UNIVERSIDAD AUTNOMA DE CHIHUAHUA FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

MONOGRAFA PARA OBTENER EL TTULODE QUMICO BACTERILOGO PARASITLOGO QUE PRESENTA EL ALUMNO ERIC EMANUEL MARES CALDERA

ABORDAJE DIAGNSTICO DEL PACIENTE CON POLICITEMIA

DEL DIPLOMADO EN HEMATOLOGA 2012 DE LA FACULTAD DE MEDICINA

ASESOR: DR. JESS RIVERA OLIVAS, HEMATLOGO

CHIHUAHUA, CHIHUAHUA, FEBRERO 2013

CONTENIDO
1. INTRODUCCIN 1.1. PRESENTACIN DEL TEMA 1.2. OBJETIVOS 1.3. JUSTIFICACIN 1.4. INTRODUCCIN A LA POLICITEMIA 2. DESARROLLO 2.1. GENERALIDADES 2.1.1. ERITROPOYESIS 2.1.2. ERITROPOYETINA 2.1.3. ERITROCITO 2.1.4. HEMOGLOBINA 2.1.5. PLASMA 2.1.6. HEMATOCRITO 2.1.7. GEN JACK II 2.1.8. DATOS EPIDEMIOLGICOS 2.2. CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE POLICITEMIA 2.3. POLICITEMIA RELATIVA O FALSA 2.3.1. DESCRIPCIN 2.3.2. SIGNOS Y SNTOMAS 2.3.3. ETIOLOGA 2.3.4. CONSECUENCIAS 2.4. POLICITEMIA ABSOLUTA 2.4.1. POLICITEMIA PRIMARIA O VERA 2.4.1.1. DESCRIPCIN 2.4.1.2. SIGNOS Y SNTOMAS 2.4.1.3. ETIOLOGA 2.4.1.4. CONSECUENCIAS 2.4.2. POLICITEMIA VERA-RUBRA 2.4.2.1. DESCRIPCIN 2.4.2.2. SGNOS Y SNTOMAS 2.4.2.3. ETIOLOGA 2.4.2.4. CONSECUENCIAS

2.5. POLICITEMIA SECUNDARIA 2.5.1. DESCRIPCIN 2.5.2. SIGNOS Y SNTOMAS 2.5.3. ETIOLOGA

2.6. POLICITEMIAS CONGNITAS CON DETECCIN DE HIPOXIA AUMENTADA 2.6.1. POLICITEMIA CHUVASIANA 2.6.1.1. DESCRIPCIN 2.6.1.2. SIGNOS Y SNTOMAS 2.6.1.3. ETIOLOGA 2.7. POLICITEMIAS CON LECIONES MOLECULARES DEFINIDAS 2.7.1. DESCRIPCIN 2.7.2. SIGNOS Y SNTOMAS 2.7.3. ETIOLOGA 2.7.4. CONSECUENCIAS 2.8. POLICITEMIAS CON LESIONES MOLECULARES POCO DEFINIDAS 2.8.1. DESCRIPCIN 2.8.2. LA POLICITEMIA VERA COMO UNA POLICITEMIA CON UNA LESIN MOLECULAR 2.8.3. MUTACIN DEL GEN JAK 2

3. ABORDAJE DEL PACIENTE CON POLICITEMIA Y DIAGNSTICO 3.1. PRUEBAS DE LABORATORIO 3.2. ALGORITMO 4. CONCLUSIONES 5. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

INTRODUCCION
1.1. PRESENTACIN DEL TEMA

El tema que aborda este trabajo se refiere a la descripcin de las caractersticas de los diferentes tipos de policitemia pasando por sus causas, consecuencias y tratamiento para realizar el correcto abordaje del paciente con policitemia.

El trmino policitemia, eritrocitosis o pltora se define como un trastorno en el cual hay demasiados glbulos rojos en la circulacin (lo opuesto de anemia); puede ser un aumento en la proporcin de glbulos rojos por volumen sanguneo o una disminucin en el plasma sanguneo.

1.2. OBJETIVOS

Este trabajo explora la descripcin de los tipos de policitemia, las caractersticas que las diferencian entre s, sus manifestaciones clnicas segn cada paciente y las pruebas de laboratorio indicadas para entender el tema fcil y rpidamente para as dirigir el enfoque hacia al abordaje del paciente con policitemia para distinguir y diagnosticar cada tipo; puesto que son tantas las variantes de la enfermedad es de suma importancia primero aprender a distinguir cada tipo para poder abordar cada paciente.

1.3. JUSTIFICACIN

Como ya se mencion existen diferentes clasificaciones cuando se habla de policitemia. Existe la policitemia absoluta que se divide en policitemia primaria o vera y policitemia secundaria; existe tambin la policitemia relativa o falsa, tres tipos de policitemias congnitas con hipoxia aumentada, policitemias con lesiones moleculares definidas, con lesiones moleculares poco definidas y hasta por mutaciones genticas del gen JAK2. Se calcula que entre todos los tipos de policitemia y sus subtipos se registran al ao solo uno o poco ms casos por cada cien mil habitantes, que aunque son relativamente pocos, se debe tratar cada caso como nico porque las causas suelen ser muy diferentes en cada caso aunque se trate de un mismo tipo de policitemia, al conocer la cause se conoce la forma de tratar el problema; de ah la importancia de conocer cada tipo y entenderlo por completo.

1.4. INTRODUCCIN A LA POLICITEMIA La sangre ha sido siempre considerara elemento vital para el organismo. No obstante, fue hasta finales del siglo XIX que su funcin se asocia al transporte de oxgeno del ambiente a los tejidos. Esta funcin ha sido claramente establecida en condiciones normales, sin embargo el aumento del volumen sanguneo y concentracin de glbulos rojos como mecanismo adaptativo a la altura (policitemia, eritremia, eritrocitosis), est todava siendo estudiada y ms recientemente cuestionada. Los diferentes trastornos policitmicos son de frecuencia escasa con una incidencia anual de 1 caso por cada 100,000 personas, sin embargo, como la supervivencia se estima en aos el nmero de pacientes con algn tipo de policitemia es mucho mayor puesto que la edad del paciente y las complicaciones de estos trastornos llevan al mdico pacientes ms frecuentes de lo que se puede pensar debido a las cifras de casos que se cree que hay.

En 1863 Dennis Jourdanet observ durante sus intervenciones como cirujano en Mxico que en algunos de sus pacientes la sangre era muy gruesa y que los sntomas de estos pacientes eran muy parecidos a las anemias de sujetos que vivan a nivel del mar y sugiri que ambos casos se podan deber a anoxemia en la sangre. Para Jourdanet, la anoxemia poda presentarse por la insuficiente cantidad de oxgeno en la sangre, como en los habitantes de las alturas, o por la insuficiente cantidad de sangre como las personas con anemia. Unos aos ms tarde, en su libro La Presin Baromtrica (Bert, 1878), Paul Bert describe sus experimentos con anmales en cmaras bajo presin baromtrica de la altura y en humanos durante ascensiones en globo, y demuestra irrefutablemente que los sntomas que se presentan en la exposicin a bajas presiones baromtricas se deben a la disminucin del oxgeno. En 1889 Francois Viault, por sugerencia de Bert viaja a Per. Se traslada de Lima a una ciudad llamada Morococha que se encuentra a 4,450 msnm con un mdico peruano de nombre J, Mayorga. Ambos miden la cantidad de glbulos rojos en su sangre y entre varios animales. Viault encontr que sus propios glbulos rojos haban subido de 5 a 8 millones le luego de 23 das en esta localidad e interpret esta eritremia como un mecanismo de adaptacin a la baja presin baromtrica en ese lugar. Desde Bert y Viault pareca un hecho perfectamente establecido el aumento de glbulos rojos y hemoglobina en la sangre con la disminucin de la presin atmosfrica. En 1921, Joseph Barcoft llev a cabo la primera de una serie de investigaciones en los Andes especficamente en el Cerro de Paco, Per; a 4300msnm. Realiz pruebas de fisiologa entre los miembros de la expedicin y las comparo con los nativos del lugar.

Seal entre otras cosas que uno de los factores que influenciaban primariamente a la aclimatacin a la altura era el aumento en el nmero de glbulos rojos en la circulacin; sin embargo en la publicacin posterior del ensayo concluy que la aclimatacin no exista que se deba a una redistribucin de desventajas. Sin embargo investigaciones posteriores demostraron que en efecto exista una adaptacin como respuesta al cambio de altura y se le denomin como Enfermedad de Los Andes, Mal de Montaa en el que se encontraba la policitemia. (1) En cuanto al resto de las policitemias 1892, Vzquez la describi por primera vez Osler la defini en 1903 y 1904. Aunque se le denomina policitemia vera son trminos sinnimos enfermedad de Vzquez, enfermedad de Osler, o enfermedad de Vzquez-Osler. En 1955 Lawrence present un resumen de los datos clnicos y de laboratorio de 303 personas con policitemia. De este grupo, 231 padecan de policitemia vera y 72 discurran entre policitemia secundaria o relativa. De los pacientes con policitemia vera, el 7%tena un historial familiar de policitemia, leucemia o anemia perniciosa. Hace pocos aos se descubri que una mutacin somtica puntual de la tirosinquinasa JAK2, que consiste en la sustitucin de la valina de la posicin 617 por fenilalanina (JAK2V617F), est asociada con la PV y relacionada con su patogenia. Sin embargo, alrededor del 10 % de los pacientes con PV clsica no expresan esta mutacin, que se puede expresar tambin en otras enfermedades mieloproliferativas crnicas como la mielofibrosis idioptica (MF) y la trombocitemia esencial, por lo que la sola expresin de esta mutacin no debe bastar para el diagnstico de PV. Posteriormente, en algunos pacientes con PV negativos para esta mutacin, se describi una mutacin similar en el exn 12 de la JAK2 asociada con eritrocitosis, pero sin la ocurrencia de panmielosis. Algunos autores han considerado que este evento gentico tiene poca influencia en la clnica y el pronstico de los pacientes con PV, pero a pesar de ello ha sido incluido entre los criterios diagnsticos mayores para la enfermedad. (2)

DESARROLLO
2.1. GENERALIDADES Para poder entender correctamente los tipos de policitemia, los sntomas del paciente, el desarrollo de la enfermedad y su desenlace es indispensable revisar y entender los elementos que juegan un papel importante cuando hablamos de policitemia en general. Podemos creer que ya conocemos cada uno de los trminos que a continuacin se presentan pero no est de ms asegurarnos. 2.1.1. ERITROPOYESIS Eritropoyesis es el trmino usado para designar la actividad proliferativa eritroide de la mdula sea. La eritropoyesis normal solo tiene lugar en la mdula sea, con formacin de un nmero adecuado de eritrocitos. La eritropoyesis eficaz tiene como resultado la produccin de un 90% o ms de eritrocitos diferenciados maduros en circulacin. El primer paso en el diagnstico de una anemia es la deteccin de su presencia por la medicin exacta de los ndices hematimtricos y la comparacin de estos valores con los de referencia provenientes de individuos sanos de igual edad, sexo, raza y medio ambiente. Los resultados de los exmenes hemticos previos tambin pueden ser valiosos pues una reduccin de 10% o ms en los valores puede ser el primer indicio de una alteracin. La eritropoyesis ineficaz es la produccin de clulas progenitoras defectuosas que se destruyen antes o poco despus de abandonar la mdula. La eritropoyesis insuficiente se asocia con una reduccin cuantitativa de precursores eritroides en la mdula sea, la ausencia o la reduccin importante de elementos celulares normales de la mdula y su reemplazo por grasa reduce una anemia hipoplsica.

Durante las primeras semanas de la vida intrauterina la eritropoyesis se da en el saco vitelino. Posteriormente, en el segundo trimestre de gestacin la eritropoyesis se traslada al hgado y en la vida extrauterina, este proceso ocurre en la mdula sea, principalmente de los huesos largos. Hacia los 20 aos los huesos largos se llenan de grasa y la eritropoyesis se llevar a cabo en huesos membranosos como las vrtebras, el esternn, las costillas y los ilacos. El proceso se inicia con una clula madre que genera una clula diferenciada para producir eritrocitos que mediante diferentes mecanismos enzimticos llega a la formacin de reticulocitos, los cuales tres das despus se transforman en hemates maduros. La vida media de un eritrocito es de 120 das.

La diferenciacin de eritrocitos ocurre n el proceso de maduracin de los glbulos rojos, una clula se somete a una serie de diferenciaciones. La clula se libera de la mdula sea despus de la etapa 7, y por lo tanto de la circulacin de los glbulos rojos hay ~ 1% de reticulocitos. Despus de 1-2 das estos en ltima instancia se convierten en "eritrocitos" o glbulos rojos maduros. Estas etapas corresponden a las apariencias especficos de la clula cuando se tien con tincin de Wright y examinadas por microscopa de luz, sino que corresponden a otros cambios bioqumicos.

En el proceso de maduracin un pronormoblasto basfilo se convierte de una clula con un ncleo grande y un volumen de 900 fL a un disco enucleado con un volumen de 95 fL. Por la etapa de reticulocitos, la clula tiene su ncleo extruido, pero todava es capaz de producir hemoglobina. Esencial para la maduracin de los glbulos rojos son dos vitaminas: B12 y cido flico. La falta de cualquiera de estas, causa el fracaso de maduracin en el proceso de la eritropoyesis, que se manifiesta como reticulocitopenia, una cantidad anormalmente baja de reticulocitos. (3)

2.1.2. ERITOPOYETINA

En 1978 Paul Bert propuso la existencia de un ciclo de retroalimentacin de un entre la mdula eritroide y los tejidos corporales. A principios del siglo XX, Camot y DeFlandre postularon la presencia de un agente humoral que regulaba la eritropoyesis en respuesta a la hipoxia tisular. El agente se llam factor estimulador de la eritropoyesis, o eritropoyetina. En 1953 Erslev demostr la presencia de este factor en su trabajo con ratas anmicas.

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Lleg a la conclusin de que el estmulo de clulas de la mdula sea inactivas con una dosis muy pequea de eritropoyetina induca a la produccin de eritroblastos. Tambin descubri evidencia sobre los receptores para la transferrina y la eritropoyetina en las membranas de precursores eritroides en desarrollo. Observ que cuando estos precursores eritroides poseen sitios receptores suficientes en sus membranas, por lo que se transforman en unidades formadoras de colonia eritroide (CFU-E). En trminos bioqumicos, la eritropoyetina es una hormona glucoproteina termoestable, no dializable con un peso molecular comprendido entre 20.000 y 30.000. Presentan una unidad de carbohidrato (34%), que transmite la especificidad para el reconocimiento de los sitios receptores de la clula blanco, y una unidad de cido silico terminal (10-15%), necesaria para la actividad biolgica in vivo. Con la desialacin, esta actividad cesa por completo. Se identific una clula intersticial peritubular localizada en el rin como sitio probable de la sntesis de eritropoyetina que cuando se estimula por la hipoxia tisular es capaz se aumentar la masa de glbulos rojos mediante varios mecanismos. Al unirse con los receptores de superficie de membrana de los precursores eritroides, la eritropoyetina estimula la sntesis de RNA y quiz de adenosinmonofosfato cclico (cAMP). Una vez que la eritropoyetina se una a receptores de membrana especficos, puede estimular a las CFU-E y controlar la produccin de eritrocitos mediante: La regulacin de las tres fases de divisin-reduccin de la produccin normoblstica. El control de la tasa de produccin por acortamiento del tiempo del proceso de divisin o de maduracin, o de ambos. El aumento de la velocidad del ciclo de la pentosa fosfato. Su accin en las paredes de los senos de la mdula sea, donde favorece la salida de eritrocitos maduros mediante brechas pequeas del endotelio hacia las sinusoides. El estmulo de la liberacin temprana de reticulocitos desplazados. Aumento de la velocidad de sntesis de la hemoglobina mediante la transferencia de hierro de la transferrina a los precursores eritroides en desarrollo.

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Adems de la hipoxia tisular, se identificaron otros factores que tambin podan incluir en la estimulacin de la produccin de eritropoyetina. Se sabe con certeza que la testosterona estimula la eritropoyesis, lo cual explica en parte la diferencia que se observa en los valores de referencia de concentracin de hemoglobina segn el sexo y la edad. Las mediciones cuantitativas de eritropoyetina pueden medirse por inmunoensayo, radioinmunoensayo o quimioluminiscencia. El rango de referencia es de alrededor de 10 a 20 mU/mL. (4)

2.1.3. ERITROCITO Los eritrocitos, del griego "rojo" y "bolsa" (tambin llamados glbulos rojos o hemates), son los elementos formes cuantitativamente ms numerosos de la sangre. La hemoglobina es uno de sus principales componentes, y su objetivo es transportar el oxgeno hacia los diferentes tejidos del cuerpo. Los eritrocitos humanos carecen de ncleo y de mitocondrias, por lo que deben obtener su energa metablica a travs de la fermentacin lctica. La cantidad considerada normal flucta entre 4.500.000 (en la mujer) y 5.000.000 (en el hombre) por milmetro cbico (o microlitros) de sangre, es decir, aproximadamente 1.000 veces ms que los leucocitos. El exceso de glbulos rojos se denomina policitemia y su dficit se llama anemia. El eritrocito es un disco bicncavo de ms o menos 7 a 7,5 m (micrmetros) de dimetro y de 80 a 100 fL de volumen. La clula ha perdido su ARN residual y sus mitocondrias, as como algunas enzimas importantes; por tanto, es incapaz de sintetizar nuevas protenas o lpidos. Los glbulos son aproximadamente 0,005 mm de dimetro y 0,001 mm de ancho. Los eritrocitos contienen en su interior la hemoglobina y son los principales portadores de oxgeno a las clulas y tejidos del cuerpo.

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Los

eritrocitos

se

derivan

de

las clulas

madre comprometidas

que

suelen

ser

denominadas hemocitoblasto. La eritropoyetina, una hormona de crecimiento producida en los tejidos renales, estimula la eritropoyesis (es decir, la formacin de eritrocitos) y es responsable de mantener una masa eritrocitaria en un estado constante. Los eritrocitos, al igual que los leucocitos, tienen su origen en la mdula sea. Las etapas de desarrollo morfolgico de la clula eritroide incluyen (en orden de madurez creciente) las siguientes etapas:

Proeritroblasto Eritroblasto basfilo Eritroblasto policromatfilo Eritroblasto ortocromtico Reticulocito Eritrocito, finalmente, cuando ya carece de ncleo y mitocondrias

A medida que la clula madura, la produccin de hemoglobina aumenta, lo que genera un cambio en el color del citoplasma en las muestras de sangre teidas con la tincin de Wright, de azul oscuro a gris rojo y rosceo. El ncleo paulatinamente se vuelve picntico, y es expulsado fuera de la clula en la etapa ortocromtica.

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La membrana del eritrocito en un complejo bilipdidoprotenico, el cual es importante para mantener la deformabilidad celular y la permeabilidad selectiva. Al envejecer la clula, la membrana se hace rgida, permeable y el eritrocito es destruido en el bazo. La vida media promedio del eritrocito normal es de 100 a 120 das.

La concentracin eritrocitaria vara segn el sexo, la edad y la ubicacin geogrfica. Se encuentran concentraciones ms altas de eritrocitos en zonas de gran altitud, en varones y en recin nacidos. Las disminuciones por debajo del rango de referencia generan un estado patolgico denominado anemia. Esta alteracin provoca hipoxia tisular. El aumento de la concentracin de eritrocitos (eritrocitosis) es menos comn.

La hemlisis es la destruccin de los eritrocitos envejecidos que sucede principalmente en el interior de los macrfagos del bazo e hgado. Los elementos esenciales, globina y hierro, se

conservan y vuelven a usarse.

La fraccin hemo de la molcula se cataboliza a la bilirrubina y a biliverdina, y finalmente se excreta a travs del tracto intestinal. La rotura del eritrocito a nivel intravascular libera hemoglobina directamente a la sangre, donde la molcula se disocia en dmeros y , los cuales se unen a la protena de transporte, haptoglobina. sta transporta los dmeros al hgado, donde posteriormente son catabolizados a bilirrubina y se excretan. (5)

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2.1.4. HEMOGLOBINA

La hemoglobina es una heteroproteina de la sangre, de masa molecular 64.000 g/mol (64 kDa), de color rojo caracterstico, que transporta el oxgeno desde los rganos respiratorios hasta los tejidos, el dixido de carbono desde los tejidos hasta los pulmones que lo eliminan y tambin participa en la regulacin de pH de la sangre, en vertebrados y algunos invertebrados. La hemoglobina es una protena de estructura cuaternaria, que consta de cuatro subunidades. Su funcin principal es el transporte de oxgeno. Esta protena hace parte de la familia de las hemoprotenas, ya que posee un grupo hemo. La forman cuatro cadenas polipeptdicas (globinas) a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuyo tomo de hierro es capaz de unir de forma reversible una molcula de oxgeno. El grupo hemo est formado por:

Unin del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del cido ctrico) al aminocido glicina formando un grupo pirrol. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo.

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La hemoglobina es una protena tetrmera, que consiste de cuatro cadenas polipeptdicas con estructuras primarias diferentes. La hemoglobina presente en los adultos (HbA) tiene dos cadenas y dos cadenas . La cadena consiste de 141 aminocidos y una secuencia especfica, mientras que la cadena consiste de 146 aminocidos con una estructura primaria diferente. Estas cadenas son codificadas por genes diferentes y tienen estructuras primarias diferentes. En el caso de las cadenas y de otros tipos de hemoglobina humana, como la hemoglobina fetal (HbF) es muy similar a la cadena . La estructura tetrmera de los tipos comunes de hemoglobina humana son las siguientes: HbA1 tiene 22, HbF tiene 22 y HbA2 (tipo menos comn en los adultos) tiene 22. Las cadenas y de la hemoglobina tienen un 75% de hlices alfa como estructura secundaria, con 7 y 8 segmentos respectivamente. Cada cadena polipeptdica de la hemoglobina est unida a un grupo hemo para formar una subunidad. Las cuatro subunidades de la hemoglobina en su estructura cuaternaria forman un tetraedro. Y sus subunidades se unen entre ellas por puentes de sal, que estabilizan su estructura. El grupo hemo est localizado en un hoyuelo entre dos hlices de la cadena de la globina y a su vez est protegido por un residuo de valina. Los grupos vinilos no polares del grupo hemo se encuentran en el interior hidrofbico del hoyuelo, mientras que los grupos profirina polares cargados se encuentran orientados hacia la superficie hidroflica de la subunidad. Tambin se encuentran residuos de histidina de las cadenas polipeptdicas, que se enlazan al tomo de hierro y se designan como histidinas proximales, ya que estn presentes cerca al grupo hemo. Mientras que la histidina distal se encuentra lejos del grupo hemo. El tomo de hierro se encuentra en el centro del anillo de profirina y tiene seis valencias. El hierro est unido al nitrgeno de los cuatro anillos de pirrol por cuatro de sus valencias, su quinta valencia se une al nitrgeno de la histidina proximal y la sexta est ocupada por la hisitidina distal o por oxgeno.

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El comportamiento cooperativo de la hemoglobina es indispensable para un transporte eficiente del oxgeno dentro del cuerpo. En los pulmones, la hemoglobina se satura en un 98% de oxgeno. Esto quiere decir que un 98% de los sitios de enlace de cada molcula de hemoglobina estn enlazados a una molcula de oxgeno. Al movilizarse la hemoglobina por la sangre, libera el oxgeno a las clulas, y su nivel de saturacin se reduce a un 32%. Esto quiere decir que un 66% (98% - 32% = 66%) de los sitios de enlace de la hemoglobina contribuyen al transporte y descarga de oxgeno. Si una protena, que no presenta un comportamiento de enlace cooperativo realiza el mismo trabajo que la hemoglobina su eficiencia se ver reducida notablemente, por ejemplo la mioglobina tiene una eficiencia del 7%. La presin a la cual la hemoglobina se encuentra saturada en un 50% (p50) muestra la afinidad de distintos tipos de hemoglobina respecto al oxgeno. En la HbA (Hemoglobina adulta), p50 es a 26 mmHg, mientras que la HbF tiene un p50 a 20 mmHg. Esta diferencia en la afinidad relativa por O2 permite a la HbF extraer oxgeno de la HbA de la sangre placentaria de la madre para que el feto la utilice. Despus del nacimiento, la HbF es reemplazada por la HbA. El comportamiento de enlace cooperativo de la hemoglobina con el O2 requiere que el enlace de oxgeno en un sitio de enlace en el tetrmero de la hemoglobina influya en los otros sitios de enlace dentro de la misma molcula. Estos cambios se evidencian en su estructura cuaternaria. Los dmeros 11 y 22 rotan aproximadamente 15 grados el uno respecto al otro. La estructura cuaternaria observada en el estado deoxi de la hemoglobina se conoce como el estado T (Tenso), ya que las interacciones entre sus subunidades son fuertes. Mientras que la estructura de la hemoglobina completamente oxigenada, oxihemoglobina, es conocida como el estado R (Relajado), ya que las interacciones entre sus subunidades se encuentran debilitadas (o relajadas). Al desencadenar el paso del estado T al estado R, el enlace de un oxgeno aumenta la afinidad de otros sitios de enlace. (6)

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2.1.5. PLASMA

El plasma es la fraccin lquida y acelular de la sangre, es decir, se obtiene al dejar a la sangre desprovista de clulas como los glbulos rojos y los glbulos blancos. Est compuesto por un 90% de agua, un 7% de protenas, y el 3% restante por grasa, glucosa, vitaminas, hormonas, oxgeno, gas carbnico y nitrgeno, adems de productos de desecho del metabolismo como el cido rico. A estos se les pueden aadir otros compuestos como las sales y la urea. Es el componente mayoritario de la sangre, representando aproximadamente el 55% del volumen sanguneo total, mientras que el 45% restante corresponde a los elementos formes (tal magnitud est relacionada con el hematocrito). El suero, es el remanente del plasma sanguneo una vez consumidos los factores hemostticos por la coagulacin de la sangre. (7)

El plasma es salado, arenoso y de color amarillento traslcido. Adems de transportar los elementos formes, mantiene diferentes sustancias en solucin, la mayora de las cuales son productos del metabolismo celular.

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Entre las funciones en conjunto de las protenas plasmticas estn:

Funcin onctica manteniendo el volumen plasmtico y la volemia. Funcin tapn o buffer colaborando en la estabilidad del pH sanguneo. Funcin reolgica por su participacin en la viscosidad de la sangre, y por ah, mnimamente contribuyen con la resistencia vascular perifrica y la presin vascular (tensin arterial).

Funcin electroqumica, interviniendo en el equilibrio electroqumico de concentracin de iones (Efecto Donnan) (7)

2.1.6. HEMATOCRITO

El hematocrito es el porcentaje del volumen total de la sangre compuesta por glbulos rojos. Los valores medios varan entre el 42 y el 52 % en los hombres, y entre el 37 y el 47 % en las mujeres, debido a la mayor musculatura y por ende mayor necesidad de oxgeno de los primeros. Estas cifras pueden cambiar de acuerdo a diversos factores fisiolgicos, como la edad y la condicin fsica del sujeto. Es una parte integral del hemograma, junto con la medicin de la hemoglobina, y el conteo de leucocitos y plaquetas.

El hematocrito (PCV) se puede determinar por centrifugacin de sangre heparinizada en un tubo capilar (tambin conocido como un tubo de microhematocrito) a 10 000 rpm durante cinco minutos. Esto separa la sangre en capas. El volumen de concentrado de glbulos rojos, dividido por el volumen total de la muestra de sangre da el PCV. Debido a que un tubo se utiliza, esto puede ser calculada mediante la medicin de las longitudes de las capas.

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Con equipos de laboratorio modernos, el hematocrito se calcula por un analizador automtico y no se mide directamente. Se determina multiplicando el recuento de glbulos rojos por el volumen corpuscular medio. El hematocrito es un poco ms preciso como el PCV incluye pequeas cantidades de plasma de la sangre atrapada entre los glbulos rojos. Un hematocrito calcula como un porcentaje puede ser derivado al triplicar la hemoglobina concentracin en g/dL y colocar las unidades. El nivel de hemoglobina es la medida utilizada por los bancos de sangre. Se han dado casos en los que la sangre para la prueba se ha elaborado sin querer prximo a una lnea intravenosa que era infundir concentrado de hemates o lquidos. En estas situaciones, el nivel de hemoglobina en la muestra de sangre no ser el verdadero nivel para el paciente ya que la muestra que contiene una gran cantidad de material de infusin en lugar de lo que se diluye en la sangre total en circulacin. Es decir, si glbulos rojos se estn suministrando, la muestra contiene una gran cantidad de las clulas y el hematocrito se artificialmente muy alto. Por el contrario, si u otros fluidos salinos se estn suministrando, la muestra de sangre se diluye y el hematocrito es artificialmente bajo. (8)

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2.1.7. GEN JAK 2

El gen JAK2 (gen Janus Quinasa 2), descubierto inicialmente por un grupo de investigadores en Francia, en el ao 2005, codifica una protena, tambin llamada Jak2 con actividad tirosina quinasa, protena que desempea un importante papel en el crecimiento celular. Este gen se localiza en el cromosoma 9p24. Estos investigadores descubrieron que el JAK2 se encuentra mutado en 90% de los pacientes con policitemia vera y en casi el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. En los pacientes con la mutacin en el gen JAK2, la protena Jak2 est autofosforilada, es decir, est siempre activa, lo que resulta en la sobreproduccin de glbulos sanguneos.

En los sujetos normales, la protena Jak2 se activada cuando una citocina se acopla a su receptor, fosforilndose al mismo tiempo que se asocia a protenas activadoras de la transduccin (STAT). El conjunto desencadena una cascada de seales a travs de una serie de segundos mensajeros producidos por la lpido quiinasa (PI3K) que fosforiliza el difosfatilnositol para dar el fosfatidilinositol trifosfato (PIP3), la proteina quinasa activada por mitgeno (MAPK), y los que se generan en la va fosfatidilinositol 3-OH quinasa-AkT. El resultado final es la activacin de genes que inducen proliferacin.

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Cuando existe una mutacin del gen JAK2 (como por ejemplo la mutacin JAK2V617F, que produce una protena mutante en la que la valina en posicin 617 ha sido sustituida por una fenilalanina), la cinasa mutante es capaz de fijarse al receptor de la citoquina en ausencia de esta, activndose por autofosforilzacin y unindose a las protenas STAT con lo que la cascada de seales inductora de la proliferacin se produce en ausencia del ligando activador. La protena Jak2 tambin interviene en los procesos que se desencadenan cuando la trombopoyetina se acopla a su receptor. Cuando este receptor est mutado (por ejemplo el MPLW515/K) es capaz de fosforilar la Jak2 en ausencia de su ligando, la trombopoyetina y, por lo tanto se activan todas las vas dependientes de la Jak2.

Las vas dependientes de la Jak2 son, en condiciones normales, reguladas por las protenas supresoras de las seales de las citocinas (SOCS1 y SOCS2). Sin embargo, la protena mutada resultante del JAK2V617F, es capaz de evitar esta supresin. El descubrimiento del JAK2 y de su protena cinas Jak2 ha permitido a los qumicos mdicos el diseo de inhibidores especficos. El inhibidor AG490 inhibe la fosforilizacin de la Jak2 y produce la apoptosis de clulas de cncer de mama y de leucemia linfoblstica. (9)

2.1.8. DATOS EPIDEMIOLGICOS

Es difcil encontrar datos epidemiolgicos precisos sobre la cantidad de pacientes que presentan algn tipo de policitemia, sin embargo, segn las estimaciones se puede llegar a distintas conclusiones. Sobre la policitemia relativa o falsa podemos decir que se diagnostica ms frecuentemente en varones nerviosos, hipertensos, con sobre peso y quienes fuman e ingieren grandes cantidades de alcohol. Suelen ser mayores de 40 aos de edad con una edad media de los 53 aos.

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La policitemia vera es un trastorno raro. Con incidencia anual en EUA de 5 a 17 casos por milln de habitantes por ao. Se produce con mayor frecuencia entre los 40 y 60 aos de edad. El punto de incidencia mxima es en el sexto decenio de vida y es rara en nios. Se produce con mayor frecuencia en varones que en mujeres y es ms comn en personas de raza blanca que negra, particularmente en las de origen judo. En Japn por ejemplo, la incidencia es extremadamente escasa, excepto en la poblacin que fue expuesta a las explosiones de las bombas atmicas durante la segunda guerra mundial. Sin embargo se puede encontrar policitemia vera en los miembros de la misma familia. Estos hallazgos indican que, en algunos casos, la enfermedad se puede desarrollar como resultado de una predisposicin gentica. (10)

2.2. CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE POLICITEMIA

La hemoglobina, el hematocrito y la cifra de eritrocitos son parmetros que se deben medir en trminos relativos por ejemplo la relacin de la hemoglobina o eritrocitos con el volumen sanguneo. Es importante diferenciar si estos parmetros estn aumentados debido a un

incremento absoluto en la masa eritrocitaria total (eritrocitosis absoluta) o por una disminucin del volumen de plasma (eritrocitosis relativa):

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POLICITEMIA RELATIVA O FALSA: Es un estado en el cual la masa corpuscular es normal pero existe una disminucin del volumen plasmtico. Puede ser producida por cualquier causa de deshidratacin y se observa con frecuencia en pacientes tratados con exceso de diurticos. Existe una forma sumamente interesante y comn de policitemia relativa denominada "policitemia de stress" que representa ms de la mitad de los casos derivados a departamentos de hematologa con el diagnostico de "policitemia". Los individuos afectados tienen una masa corpuscular normal o en el lmite superior de lo normal, con volumen plasmtico reducido. Existen considerables variaciones del hematocrito de un da a otro y no se ha demostrado anomala definida alguna de la homeostasis de lquidos orgnicos. POLICITEMIA ABSOLUTA: Es el estado en el que la masa corpuscular est considerablemente elevada. Puede ser consecuencia de una proliferacin anormal de los precursores eritrocitarios o de diversas enfermedades asociadas con un aumento de la produccin de eritropoyetina. POLICITEMIA PRIMARIA O VERA: Tambin llamada policitemia rubra vera o enfermedad de Vzquez-Osler es un sndrome mielo proliferativo crnico en el cual ocurre un aumento principalmente de los hemates aunque tambin se puede presentar leucocitosis y trombocitosis. Es la consecuencia de la proliferacin anormal de los precursores eritrocitarios y otros elementos en la sangre. Adems de la policitemia se pueden presentar otros trastornos derivados como la trombocitemia hemorrgica. Se cree que ocurre por la proliferacin anormal de los precursores de los eritrocitos que se pueden derivar de una sola clula clon (Stem Cell). Es decir que el defecto bsico que desencadena esta enfermedad es un cambio en la constitucin gentica de esta clula de manera que su progenie prolifera independientemente del control normal de la eritropoyesis pero no est limitado slo a la lnea eritroide porque tambin se presenta mayor nmero de plaquetas y leucocitos.

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La sangre se vuelve viscosa y si no actan los mecanismos de compensacin como por ejemplo la volemia total o el volumen plasmtico y el volumen cardiaco aumentado habr un ndice reducido de transporte de oxgeno de los tejidos La hipervolemia aumenta el transporte de oxgeno debido a que el aumento del contenido de oxgeno de la sangre y del volumen cardiaco por minuto compensa con exceso el aumento de la viscosidad en la sangre. Pero al ser la policitemia un trastorno en personas de mediana edad y de avanzada edad, si existen trastornos cardiovasculares como hipertensin o coronariopata los mecanismos de compensacin pueden no funcionar al igual que cuando el niel de hematocrito es muy elevado por lo que puede haber un aumento en la carga de trabajo en el corazn por la viscosidad de la sangre en la circulacin sistmica y pulmonar adems de que si el hematocrito est por encima del 60% el transporte de oxgeno estar reducido. Las complicaciones de la policitemia vera son causadas por la viscosidad de la sangre. Son episodios trombolticos con elevados recuentos plaquetarios que afectan los vasos cerebrales adems del sistema porta y heptico, se producen ulceraciones mucosas en el intestino pero son las hemorragias trombocticas y el aumento en el trabajo cardiaco lo que puede causar la muerte. Se presenta generalmente en hombres mayores de 40 aos y regularmente se asocia con una mutacin en el gen JAK2V617F que parece sensibilizar a los precursores eritroides a la accin de la eritropoyetina.

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POLICITEMIA SECUNDARIA: Se produce cuando hay hipoxia de los tejidos y por lo tanto una
elaboracin compensatoria de eritropoyetina o cuando la oxigenacin de los tejidos es normal pero la produccin e eritropoyetina es inadecuada. La produccin compensatorio de eritropoyetina puede deberse a las siguientes situaciones Grandes Alturas: La baja concentracin de oxgeno a grandes alturas disminuye la saturacin del oxgeno arterial. Si ocurre un ascenso rpido a grandes alturas habr un aumento de volumen por minuto cardiaco y de la ventilacin que ocasiona una reduccin del gradiente de oxgeno entre el aire atmosfrico y alveolar pero que causa un grado de alcalosis. El efecto de esta alcalosis es desplazar la curva de disociacin del oxgeno hacia la izquierda. Sin embargo, dentro de las 24 horas del ascenso se produce un aumento de la concentracin de 2,3- difosfoglicerato y ATP en los eritrocitos que desplaza hacia la derecha la curva de disociacin del oxgeno y, de tal modo facilita la entrega de oxgeno a los tejidos. A los pocos das se observa reticulocitos y luego un ascenso constante del hematocrito. Esto va acompaado por una altura del volumen total que permite que la mayor masa corpuscular mejore el transporte de oxgeno. Estos cambios estn asociados con alteraciones adaptativas de las enzimas de los tejidos y de la distribucin regional del flujo sanguneo cuyo mecanismo es menor claro. Enfermedad cardiopulmonar: La enfermedad pulmonar obstructiva de oxgeno arterial puede tener un pronunciado aumento del hematocrito. Sin embargo, existen considerables variaciones de la respuesta eritropoytica en enfermedades torcicas crnicas. La reduccin de la eritropoyesis secundaria a infeccin crnica, que se observa con frecuencia en pacientes con enfermedad pulmonar crnica.

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A veces, los pacientes insuficiencia respiratoria tiene un nivel de hematocrito extraordinariamente alto y esto se sumara a la carga de trabajo cardiaco, sobre todo del ventrculo derecho, que ya est aumentada debido a la enfermedad pulmonar y a la hipertensin pulmonar secundaria a la hipoxia. Ventilacin alveolar deficiente: La hipoventilacin alveolar puede causar hipoxia arterial, hipercapnia, cianosis, somnolencia y policitemia secundaria. Se ha descrito hiperventilacin alveolar en pacientes que sufrieron accidentes cerebrovasculares, con parkinsonismo, encefalitis, sobredosis de drogas y como enfermedad primaria. La hipoventilacin alveolar perifrica se observa en pacientes con alteracin mecnica de la pared torcica, sobre todo asociada con enfermedad neuromuscular, o como parte del sndrome de Pickwick, en la cual la obesidad es, aparentemente, uno de los principales factores. Produccin inadecuada de eritropoyetina: El aumento de la produccin de eritropoyetina inadecuada para la saturacin de oxigeno arterial de la sangre perifrica, es causa ocasional de policitemia. Dado que la fuente principal de eritropoyetina en el adulto es el rin, se la encuentra ms comnmente con lesiones renales, que incluyen quistes, hipernefroma, hidronefrosis y luego de trasplantes de rin. Tambin se ha encontrado en asociacin con ciertos tumores extrarenales como hepatoma, hemangioma cerebeloso y mioma uterino.

POLICITEMIAS CONGNITAS CON HIPOXIA AUMENTADA: Se debe a 3 diferentes mutaciones hereditarias que dan lugar a una mayor estabilidad en los factores inductores de la hipoxia (FIH), lo que conlleva un aumento de la produccin de eritropoyetina, lo cual causa eritrocitosis:

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Policitemia chuvasiana: es una forma de policitemia con herencia autosmica recesiva, endmica en pacientes de Chuvashia, una repblica autnoma en la Federacin Rusa. Est asociada con una homocigosis para la mutacin C598T en el gen de la enfermedad de von Hippel-Lindau, necesario para la destruccin de FIH en presencia de oxgeno. Los grupos de pacientes con esta policitemia se han encontrado en otras poblaciones, por ejemplo, en la isla italiana de Ischia, situada en la baha de Npoles.

Eritrocitosis PHD2: mutaciones con prdida de funcin del gen PHD2 estn asociadas con policitemia autosmica dominante y el aumento de la actividad de FIH.

Eritrocitosis FIH2: incremento de la funcin debido a mutaciones en el gen HIF2 se asocian con policitemias con herencia autosmica dominante y con hipertensin pulmonar.

2.3. POLICITEMIA RELATIVA O FALSA

2.3.1. DESCRIPCIN

Policitemia relativa o falsa, es por definicin un estado en el cual la masa corpuscular es normal pero existe una contraccin del volumen plasmtico. Puede ser producida por cualquier causa de deshidratacin y se observa con frecuencia en pacientes tratados con exceso de diurticos. Por lo tanto se le considera una policitemia leve cuya causa ms comn es por deshidratacin. Puede

ser causada tambin por hemoconcentracin o un trastorno conocido como sndrome de Gaisbock, mismo que se conoce con varios sinnimos que incluyen policitemia espuria, seudopolicitemia y eritrocitosis por stress.

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Se diagnstica ms frecuentemente en varones nerviosos, hipertensos, con exceso de peso, personas que fuman o ingieren grandes cantidades de alcohol. Los pacientes suelen ser mayores de 40 aos de edad con una edad media de 53 aos. La masa de eritrocitos es esencialmente normal. Los aumentos en el hematocrito y en las concentraciones de la hemoglobina parecen resultar de una combinacin de concentraciones limtrofes normales grandes de eritrocitos con un volumen plasmtico normal bajo.

Existe una forma sumamente interesante y ms comn de policitemia relativa denominada "policitemia de stress" que representa ms de la mitad de los casos derivados a departamentos de hematologa con el diagnostico de "policitemia". Los individuos afectados tienen una masa corpuscular normal o en el lmite superior de lo normal, con volumen plasmtico reducido. Existen considerables variaciones del hematocrito de un da a otro y no se ha demostrado anomala definida alguna de la homeostasis de lquidos orgnicos.

Este tipo de anomala hematolgica se observa a menudo en hombres de edad media ansiosos, con exceso de peso y ligeramente hipertensos. Al parecer hay mayor incidencia de angina y claudicacin en este grupo de pacientes. Se ha criticado la manera en que se obtuvieron estos datos y la validez de la asociacin entre la policitemia de stress y estos otros trastornos. No se encuentran hallazgos hematolgicos anormales con excepcin de la aparente policitemia y no hay evidencias de que el hematocrito elevado por si solo sea peligroso. Una alteracin descrita durante muchos aos en la literatura con el nombre de sndrome de Gaisbock describe la asociacin de policitemia e hipertensin y es, casi con seguridad una forma de policitemia de stress.

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Existe un inters considerable en determinar la importancia de las policitemias relativas o de los valores de la masa eritrocitaria en los lmites superiores de lo normal. Este problema ha sido puesto de manifiesto por estudios epidemiolgicos que han demostrado que un nivel de hemoglobina en los lmites normales superiores parecera ser un factor determinante de la incidencia de accidentes vasculares.

Adems en pacientes con policitemia vera se observa un riesgo incrementado de enfermedad vascular obstructiva, incluso en aquellos que muestran un hematocrito que puede ser considerado en los valores superiores normales (40 a 50%). El interrogante que an no ha sido resuelto un hematocrito o un valor de sujetos normales que presentan un hematocrito o un valor de hemoglobina en los lmites superiores normales tambin se encuentran en situacin de riesgo de desarrollar una enfermedad vascular oclusiva y si este fuere el caso saber si la reduccin del hematocrito podra tener algn valor teraputico. (11)

2.3.2. SIGNOS Y SNTOMAS

Los sntomas ms comunes son vahdos, cefaleas y mareos. La pltora es comn pero no se observa esplenomegalia. Estos pacientes tienen una gran incidencia de complicaciones tromboembolticas y de enfermedades cardiovasculares. Aunque aumentan la hemoglobina, el hematocrito y la cifra de eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas son normales. La celularidad de la mdula sea es normal sin aumento en los megacariocitos ni en la reticulina.

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Las reservas de hierro de la mdula sea estn ausentes en 50% de los pacientes, pero los estudios de hierro sricos son normales. El cido rico es normal pero los niveles de colesterol pueden aumentar ligeramente. Los cariotipos cromosmicos casi siempre son normales. (11)

2.3.3. ETIOLOGA

Se ha observado policitemia relativa en pacientes de mediana edad, con peso excesivo y fatiga estando estas dos caractersticas enteramente relacionadas al requerir su organismo oxgeno para el exceso de tejido adems de que la fatiga estimula la produccin de eritrocitos para compensarlo. El volumen plasmtico est por debajo de lo normal y la masa de hemates aumentada o normal. Este cuadro se atribuye recientemente al hbito de fumar pues el ingreso de humo a los pulmones en las cantidades que aparecen dentro de un fumador estimula la necesidad del organismo por demandar mayores cantidades de oxgeno. (11)

2.4. POLICITEMIA ABSOLUTA

La policitemia absoluta, por definicin, es un estado en el cual la masa corpuscular est considerablemente elevada. Puede ser consecuencia de una proliferacin anormal de los precursores eritrocticos, de etiologa desconocida, o de diversas enfermedades asociadas con un aumento de la produccin de eritropoyetina.

La sobreproduccin de clulas rojas puede ser debida a un proceso primario en la mdula sea (sndrome mieloproliferativo), o puede ser una reaccin a bajos niveles de oxgeno crnicos, incluso en algunas ocasiones a una neoplasia.

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En otras ocasiones, el exceso de eritrocitos viene de otras fuentes, como en el caso de los gemelos que comparten placenta y desarrollan el sndrome de transfusin feto fetal.

2.4.1. POLICITEMIA PRIMARIA O VERA

2.4.1.1. DESCRIPCIN

Sir William Osler fue el primero en describir la policitemia vera en 1910. La descripcin clnica correspondi a la de un paciente con ingurgitacin venosa, pltora y cuenta eritrocitaria elevada. La leucocitosis y trombocitosis se reconocieron como caractersticas adicionales. En 1951, Dameschek agreg a la policitemia vera en la clasificacin de los trastornos mieloproliferativos. La policitemia vera es una enfermedad bastante frecuente y el diagnstico diferencial incluye la eritrocitosis reactiva por hipoxia. (13)

La policitemia vera es la consecuencia de la proliferacin anormal de los precursores eritrocticos y, a menudo, de los dems elementos figurados de la sangre. Es una enfermedad de la familia de las denominadas enfermedades mieloproliferativas, que se caracterizan por la proliferacin anormal de los elementos figurados de la sangre, los eritrocitos, leucocitos y plaquetas pueden estar afectados en diferentes combinaciones. Los trastornos cubren un amplio espectro, que va desde la policitemia vera, pasando por la trombocitemia hemorrgica, hasta la leucemia mieloide crnica y la mieloesclerosis. (12)

La policitemia vera es consecuencia de la proliferacin anormal de los precursores eritrocticos derivados de un solo clon y, probablemente, de una nica stem cell.

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Se cree que el defecto bsico en esta enfermedad es un cambio de la constitucin gentica de esta clula, de tal modo que su progenie prolifera independientemente de los mecanismos de control normales que intervienen en la eritropoyesis. (13)

El mayor nmero de leucocitos y plaquetas que se encuentra a menudo en esta enfermedad sugiere que esta proliferacin anormal no est limitada a la lnea eritroide. Las anormalidades en los progenitores eritroides en la policitemia vera se expresan a nivel de la unidad formadora de colonias eritroides y la unidad formadora de brote eritroide, lo cual sugiere mltiples cambios en los progenitores eritroides. En la policitemia vera puede haber un cambio en el compartimiento celular. La interleucina IL-3 estimula la hematopoyesis de las tres lneas pero se ha observado una gran hipersensibilidad de la unidad formadora de brote eritroide de la policitemia vera a la IL-3 recombinante. Este puede ser un factor importante en la patogenia del aumento en la eritropoyesis sin incremento en las concentraciones de eritropoyetina.

La viscosidad de la sangre aumenta en modo exponencial con la elevacin del hematocrito. El transporte de oxgeno ptimo tiene lugar con valores de hematocrito intermedios de alrededor del 40 al 50%. Si no actan mecanismos de compensacin, habr un ndice reducido de transporte de oxgeno con un ligero aumento del hematocrito. En efecto, la tensin de oxgeno de los tejidos en animales hipervolmicos se mantiene relativamente normal. (12)

Se logra este grado de compensacin porque hay aumento de la volemia total, sobre todo del volumen plasmtico, y un volumen mnimo cardiaco aumentando. Adems, el lecho vascular perifrico se agranda, lo cual lleva a un descenso de la resistencia perifrica. En realidad, con un hematocrito del 60% estos cambios producen un aumento del transporte del oxgeno.

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Castle resumi la situacin de la siguiente manera: el nivel de homeostasis de la hemoglobina y el transporte del oxgeno dependen de las influencias independientes y opuestas de la viscosidad de la sangre y el volumen sanguneo.

La hipervolemia en s aumenta el transporte de oxgeno debido a que el aumento del contenido de oxgeno de la sangre y del volumen minuto cardiaco compensan con exceso el aumento de la viscosidad de la sangre. Sin embargo, la policitemia vera es una enfermedad de la edad media y avanzada, y si existen trastornos cardiovasculares asociados, como hipertensin o coronariopata, estos mecanismos de compensacin pueden alterarse. Sobre todo es probable que as ocurra con niveles de hematocrito muy elevados, en que puede haber un notable aumento de la carga de trabajo tanto del lado izquierdo como el derecho del corazn, debido a la gran viscosidad de la sangre en la circulacin sistmica y pulmonar. En realidad, con hematocrito superiores al 60% est reducido el transporte de oxgeno.

Las complicaciones de la policitemia vera pueden relacionarse con los cambios hemodinmicos y la funcin anormal de la lnea celular aberrante. Probablemente los episodios trombolticos son el resultado del reducido flujo de sangre espesa, viscosa, junto con elevados recuentos plaquetarios que comnmente acompaan a la enfermedad y las anomalas asociadas de la funcin plaquetaria. Dichos episodios pueden afectar los vasos cerebrales en el lado arterial o venoso y tienen especial predileccin por los sistemas venosos porta y heptico. (12)

El dao de la mucosa intestinal luego de un episodio trombtico explicara la alta incidencia de ulceracin mucosa. No se entiende el porqu de la tendencia hemorrgica. No existen defectos constantes en los factores de la coagulacin, pero a menudo la funcin plaquetaria es anormal.

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Se han comprobado en especial anomalas de la agregacin e interacciones con la adrenalina y el colgeno. Las manifestaciones hemorrgicas o trombticas de la enfermedad, junto con las complicaciones cardiovasculares debidas a aumento de trabajo cardaco, son las causas ms comunes de morbilidad o mortalidad.

Debido al aumento de la actividad hematopoytica y de recambio de los precursores eritrocticos, muchos pacientes con policitemia vera presentan hiperuricemia y gota secundaria. Por el mismo puede haber deficiencia de cido flico; el paciente est anmico nicamente para volver a estar policitmico despus de la teraputica con folato. El prurito, que es un acompaante comn, no tiene explicaciones aun cuando se ha sugerido que se debera a hiperhistaminemia. (13)

2.4.1.2. SIGNOS Y SNTOMAS

Los signos y sntomas ms comunes en la policitemia primaria o vera son cianosis roja en el 62% de los casos, dolor de cabeza (45% de los casos), disnea u ortopnea (34%), mareos o vrtigo (28%), molestias en los ojos (27%) y malestar epigstrico (26%). La frecuencia del fenmeno trombtico es alta y afecta a aproximadamente una tercera parte de los pacientes de los cuales el 13% presenta tromboflebitis de las piernas o brazos, el 10% trombosis cerebral, el 4% trombosis coronaria y otro 4% trombosis distintas a la cerebral o coronaria. Los primeros sntomas suelen aparecer entre los 30 y 40 aos; la enfermedad es ms frecuente entre los 50 y 60 aos. Preponderan ligeramente los hombres afectados.

La pltora es la marca distintiva de la policitemia vera. A menudo se acompaa de esplenomegalia que se encuentra en ms de tres cuartas partes de los pacientes.

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Es frecuente descubrir hipertensin moderada reversible como consecuencia del aumento en el volumen intravascular. El volumen sanguneo total elevado (hipervolemia) se presenta en la policitemia vera y en trastornos como la insuficiencia cardiaca congestiva, aldosteronismo primario y sndrome de Cushing, adems de ser resultado de la transfusin excesiva de sangre.

Entre 50 y 80% de los pacientes refiere sntomas neurolgicos. Los sntomas como la cefalea, mareo, parestesias y alteraciones visuales a menudo se relacionan con el aumento en la viscosidad sangunea y responden de inmediato a la disminucin de la cuenta celular, excepto en pacientes que se encuentran en el paroxismo. Otros sntomas neurolgicos parecen deberse a una coagulopata relacionada. Las complicaciones ms graves son los accidentes basculares, as como la transicin a la leucemia aguda. La policitemia vera, la anemia de clulas falciformes, enfermedad por clulas falciformes y hemoglobina C y la trombosis esencial son los principales trastornos de los elementos formes de la sangre que causan eventos vasculares cerebrales.

Los fenmenos hemorrgicos son frecuentes entre los pacientes con manifestaciones digestivas, incluida la hemorragia gastrointestinal; dolor abdominal o trombosis de la vena porta, o trombosis de la vena supra heptica. Adems, la tromboflebitis con embolia pulmonar es una complicacin frecuente de la policitemia vera y a menudo pasa desapercibida. La esplenomegalia es habitual si la enfermedad est en actividad o sin tratamiento; algunos autores la citan en el 90% de los pacientes. El bazo puede llegar hasta el borde de la pelvis; la hepatomegalia se ve aproximadamente en una tercera parte de los pacientes. (12, 13)

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2.4.1.3. ETIOLOGA

Se desconoce la etiologa de la policitemia vera; no la causa la hipoxia ya que su frecuencia es baja entre la gente que vive a grandes altitudes. Se ha sugerido que la policitemia vera es el resultado de una hipoxia local de la mdula sea causada por el engrosamiento de los capilares, y la fibrosis de la subntima de las arterias y arteriolas, pero la mayora de los investigadores no estn de acuerdo con este concepto. En los cultivos de tejidos de pacientes con policitemia vera, las clulas eritroides responden normalmente a la eritropoyetina.

Se han encontrado distintas anomalas cromosmicas. Un nivel elevado de la capacidad ligadora de la vitamina B12 no saturada, debida a un aumento de la transcobalamina III, ayuda a diferenciar la policitemia vera de la secundaria. (12, 13)

2.4.1.4. CONSECUENCIAS

La policitemia vera es primordialmente un trastorno mieloproliferativo caracterizado por la proliferacin anormal de los elementos eritroides, leucocitos y megacariocitos. Cada uno de ellos es responsable de ciertas complicaciones. El crecido nmero de hemates y el aumento de la masa total eritroctica producen elevacin de la viscosidad de la sangre lo cual predispone a la trombosis. La proliferacin de los megacariocitos incrementa el nmero de plaquetas en la sangre perifrica. La trombocitosis puede producir efectos opuestos: primero, a menudo parece favorecer la aparicin de trombosis, y, segundo a veces ocasiona hemorragias causadas por la inhibicin de la generacin de tromboplastina plasmtica, o por un efecto de la funcin plaquetaria.

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En la policitemia vera los tiempos de hemorragia y de coagulacin son normales. La retraccin del cogulo est incrementada algunas veces, cuando hay trombocitosis, y el cogulo se hace friable. Los pacientes con policitemia son propensos tanto a las trombosis como las hemorragias. Ambas pueden relacionarse, en parte, con la trombocitosis. La sangre de los enfermos de policitemia vera es ms coagulable que la normal, necesitan mayores cantidades de citrato de heparina para mantenerla fluida. Ya se ha dicho que a medida que aumenta el nmero de plaquetas, hay progresiva inhibicin de la generacin de la tromboplastina intrnseca. Esto quiz explique el fenmeno hemorrgico. Algunos pacientes son extremadamente sensibles a la bishidroxicumarina (Dicumarol); tal vez esto sea indicio de lesin heptica causada por la congestin circulatoria y la anoxia. (12, 13)

2.5. POLICITEMIA SECUNDARIA

2.5.1. DESCRIPCIN

La policitemia secundaria se debe, por lo general, a la hipoxia, que puede ser consecuencia de la baja presin atmosfrica, de dificultades en la ventilacin pulmonar, de una enfermedad cardiaca congnita, de aneurismas arteriovenosos, de una enfermedad cardiaca crnica adquirida o de la presencia de pigmentos hemoglobnicos anormales tales como una hemoglobina con aumentada afinidad por el oxgeno.

En todas estas situaciones es baja la saturacin del oxgeno de la sangre arterial, en contraste con la saturacin normal que existe en la policitemia vera. La policitemia es secundaria a un tumor o un trastorno hormonal en un pequeo nmero de casos.

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En general, la policitemia secundaria va asociada a ndices altos de eritropoyetina en la orina o en la sangre suele ser inferior a lo normal en la policitemia vera. Esto ayuda mucho a distinguir la policitemia vera de la eritrocitosis.

POLICITEMIA DE LAS GRANDES ALTITUDES: La mayor parte de los estudios definitivos sobre las policitemias observadas a grandes altitudes, se efectuaron en el Per debido a sus regiones montaosas a 4250 y 5000 metros sobre el nivel del mar. Las personas que habitan en estas altitudes tienen aumentado el nmero de hates e incrementada la concentracin de hemoglobina. El volumen sanguneo puede ser normal o estar aumentado. No tienen leucocitosis, trombocitosis ni esplenomegalia Los que viven a nivel del mar y ascienden rpidamente a grandes altitudes, suele experimentar sntomas de hipoxia tales como mareos, fatiga, nuseas y debilidad. A este fenmeno se le conoce como enfermedad aguda de las montaas. Primero aparece reticulocitosis, seguida del aumento gradual de hemates y de la concentracin de hemoglobina. Inicialmente hay reduccin del volumen sanguneo, debida principalmente al descenso del volumen plasmtico responsable en parte del rpido aumento del nmero de hemates por mm3. Ms tarde se estimula la produccin de eritropoyetina y hay aumento absoluto de la masa eritroctica. Al regresar al nivel del mar, los valores hematolgicos vuelven gradualmente a la normalidad.

Es interesante hacer notar que las personas que viven en las grandes altitudes presentan elevada velocidad de incorporacin del hierro plasmtico pero cuando bajan al nivel del mar, desciende sensiblemente la sntesis hemoglobnica y la velocidad de incorporacin del hierro plasmtico baja a la dcima parte de la que tenan antes. Las personas que se quedan en las montaas padecen a veces de la enfermedad de las montaas que se le conoce tambin como enfermedad de

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Monge, en la cual suele estar aumentado el contenido de los hemates. Se ha comprobado que el tratamiento con agentes progestgenos aumenta la ventilacin y reduce el hematocrito. (11)

2.5.2. SIGNOS Y SNTOMAS

La policitemia secundaria es causada por cualquier incremento natural o artificial en la produccin de eritropoyetina, lo que trae como resultado un aumento de la produccin de eritrocitos. En la policitemia secundaria, pueden existir de 6 a 9 millones de eritrocitos por milmetro cbico de sangre. Se resuelve cuando la causa subyacente es tratada y los sntomas tales como debilidad, dolor de cabeza, fatiga, mareo, dificultad para respirar, trastornos visuales, prurito, dolor en los msculos del pecho o la pierna desaparecen. (11)

2.5.3. ETIOLOGA

ENFERMEDADES PULMONARES: Cualquier interferencia con la ventilacin pulmonar es capaz de originar hipoxia crnica y policitemia secundaria. Algunos de los factores etiolgicos de enfermedades pulmonares son enfisema, silicosis, hemangiomas cavernosos y fibrosis calcular pulmonar. Algunos autores creen que la hipoxia crnica no siempre conduce a la eritrocitosis. En estos casos, la hipoxia sigue estimulando la produccin de eritropoyetina, pero por razones desconocidas no hay respuesta eritropoytica.

HIPOXIA POR HIPOVENTILACIN: La hipoxia por hipoventilacin, que no sea secundaria a enfermedad pulmonar, puede conducir a la estimulacin de la produccin de eritropoyetina y a la eritrocitosis.

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CARDIOPATAS CONGNITAS: La policitemia es secundaria a las enfermedades cardacas congnitas cuando la lesin permite la mezcla de la sangre venosa con la arterial con lo que se produce reduccin de la saturacin en oxgeno de la sangre. Cabe esperar policitemia en la estenosis pulmonar con defecto del tabique, en la persistencia del conducto arterioso persistente, en la tetraloga de Fallot y en los defectos simples del tabique.

CARDIOPATAS CRNICAS ADQUIRIDAs: No es comn la policitemia en las cardiopatas crnicas adquiridas, peros e ve a veces en la valvulitis reumtica crnica y en la insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha descrito un caso de eritrocitosis asociada al mixoma de aurcula derecha.

PIGMENTOS HEMOGLOBNICOS ANORMALES: Productos qumicos tales como la anilina, los derivados del alquitrn de hulla, la goma laca, el fsforo y los nitritos producen metahemoglobinemia o sulfohemoglobinemia y de ah que reduzcan la capacidad de transporte de oxgeno sangunea. Entonces, la hipoxia continuada puede producir policitemia secundaria as como el fumar excesivamente puede producir eritrocitosis al aumentar la concentracin de la carboxihemoglobina.

TUMORES Y ENFERMEDADES DIVERSAS: Es posible encontrar eritrocitosis asociada a: obesidad, fibromiomas del tero, hipernefroma del rin, hidroneofrosis, enfermedad renal poliqustica, quistes renales bilaterales, cncer de rin, sndrome nefrtico, hiperaldoesteronismo.

ERITROCITOSIS DEL RECIN NACIDO: Puede ser consecuencia de hiperplasia suprarrenal congnita de una transfusin de la madre al feto o de feto a feto en gemelos uniovulares, monocorinicos. En este caso la policitemia es consecuencia de la derivacin de los hemates de uno de los gemelos

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que se hace anmico hacia el otro. El hematocrito es muy alto de tal modo que parece como si la policitemia resultara del aumento relativo de la masa eritroctica.

ERITROCITOSIS FAMILIAR BENIGNA: La eritrocitosis familiar se ha descrito en pocas familias, Se diferencia de la policitemia vera en que es una enfermedad benigna que no va acompaada de leucocitosis, trombocitosis ni de otros rasgos de la masa eritroctica y no es una enfermedad secundaria a ninguna otra de las que se sabe que producen policitemia. (11)

2.6. POLICITEMIAS CONGNITAS CON DETECCIN DE HIPOXIA AUMENTADA

2.6.1. POLICITEMIA CHUVASIANA

2.6.1.1. DESCRIPCIN Las policitemias congnitas primarias y secundarias descritas en la literatura mdica occidental se producen espordicamente, sin predileccin aparente para una poblacin en particular. Por el contrario, la policitemia chuvasiana es una forma de policitemia congnita que es endmica en la poblacin de Chuvashia en Rusia.

Hay 103 casos de 81 familias en la literatura publicada con un aparente patrn de herencia autosmica recesiva. Sin embargo, se ha alegado que hay cientos de personas afectadas entre los cerca de un milln de personas de origen asitico (origen tnico incierto probablemente relacionado con el blgaro) que viven en el centro de Rusia y quiz en otros pases.

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Otro lugar endmico que se ha reportado con policitemia chuvasiana es el sur de la isla italiana Ischia, con una frecuencia de genes an mayor que en Rusia y aunque se han reportado casos alrededor de todo el mundo se sabe slo que se produce de forma espordica y en la mayora de los casos presentes en el mismo haplotipo lo que indica un origen en el mismo fundador.

2.6.1.2. SIGNOS Y SNTOMAS

Entre las complicaciones y sntomas causados por la policitemia chuvasiana se encuentras las complicaciones vasculares trombticas y hemorrgicas que conducen a la mortalidad temprana normalmente antes de los 40 aos de edad. La concentracin srica de EPO en pacientes con policitemia es elevada o inapropiadamente normal para la elevacin del hematocrito dado y los niveles sricos de hepcidina se reducen en consonancia con los resultados que se muestran en la va HIF que se dedica a la regulacin coordinada del metabolismo de hierro y la eritropoyesis a travs de la regulacin positiva de la EPO y la regulacin a la baja de la hepcidina. Sin embargo los progenitores de eritrocitos son hipersensibles a la EPO, un hallazgo que desdibuja la distincin entre la policitemia primaria y secundaria

2.6.1.3. ETIOLOGA

MUTACIN GENTICA DE VON HIPPEL LINDAU: Es un mecanismo causal en la policitemia chuvasiana que se estableci como la primera causa de anomala congnita reconocida en la va del sensor de oxgeno debido a la regulacin de HIF1-alfa en esta enfermedad.

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El gen de la policitemia chuvasiana fue localizado por clonacin posicional para el cromosoma 3p y una mutacin de la enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) se encontr en ambos alelos de todos los pacientes con policitemia chuvasiana. Este fue un hallazgo sorprendente debido a que los tumores que se producen por mutacin somtica en el sndrome de VHL (carcinoma de feocromocitoma, clulas renales y hemangioblastomas) no se ven en pacientes con policitemia chuvasiana o familiares heterocigotos, aunque por otro lado, los tumores resultantes pueden estar asociados con policitemia.

En ensayos realizados en ratones se pudo comprobar que es la actividad de las proteinas HIF especficamente la HIF-2alfa en lugar de la HIF-1 alfa (isoforma operativa dominante en la va del sensor del oxgeno) la que conduce a la produccin de eritropoyetina en la policitemia chuvasiana.

MUTACIN DEL GEN PROLINA HIDROXILASA: Se ha encontrado en una familia con eritrocitosis autosmica dominante una mutacin en una de las hidroxilasas prolina (PHD2, la protena de dominio prolil hidroxilasa 2) implicados en la degradacin de HIF1-alfa en condiciones normxicas. Hay un inhibidor oral activo de HIF-prolil hidroxilasa que se ha demostrado que aumenta la produccin de EPO y estimula la eritropoyesis en modelos de ratones y primates, y la inactivacin condicional o la eliminacin de PHD2 en ratones conduce a la eritrocitosis. FACTOR 2 DE HIPOXIA INDUCIBLE POR MUTACIN GENTICA: La eritrocitosis autosmica dominante se ha descrito en un nmero de familias debido a una mutacin de ganancia de funcin en el gen HIF2-alfa, haciendo que la protena HIF2-alfa sea menos susceptible a la hidroxilacin por PHD2. Las personas afectadas suelen presentar eritrocitosis congnita con elevados niveles de EPO o inapropiadamente normales teniendo en cuenta su hematocrito elevado.

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Mientras que las contribuciones relativas de HIF1-alfa y HIF2-alfa para la expresin de genes impulsada por la hipoxia de la EPO sigue siendo un rea de intensa investigacin, la existencia de estos temas corrobora un papel central para HIF2-alfa en la regulacin de la sntesis de eritropoyetina en los seres humanos.

2.7. POLICITEMIAS CON LECIONES MOLECULARES DEFINIDAS

2.7.1. DESCRIPCIN Incluyen la hemoglobina mutante que tiene alta afinidad por el de oxgeno, metahemoglobinemia congnita, y deficiencia de 2,3-difosfoglicerato (2,3-BPG).

HEMOGLOBINA MUTANTE CON ALTA AFINIDAD POR EL OXGENO: Las policitemias congnitas causadas por hemoglobina mutante con alta afinidad de oxgeno fueron las primeras policitemias congnitas definidas, pero son una causa poco frecuente de la policitemia congnita. Las mutaciones de los genes alfa y beta globina se han descrito que conducen a la policitemia autosmica dominante.

El tetrmero de hemoglobina oscila entre el R (Relajada: hemoglobina completamente oxigenada) y T (Tiempo: hemoglobina totalmente desoxigenada) estados de la conformacin de protenas cuaternarias, que requieren la interaccin cooperativa de subunidades de globina. Sustituciones de un solo punto, sustituciones dobles puntuales, delesiones, inserciones, la lectura de las mutaciones de cambio de marco, y los genes de fusin puede dar lugar a todas las hemoglobinas con mayor afinidad por el oxgeno.

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De todos los ligandos mutantes conocidos con alta afinidad de hemoglobina es la promocin del estado R, o conformacin de alta afinidad de la molcula de hemoglobina la ms comn. Esto puede ocurrir mediante la estabilizacin del estado R o desestabilizar el estado T. La base molecular de este cambio puede ser:

Alteracin en las zonas de la molcula directamente involucrados en el R-> T transicin, como el de la Hb Chesapeake y Montefiore Hb. Un cambio de la alfa 1 beta 1 de la interfaz, como por ejemplo en la Hb Creta, esta interfaz no es normalmente disociable y no participar en el cambio R-> T conformacional. Una mutacin reduce la afinidad de la hemoglobina por el 2,3-DPG, tal como se ve en la Hb Rahere y Providence Hb. Una mutacin limita la molcula a travs de polimerizacin limitada (Hb S). Elongacin de las cadenas de codn de terminacin o mutaciones marco turno.

METAHEMOGLOBINEMIA

CONGNITA:

Durante

la

formacin

de

oxihemoglobina

de

desoxihemoglobina y oxgeno molecular, un electrn se transfiere parcialmente a partir de hierro hemo al oxgeno enlazado, formando un complejo anin superxido-frrico (Fe 3 + / O2-). Durante la desoxigenacin, la mayor parte del oxgeno sale de la molcula como el oxgeno molecular, pero una pequea cantidad sale como un superxido (O2-). En la ltima circunstancia, el electrn se transfiere parcialmente y no se devuelve a la fraccin de hierro, dejando el hierro en el estado frrico: HbFe2 + / O2 -> HbFe3 + + O2

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La auto oxidacin de la hemoglobina en metahemoglobina se produce espontneamente a una velocidad lenta en los individuos normales, la conversin es de 0,5 a 3 por ciento de la hemoglobina en metahemoglobina disponible por da. La nica va fisiolgicamente importante para reducir la metahemoglobina en hemoglobina es la reaccin dependiente de NADH catalizada por citocromo b5 reductasa (B5R). Los hemos frricos de metahemoglobina no pueden unirse al oxgeno. Adems, La afinidad del oxgeno de cualquier hemes acompaado de fierro en el tetrmero de la hemoglobina puede aumentar, y como resultado, la curva de disociacin de oxgeno se "se desplaza a la izquierda" y la entrega de oxgeno a los tejidos se altera, dando lugar a una policitemia compensatoria para mantener el tejido con el aporte normal de oxgeno.

DEFICIENCIA DE 3-DIFOSSFOGLICERATO: Una causa extremadamente rara de la policitemia secundaria congnita familiar es la deficiencia de 2,3-BPG (anteriormente conocido como 2,3DPG), que resulta de una deficiencia de la enzima de clulas rojas bisphosphogliceromutasa (BPGM).

El consiguiente aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno disminuye la cantidad de oxgeno liberado perifricamente, dando lugar a la policitemia compensatoria.

Slo una familia con esta deficiencia ha sido ampliamente estudiada. El caso ndice con policitemia tuvo actividad BPGM indetectables y en los niveles de 2,3-BPG, sus hijos no eran policitmicos, uno compatible con la bsqueda de una enfermedad autosmica recesiva. Estudios posteriores han demostrado que la ausencia casi total de la actividad BPGM en l y sus tres hermanas se debi a agravar la heterocigocidad para mutaciones en el gen BPGM. Sin embargo, en los nios se haba reducido parcialmente la actividad enzimtica y la leve disminucin de los niveles 2,3-BPG se refleja en una reduccin del P50.

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Otros de descendencia heterocigota de este paciente con deficiencia de la enzima, as como varios sujetos heterocigotos de familias no relacionadas, fueron encontrados ms adelante con policitemia moderada, arrojando dudas sobre el modo de herencia autosmica recesiva de su herencia. Debido a la rareza de la deficiencia de BPGM completa, no es posible predecir el fenotipo de los individuos heterocigotos. Encontrar una disminucin de P50 es un requisito previo para la considerar la deficiencia de la 2,3-BPG como causa de la policitemia congnita. En comparacin con la alta afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, la afinidad por el oxgeno de los hemodialisados es normal y el nivel de 2,3-DPG es muy bajo en la deficiencia familiar de 2,3-DPG.

POLICITEMIA PRIMARIA FAMILIAR Y CONGNITA: Tambin llamada benigna y eritrocitosis autosmica dominante es una causa poco frecuente de la policitemia, pero es ms frecuente que la deficiencia de 2,3-BPG. Normalmente, se hereda como un trastorno autosmico dominante (o con menos frecuencia espordica). Entre las caractersticas de esta policitemia con lesin molecular definida se encuentran:

Una masa de eritrocitos elevada as como de la concentracin de hemoglobina. Hipersensibilidad de los progenitores eritroides a la EPO en el suero que contienen los tejidos clonognicos. Las bajas concentraciones sricas de EPO. Un nivel normal de hemoglobina-oxgeno en curva de disociacin del oxgeno. Ausencia de progresin a leucemia aguda.

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En la bsqueda de la lesin molecular, dando como resultado el fenotipo PFCP, las anomalas de la EPO o de su receptor (EPOR) fueron considerados posibles candidatos. La adquisicin de funciones por mutaciones de EPOR slo ha sido demostrada en un pequeo nmero de pacientes con policitemia primaria familiar y congnita. Todas las mutaciones de EPOR asociadas con este trastorno han truncado el receptor que carece del dominio C-terminal regulador negativo de los receptores. Por lo tanto, la falta de sitio de unin para la fosfatasa como regulador negativo hematopoytico (HCP) desencadena las vas proliferacin-induccin/apoptosis-inhibicin que contribuyen a la policitemia. Otros factores tambin parecen estar implicados en los pacientes con mutaciones EPOR. Se reportado un caso en el que en una familia, un nio en la tercera generacin hered el gen EPOR con la hiperreactividad in vitro a la EPO, pero no tiene policitemia. Por lo tanto, los factores epigenticos no identificados pueden ocultar una plena expresin fenotpica de una mutacin del gen EPOR.

2.7.2. SIGNOS Y SNTOMAS HEMOGLOBINA MUTANTE CON ALTA AFINIDAD POR EL OXGENO: La consecuencia de este cambio en la afinidad por el oxgeno es que se reduce el suministro de oxgeno a los tejidos perifricos y ocurre policitemia compensatoria. Independientemente del mecanismo, los pacientes afectados son generalmente asintomticos, ya que la policitemia compensatoria mantiene normal la entrega de oxgeno tisular.

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METAHEMOGLOBINEMIA CONGNITA: La mayora de los pacientes con metahemoglobinemia congnita son asintomticos (aunque algunos se quejan de dolor de cabeza y fatiga fcil), incluso con niveles de metahemoglobina tan altas como 40 por ciento de la hemoglobina total. Su queja principal es "cianosis" o azul pizarra de la piel y las membranas mucosas, un hallazgo que se debe al espectro de absorcin diferente de metahemoglobina en comparacin con la oxihemoglobina. 2.7.3. ETIOLOGA La principal causa de la metahemoglobinemia hereditaria es una deficiencia de citocromo b5 reductasa. Las causas menos comunes son la enfermedad de la hemoglobina M, en la que hay una globina mutada, y la deficiencia de citocromo b5. Las mutaciones EPOR son una causa infrecuente de policitemia primaria familiar congnita. En un anlisis de 53 temas no relacionados, por ejemplo, slo cinco se identificaron como mutaciones EPOR (9 por ciento). Se ha sugerido que una lesin en un gen dominante an no identificado, que implica ya sea la va de sealizacin EPOR u otra va de la regulacin de la eritropoyesis, es responsable de la mayor proliferacin de progenitores eritroides en respuesta a la EPO en estos pacientes.

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2.8. POLICITEMIAS CON LESIONES MOLECULARES POCO DEFINIDAS

2.8.1. DESCRIPCIN Adems de haber pacientes con policitemia primaria familiar y congnita que no tienen una mutacin en el gen EPOR, hay otras policitemias mayores en las que la lesin molecular no est completamente definida e incluyen aquellas con elevacin congnita de la EPO y una capacidad normal o un poco elevada de respuesta a los progenitores eritroides de la EPO.

2.8.2. LA POLICITEMIA VERA COMO UNA POLICITEMIA CON UNA LESIN MOLECULAR La policitemia vera es la ms comn de las policitemias primarias. Al igual que con los otros trastornos mieloproliferativos crnicos (trombocitemia esencial, leucemia mieloide crnica, y mielofibrosis primaria), La policitemia vera es causada por uno o ms eventos genticos (al menos dos de estas mutaciones somticas en curso de adquisicin) de una progenitora hematopoytica nica que conduce a un aumento en la produccin de glbulos rojos y un aumento variable de las plaquetas y las clulas mieloides. Importantes avances en la aclaracin de la identidad del gen afectado y la naturaleza de la mutacin causante de la enfermedad responsable de PV se lograron en 2005 (es decir, la mutacin JAK2 V617F). La importancia de este descubrimiento y sus limitaciones debido a que no es el nico factor responsable de la policitemia vera ser discutida aqu en relacin con la biologa celular.

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2.8.3. MUTACIN DEL GEN JAK 2

Varios estudios han demostrado que la va JAK / STAT de sealizacin desempea un papel fundamental en la proliferacin celular y la supervivencia celular, en particular en el proceso EPOEPOR de sealizacin en la eritropoyesis. La deficiencia de JAK2 en estudios con ratones es letal en edad embrionaria, debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. La sealizacin anormal en la policitemia vera a travs del gen JAK2 fue propuesta por primera vez en 2004, seguido por el hallazgo de una sola mutacin somtica en los nucletidos del gen JAK2 (mutacin JAK2V617F) en la mayora de los pacientes con policitemia vera , confirmado por cuatro estudios separados, publicados en rpida sucesin. Este cambio de un solo nucletido se mostr que es capaz de emular muchas de las propiedades nativas de la policitemia vera de progenitores eritroides. Con esta mutacin se prev que la actividad de los conocimientos tradicionales se desregulan mediante la interrupcin de la regulacin JH2 inhibidor de JAK2, permitiendo que la actividad de la enzima constitutiva acte en la fosforilacin de la tirosina. El gen JAK2 mutado podra unirse a un receptor, reclutando y fosforilando en la presencia de trazas de factores de crecimiento hematopoyticos. La evidencia ms directa de conectar esta mutacin de JAK2 al fenotipo de la policitemia vera fue proporcionada cuando el gen mutante se expresa en modelos de ratn, los ratones trasplantados tuvieron un fenotipo clnico muy parecido a la policitemia vera. Una duplicacin del alelo mutante, da como resultado la llamada disoma uniparental y se ha encontrado en un subgrupo de pacientes con policitemia vera.

La existencia de homocigosis para la mutacin JAK2V617F sugiere que confiere una ventaja proliferativa ms selectiva para la clula, tal vez a travs de sus interacciones con SOCS3 (supresor de la sealizacin de citoquinas 3) y el receptor de EPO.

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En algunos de los pacientes con policitemias raras que son JAK2 V617F-negativo, otras mutaciones JAK2 se han identificado en el exn 12. Se encontr un suceso diferente independiente de la mutacin JAK2 V617F presente en los haplotipos, aunque un determinado haplotipo constitucionalmente heredado JAK2 (CCGG) asociado a la mutacin V617F de JAK2 somticas tambin se encontr en la mayora de JAK2 V617F-positivas.

Este haplotipo CCGG de JAK2 tambin confiere susceptibilidad al exn 12 de JAK2, mutacin positiva de la policitemia vera. Estos estudios sugieren que existan los eventos hipermutabilidad. (14) JAK2-

Sin embargo, quedan muchas preguntas acerca de la importancia de este hallazgo:

Una proporcin significativa de pacientes con mielofibrosis primaria o trombocitemia esencial tambin tienen esta mutacin. No est claro si esta mutacin acta con otros cambios somticos, dando lugar a varios fenotipos hematopoyticos.

En un estudio, un 5 por ciento de 101 pacientes con sndrome mielodisplsico y algunos pacientes con leucemia mielomonoctica crnica y neutrfilos tambin se indica que tienen esta mutacin. Un anlisis separado de 325 pacientes con diversas neoplasias hematolgicas ha confirmado estos resultados.

Esta mutacin tambin se ha encontrado en el 25 por ciento de los pacientes con LLA Phnegativa leucemia mieloide crnica, el 18 por ciento de los pacientes con leucemia megacarioctica, pero slo en 5 de cada 10 pacientes con leucemia mieloide aguda y antecedentes de policitemia vera .

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Hay una creciente evidencia de estudios en pacientes con PV espordica, as como familiares de los trastornos mieloproliferativos que esta mutacin de JAK2 no es la mutacin somtica de PVoriginarios, sino que ms bien representa un cambio de ltima hora que se produce en un clon iniciado por un cambio gentico an no identificado. Sin embargo, este es sin duda el descubrimiento ms importante en nuestra comprensin de la fisiopatologa de la policitemia vera.

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ABORDAJE DIAGNOSTICO DEL PACIENTE CON POLICITEMIA

3.1. PRUEBAS DE LABORATORIO Es de suma utilidad en el diagnstico de las policitemias el poder clasificarlas e identificarlas cuando se obtienen datos como el volumen eritroctico, saturacin del oxgeno arterial, determinacin de la disociacin de hemoglobina-oxgeno y del anlisis de la eritropoyetina. Aunque el proceso de diagnstico siempre es un proceso secuencial se debe considerar que los hallazgos clnicos y el historial del paciente pueden eliminar la necesidad de realizar alguna de estas pruebas. Tambin es imperativo reconocer la posibilidad de dos estados patolgicos coexistentes porque es posible por ejemplo que un paciente tenga policitemia vera y una policitemia secundaria tal como ocurre en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. ESTUDIOS DEL VOLUMEN ERITROCITARIO: El primer paso en la clasificacin de las policitemias en cuanto al diagnstico es la determinacin del volumen eritrocitario. Esto se practica por medio de tcnicas de dilucin con istopos las cuales utilizan radioistopos de Cr51 para marcar in vitro una muestra de los eritrocitos del paciente. Despus de un periodo determinado se obtiene una muestra de sangre y se define el grado de dilucin de los eritrocitos marcados, el cual es proporcional al volumen de dilucin; de manera alterna puede usarse una sustancia que marque el plasma. Un volumen eritroctico anormal con aumentos de la hemoglobina y del hematocrito indica una policitemia relativa. El incremento en el volumen eritroctico superior a 36mL/kg en el varn, y de 32mL/kg en la mujer se considera como una policitemia absoluta.

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CUANTIFICACIN DE LA ERITROPOYETINA: Los resultados normales en la saturacin del oxgeno arterial y en la disociacin del oxgeno deben continuarse con el anlisis de la EPO urinaria para la distincin entre la policitemia vera y las causadas por un aumento inapropiado de la EPO. Esta es escasa o est ausente en la policitemia vera pero es normal o aumenta en las policitemias secundarias vinculadas con tumores y carcinomas renales. En estos casos el aumento en la produccin de eritropoyetina se considera inapropiado debido a que la hipoxia tisular no es la responsable por su sntesis. (10)

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3.2. ALGORITMO

Elevacin del hematocrito >51% varones, >48% mujeres

EPO Disminuida Normal Caractersticas policitmicas ausentes Leucocitosis Trombocitosis Esplenomegalia Pltora Neutrofilia Vitamina B12 > Policitemia Vera Policitemia Secundaria Obesidad Deshidratacin Hipertensin Stress Alcoholismo Fumadores Saturacin normal de O2 Elevada

Obtener mdula sea Normal

Saturacin de O2 <92% Radiografa torcica

Repetir EPO en 3 meses

Panhiperplasia

Policitemia Relativa

Anormal
Neumopata

Normal

Ultrasonografa renal (uterina) TAC craneal Ultrasonografa heptica Tumor renal productor de EPO Quiste Ovrico Tumor Craneal Productor de EPO

P50 sangre arteria Disminuida

Normal Cardiopata congnita o adquirida

Electroforesis de hemoglobina media Carboxihemoglobina

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CONCLUSIONES
Aunque el trmino policitemia y sus caractersticas se conocen desde hace ya mucho tiempo, es un diagnstico que no se da con mucha frecuencia en los consultorios mdicos porque no es una enfermedad comn y cuando se presenta algn signo o conjunto de sntomas que tienen relacin con alguno de los tipos de policitemia, por lo general no se llega al correcto diagnstico o ni si quiera se sospecha de que se puede tratar de algn caso de policitemia y los sntomas son errneamente asociados a padecimientos distintos.

Si se logra aprender a identificar los sntomas, las caractersticas o los factores especficos de cada una de las policitemias, se puede llegar al diagnstico correcto. Como se demostr con la informacin desglosada en el algoritmo, es relativamente ms sencillo identificar las policitemias ms comunes como la relativa, la absoluta y su clasificacin si se conoce a fondo cmo acta cada una; una vez identificado el tipo de policitemia es de suma importancia revertir los cambios que ocurren en el organismo.

En cuanto a la policitemia relativa y la policitemia absoluta secundaria, basta con tratar la causa que gener el problema; reducir los niveles de estrs, obesidad, tratar a los pacientes fumadores y alcohlicos o ayudar al organismo a adaptarse cuando la causa es el cambio en la presin atmosfrica. Tambin existen tratamientos que inhiben la actividad anormal cuando la causa son lesiones moleculares que producen defectos genticos como en el caso de la policitemia vera si se identifica el tipo de lesin. Pero como ya se mencion, lo principal es lograr identificar que los sntomas de algn paciente se deben a alguna policitemia y despus identificar el tipo de policitemia.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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11. Shirlyn B. McKenzie, Hematologa Clmica, Editorial Manual Moderno, 2da Edicin, Ao 2000, Baltimore MY, Pginas 399-400

12. Shirlyn B. McKenzie, Hematologa Clmica, Editorial Manual Moderno, 2da Edicin, Ao 2000, Baltimore MY, Pginas 395-398.

13. Bernadette F. Rodak, Hematologa: Fundamentos y aplicaciones clnicas, Editorial Mdica Panamericana, Libermed Verlag S.A. Montevideo, Uruguay 2 edicin, Pginas 320-324. 14. Josef T Prchal, MD, Molecular pathogenesis of congenital polycythemic disorders and polycythemia vera, Stanley L Schrier MD UpToDate The clinical information service, February 2012, Tema 7106.

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