Trombocitos

Los trombocitos o plaquetas son fragmentos citoplasmticos anucleados que se producen como consecuencia de la ruptura de los megacariocitos de la mdula sea con un ncleo altamente poliploide y un citoplasma subdividido por capas de membranas onduladas. Se forman a partir de vesculas que se desprenden en grandes cantidades de las membranas externas de los megacariocitos

Estructura
- Las PQs circulantes son un disco irregular, con una membrana fosfolpidica, una serie de microtbulos, y un sistema canalicular muy extenso que conecta la superficie al citoplasma. - Dentro del citoplasma hay mitocondrias, perixosomas, lisosomas y dos tipos de grnulos: alfa y densos.

Funcin
Las plaquetas se caracterizan por un consumo muy extenso de oxgeno, es 6 veces ms rpido que en las clulas musculares en reposo. La fuente de energa es la glucosa que se obtiene a partir del glucgeno y la va fundamental es la glicolisis anaerobia, que convierte la glucosa en lactato e iones de hidrgeno, los cuales son captados por el acetato, que entra a las mitocondrias para su oxidacin en el ciclo de Krebs, lo que propicia la sntesis de ATP por la fosforilacin oxidativa y la estabilizacin del pH celular. Incorporan a su interior (por un mecanismo independiente de energa) fragmentos de membrana que contienen GPIIb/IIIa y tambin fibringeno, y (por un mecanismo dependiente de energa), fragmentos de membrana que contienen GPIb, esto permite la regeneracin de los receptores de membrana.4 Funcin plaquetaria - La membrana plaquetaria tiene receptores que estn puestos para la interaccin inmediata con las protenas adhesivas especficas cuando hay una zona de dao vascular. - Estos receptores median la adhesin al subendotelio, seguida por activacin plaquetaria, agregacin con otras PQs, formando as un tapn sellador en el sitio de lesin.

Fase de Coagulacin
1. Vascular Cuando se produce un dao vascular, el primer evento que ocurre es la vasoconstriccin, hecho importante para controlar la hemorragia, con la finalidad de disminuir el rea sangrante y reducir la velocidad del flujo. Esta se halla bajo el control neural se ejerce por las fibras simpticas y humoral, el ms importante, por la liberacin de sustancias vasoactivas contenidas en las plaquetas, entre ellas tenemos: 1. La serotonina. 2. El tromboxano A2 (TxA2). Otros vasoconstrictores: endoteliales como endotelina y otros reguladores del tono vascular: bradiquininas, fibrinoptidos B, xido ntrico. Una vez lesionado el vaso sanguneo, se exponen las fibras conectivas y colgeno, que estimulan la constitucin del tapn plaquetario y activan los primeros factores de la coagulacin, simultneamente se hace disponible la tromboplastina tisular activando la va extrnseca. 2. Plaquetaria

Despus de producirse el dao vascular, las plaquetas se agrupan en la lesin y se adhieren al sub-endotelio o al tejido perivascular expuesto -Adhesin plaquetaria- , siendo el componente ms importante el colgeno, unindose a los receptores de la membrana a travs de GPIb/IX y FvW. Simultneamente, se produce la secrecin plaquetaria, El ADP adhiere las plaquetas entre s, creciendo el cogulo Agregacin plaquetaria. La adhesin y agregacin plaquetaria implica secrecin, por lo cual favorece ms a la adhesin y agregacin de plaquetas degranuladas.
3. Coagulacin

Existen fundamentalmente tres mecanismos naturales de anticoagulacin:

1- sistema AT-III-Heparina que produce entre otros inhibicin de la proteasa vitamino k-dependiente 2- sistema de la protena C que inhibe los cofactores de la coagulacin 3- el inhibidor de la va extrnseca, denominado EPI o LACI

Sistema AT-III-Heparina: la AT-III es una protena plasmtica que inhibe la trombina, a otras proteasas vitaminoK-dependientes: IXa, Xa, XIIa, calecrena y plasmina. La heparina acelera la accin anticoagulante. Sistema de la Protena C: dicho sistema consta de dos protenas plasmticas vitamino K dependientes: PC y protena S (PS) y un receptor de la trombina situado en las superficies endoteliales -la trombomodulina (TM).-

Cuando la trombina es generada en el lugar de la lesin, el exceso de trombina se une a la TM de las clulas endoteliales. La TM modifica la especificidad por el sustrato de la trombina, de forma que se inhibe su capacidad de activar la coagulacin y de forma simultnea se incrementa enormemente su capacidad de activar la PC. Este complejo Trombina TM activa a la PC, la cual una vez activadad (PCa), se disocia del complejo de activacin . La PCa forma un complejo con la PS en las superficies plaquetarias o endoteliales. La unin de ambas protenas a las superficies se realiza mediante Ca. La PS acta como cofactor favoreciendo la unin de la PCa a la superficie fosfolipdica mediante el Ca. El complejo PCa-PS inactiva a los factores Va y VIIIa , la PCa inactiva al inhibidor tipo I del activador del plasmingeno y de esta forma favorece la fibrinolisis. La PCa tiene dos inhibidores: el inhibidor de la PC y la alfa-1 antitripsina. Inhibidores de la va extrnseca: el complejo ATIII-Heparina inhibe todas las protena VitK dependientes excepto VIIa, este factor es inhibido por el inhibidor de la va extrnseca LACI o EPI.

4. Fibrinlisis La fibrinlisis consiste en la degradacin de las redes de fibrina formadas en el proceso de coagulacin sangunea, evitando la formacin de trombos.

La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasmingeno. Cualquier plasmina libre circulante es rpidamente inhibida por la antiplasmina 2. El plasmingeno se une al fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales vasculares luego de una lesin; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos. La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de la tPA resulta de la unin de especficas protenas inhibidoras.

Cascada de Coagulacin
La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via intrnseca, la va extrnseca y la va comn. Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina.
Va intrnseca o va de activacin por contacto La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular.

Va extrnseca El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa. La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca.

Va Comn

El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos ([A][B][])2. Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas A y B constituyen los fibrinopptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopptidos del fibringeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopptido y las porciones a y b de la protena. La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera monmeros de fibrina con una estructura de subunidades ()2. Estos monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular, formando un cogulo de fibrina relativamente dbil.