiamente. Apresenta odor caracterstico de ps suados. A forma neonatal se caracteriza pela recusa na alimentao e por apresentar vmito entre o terceiro e sexto dias de vida. Tambm pode ocorrer desidratao, letargia, tremores, convulses, cianose e coma, podendo levar bito. Em exames de laboratrio revela-se acidose metablica, lctica e hiperamonemia. Tratamento: durante o perodo agudo inicia-se o apoio nutricional intensivo com soro glicosado a 10% ou 15%, lipdios (0.5 a 4 g/kg/dia), Lglicina (150 a 300 mg/kg/dia) e L-carnitina (100 a 300 mg/kg/dia) e correo da acidose metablica. O tratamento nutricional crnico consiste em restringir as protenas naturais a 1.2 a 1.5 g/kg/dia em lactantes e em crianas maiores a 1g/kg/dia. Deficincia da 3-Hidroxi 3-Methyl glutaryl Coenzima A liase 3.4 (HMG) Definio: A doena ocorre pelo dficit da enzima liase HMG CoA, que participa da metabolizao do aminocido leucina proveniente da dieta e tambm do catabolismo dos corpos cetnicos provenientes dos cidos graxos armazenados. Sinais e sintomas: Na maioria dos casos os sintomas iniciam-se entre trs meses e dois anos de idade. A deficincia da liase de HMG causa episdios de crises metablicas que se caracterizam por sonolncia, perda de apetite, fraqueza muscular, irritabilidade, hipoglicemia, diarria, vmito, nuseas, febre, acidose metablica, hiperamonemia e hepatomegalia. Tratamento: Consiste em dieta pobre em leucina, porm rica em carboidratos como fonte primria de energia, evitando-se quadro de hipoglicemia e conseqente, crise metablica. Pela mesma razo deve-se evitar longos perodos de jejum. 20

3.5

Deficincia da 3-Methylcrotonyl Coenzima A Carboxilase (3MCC)

Definio: A deficincia 3-MCC ocorre quando a enzima "3Methylcrotonyl Carboxilase CoA" (3MCC) est ausente ou inativa. A enzima participa do metabolismo do aminocido leucina proveniente de protenas da dieta. Sinais e sintomas: Bebs com deficincia 3MCC so aparentemente saudveis ao nascimento. Os sintomas ocorrem, freqentemente, aps trs meses de idade. Nestes casos, se evidencia durante uma crise metablica: perda de apetite, sonolncia extrema, perda de energia, mudanas no comportamento, irritabilidade do humor, fraqueza muscular, nusea e vmito. comum: hipoglicemia, acidose metablica, hiperamonemia, baixos nveis de carnitina, aumento de cetonas e hepatopatias. Tratamento: Consiste em dieta contendo baixa concentrao de leucina, suplementos e frmulas alimentares especiais. A dieta rica em carboidratos como fonte primria de energia. A suplementao de Lcarnitina em alguns casos recomendada. Deficincia Mitocondrial da Acetoacetyl Coenzima A Thioliase 3.6 (BKD) Definio: BKD a sigla para beta ketothiolase deficiency em ingls. A doena ocorre quando h dficit da enzima "tiolase mitocondrial da acetoacetyl-CoA" (MAT) que participa da metabolizao do aminocido isoleucina, ocasionando acmulo de cidos orgnicos no sangue, prejudiciais ao desenvolvimento normal. Sinais e sintomas: Nas crises metablicas podem ser observadas sonolncia extrema e perda de energia, vmito, diarria, febre e perda de apetite. So comuns a hipoglicemia e a acidose metablica. Em alguns casos, o coma pode levar morte. Pode ocorrer, em longo prazo: retardo mental, cardiopatia, crescimento irregular, tnus muscular anormal, entre outros. Tratamento: Evitar jejum prolongado. Pode ser administrado L-carnitina e dieta pobre em protenas. Monitorar regularmente o nvel de cetonas na urina, que pode ser indicador de incio de uma crise metablica. 21

4 4.1

OUTRAS DOENAS DO METABOLISMO Argininemia

Definio: Doena metablica hereditria do ciclo da uria, com transmisso autossmica recessiva. Deve-se deficincia na enzima arginase I (ARG1), que catalisa a ltima reao deste ciclo convertendo o aminocido arginina em uria e ornitina, e caracteriza-se bioquimicamente por um aumento persistente da concentrao sangunea de arginina. Sinais e sintomas: Perturbaes neurolgicas (atraso psicomotor), hepatomegalia e descolorao do couro cabeludo. Tratamento: O tratamento consiste na administrao de benzoato e restrio de arginina. Em alguns casos uma dieta hipoproteica suplementada com aminocidos essenciais administrada. 4.2 Hiperglicemia no Cetsica

Definio: uma doena causada pelo dficit da enzima do complexo de clivagem da glicina (CCG), que catalisa a transformao da glicina e tetrahidrofolato em CO2, NH3 e metileno tetrahidrofolato. Este complexo enzimtico est formado por quatro componentes proticos, uma protena P (descarboxilase da glicina dependente do piridoxal-fosfato), uma protena H (protena que contm o cido lipico), a protena T (enzima que requer o tetrahidrofolato) e a protena L (lipoamida desidrogenase). Os nveis da glicina tambm aumentam pela sobreposio da glicina a partir da serina, via reao da hidroxi-metil transferase. H uma forma neonatal na qual a atividade enzimtica do complexo de clivagem da glicina muito baixa, na forma tardia existe atividade enzimtica residual. Sinais e sintomas: A forma neonatal mais freqente e os pacientes so normais ao nascer, sendo que alguns j apresentam agenesia de corpo caloso, e depois de intervalo assintomtico, de no mximo 48 horas, apresentam hipotonia, diminuio do reflexo motor, convulses, apnias, 22

letargia e coma. A maioria morre nas primeiras semanas de vida. Os que sobrevivem ficam com grave retardo no desenvolvimento psicomotor. O eletro-encefalograma mostra um traado caracterstico de estalido supresso. As convulses so mioclnicas. Tratamento: Reduo da sobrecarga de glicina e uso de antagonistas dos efeitos neurotransmissores da glicina (antagonistas NMDA). 4.3 Tirosinemia Tipo II

Definio: Ocorre por um defeito da enzima citosol tirosina aminotransferase. Como conseqncia, h elevao do nvel de tirosina no plasma e no lquido cefalorraquidiano. Tambm se formam cidos fenlicos 4-hidroxifenil-pirvico, lctico e actico, em conseqncia da desaminao da tirosina nos rins ou pelo metabolismo da tirosina por ao da aminotransferase mitocondrial. Sinais e sintomas: Caracterizam-se por leses oculares, cutneas e alteraes neurolgicas. As leses oculares podem aparecer nos primeiros meses de vida com fotofobia e lacrimao, acompanhada de dores intensas. A conjuntiva se inflama com desenvolvimento de lcera corneal, semelhante herptica, mas bilateral. Como seqelas se produzem leses corneais, diminuio da viso e glaucoma. As leses cutneas esto limitadas nas plantas dos ps e palmas das mos. Iniciam-se como vesculas ou eroses dolorosas. Tornam-se hiperceratsicas com bordo eritematoso e variam de dimetro de 2 a 3 cm. As alteraes neurolgicas so variveis, desde indivduos que se auto-mutilam com grave retardo mental e microcefalia, at alguns que so normais. Outros apresentam dficit de coordenao fina e de linguagem. Tratamento: A restrio nutricional de fenilalanina e tirosina aliviam rapidamente as leses oculares causadas pela cristalizao intracelular da tirosina e as leses da pele regridem aps um ms ou dois de tratamento. As recomendaes de fenilalanina e tirosina variam grandemente e dependem da atividade da enzima tirosina aminotransferase B, da idade, do peso, da taxa de crescimento e do estado de sade. Os indivduos necessitam de dieta e uso de leites especiais sem fenilalanina e tirosina. Os alimentos de origem animal devem ser evitados. 23

4.4

Deficincia da Palmitoil Carnitina Transferase (CPT-I A)

Definio: A deficincia CPT-1A, conhecida tambm por carnitina palmitoil transferase tipo 1A", um tipo de desordem da oxidao de cidos graxos. A deficincia de CPT-1A ocorre quando h ausncia ou inativao da enzima CPT-1A. A funo desta enzima est relacionada produo de energia pelo catabolismo dos lipdios ingeridos na dieta ou armazenados no organismo. Sinais e sintomas: Esta deficincia pode causar episdios de indisposio e crises metablicas. Crianas com a deficincia CPT-1A, usualmente comeam a apresentar sintomas entre o 8 e o 18 ms, embora efeitos possam ocorrer prematuramente. Alguns dos primeiros sinais das crises metablicas so: sonolncia extrema; mudana de comportamento; irritabilidade no humor e perda de apetite. Outros sintomas so: febre; diarria; vmito; hipoglicemia; e nveis altos de amnia no sangue. Se a crise metablica no for tratada, a criana com CPT-1A pode desenvolver problemas respiratrios; doenas repentinas e coma, algumas vezes seguido de morte. Tratamento: Idem ao item 2.5 (Deficincia da Palmitoil Carnitina Transferase tipo II). 4.5 Deficincia da Isobutiryl Coenzima A Desidrogenase (IBD)

Definio: A deficincia de IBD ocorre pelo dficit da enzima denominada "dehydrogenase isobutyryl-CoA". Esta enzima participa no metabolismo do aminocido valina. Sinais e sintomas: A deficincia de IBD tem sintomas caractersticos de dois grupos diferentes, acidemias orgnicas e doenas da oxidao de cidos graxos. A deficincia de IBD muito rara, sendo assim pouco se sabe sobre seus sintomas. Alguns sinais e sintomas so: baixos nveis de carnitina no sangue (utilizada para decompor cidos graxos), anemia, perda no crescimento, cardiomiopatia, entre outros. Tratamento: Evitar longos perodos de jejum, administrao de L-carnitina conforme exame laboratorial para determinao dos nveis de carnitina no 24

sangue. Aderir a uma dieta de alimentos com baixo teor de valina. A valina encontrada em todos os alimentos com protena. Alguns alimentos que devem ser limitados so: leite e derivados, carne, feijo, ovos de peixes e de aves, entre outros. 4.6 Acidria Malnica

Definio: Deve-se deficincia na enzima malonil-CoA descarboxilase, (MCD), que desempenha um papel fundamental na regulao da sntese e degradao dos cidos graxos. Sinais e sintomas: Aparecem normalmente na infncia. Os principais sintomas so, hipotonia, diarria, vmito, hipoglicemia, cardiomiopatia entre outros. Tratamento: O tratamento consiste numa dieta restrita em cidos graxos e enriquecida em carboidratos, podendo tambm ser recomendado o suplemento com carnitina. 4.7 Deficincia 2-Methylbutiryl Coenzima A Desidrogenase (2 MBCD)

Definio: A deficincia 2MBCD ocorre quando uma enzima denominada 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase, est faltando ou est inativa. Esta enzima responsvel pela metabolizao do aminocido isoleucina. Sinais e sintomas: Esta deficincia muito rara, sendo assim, pouco se sabe sobre seus sintomas. Alguns sinais e sintomas so: crises metablicas apresentando perda de apetite, irritabilidade no humor, febre, nuseas, vmitos, hipoglicemia, acidose metablica, entre outros. Algumas crianas nunca tm crises metablicas, podendo apresentar outros sintomas: perda de crescimento, movimentos involuntrios, fraqueza muscular, espasticidade, problemas da viso, atraso no desenvolvimento psicomotor e retardo mental. Tratamento: Evitar longos perodos de jejum, administrao de L-carnitina conforme exame laboratorial para determinao dos nveis de carnitina no sangue. Aderir a uma dieta de alimentos com baixo teor de isoleucina e rica em carboidratos para prevenir hipoglicemia.

25

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS COLOMBO, M.C., CORNEJO, V.E., RAIMANN, E.B. Errores Inatos en el Metabolismo del Nio; Editora universitria; 2003 segunda edicion. FERNANDES, J.; SAUDEUBRAY, J. M.; VAN DEN BERGHE, G.; Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis e Treatment. Second Edition. Springer, 1996. KARSON, P.; GEROK, W.; GROSS, W.; Patobioqumica; Editora Guanabara Koogan S. A.; 1978. MARTINS, A. M.; Protocolo Brasileiro de Dietas: Erros Inatos do Metabolismo. Coordenadoras: Ana Maria Martins, Beatriz Jurkiewicz Frangipani, Ceclia Micheletti, Renata Bernardes de Oliveira; Segmento Farma Editores; 2006. Save Babies Through Screening Foundation of Canada; in http://www.savebabies.org http://www.newbornscreening.info

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