Sunteți pe pagina 1din 58

coala Postliceal Sanitar ,,Gheorghe ieica

Drobeta Turnu Severin

SPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL GENERALIST

PLIARTRITA REUMATOIDA

COORDONATOR TIINIFIC: PROF. DR. BALOI ALEXANDRU

ABSOLVENT: GODIN CARMEN-LUMINITA

2013

CUPRINS
Introducere .... pag
3 7

PARTEA GENERAL ....... pag

Capitolul I Etiopatogenia n poliartrita reumatoid... pag I.1. Etiologia ...... pag I.2. Patogenia ..... pag

I.3. Anatomie patologic ......


pag

7 10 10 16

Capitolul II Elemente de diagnostic i prognostic n poliartrita reumatoid ..................... pag


II.1. Manifestri clinice pag II.2. Modificri paraclinice .... pag II.3. Diagnostic pozitiv .. pag II.4. Diagnostic diferenial . pag II.5. Complicaii ..pag 19 19 25 33 41 43 45

PARTEA SPECIAL .. pag


CAPITOLUL III Studiu clinic privind prognosticul n poliartrita
reumatoid......................................................................................... pag III.1.Evaluarea evoluiei i prognosticului n poliartrita reumatoid pag III.2. Obiectivul cercetrii . pag III.3. Material i metod .. pag

45 45 51 52 57 59

Concluzii........................pag
ANEXE BIBLIOGRAFIE . pag

Introducere

Poliartrita

reumatoid, ntlnit n literatura de specialitate i sub numele de poliartrit cronic evolutiv, este o suferin

caracterizat de o inflamaie cronic infiltrativ-proliferativ a sinovialei articulare. Ea se exprim clinic prin artrita prezent la mai multe articulaii, de unde i numele de poliartrit.

Poliartrita reumatoid este o boal cronic inflamatorie ce afecteaz cu precdere i n mod simetric anumite articulaii dar i alte esuturi i organe. La majoritatea bolnavilor, boala are o evoluie indelungat cu afectarea integritii i funcionalitii articulaiilor. 2

Am ales aceast tem pentru lucrarea de licen intruct poliartrita reumatoid constituie cea mai frecvent cauz de handicap fizic din rile civilizate

care mpreun cu tratamentul bolii i al complicaiilor genereaz costuri economice i

sociale deosebit de mari. Suferina poliatrozic i costurile spitalizrilor au un impact important att asupra pacientului ct i asupra familiei pacienilor. Evoluia cronic a poliartritei reumatoide, cu potenialul ei invalidant, implic o evaluare permanent, pentru aprecierea consecinelor mbolnvirii i a recuperrii. Stabilirea formelor clinico-evolutive i a stadiilor de boal, a perioadelor active i de remisiune, a gradului de activitate articular i sistemic, a factorilor de risc, prognosticului i
complicaiilor, necesit multiple investigaii i instrumente de lucru, n examinri repetate. Prognosticul, triplu evaluat, pentru munc, sntate si via, orienteaz asupra posibilitilor evolutive ale bolii. Diagnosticul precoce i de certitudine al poliartritei reumatoide declaneaz monitorizarea evoluiei, prognosticului i tratamentului pentru oprirea procesului inflamator i a consecinelor acestuia, n scopul ameliorrii calitii vieii pacientului reumatoid i a familiei acestuia [2].

Evoluia n PAR este important i pentru evaluarea costurilor bolii, sociale i personale, ce constau n: costuri directe (ingrijirea n spital i ambulatoriu); costuri indirecte (ncapacitatea de munc a bolnavului cu PAR i neplata zilelor de munc ale celor ce l ngrijesc); costuri personale (potenial redus de ctig, scurtarea speranei de via, costuri n termenii durerii i ai handicapului); costuri psihosociale (deteriorarea calitii vieii pacienilor, precum i a familiilor i a prietenilor lor). Diagnosticul precoce i de certitudine ntr-o boala cronic, progresiv i invalidant necesit o
permanent monitorizare a evoluiei, prognosticului si tratamentului, cu scopul opririi sau intrzierii progresiei procesului inflamator i a consecinelor acestuia, pentru ameliorarea calitii vieii pacienilor cu poliartrita reumatoid[1].

Poliartrita reumatoida constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, aceasta forma de boala afectnd aproximativ 1 la suta din populatia Romniei, adica n jur de 230000 de persoane. Severitatea bolii este indiscutabila de vreme ce peste 5o la suta din persoanele atinse de poliartrita reumatoida sunt nevoite sa-si nceteze activitatea profesionala n primii 5 ani de boala, iar la 10 la suta din cazuri apare o invaliditate grava n primii doi ani de evolutie a maladiei. Poliartrita reumatoida constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, aceasta forma de boala afectnd aproximativ 1 la suta din populatia Romniei, adica n jur de 230000 de persoane. Severitatea bolii este indiscutabila de vreme ce peste 50 la suta din persoanele atinse de 3

poliartrita reumatoida sunt nevoite sa-si nceteze activitatea profesionala n primii 5 ani de boala, iar la 10 la suta din cazuri apare o invaliditate grava n primii doi ani de evolutie a maladiei. Totodata, aparitia unor leziuni viscerale este responsabila de scurtarea duratei medii de viata cu 5 pna la 10 ani. Sunt suficiente motive ca poliartrita reumatoida sa fie considerata o problema majora medicala si sociala. n ciuda multor ani de cercetri, rolul reaciilor autoimune n patogeneza PAR este nc incomplet
neles.

Cutarea antigenelor care pot induce sau modula boala a dus la identificarea unor noi autoantigene i caracterizarea rspunsului autoimun direcionat mpotriva acestora. Ca i n cazul FR, majoritatea acestor rspunsuri nu sunt n mod particular specifice PAR. Din contr, ACPA sunt prezeni cu precdere la pacienii cu PAR, au cea mai ridicat specificitate pentru PR dintre toi anticorpii identificai pn astzi. Rolul patogenic al ACPA este nc incomplet definit.
Se presupune c legarea lor de antigenele-int (de exemplu, fibrinogenul) de la nivelul esutului sinovial are efecte proinflamatorii prin formarea unor complexe imune.

Deoarece depozitele de fibrin apar dup debutul inflamaiei articulare, ACPA pot fi indui
iniial de alte antigene cum ar fi vimentina citrulinat i reacionnd incruciat doar secundar cu fibrina citrulinat. n privina antigenelor articulare specifice cum ar fi colagenul II, procesul inflamator i distructiv duce la eliberarea unei cantiti ridicate de substane care pot induce autoimunizarea pacienilor cu ajutorul fagocitozei macrofagice i a celulelor prezentatoare de antigen.

Reaciile autoimune mpotriva altor proteine pot aprea datorit modificrilor post-translaionale
i procesrii antigenice aberante induse i meninute de mediul articular proinflamator, cum s-a observat n cazul proteinelor de stres sau RA33. Astfel, n funcie de fondul genetic (HLA-DR, citokine etc.) un numr crescut de reacii autoimune poate fi generat pe parcursul desfurrii bolii, toate putnd contribui la fiziopatologia PAR.

Luai mpreun, autoanticorpii nu mai pot fi privii doar ca nite epifenomene, unii dintre ei
fiind markeri diagnostici realmente utili. Identificarea unor noi antigene, n special proteinele citrulinate i caracterizarea proceselor celulare i moleculare care insoesc reaciile patologice autoimune mpotriva acestora, au oferit o viziune nou asupra patogenezei PAR. O mai bun nelegere a procesului de boal n final va face posibil dezvoltarea de noi concepte terapeutice, care vor permite tratarea mai eficient a bolii n stadiile iniiale, cnd exist ansele cele mai mari de a opri evoluia bolii i a induce remisiunea acesteia[3].

Poliartrita

reumatoid (PAR) poate s apar ca o perturbare a imunitii n cadrul unor boli autoimune precum HCV-secundar bolii

propriu-zise sau tratamentului administrat cu interferon (PEG - IFN)

[36]

Forme de debut La marea majoritate a bolnavilor, poliartrita reumatoid se manifest iniial prin oboseal, lipsa
poftei de mncare, slbiciune generalizat i alte acuze ineltoare. Timp de mai multe sptmni sau chiar luni, simptomele musculoscheletice sunt puin evidente.

Ulterior, treptat apar i simptomele specifice constnd n special n afectarea simetric (att la membrele stngi ct i la cele drepte) a articulaiilor minilor, pumnului, genunchiului i piciorului.
ntr-un numr mai redus de cazuri, modificrile i acuzele pot fi limitate iniial la una sau cteva articulaii (fig. 1).

Fig. nr. 1 Modificri ale articulaiilor metacarpofalangiene Exist i cazuri n care boala apare mai rapid iar simptomele se accentueaz ntr-un ritm mai
alert. n aceste forme de debut cu alur mai acut, boala este insoit deseori de febr, tumefierea ganglionilor limfatici i mrirea splinei.

PARTEA GENERAL
CAPITOLUL I ETIOPATOGENIA N POLIARTRITA REUMATOID
Cauza poliartritei reumatoide este necunoscut. Ca i n cazul altor boli cronice, reumatice sau nereumatice, etiologia este probabil multifactorial, situaie n care factorii de mediu interacioneaz cu un genotip susceptibil. Susceptibilitatea genetic este argumentat de studii familiale i de corelri cu antigenele de
histocompatibilitate. Agregarea familial a suferinei cu boli nrudite sau cu anomalii imune, cu sau fr expresie clinic, este semnificativ mai mare dect cea constatat la membrii unei familii martor.

n ceea ce privete HLA, tipurile DR4 si DR1 se ntlnesc mai frecvent la bolnavi. Reamintim c HLA DR4 si HLA DR1 sunt antigene din clasa II ale complexului major de histocompatibilitate. Ca toate aceste antigene, ele sunt compuse din dou lanuri polipeptidice denumite a si p. Lanul a se ntlnete ntr-un numr foarte mic de tipuri, pe cnd lanul p este prezent n multiple variante, ceea ce d diferenele dintre indivizi (polimorfism alelic).
Dou dintre subtipurile rezultate (Dw4 si Dwl4-subtipuri DR4) prezint un risc relativ de boal semnificativ pentru poliartrita reumatoid. Suportul biochimic al acestei susceptibiliti este reprezentat de secvenele aminoacizilor ntre poziiile 70-74 ale celei de-a treia poriuni hipervariabile a lanului polipeptidic p i care sunt Glu-Leu-Arg-Ala-Ala i respectiv Glu-Arg-Arg-Ala-Ala.

Incidena la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate menionate este variat in funcie de 6

zona geografic si de ras.

Terenul genetic a fost cutat i prin cercetarea altor markeri, cum sunt antigenele de grup
sanguin n sistemele ABO,MNs,K,Rh dar rezultatele nu au fost sugestive pentru vreo legtur.

Frecvena mai mare a bolii la femei ridic i problema rolului factorilor endocrini n geneza suferinei. Femeile care au purtat o sarcin au o susceptibilitate mai mic de a face boala. De asemenea n timpul sarcinii, semnele clinice ale bolii sunt mult reduse.
Factorii agresori sunt socotii a fi exogeni si endogeni. ntre factorii de mediu, cei mai importani i mai discutai sunt cei infecioi. Microorganismele implicate n etiologia poliartritei reumatoide sunt multiple, dar pentru nici unul dintre ele nu s-au adus argumente convingtoare, dei cu unii dintre ei s-a reuit inducerea experimental a bolii.

n decursul timpului au fost luate n discuie multiple bacterii, micoplasm, virusuri. n prezent, atenia este concentrat asupra producerii i ntreinerii procesului inflamator sinovial de ctre virusul Epstein-Barr, datorit urmtoarelor observaii: la 80% dintre bolnavi s-au identificat n ser anticorpi antivirali specifici; unii precipit cu antigene prezente n celulele umane limfoblastoide B infectate cu virusul Epstein-Barr(RANA-Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen). bolnavii au un numr crescut de limfocite B circulante infectate viral; limfocitele B au pe membrana lor receptori pentru virus; virusul are proprieti de activator policlonal pentru limfocitele B, inducnd o
supraproducie de imunoglobuline, inclusiv factor reumatoid;

asemnarea structural ntre polipeptide ale proteinei virale gp 110 si secvena de


aminoacizi de pe lanul

a moleculelor HLA Dw4, HLA Dwl4 si HLA DR1 este identificat ca suport

biochimic al susceptibilitii la boal.

n ultimul timp se discut despre rolul pe care l pot juca n mecanismul de producere al bolii proteinele de oc termic (Heat Shock Proteins=HSP) i superantigenele. HSP sunt proteinele care se gsesc n mod normal n toate celulele vii. Ele sunt de greutate molecular medie, 60-80kD. Au rol protector pentru celule, n sensul c n cazul de agresiune (termic, ischemic, bacterian, radicali oxigen, etc.) ele intervin n procesul de supravieuire celular prin plicaturarea i conservarea proteinelor existente. La om sunt de dou tipuri: HSP 70 kD si HSP 60 kD, denumite i chaperones sau chapironines. Mai exist o alt categorie cu greutate molecular mai mic, ubiquitina, denumit i proteina de degradare, care intervine n ndepartarea proteinelor deteriorate. 7

Unii bolnavi cu poliartrit reumatoid au n sinovial HSP 60 kD. Ele pot juca rol patogenic prin mecanism imun imediat de anticorpi, prin mimetism molecular avnd n vedere c 65% dintre aminoacizii constitueni ai HSP umane se regsesc n structura HSP din Mycobacterium-tuberculosis.
Alt ipoteza este c acestea din urm pot funciona ca superantigene. La unii bolnavi cu poliartrit reumatoid se identific n lichidul sinovial anticorpi fa de HSP din bacilul Koch. n plus, limfocitele T izolate din lichidul sinovial (TCR de tip nu , ca n mod majoritar) rspund prompt proliferativ la fracii antigenice de micobacterie tuberculoas, dar nu rspund la alte tipuri de antigene.

n ceea ce privete rolul superantigenelor n etiopatogenia suferinei, s-a cercetat la limfocitele T


din sinovial, frecvena unui aceluiai tip de lan V(3 au TCR. Tipul 14 i n alte studii tipurile 6,8,14,16 si 18 au fost gsite cu o frecven mare, sugernd c exist un tip de superantigen care "selecteaz" limfocitele respective.

Baza teoretic a acestor studii este afinitate specific ntre anumite tipuri de lanuri Vp ale TCR i
anumite super antigene. De exemplu la bolnavii cu oc toxicoseptic aprut n cazul infeciei cu stafilococ, s-a observat c aceste aparate, mai ales la indivizii al cror TCR are n structura lor lanul Vp de tip 2. n acest caz indivizii Vp2+ au o mare susceptibilitate la astfel de stri clinice, iar toxinele stafilococice joac rol de superantigene.

Implicarea HPS i a superantigenelor n patogenia bolii are nc nevoie de studii


suplimentare. Lista agenilor cauzali extrinseci rmne deschis, fiecarui element aducndu-i-se argumente i contraargumente.

ntre cauzele endogene sunt de reinut colagenul i moleculele de IgG al cror rol major pare a fi
cel de ntreinere a bolii si mult mai puin de iniiere a ei. Posibilitatea de declanare a suferinei de ctre elementele endogene este mai repede legat de un posibil defect n funcionalitatea aparatului imun.

n serul bolnavilor cu poliartrit reumatoid se gsesc anticorpi anticolagen de tip II (nativ sau
denaturat) la titruri ridicate. Este probabil ca distrugerea cartilajului de ctre sinovita proliferativ s determine apariia acestor anticorpi.

n ceea ce privete molecula de IgG, s-a demonstrat c la bolnavii de poliartrit reumatoid


glicozilarea proteinei este mult redus fa de normal, ca urmare a lipsei enzimei specifice (galactoziltransferaza) din echipamentul enzimatic al limfocitelor B ale bolnavilor cu poliartrit reumatoid.

Aceast anomalie ar putea fi la originea apariiei anticorpilor IgM (factor reumatoid) mpotriva
acestei molecule anormale sau a unor fragmente ale sale. Ei reacioneaz cu domeniile CH2 si CH3 ale moleculei de IgG (lizotipurile IgG 1,2,4).

I.1. Etiologia
Poliartrita reumatoid afecteaz aproximativ 1 % din populaie (frecvena variaz ntre 0,3 i 2,1 %) fiind observat pe tot globul, la toate rasele. n ara noastr se estimeaz existena a circa 250.000 de bolnavi. Sexul feminin este afectat de trei ori mai frecvent dect sexul brbtesc. Frecvena bolii crete cu vrsta. Boala debuteaz cel mai frecvent n a patra i a cincea
decad de via.

Cauza precis a bolii nu a fost elucidat pn in prezent, n apariia i evoluia ei au fost


dovedite ntr-o msur mai mare sau mai mic numeroi factori. Studiile familiale au pus n eviden existena unui factor predispozant de natur genetic.

Specialitii consider c pe lng factorii ereditari intervin i ali factori imunologici,


hormonali, psihologici sau factori de mediu. Studiile epidemiologice efectuate n Africa au indicat c clima i urbanizarea au un rsunet major asupra incidenei i severitii poliartritei reumatoide.

Cea mai larg acceptat explicaie este c poliartrita reumatoid ar putea fi o manifestare a
rspunsului la un agent infecios la persoane cu susceptibilitate genetic.

I.2. Patogenia
Mecanismul de producere al bolii nu este pe deplin cunoscut. Se consider c antigenul cauzal
este un element declanator numai la un individ cu o mare susceptibilitate genetic. Procesul ncepe cu o sinovit inflamator-exsudativ ce progreseaz spre o form proliferativ si infiltrativ. Rareori leziunile inflamatoare regreseaz, cel mai deseori boala avnd un mers progresiv.

La dezvoltarea i progresia bolii concur o serie de celule i de sisteme biologice humorale. Celulele (localizate mai ales in sinovial) contribuie n mod principal la evenimentele inflamatoare articulare acute i cronice. ntre ele se numr: celule sinoviale de tip A (cu proprieti macrofagice) i de tip B (ce au caractere fibroblastice); celulele care prezint antigenul limfocitelor T (macrofage i celule dendritice sinoviale); limfocite T (Helper si Suppressor), limfocite B i plasmocite responsabile de 9

secreia de limfokine sau de imunoglobuline; leucocite polimorfonucleare purttoare de enzime proteolitice ce pot ajunge n cavitatea articular; celule endoteliale vasculare care n timpul inflamaiei se nmulesc i migreaz formnd o
reea de neovascularizaie.

Sistemele biologice humorale angajate n diverse momente ale evoluiei bolii ii au originea n
celulele prezente n articulaie n stare de activitate sau provin din snge prin exsudare.

Cele mai importante dintre ele sunt urmtoarele: sistemul complementului care poate fi activat intraarticular pe cale clasic sau de proteina
C reactiv care se gsete la titruri ridicate n lichidul sinovial;

produii acidului arahidonic (leucotriene si prostaglandine); elementele sistemului coagulrii i fibrinolizei; produse ale cii kininelor; substane
intracelulare eliberate n mediu de diverse celule
[9]

(macrofage, proteinaze,

limfocite, sinoviocite, celule endoteliale etc.) ca monokine, limfokine, imunoglobuline, diveri factori de stimulare a proliferrii si creterii celulare .

n patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune riguroas a evenimentelor,


deoarece celulele i sistemele biologice humorale acioneaz complex, simultan i au un mare grad de interdependen.

Ele se desfoar n dou planuri, n structura sinovialei i n cavitatea articular, ntre cele dou compartimente existnd multiple influene reciproce. Se poate aprecia c celulele ofer suportul evoluiei cronice progresive, pe cnd elementele humorale sunt responsabile de inflamaia acut exsudativ.
Schematic, n suferina articular din poliartrita reumatoid se deosebesc trei momente evolutive: sinovita inflamatorie, distrucia cartilajului i fibroza.

n primele momente de sinovit inflamatorie se produce o lezare minimal a celulelor endoteliale,


cu edem consecutiv i cu infiltrare modest de celule mononucleare. Apoi are loc o infiltrare limfocitar marcat, cu o distribuie celular fie n aglomerri foliculare, fie difuz, dar cu concentrri celulare perivasculare mai ales n jurul venulelor postcapilare.

Iniial se identific limfocite Th i limfocite cu memorie (CD45RO). Limfocitele B sunt ultimele care apar n infiltratul mononuclear sinovial ceea ce explic probabil faptul c la inceput majoritatea cazurilor de poliartrit reumatoid sunt seronegative, adic nu prezin t factor

10

reumatoid. Un alt eveniment important al sinovitei care este declanat simultan sau uneori chiar precede infiltratul inflamator este procesul de angiogenez, proces care este esenial nu numai pentru declanarea bolii dar i pentru ntreinerea ei.

Factorii care induc neovascularizaia sunt determinai n mare parte de procesul de ischemie
local (microtrombozare, compresiune vascular prin exsudare articular, raport care ofer pentru oxigen, deficitar prin creterea cererii datorate infiltrrii celulare etc.).

Calea hipoxic angajeaz factori ca VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) cu proprieti mitogene pentru celula endotelial i de stimulare a sintezei de colagenez ce degradeaz matricea extracelular. Ali mediatori implicai n neovascularizaie sunt IL-8, FGF (Fibroblast Growth factor), TNF-cc. Celulele endoteliale, mai ales cele ale venulelor postcapilare sunt activate de citokine (n special IL-1 si TNF-ct) i exprim multe molecule de adeziune.
Aceast cretere a exprimrii moleculelor de adeziune este responsabil de atracia celular i de infiltrarea mononuclear sinovial.

n afr de inducerea formrii de noi vase sanguine i de producerea infiltratului mononuclear,


monokinele stimuleaz multiplicare neocontrolat a sinoviocitelor, fapt ce d procesului un caracter proliferativ. n mod normal aceste celule sunt dispuse n 1-2 straturi.

n poliartrita reumatoid ele apar n cel puin 3-5 straturi care, prin proliferri ulterioare, dau
natere la micro - si macroviloziti.

Fenomenul se petrece att la suprafaa ct i n grosimea sinovialei. Aceast nmulire necontrolat poate fi favorizat si de faptul c sinoviala este lipsit de membrana bazal, structura histologic dotat cu proprietatea de a controla proliferrile celulelor supraiacente. n plus, lipsa membranei bazale uureaz difuziunea produselor biologic active dar i a medicamentelor n spaiul articular.
Toate aceste procese, infiltrare limfocitar, neoangiogeneza, proliferare sinoviocitar sunt iniiate i ntreinute de secreiile tuturor acestor celule dar mai ales a celulelor aparinnd liniei monocit/macrofag i fibroblastului (IL-l, TNF-ct, IL-6, TGF, PDGF, FGF etc.).

Toate aceste citokine acioneaz autocrin, paracrin i chiar endocrin, fiind responsabile de apariia semnelor generale ale bolii (febra, alterarea strii generale etc). Alte urmri importante ale secreiei de monokine de ctre macrofagele activate sunt proliferarea i stimularea funciilor fibroblastilor, de cretere a resorbiei osului. Efectul local cel mai important al sinovitei este progresia procesului infiltrativ-proliferativ 11

realizat prin multiplicri ale celulelor sinoviale i limfoplasmocitare ct i prin recrutri de noi limfocite din torentul circulator.
esutul sinovial hipertrofiat, amplu vascularizat, poart numele de panus articular, putnd cntri de 100 ori greutatea masei originare.

El invadeaz articulaia de la periferie, primele leziuni aprnd la jonciunea osului cu cartilajul.


Panusul articular, prin creterea lui, afecteaza cartilajul i osul subcondral, capsula i ligamentele i mai rar tecile tendinoase i bursele[13].

De aceste discuii sunt responsabile n mare parte metalproteinazele (enzime care particip la
degradarea i remodelarea matricei extracelulare), enzime sintetizate de celulele sinoviale sub influena multitudinii citokinelor din mediu, mai ales PDGF, IL-l si TNF-.

Printre cele mai importante proteinaze se numr colagenaza. La distruciile cartilaginoase mai
contribuie i enzimele degradative eliberate de condrocite sub influena unor citokine eliberate n cavitatea articular, n principal IL-l. n plus enzimele tezaurizate n granulele PMN i deversate n articulaie odat cu moartea celulelor au de asemenea un efect catabolic asupra cartilajului.

Fig. nr. 2 Leucocite polimorfonucleare

n cazul unor articulaii cu capsula puternic, inextensibil (sold de exemplu), acumularea de lichid intraarticular, datorit creterii de presiune intracavitar, afecteaz irigarea sanguin a esuturilor, uneori chiar a panusului. Deteriorarea articulaiilor prin afectarea cartilajului i a osului subcondral perturb profund mecanica i stabilitatea lor.

12

Micarile articulare sunt limitate din ce n ce mai mult, ducnd la semianchiloz sau la anchiloz total, mai ales atunci cnd s-au format adeziuni fibroase ce au suferit calcificri.

ntre multiplele celule implicate n patogenia bolii, macrofagul apare ca o plac turnant n
procesul inflamator articular.

El este celula care rspunde ntre primele la contactul cu antigenul i apoi ntreine un proces cronic inflamator datorit conexiunilor funcionale reciproce cu celelalte celule, mai ales cu
limfocitele dar si cu fibroblatii. Al doilea loc de activitate biologic este cavitatea articular. Aici elementul central este factorul reumatoid care a fost secretat de plasmocitele din sinovial i eliberat att n articulaie cat i n snge, fiind cel mai frecvent de tip IgM mai rar de tip IgG sau IgA.

El are proprieti de anticorp fa de moleculele de IgG care sunt fie anormale structural (deficit
n galactoz prin absena de glicozilare), fie sunt agregate, fie sunt cuplate cu un antigen.

Factorul reumatoid este policlonal. n urma reaciei factor-reumatoid-molecul de IgG (alterat


structural, agregat sau cuplat cu antigen) se formeaz complexe imune.

Prin fixarea complementului, acestea devin mult mai vulnerabile la fagocitoza de ctre leucocitele
polimorfonucleare, macrofage i sinoviocitele de tip A. Se explic astfel att nivelul sczut al complementului ct i prezena ragocitelor n lichidul sinovial reumatoid. Ragocitele sunt celule polimorfonucleare care au fagocitat complexe imune ce se vizualizeaz ca granulaii intracelulare.

Prezena

leucocitelor

polimorfonucleare

cavitatea

articular

este

urmarea

chemotactismului dezvoltat de fracii active ale complementului (C3a,C5a) i de leucotriene (LTB4). Fraciile de complement existente n lichidul articular sunt de producie local sau provin din ser. Ele devin active n urma declanrii sistemului complementului de ctre complexele intraarticulare (fig. nr. 2).
Fagocitoza complexelor imune de ctre polimorfonucleare ca i conexiunile sistemului complement cu cel al kininelor i cu cel de coagulare-fibrinoliza explic n mare parte inflamaia acut. Aceasta este cauzat de fraciile biologic active ale sistemelor amintite i de enzimele lizozomale care deversate n mediul extracelular manifest proprieti iritante, proinflamatoare i litice.

Complexul de inhibitori naturali (format n principal dintr-o a 2 macroglobulin i un inhibitor de


proteinaza)
J

se

opune

acestor

efecte
[16]

dar,

cnd

numrul

leucocitelor

este

mai

mare

de

50.000/mm ,capacitatea este depit .

La geneza inflamaiei acute mai concur leucotrienele (substane chimice sintetizate de celulele
mastoide, bazofile, macrofage i alte esuturi din esutul arahidonic.

Leucotrienele sunt implicate n reaciile inflamatorii i n rspunsul imun; ele cresc

13

permeabilitatea vaselor sangvine mici; produc contracia muchilor netezi i atrag neutrofilele la locul infeciei) i prostaglandinele care se nasc n urma dezintegrrilor celulare (fig. nr. 2).
Evenimentele ce se petrec n cavitatea articular sunt n mare parte rezultatul funcional al procesului patologic ce are loc in sinovial dar n acelai timp reprezint stimuli pentru activarea infiltratului celular sinovial.

Se formeaz astfel un cerc vicios imun care d bolii un caracter cronic, autontreinut, dar declanat de un stimul care este nc ignorat. Evoluia cronic este marcat de perioade de acutizare care de asemenea nu-i dezvluie cauza.
Efectele extraarticulare sunt dominate de prezena nodulilor reumatoizi. Cele mai frecvente localizri n ordine descresctoare sunt cele periarticulate (mai ales la cot), seroase (pleura, pericard), parenchim pulmonar, sclera, miocard.

Nodulii reumatoizi sunt consecina unui proces de vasculit ce apare mai ales atunci cnd complexele imune circulante sunt prezente la un titru ridicat. n venule se descrie o inflamaie intens cu depunere de fibrin n peretele vascular i perivascular.
Fibroblastii i histiocitele rezidente sufer o proliferare intens.

Central, apare necroza determinat de microinfarctizri posttrombotice i de o enorm cantitate


de proteaze i colagenaze produse de celulele mono i polinucleare din jur care degradeaz matricea esutului conjunctiv.

n timpul evoluiei poliartritei reumatoide pot sa apar i alte fenomene vasculitice, mai ales la extremiti. Patogenia lor recunoate tot un mecanism prin complexe imune circulante, n special cele bogate n IgG. Bolnavii cu vasculit au titrul de factor reumatoid frecvent ridicat, valori sczute ale complementului seric, detectri tisulare de IgG, IgM, C3. Deseori se ntlnete adenopatie n staiile ganglionare aferente articulaiilor cel mai afectate, mai ales de o inflamaie acut, confirmnd caracterul imun al patogeniei bolii.

14

I.3. Anatomie patologic


Principala leziune n poliartrita reumatoid este o inflamaie a sinovialei articulaiilor diartroidale. Sinovitei i se descriu 3 caractere anatomo-patologice care concord cu etape evolutive ale bolii: a) La inceput sinovita este de tip edematos cu interesare n special a zonelor de la marginea
cartilajului articular i cu exsudare intracavitar.

b) Se descrie apoi o perioad infiltrativ n care calitatea i cantitatea celulelor se modific n timp. Polinuclearele, care la inceput sunt mai numeroase, sunt nlocuite de limfocite care sunt in special de tip T helper. Limfocitele B apar mai trziu i numrul lor crete progresiv. n forma lor secretorie, plasmocitar se pot identifica intracitoplasmatic molecule de IgG sau IgM. Celulele care infiltreaz sinovial se gsesc distribuite n special perivascular. In fazele avansate ale bolii limfocitele pot fi aglomerate, cre nd uneori aspect de folicul
limfatic. Simultan cu fenomenele descrise se marcheaz o suferin a vaselor mici. Se observ distensii venoase, obstrucii capilare, arii de tromboze i chiar hemoragii perivasculare. n final se pot identifica depozite extracelulare de hemosiderin.

n acelai timp sinoviala se ingroa prin multiplicarea straturilor celulare i se extinde n suprafa. Pot aprea ulceraii si detari de mici fragmente n cavitatea articular. Fundul ulceraiilor este acoperit de fibrin. c) Dezvoltarea esutului de granulaie semnific ngroarea sinovialei, proliferarea vascular, apariia si nmulirea fibroblastilor.
Suferina cartilajului este consecutiv inflamaiei sinoviale i apare odat cu dezvoltarea panisului. Condrocitele superficiale sunt necrozate i se marcheaz condroliza cu subierea i fisurarea cartilajului.

n os se descriu zone de osteoliz chistic subcondral i osteoporoz difuz. Leziunile extraarticulare se intalnesc mai rar[20]. 1. Nodulii reumatoizi apar la o cincime dintre bolnavi. Ei prezint o arie central de necroz cu resturi celulare, fibre de reticulin i colagen. n jur sunt celule gigante multinucleate i fibroblati, distribuite n palisad iar periferic o coroan
de limfocite.

Nodulii reumatoizi cresc prin acumulare de celule putnd ajunge la dimesiuni mari (cm) i pot 15

fi multicentrici.

Fig. 3 Noduli reumatoizi

2. Afectarea vascular de tip inflamator , vasculitic, este comun dar modificrile ischemice sunt
minime. Suferina proliferativ a mediei endarteriolelor patului unghial este ilustrativ.

Rareori apar vasculite ale arterelor de calibru mare. n acest caz ele nu se deosebesc cu nimic
de alte tipuri de vasculite imune. Mai des sunt interesate venele i capilarele dermice. Consecinele vasculitelor pot fi i de ordin necrotic, mai ales cnd se produc i procese trombotice.

Cele mai frecvente tulburri trofice apar pe tegumente(ul ceratii), dar se descriu chiar i
perforaii intestinale.

3. Modificrile musculare se caracterizeaz prin atrofii care sunt urmarea afectrii primare a
miofibrilelor (in cazuri severe) sau pot s apar ca o consecin a imobilizrii.

Leziunile viscerale au expresie clinic ntr-un numr redus de cazuri, mai frecvent existnd
numai modificri microscopice.

Pericardita relatat a fi intlnit histologic in 40% din cazuri, se face simit clinic foarte rar.
Este cea mai frecvent leziune cardiac.

n miocard se pot intlni noduli reumatoizi, infarcte (date de arterita coronar) i mai rar
miocardita interstiial. Simptomatologia clinic poate fi prezent sau nu.

Localizarea valvular a nodulilor reumatoizi este rar dar, cnd apare, se face mai des pe
valvulele aortice pe care le deformeaz.

Noduli reumatoizi pot sa apar n parenchimul pulmonar i n pleur. Cnd afectarea

16

pulmonar se asociaz cu pneumoconioza (cu fibroza aferent), combinaia poart numele de sindrom Caplan.

In splin i n ganglionii limfatici periarticulari se nscrie o hiperplazie reactiv nespecific,


rareori ntlnindu-se noduli reumatoizi.

CAPITOLUL II
ELEMENTE DE DIAGNOSTIC I PROGNOSTIC

POLIARTRITA REUMATOID

17

II. 1. Manifestri clinice


La o anamnez amnunit, la muli bolnavi se poate gsi un eveniment care s fie interpretat ca elementul declanator al suferinei. Cel mai des se ntlnesc stressul emoional, expuneri la frig, traumatisme, tratamente variate, n special cu produse biologice.
De obicei suferina ncepe la articulaie, dar la scurt interval se extinde i la altele. Ea este expresia inflamaiei sinovialei [30].

Printre simptomele de debut, cel mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele: redoare articular matinal prelungit; poliartralgii episodice; tumefieri articulare; mialgii; slbiciune muscular n special la umeri; oboseal; pierdere ponderal; stare de disconfort.

Fig nr. 4 Cartilaj seciune

Acestea apar n succesiuni, combinaii, durate si intensiti variate. Instalarea, cel mai deseori,
este gradat, ea fcndu-se n luni, mai rar n ani. Debutul acut, fulminant, nu este frecvent; cnd se produce, el apare mai ales la copil.

Evoluia suferinei locale este uneori destul de rapid, iar cnd se adaug febra i/sau

18

pierderea ponderal, orientarea diagnostic este mai uoar.


Dintre elementele clinice caracteristice debutului, o mare valoare suferinei articulare i respectarea articulaiilor interfalangiene distale
[29]

diagnostic o are simetria .

Artritele au anumite particulariti topografice. Articulaiile minii, cea radiocarpian, genunchii i articulaiile piciorului sunt cel mai des interesate, dar poliartrita reumatoid poate afecta orice alt articulaie diartrodial.
Faptul ca sinovita este considerat elementul cheie al suferinei, face ca articulaiile cu sinovial mare i/sau cu solicitare mecanic important s fie cel mai sever afectate.

Distrucia cartilajului, afectarea osului, inflamaia capsulei si a tendoanelor, mpreun cu presiunile mecanice si traciunile tendinoase nefiziologice determinate de eroziunile excentrice ale suportului solid, duc la deformri osteoarticulare (fig. nr. 4).
La mn, semnul caracteristic este sinovita articulaiei interfalangiene proximale, fapt care d articulaiei un aspect fusiform.

Aceast deformare articular poate s apar la nceputul bolii. Ea este ns aproape constant
dup un an de evoluie. Deseori sunt prinse simultan i simetric articulaiile metacarpofalangiene.

n timp, distrucia osteocartilaginoas, laxitatea articular, modificrile poziionale consecutive ale tendoanelor dau aspect caracteristic articulaiilor (forma in M, n "butoniera", deviaie ulnar).

Fig. nr. 5 Deviaie ulnar a articulaiilor metacarpofalangiene

Forma n "butonier" este urmarea sinovitei cu ruperea tendonului extensorului comun al


degetelor la locul de inserie al acestuia pe cea de-a dou falang (fig. nr. 5).

Ruperea tendoanelor este de fapt un proces ce poate succede unei tend ine. Simultan se
pierde capacitatea de prehensiune digitopalmar. Articulaiile interfalangiene distale sunt de cele mai multe ori neinteresate.

Sinovita cotului este intlnit frecvent. Prin exsudatul articular micarea de extensie este mult

19

limitat. Trziu si rar se produc eroziuni majore cartilaginoase.

Artrita umrului poate fi prezent subiectiv dar semnele paraclinice se nscriu foarte trziu. Articulaiile piciorului sunt deseori atinse la inceputul bolii simultan cu cele ale minii. Sunt
afectate mai ales articulaiile metatarsofalangiene (fig. nr. 6).

Eroziunile cartilajelor si deformrile articulare consecutive determin greutate la mers. n acelai timp presiunea exercitat de greutatea corporal este redistribuit nefiziologic pe suprafaa tlpii, ceea ce duce la apariia de durioane plantare, amplificnd astfel mersul dificil. Dintre articulaiile tarsului cea astragalo-calcanean i cea astragalo-scafoidian sunt interesate mai des.

Fig. nr. 6 Modificri ale articulaiilor metatarsofalangiene

Alturi de afectarea gleznelor dat de eroziunile cartilaginoase, tenosinovitele retromaleolare


externe i interne particip la inducerea unui mers instabil.

Destul de des se produce bursita retrocalcanean. Genunchii sunt foarte frecvent afectai, sinovita fiind la inceput exsudativ i apoi proliferativ.
Eroziunile cartilaginoase i ale osului sunt ns mai tardive i de intensitate mai mic (fig. nr. 7).

20

Fig. nr. 7 Modificri ale articulaiei genunchiului (sechele) Artrita oldului (coxita) nu este frecvent. Ea se manifest clinic mai ales prin dificultate la
mers.

Afectarea articulaiilor coloanei vertebrale este rar. Cnd se produce, segmentul cervical
sufer cel mai des. Inflamaia micii burse care se regsete ntre axis i ligamentul transvers poate determina subluxaii n articulaia atlanto-axoidian. Durerile cervicale nalte i mai ales cele cervicooccipitale pot sugera aceast bursit.

Artrita articulaiilor interapofizare se produce mai ales ntre vertebrele C3, C4, C5 i poate fi
cauza de spondilolistezis.

Artrita temporo-mandibular este frecvent, dar rareori este grav mpiedicnd alimentarea.
ntre articulaiile interesate cel mai rar se numr cele cricoartenoidiene, sternoclaviculare, acromioclaviculare, datorit existenei unei sinoviale reduse.

Dei este o boal predominant articular, n timpul evoluiei ei se pot ntalni i manifestri
extraarticulare determinate de infiltrate limfoplasmocitare (uneori organizate n noduli) i/sau de procese vasculitice.

21

Aceste modificri histopatologice pot avea localizri variate i produc o simptomatologie


clinic specific organului afectat. Nu ntotdeauna ns prezena de leziuni histologice are o expresie clinic corespunztoare.

De obicei manifestrile extraarticulare apar n cazurile mai severe de boal i aproape


constant bolnavii prezint titruri mai de factor reumatoid, crioglobulinemie, hipocomplementemie, complexe imune circulante i/sau factori antinucleari.

Tegumentele pot prezenta noduli reumatoizi, elemente purpurice, tulburri trofice.


Nodulii reumatoizi subcutani apar la aproximativ 20-25% dintre bolnavi. Ei se ntalnesc cel mai des pe suprafeele de extensie sau de presiune (cot, occiput, sacru), burse serioase sau tendoane.

Se dezvolt insidios, persist timp ndelungat i pot regresa spontan. Sunt fermi i uneori adereni
la periost, tendon, sau tecile tendinoase. Rareori se pot infecta i fistuliza.

Biopsia lor este uneori necesar pentru a-i deosebi de tofii gutoi, xantoame sau chiste sebacee. Elementele purpurii care pot s apar pe tegumente sunt urmarea unor procese vasculitice ce intereseaz venulele.
Vasculita reumatoid a arterelor mici i mijlocii poate fi insoit de fenomene sgcemice ce pot merge pn la necroze tisulare. n aceste cazuri se asociaz frecvent febra si leucocitoza.

Manifestrile cardiovasculare sunt foarte rar exprimate clinic. Se apreciaz ca la 40% dintre
bolnavi se gsesc modificri anatomopatologice infiltrative pericardice, rareori detectndu-se ecografic prezen de lichid.

n cazurile foarte rare de pericardit acut, lichidul are caracter exudativ, prezint valori mici de
glucoz, (sub 15 mg %) reduceri importante ale fraciilor complementului, creteri de Ig i prezen de factor reumatoid.

Celelalte structuri cardiace sunt foarte rar afectate. n miocard se pot ntlni aglomerri limfoplasmocitare (uneori adevrai noduli reumatoizi) ce pot determina tulburri de conducere, iar valvulele (mai ales aortice) pot deveni incompetente (insuficiente valvulare) datorite prezenei nodulilor[5]. Foarte rar se produce vasculita coronar ce se poate manifesta clinic prin diverse grade de insuficien coronarian, mergnd pn la infart miocardic acut.
Arterele periferice pot fi sediul unor procese de vasculit obliterant. Cnd este localizat la vasele digitale, modificrile histologice vizibile subunghial sunt identice celor prezente n scleroza sistemic sau n alte boli ale esutului conjunctiv.

Afectarea arterelor sistemului mezenteric poate conduce la perforaii intestinale. 22

Afectarea respiratorie este de obicei de tip infiltrativ. Ca i n cazul afectrii pericardice, pleura este interesat foarte frecvent dar clinic foarte rar. n
cazul prezenei exudatului (cu instalare indolor), caracterele lichidului sunt identice celor din pericardit.

Producerea rar a pneumotoraxului este urmarea ruperii n cavitatea pleural a unui nodul
reumatoid plasat sub pleural.

Localizarea pulmonar a nodulilor determin apariia de infiltrate circumscrise (cu diametrul


0.5-3 cm) care atunci cnd apar pe un pulmon cu pneumoconioz constituie sindromul Caplan.

n poliartrita reumatoid, fibroza pulmonar difuz interstiial i boala obstructiv a cilor


respiratorii (mai ales suferina broniolitic) sunt considerate a avea o inciden mai mare n populaia general.

Laringele poate suferi prin artrite cricoaritinoidiene. Manifestrile neurologice de tip polinevrit sunt urmare a vasa nervorum. Expresia clinic
este comun, cu parestezii, paralizii, areflexie, ameotrofie, etc. Alteori neuropatia periferic este urmarea compresiunii prin inflamaie sau edem (de exemplu complexia nervului median n tunelul carpian datorit tenosinovitelor de vecintate).

Mielopatia cervical, cnd se produce, este urmarea distruciei prin inflamaie a ligamentului
transvers al atlasului subluxaiei posterioare a axisului cu compresia mduvei spinrii.

Cointeresarea sistemului nervos central se produce extrem de rar, meningele fiind structura
afectat de procese vasculitice i/sau infiltrative.

Manifestrile oculare apar mai frecvent la femei i constau n irita, iridociclita, sclerita sau mai
rar scleromalacia perforans.

Aceasta din urm este urmarea dezvoltrii de infiltrare nodular n regiunea scleral superioar,
inconjurate de o zon hiperiemic a venelor profunde ale sclerei.

Progresia suferinei face ca zona s capete o culoare albastru nchis datorit vizualizrii prin
transparen a coroidei. Aceasta este posibil datorit subierii sclerei prin distrucia texturii sale i uoara hierniere a zonei afectate n afr globului ocular.

Sindromul Felty apare de obicei n boli cu evoluie prelungit. El se caracterizeaz prin


asocierea obligatorie la poliartrita reumatoid a splenomegaleei i neutropeniei. Se mai pot ntlni adenopatii, anemie si trombocitopenie. Foarte des se asociaz febra, oboseala, anorexia, pierderea ponderal.

Citopenia sanguin este interpretat a fi urmarea unui hipersplenism sau a unor fenomene
autoimune. Splenectomia are deseori rezultate benefice asupra evoluiei bolii i asupra infeciilor bacteriene care scad n inciden, acestea fiind datorate neutropeniei.

23

Prezen adenopatiei este consemnat la 30 % dintre bolnavi. Sunt interesate n special staiile ganglionare vecine articulaiilor inflamate, ganglionii epitrohlieni i cei axilari fiind cel mai des mrii.
Amiloidoza este o complicaie considerat clasic. La biopsiile renale este intlnit la 15 % , iar la cele rectale la 5 % dintre bolnavi. Cel mai des expresia sa clinic este de ordin renal. II. 2. Modificri paraclinice

Dei apar mai trziu n evoluia bolii, ele pot ajuta la rezolvarea unui diagnostic diferenial. EXAMENE DE LABORATOR VSH Dintre anomaliile hematologice, viteza de sedimentare a hematiilor este cel mai des ridicat, semnificnd inflamaia. Fr a avea un caracter de specificitate, se poate considera ca sunt puine cazuri in care un bolnav cu artrit acut s aib o vitez normal.
n mare, VSH poate fi corelat cu gradul de activitate al bolii i este un indicator al eficienei tratamentului.

VSH este frecvent crescut n fazele acute de boal. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este o metod de rutin simpl i nespecific, care ne informeaz asupra structurii proteice a plasmei sanguine. Determinarea VSH Prelevarea probelor - se recolteaz snge venos n vacutinere speciale pentru VSH: eprubet cu fundul plat, care conine citrat de sodiu 3,8% i care permit umplerea acesteia cu 2,4 ml snge, respectnd astfel proporia snge-anticoagulant de 4:1. Transportul pn n laborator se asigura n tub primar n cel mai scurt timp. Imediat nainte de testare se mixeaz tubul cu atenie prin rsturnare minim de cinci ori. Se plaseaz tubul n stativul de masurare asigurndu-ne c meniscul superior este la nivelul zero. Distana dintre menisc i baza tubului trebuie sa fie 55 mm (50-61 mm). Se plaseaz stativul la temperatura camerei pe o suprafa orizontala fr vibraii. Citirea VSH, se face dup 1h direct n mm Westergreen/or. 24

Scala stativului este numerotat de la 0 la 140, fiecare diviziune corespunznd la 5 uniti Westergren (1 unitate Westergreen=1mm / ora). Anemia de grad clinic mediu este prezent la peste 25% dintre bolnavi. Ea poate fi ntlnit n
perioadele de activitate a bolii, mai ales la bolnavii febrili sau la cei cu atingeri poliarticulare (fig. nr. 8).

Anemia (de tip normocitar, normocrom sau hipocrom) se consider a fi urmarea unei insuficiene
a Fe din celulele sistemului reticoloendotelial, mecanism recunoscut i n alte

boli cronice. Alte mecanisme posibile de producere a anemiei sunt pierderea de snge printr-o suferin digestiv agravat iatrogen, proces hemolitic autoimun, reacie toxic medicamentoas sau alt boal fr legtur cu poliartrita reumatoid[8].

Fig. nr. 8 Anemia Efectuarea hemoleucogramei premite o analiz calitativ i cantittiv a elementelor figurate ale sngelui i o investigare indirect a capacitii funcionale a mduvei osoase

25

hematogene. Hemoleucograma este util n aproape toate situaiile patologice: hemopatii, infecii bacteriene, virale, parazitare, sngerri, deficite nutriionale, neoplazii, afeciuni ale organelor limfatice, boli autoimune, monitorizarea unor tratamente medicamentoase, boli de metabolism, afeciuni renale, hepatice, hemodializti, etc. Anomaliile biochimice traduc o stare de inflamaie i sunt de asemenea lipsite de specificitate.
Modificrile serice nscriu n grade diferite creterea de 2 si de -globuline, de proteina C reactiv, i mai rar de haptoglobin. Aceste modificri sunt n general paralele cu starea de activitate clinic.

Proteina C reactiv (CRP) este o glicoprotein prezent n serul indivizilor sntoi n cantiti foarte mici (sub 1 mg%), decelabile prin metode radioimunologice. Nespecific pentru un grup de boli, CRP reflect existena evenimentului inflamatordistructiv tisular infecios sau neinfecios. n diferite condiii patologice, valoarea CRP poate crete n numai 12-24 de ore de peste 3000 de ori fa de normal, fiind prezent n ser sau alte lichide biologice (ascita, lichid pleural, lichid articular, lichid cefalorahidian). Determinarea proteinei C reactive asigur un diagnostic de laborator corect pentru investigarea i monitorizarea afeciunilor inflamatorii acute i cronice. CRP este o protein clasic a fazei acute a inflamaiei. Concentraia sa crete foarte repede n procesele inflamatorii. Rolul principal al acestei proteine este fixarea i neutralizarea substanelor toxice endogene provenite din leziunile celulare. Principiul testului Testul CRP este test imunoturbidimetric pe particule de latex. Ac anti CRP fixai pe particule de latex reacioneaz cu CRP din eantionul de ser formnd un complex Ag-Ac. Aglutinarea care rezult este msurat turbidimetric. Intervalul de referin Normal: negativ Patologic: pozitiv

26

O explorare seric cu un grad ridicat de specificitate este detectarea i aprecierea cantitativ a


factorului reumatoid. Prezena lui la un titru de peste 1/80 este considerat pozitiv.

Valori foarte ridicate ale sale dau o pondere diagnosticului de poliartrit. Ele se nscriu de obicei
la bolnavii care prezint i manifestri extraarticulare. Factorul reumatoid este detectabil n ser la 75-80% dintre bolnavi.

El apare ns i in cazul altor boli autoimune i chiar la populaia santoas (5%). n acest caz
frecvena detectrii sale crete odat cu vrsta.

Factorul reumatoid Testul de factor reumatoid msoar cantitatea de anticorpi ai acestuia din plasm sanguin, prezeni la majoritatea celor afectai de artrita reumatoid. Anticorpii sunt produi de sistemul imunitar pentru a ajuta la distrugerea bacteriilor i virusurilor ce pot cauza diferite afeciuni. Factorul reumatoid este un anticorp, ce se poate ataa de celulele snatoase ale organismului, rezultnd distrugerea acestora. Un titru crescut al factorului reumatoid poate fi dat de o serie de afeciuni autoimune (inclusiv artrita reumatoid) i de o serie de infecii severe. n mod ocazional, o cretere a factorului reumatoid poate aprea i n cazul persoanelor sntoase. FR poate s apar i ntr-o serie de colagenoze - lupus eritematos sistemic, sclerodermie, dermatomiozit, boli infecioase (sifilis, tuberculoz, hepatite virale, endocardit lent), boli respiratorii (astm, fibroz pulmonar, bronite cronice), disproteinemii, limfoame, precum i ntro serie de alte afeciuni cum ar fi: ciroza hepatic, sarcoidoz, diverse neoplasme, infarct miocardic, nefropatii[27]. Determinarea FR Principiul testului Testul FR latex este o metod de aglutinare rapid pentru detectarea factorului Reumatoid (FR) din ser uman. Particulele de FR latex sunt cptuite cu gama globuline umane purificate. Cnd suspensia latex se amestec cu serul pacientului care conine un nivel ridicat de FR apare o 27

aglutinare evident dup 2 minute. Intervalul de referin Normal: negativ Patologic: pozitiv Anticorpii antinucleari sunt prezeni la 10-15 % dintre bolnavi, neavnd un grad de
specificitate. Prezena lor la nceputul bolii preteaz ns la confuzii diagnostice.

Valorile complementului seric sunt normale, uneori uor crescute. Foarte rarele situaii de hipocomplementemie se nscriu mai ales la bolnavii cu manifestri extraarticulare (cel mai des vasculitice) sau la cei cu un titru foarte ridicat de factor reumatoid. Cercetarea lichidului sinovial arat un lichid de obicei opac care are un numr variabil de leucocite (50000-60000/mm3) care n majoritate (75 %) sunt polimorfonucleare. ntre acestea se gsesc aa numitele ragocite ce sunt polimorfonucleare care n interiorul lor au granulaii ce devin vizibile la o coloraie vital cu albastru cresyl.
Existena ragocitelor nu reprezint un criteriu de specificitate, ele gsindu-se i n alte suferine articulare inflamatoare. Granulele sunt constituite din complexe imune formate din moleculele de IgG, factor reumatoid i fracii de complement ceea ce explic valorile sczute ale acesteia n lichidul sinovial.

Testul cheagului de mucin fiind negativ indic distrucia de proteine hialuronidate. Acest test
este pozitiv de obicei n alte tipuri de suferine.

Ca i n unele artrite infecioase, valorile glucozei n lichidul articular sunt uneori foarte sczute.
Examene Anatomo-Patologice

Fig. nr. 9 Biopsia sinovial

28

Biopsia sinovial este rareori indicat. Se practic mai ales n cazul unor afectri monoarticulare,
situaie n care ar exclude alte suferine ca sarcoidoza, tuberculoza articular, sinovita vilonodular pigmentat, examenul histologic fiind sugestiv (fig. nr. 9).

Fig. nr. 10 Artroscopia Artroscopia are o valoare diagnostic limitat. Se recomand mai mult pentru a se aprecia
extensia leziunilor n vederea evalurii i aprecierea felului operaiei (fig. nr. 10).

Examene Radiologice

Radiografia osteoarticular are pondere diagnostic mare, mai ales ntr-un context clinic sugestiv. n examinarea unei radiografii se urmrete: tumefierea prilor moi periarticulare ale articulaiilor periferice care este precoce i precede modificrile cartilaginoase i osoase; se produce prin acumulare de lichid, proliferare sinovial i/sau prin edem al prilor moi n care niciodat nu se constituie calcificri; ngustarea spaiului articular este urmarea deshidratrii i distrugerii cartilajului care

29

se produce n principal sub influena enzimelor din lichidul sinovial i mai puin ca urmare a eroziunii directe prin panus, se nscrie la scurt timp dup tumefierea prilor moi; osteoporoza iniial subcondral se extinde n timpul evoluiei bolii i spre zonele corticale; se produce datorit bolii, imobilizrii sau este urmarea corticoterapiei;

Fig. nr. 11 Radiografii osteoarticulare eroziunile marginale reprezint cel mai caracteristic semn al bolii; se produc la locul de inserie al sinovialei pe cartilaj i sunt urmarea resorbiei osoase produse sub influena de vecintate a panusului. Imaginea radiografic a eroziunilor este de geoden sau pseudochisten. Dup o evoluie ndelungat a bolii, conturul osului poate fi profund deteriorat. Este de remarcat absena total a reaciei periostale i ostiofitice; deformarea articular cu dezaxarea ulterioar a oaselor componente se ntlnete tardiv i este urmarea dizlocrilor i subluxatiilor permise de slbirea i/sau distrucia capsulei, tendoanelor, ligamentelor i resorbiei extremitii osului. Se intlnesc n special devieri laterale, deformri n flexie;

30

anchiloza apare la un numr restrns de bolnavi i afecteaz mai ales oasele carpului i tarsului.
Aceste modificri pot fi ntlnite la orice articulaie, dar cu precdere sunt interesate articulaiile mici ale minii i piciorului i cea a genunchiului. Leziunile sunt n general simetrice, dei debutul bolii poate s fie monoarticular.

La mn cele mai precoce modificri se nscriu la apofiza stiloid ulnar (osteoporoza, geode), la
articulaiile metacarpofalangiene ale degetelor 1, 2, 3, la articulaiile interfalangiene proximale ale degetelor 2, 3. Uneori este nevoie de radiografii mrite ale zonelor interesate precoce a leziunilor (fig. nr. 11).

La articulaiile piciorului, modificrile sunt de asemenea foarte timpurii, dar frecvent ele nu au
un echivalent subiectiv, algic. Articulaiile metatarsofalangiene ale degetelor 4, 5 sunt de obicei interesate primele.

Genunchii dei sunt afectai de la inceputul bolii, nscriu modificrile radiologice mai tardiv.
Ostiofitoza este minim sau absent. Cateodat este nevoie de practicarea unei artografii pentru a diferenia o tromboflebit profund de un chist Baker care disec muchii gambei.

Coloana cervical, atunci cnd este afectat, prezint cel mai des subluxaii n articulaia
atlanto-axial, datorate laxitii sau rupturii ligamentului transvers al atlasului sau eroziunilor suferite de apofiza odontoid a axisului.

n celelalte articulaii se pot nscrie leziuni de intensiti diferite, n funcie de timpul de evoluie
si de gradul de agresivitate a bolii.

n poliartritele seronegative suferina are mai frecvent un debut asimetric cu interesarea predominant a carpului. Eroziunile subcondrale sunt mai reduse, iar reacia reparatorie osteosclerotic subcondral este mai intens. Trebuie subliniat faptul c dei modificrile structurale ale cartilajului se produc timpuriu, uneori sub un an de la debutul bolii, semnele radiologice devin vizibil mult mai trziu uneori dup 1-2 ani. Primele alterri cartilaginoase pot fi ns sesizabile prin rezonan magnetic nuclear.

II. 3. Diagnostic pozitiv


Diagnosticul de poliartrit reumatoid necesit confirmare, solicit diferenierea de alte
suferine cu care ar avea puncte comune i impune aprecierea stadiului de evoluie i de activitate al bolii

31

(fig. nr. 12).

Diagnosticul pozitiv este uor de fcut n stadiile avansate ale bolii, aspectul clinic i cel
radiologie fiind suficient de sugestiv.

Fig. nr. 12 Diagnosticul de poliartrit reumatoid Un diagnostic precoce este ns foarte util, deoarece msurile terapeutice pot s fie instituite
rapid, impiedicndu-se astfel apariia leziunilor specifice bolii care de obicei sunt ireversibile.

Foarte des debutul real al bolii este ignorat de bolnav, el fiind cu dificultate reconstituit dup
o perioada de evoluie mai ales c datele de laborator sunt foarte rar modificate, la nceputul bolii i n plus au un mare grad de nespecificitate.

Cele mai frecvente modificri clinice de debut sunt: poliartrita intermitent sau persistent la un numr limitat de articulaii ce pstreaz caracterul specific al simetriei; articulaiile cele mai des interesate la debut sunt cele ale minii sau cele ale piciorului; artrita cronic progresiv deformant, care nc de la nceput are o evoluie rapid i grav; poliartrita acut, exploziv i migratorie, foarte asemntoare reumatismului articular acut
Bouillaud;

32

reumatismul polindromic; n timpul juvenil, debutul poate fi pauciarticular i asimetric; n cazul debutului la vrstnic, (dup vrsta de 60 ani) atingerea asimetric a unui numr mic de articulaii este mai frecvent. Se semnaleaz afectarea ntr-o inciden superioar a
articulaiei umrului;

debutul oligoarticular, dar mai ales cel visceral se intlnesc mai rar. Pentru studii populaionale fcute n scop de cercetare, Asociaia Americana de
Reumatologie (ARA-American Rheumatism Association) a stabilit o serie de criterii clinice, biologice, histologice si/sau radiologice pentru stabilirea diagnosticului. Ele au fost de mai multe ori revizuite.

Criteriile sunt urmtoarele: 1. redoarea articular matinal de cel puin o or; 2. artrita simultan la minim trei arii articulare observat de medic (cu tumefiere de pri moi sau sinuvit); 3. artrita articulaiilor minii cu afectarea articulaiilor metacarpofalangiene sau interfalangiene
proximale;

4. artrita simetric cu afectare simultan, bilateral aceleai articulaii; 5. prezena nodulilor reumatoizi observat de medic; 6. prezena seric de factor reumatoid n condiiile unei reacii pozitive intlnit la mai puin de 5% dintre normali. 7. modificri radiografice tipice bolii cu eroziuni i decalcifieri juxtarticulare la oasele minii; Criteriile 1- 4 trebuie s dureze cel puin ase sptmni. Bolnavul este considerat a avea poliartrit reumatoid n cazul in care indeplineste patru dintre
aceste criterii.

EXAMENE DE LABORATOR Primul element autoreactiv identificat n serul pacienilor cu poliartrit reactiv a fost factorul reumatoid (FR), ulterior fiind definit ca un autoanticorp specific anti-imunoglobulina G. Din 1940, cnd Emil Waaler a descris iniial FR, n serul pacienilor cu PAR au fost gsii numeroi ali autoanticorpi care acioneaz asupra diverselor componente tisulare-int (de ex. colagenul i alte proteine componente ale esutului cartilaginos, proteine de oc termic, enzime, proteine nucleare i proteine citrulinate cum ar fi fibrina sau vimentina). 33

Dintre anticorpii detectai n serul pacienilor cu PAR, anticorpii antiprotein citrulinat (ACPA) au specificitate mai ridict, n timp ce ali autoanticorpi, inclusiv FR, apar mai frecvent i n alte boli sau chiar la indivizi sntoi.

Cu toate acestea, FR rmne marker-ul serologic cel mai des utilizat, constituind unul dintre
cele apte criterii de clasificare a PAR - conform Colegiului American de Reumatologie. Chiar dac nu toi autoanticorpii pot fi utilizai n scop diagnostic, pot contribui la caracterizarea proceselor patologice din PAR cum ar fi sinovita i erozivitatea cartilaginoas.

Factorul Reumatoid FR interacioneaz cu poriunea Fc a IgG. Izotipul major este Ig M, dar n serul i lichidul
sinovial al pacienilor cu PAR sunt prezeni i FR-Ig G sau FR-Ig A, furniznd informaii diagnostice suplimentare.

FR poate fi msurat prin metode diverse: tehnici de aglutinare (printre care i clasicul test
Waaler-Rose), nefelometrie, ELISA, acesta din urma putnd face diferena ntre subtipurile de FR.

Creterea tranzitional a FR-Ig M face parte din rspunsul imun normal, observat n mod
frecvent n timpul infeciilor, probabil n reacie cu complexele imune coninnd antigene microbiene.

Astfel, FR-Ig M cu afinitate sczut se ntlnete la 10-15% din indivizii aparent sntoi.
Persistena n timp a unor titruri crescute de FR-Ig M (ca i a subtipurilor Ig G si Ig A) e o trstur caracteristic a PAR, ntlnit mult mai rar n alte situaii autoimune. FR-IgM poate fi detectat la 60-80%) din pacienii cu PAR instalat, prevalena fiind considerabil sczut la pacienii cu PAR la debut.

FR-IgM nu sunt specifici pentru PAR, fiind detectai n titru mare la majoritatea pacienilor cu sindrom Sjogren primar sau crioglobulinemie mixt i n titruri sczute n alte afeciuni reumatologice. Totui, specificitatea FR pentru PAR crete considerabil o dat cu creterea titrului, un FR mai mare ca 50 UI/mL, fiind specific pentru poliartrita reumatoid.
Cu toate acestea, FR > 50 UI/mL se gsete doar la circa 50% din pacienii cu PR la debut, cnd criteriile de diagnostic pentru PAR nu sunt complet ntrunite. FR de toate subtipurile pot fi prezente deja n stadiile precoce de boal, uneori precednd debutul PAR cu civa ani.

Unele studii sugereaz c FR-Ig A ar fi un anticorp-marker mai specific pentru PAR dect
subtipurile FRIg M si FR-Ig G. Este important de tiut c titruri ridicate de FR-Ig M i FR-Ig A au i o valoare prognostic considerabil, fiind asociai cu forme severe de PAR, cu eroziuni evidente radiologice, afeciuni mai rapid progresive, manifestri extra-articulare cu prognostic sczut.

Anticorpii antiproteine citrulinate (ACPA - Anti-Citrullinated Protein Antibodies),

34

respectiv anticorpii anti peptid ciclic citrulinat (anti-CCP - Cyclic Citrullinated Peptide).
Una dintre cele mai spectaculoase descoperiri tiinifice n cercetarea afeciunilor autoimune din ultimii zece ani a fost identificarea n serul pacienilor cu PAR a unor autoanticorpi specifici pentru epitopii coninnd un acid aminocitrulinic neobinuit, generat prin deiminare posttranslaional a reziduurilor arginil sub aciunea enzimei peptidil-arginindeliminaza (PADI).

Autoanticorpii care recunosc epitopii citrulinai sunt cunoscui sub denumirea de anticorpi
antiproteine citrulinate (ACPA). Epitopii citrulinai au fost iniial identificai n flagrin, o protein prezent exclusiv n celulele epiteliale scuamoase.

Este interesant de tiut c filagrina constituie antigenul int al anticorpilor anti-keratina, descrii
cu mult timp nainte ca avnd specificitate ridicat n PAR, evideniai prin imunofluorescena indirect i cunoscui nc din 1960 ca anticorpi anti-antigene perinucleare.

Filagrina ns nu reprezint un constituent articular, fiind mai degrab un antigen cu reactivitate


ncruciat dect o structur int primar a ACPA. Un alt antigen posibil este fibrina, dar i precursorul sau - fibrinogenul, formele citrulinate ale acestei proteine fiind identificate n esutul sinovial al pacienilor cu PR sau alte artrite.

La majoritatea pacienilor cu PAR, fibrinogenul citrulinat pare a fi un antigen int dominant al celulelor B. Alt antigen de mare interes este vimentina - proteina de citoschelet care apare n diverse isoforme citrulinate.
ACPA pot fi msurate prin metoda ELISA, care poate folosi ca antigen proteine citrulinate ca filagrina, vimentina i fibrinogenul sau peptide ciclic citrulinate (CCP). Cele mai utilizate teste folosesc peptide cyclic citrulinate, iar ACPA determinai prin astfel de metode sunt cunoscui ca anticorpi antipeptide ciclic citrulinate (anti-CCP).

Este clar faptul c anticorpii anti-CCP pot fi detectai i la ali pacieni dect la cei cu PAR. Apar
i n colagenoze nedifereniate, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren, artrita psoriazic, sclerodermie sistemic, artrita enteropatic etc, deoarece proteinele citrulinate nu sunt specifice pentru esutul sinovial reumatoid.

n ultimii ani, numeroase studii au demonstrat c reziduurile citrulinate ale argininei sunt
caracteristice rspunsului autoimun specific pentru PAR: citrulina este un epitop obinuit al anticorpilor specifici poliartitei reumatoide ntr-un numr de proteine cum ar fi keratina, filagrina sau vimentina. ACPA constituie marker-ul serologic cu specificitatea cea mai ridicat pentru PAR. Sunt deosebit de utili n diagnosticul artritei la debut. Kit-urile ELISA utilizate pentru depistarea serologic folosesc ca antigene peptide citrulinate.

S-a demonstrat c fragmente de citrulin coninnd secvene peptidice sunt suficiente pentru

35

recunoaterea anticorpilor. tiind c anticorpii pacienilor cu PAR reacioneaz totdeauna cu diferite peptide citrulinate i alte proteine din organism, se consider util dezvoltarea unor teste ELISA bazate pe peptide citrulinate de sintez.

Acest tip de test este mai specific i sensibil pentru diagnosticul serologic PAR, combinnd
specificitatea ridicat a antigenului citrulinic cu sensibilitatea factorului reumatoid determinat prin ELISA.

Astzi se stie in mod cert c ACPA constituie markerii serologici cu specificitatea cea mai
ridicat n PAR.

Acetia sunt prezeni n stadiile precoce de boal si pot chiar precede debutul clinic. ACPA au o specificitate pentru PR care ajunge, conform unor studii, la peste 95% i o sensibilitate comparabil cu cea a FR, atingnd aproximativ 75% din cazurile diagnosticate ca PR. Totui, pentru FR sensibilitatea este mai sczut n PAR la debut fiind cuprins ntre 40 i 50%. Cteva studii au stabilit o corelaie semnificativ ntre prezena ACPA i progresia radiologic a bolii (a lexiunilor osoase).
Mai mult, ACPA se asociaz semnificativ cu prezena alelelor HLA-DR specifice poliartritei reumatoide. Purttorii de ACPA cu HLA-DR au un risc crescut pentru a dezvolta forme severe de PAR. n concluzie, ACPA sunt anticorpii marker cei mai valoroi i determinarea lor este deosebit de util n cazul pacienilor cu artrit la debut cnd nu sunt ndeplinite toate criteriile pentru PAR [28].

Autoanticorpii anti-RA33 Autoanticorpii anti-RA33 sunt direcionai mpotriva unor ribonucleoproteine nucleare
heterogene (hnRNP) A2, implicate n diverse procese post-transcripionale - inclusiv pre-m ARN splicing, transportul de ARN mesager si translaie.

Este important de subliniat implicarea hnARN n procesele patogenice ale PAR, fiind supraexprimat n esutul sinovial inflamat, n timp ce n articulaiile normale este mai degrab sczut. Autoanticorpii anti-RA33 pot fi msurai mai uor prin metoda ELISA i doar n unele laboratoare prin immunobloting, dei cea din urm metod este mai sensibil. Autoanticorpii anti-RA33 apar n aproximativ o treime din cazurile de PR, fiind mai puin frecveni dect FR sau ACPA, fiind ns mult mai rar detectai n alte artrite (artroza, artrita reactiv, spondilartrita sau artrita psoriazic.
Sunt prezeni ns i la pacienii cu lupus eritematos sistemic sau cu boal mixt de esut

36

conjunctiv fiind asociai semnificativ cu anticorpii anti-Sm i anti-UIRNP, ultimii doi fiind abseni PAR.

Autoanticorpii anti-RA33 au o specificitate de aproximativ 90% pentru PAR, mai sczut


deci dect specificitatea anticorpilor anti-CCP sau FR50, ns mult mai bun dect a titrurilor sczute de FR (FR<50 UI/mL). Ca i ACPA si FR, autoanticorpii anti-RA33 pot fi prezeni n stadiile precoce de boal. Deoarece autoanticorpii anti-RA33 nu se coreleaz cu FR sau ACPA reprezint markeri suplimentari utili n special n cazul pacienilor cu ACPA i FR negativi.

Mai mult, acetia nu se asociaz cu progresia radiografic, fiind caracteristici mai degrab
pacienilor cu prognostic mai favorabil.

Ali autoanticorpi Anticorpi anti-colagen


Anticorpii anti-colagen II sunt prezeni n lichidul sinovial al pacienilor cu PAR i presupune c sunt produi local, la nivel articular. Dei artrita poate fi indus unor anumite surse susceptibile de oareci prin imunizare cu colagen II, exist puine dovezi c autoimunitatea anti-colagen joac un rol major n patogeneza PR la om.

Prevalena anticorpilor anti-colagen II a fost raportat ca fiind ntre 30 si 70%, cantitatea de anticorpi anti-colagen II pare s fie mai ridicat n stadiile precoce de boal, scznd o dat cu
progresia bolii. Majoritatea studiilor nu au gsit o corelaie semnificativ ntre autoimunitatea anti- colagen II, respectiv activitatea i severitatea bolii. Din acest motiv i datorit aparentei lipsei de specificitate, anticorpii anti-colagen nu sunt considerai markeri diagnostici utili.

Anticorpi anti-proteine de oc termic Proteinele de oc termic sau de stres sunt reglate de stresul celular i protejeaz celulele mpotriva leziunilor severe si a morii premature. Pe scara evolutiv sunt conservate puternic de la bacterii pn la om i se numr printre cele mai imunodominante antigene microbiene.
Acest fapt a condus la speculaii legate de o posibil reactivitate ncruciat patogenic care se poate ivi n timpul infeciilor. Anticorpii antiproteine de stres sunt exprimai intens n esutul sinovial inflamat i pot fi identificai n multe situaii patogenice, ca i la indivizii sntoi.

Nu prezint specificitate pentru o boal anume, dei se pot gsi n titru mai ridicat n serul pacienilor cu PAR comparativ cu pacienii cu artroz.
Astfel, anticorpii antiproteine de stres au o valoare diagnostic modest. Pe de alt parte, proteinele de oc termic pot contribui la patogeneza PAR prin reactivitatea direct a celulelor T la

37

temperatur. n mod remarcabil, autoreactivitatea celulelor T fa de proteinele de oc termic pare a fi benefic (au aciune antiinflamatoare i/sau imunosupresiv), la copiii cu artrit cronic juvenil, prezena unor astfel de celule T reactive fiind asociat cu un prognostic mai bun. Se crede c proteinele de oc termic joac un rol n controlul rspunsului imun n afeciunile inflamatorii.

Anticorpi anti-glucoz-6 fosfat izomeraza (GPI - glucose-6 phosphate isomerase) GPI este o enzima glicolitic identificat ca autoantigen artritogenic. S-a dovedit recent c imunizarea cobailor KRNx NOD cu GPI induce artrita.
Dei anticorpii anti GPI pot fi prezeni n lichidul sinovial si serul pacienilor cu PAR, incidena lor este sczut si nu sunt specifici pentru PAR. Totui, este interesant de remarcat c frecvena lor crete n cazul pacienilor cu PAR, avnd manifestri extra-articulare (sindrom FELTY) i ar putea indica un potenial rol patogenic n poliartrita reumatoid la om [18].

Valoarea diagnostic a autoanticorpilor Printre diverii autoanticorpi descrii n poliartrita reumatoid, pn acum doar FR, ACPA i
anti-RA33 i-au dovedit valoarea diagnostic. Att ACPA, ct i FR50 au specificitate ridicat pentru PAR i valoare prognostic considerabil, fiind prezeni precoce i fiind asociai semnificativ cu dezvoltarea eroziunii osoase.

Pe de alt parte, anticorpii anti-RA33 sunt asociai cu formele medii de boal i cu prognostic
relativ benign. FR50 i ACPA sunt strns corelate, n timp ce anticorpii anti-RA33 sunt independeni de ceilali doi. Astfel, determinarea succesiv a FR (Ig M), ACPA i anti-RA33 se recomand pentru diagnosticul de rutin. II. 4. Diagnostic diferenial

Diagnosticul diferenial se impune mai ales n etapele iniiale ale suferinei cnd boala poate fi
confundat cu o multitudine de alte afeciuni reumatice sau nereumatice care prezint manifestri artralgice. Poliartrita reumatoid n stadii avansate de evoluie nu ridic probleme de diagnostic diferenial.

Diagnosticul diferenial trebuie s aib n vedere lupusul eritematos diseminat (leucopenie,


V.S.H. crescut, erupie facial "n fluture", anticorpi antinucleari n ser), gut pseudoreumatoid (tofi gutoi, hiperuricemie, proba la colchicina pozitiv), R.A.A. n special forma subacut sau reumatismul fibros Jaccoud, spondilita anchilozant (sexul masculin, semnele radiologice la nivelul coloanei vertebrale), artrozele active (vrsta naintat, prinderea articulaiilor mari), reumatismul psoriazic (placarde psoriazice), artrita gonococic (mono- sau oligoartrita, mai ales la picior, infecie gonococic),

38

sindromul Reiter (uretrita, conjunctivita, keratodermie, balanita, diaree), reumatismul palindromic (puseu dureros poliarticular reversibil n ore sau zile, cu V.S.H. normala) etc.

Cele mai frecvente confuzii se creeaz cu spondilita anchilopoetic, reumatism articular acut, osteoartrita, guta, lupus eritimatos sistemic, alte boli de colagen.
Afectarea iniial a unor articulaii mici ale membrelor inferioare poate sugera uneori debutul unei spondilite anchilopoetice, mai ales dac suferina apare la un brbat tnr. Diferenierea o face apartenena bolnavului cu spondilita la grupul HLA B-27.

n plus la radiografia articulaiilor sacroiliace, a coloanei vertebrale dorsolombare, pot aprea


interesri caracteristice ale acestor segmente, interesri sugestive pentru diagnosticul de spondelit anchelopoetic.

Reumatismul articular acut poate fi confundat cu debutul exploziv la mai multe articulaii al
poliartritei reumatoide. Titrul ASLO (element puin discriminatoriu) i cointeresarea cardiac (clinic sau electrocardiografic), ct i evoluia ulterioar a simptomelor, ndreapt diagnosticul spre boala Bouillaut.

Artritele degenerative pot fi confundate cu poliartrita reumatoid, mai ales cnd durerile
articulare se insoesc cu tumefiere.

Elementele care deosebesc cele dou suferine sunt legate n special de caracterul durerii care
dispare dup repaus (n artroz), numrul mic de articulaii interesate, lipsa de simetrie a articulaiilor, respectarea articulaiilor metacarpofalangiene (excepie cele ale degetelor 1 i 2). Examenul radiografie arat prezena osteofitelor marginale iar explorrile sanguine nu au nimic specific n cazul ostreoartritelor.

Guta ca i pseudoguta pot fi asemntoare poliartritei reumatoide mai ales n forma lor cronic.
Examenul lichidului sinovial cu evidenierea diferitelor cristale ca i evaluarea acidului uric n snge i n urina de 20 de ore permit tranarea diagnosticului.

Reumatismul psoriazic este de obicei pauciarticular i asimetric i intereseaz de obicei articulaiile interfalangiene distale, localizare neobinuit pentru poliartrit. Manifestrile sistemice sunt de obicei absente ca i dezvoltarea nodulilor subcutani. Factorul reumatoid este negativ, iar radiografia poate arta ascuirea sau resorbia total a ultimei falange.
Dar unul dintre cele mai dificile diagnostice difereniale este cu lupusul eritematos sistemic, mai ales cnd acesta are un tablou clinic incomplet, dar n care domin sindromul poliartralgic. Identificarea unor cointeresri viscerale (mergndu-se pn la puncia renal) ca i identificarea n snge de anticorpi nucleari la titruri ridicate orienteaz diagnosticul spre boala lupic.

n cazul n care sindromul reumatoid apare n cadrul altor boli ca sarcoidoza, amiloidoza, boli
inflamatoare digestive, boli infecioase (hepatita epidemic, rubeola, mononucleoza infecioas), tumori solide, contextul clinic i probele de laborator specifice uureaz foarte mult diagnosticul.

39

n formularea diagnostic a poliartritei reumatoide se impune i stabilirea momentului evolutiv. n prezent este acceptat stadializarea sugerat de ARA care se poate face n funcie de starea clinico-functionala sau de starea anatomic[37]. Clasificare n funcie de starea anatomic: Stadiul I - precoce. Lipsa radiografic a leziunilor erozive dar cu posibil prezen a osteoporozei. Stadiul II - moderat. Osteoporoza vizibil radiologic, cu sau fr distrucii osoase, dar cu posibil deteriorare uoar a
cartilajului.

Absena deformrilor articulare dei micrile sunt limitate. Atrofia muchilor adiaceni
articulaiei.

Prezena facultativ de leziuni ale prilor moi extraarticulare cu noduli i tenosinovite. Stadiul III
- sever.

Osteoporoza i distruciile osului i cartilajului sunt vizibile radiografic. Deformare articular


cu subluxaii, deviere ulnar sau hiperextensie, dar fr fibroz sau anchiloz osoas.

Atrofie muscular marcat i extins. Prezen de noduli i tenosinovite. Stadiul IV - terminal. Criteriile stadiului III i Fibroza articular i anchiloz. Clasificarea clinico-functional: Clasa I - capacitate nealterat de efectuare a tuturor activitilor zilnice. Clasa II - activitile zilnice pot fi efectuate dar cu durere i cu reducerea mobilitii articulare. Clasa III - capacitatea de a se ngriji singur; Clasa IV - imobilizare la pat sau n scaun cu rotile i ncapacitate de autongrijire.

II. 5. Complicaii
Dup manifestrile predominante, complicaiile PAR pot fi: articulare (artropatii invalidante, subluxaia atlanto-axoidian); juxtaarticulare (rupturi teno-ligamentare); cutaneo-subcutanate (noduli fistulizai, ulcere cutanate); 40

musculare (amiotrofii, impotena funcional); neurologice (neurocompresii - sindromul de tunel carpian sau tarsian; mononevrita multiplex, cu manifestri paretice; neuropatia vegetativ); respiratorii (pleurezii, plmnul reumatoid multinodular, alveolita fibroas, infecii iterative, bronita; broniectazii). cardiovasculare (cardiomiopatia reumatoid cu insuficien cardiac, pericardita, valvulopatie; coronarita reumatoid, sindrom Raynaud sever, artrita vaselor medii i mari); renale (vasculita glomerulara, amiloidoza, nefropatia medicamentoas - sruri de aur, D-penicilamina, ciclosporina, antiinflamatorii nesteroidiene); digestive (gastroduodenite, ulcere gastroduodenale, ulceraii intestinale, perforaii i
hemoragii digestive);

hematologice (anemii i leucopenii severe, trombocitoze reactive, tromboembolii,


manifestri hemoragice prin hipocoagulabilitate);

oculare (episclerita periodic fugace, scleromalacia perforant, keratite, retinopatii).

41

PARTEA SPECIAL
CAPITOLUL III STUDIU CLINIC PRIVIND PROGNOSTICUL N POLIARTRITA REUMATOID III. 1. Evaluarea evoluiei i prognosticului n poliartrita reumatoid
Unii pacieni dezvolt doar o form usoara de boala, cu interesare minima articulara (oligoarticulara), de scurta durata, in timp ce altii fac forme poliarticulare cu evolutie lent progresiva spre deformari articulare importante, iar majoritatea fac forme intermediare. Debutul bolii este acut, treptat sau insidios; desi, initial, boala poate fi episodica sau chiar autolimitata, caracterul afectiunii este progresiv, fapt sugerat de persistenta unor indicatori biologici si indici paraclinici de activitate in perioadele de aparenta remisiune clinica, precum si de cresterea duratei si frecventei perioadelor de acutizare. Tipul de debut al bolii nu are valoare predictiva pentru dezvoltarea invaliditatii, 15% din pacientii cu PR pot prezenta un proces inflamator cu durata scurta, care se remite fara deformari majore, iar 20% din ei, dupa 10-12 ani pot sa nu prezinte invaliditate sau deformari. Evolutia PR este stadiala conform formulei AIDA (stadiul I- Algic, stadiul II Inflamator, stadiul III - Deformant, stadiul IV - Anchilozant), utilizandu-se criteriile Steinbrocker pentru aprecierea intensitatii si evolutivitatii fenomenelor articulare (tabelul I). Dupa intervalul de timp in care se instaleaza anchiloza invalidanta, se disting forme lent si rapid progresive (cu modificari tipice inca din primii ani de evolutie) si intre ele o multitudine de variante individuale si circumstantiale. Alterari semnificative se produc in primii ani de evolutie, iar modificari radiologice apar la majoritatea bolnavilor in 2-3 ani de la inceputul bolii (70%). Progresiunea cea mai mare a deformarilor articulare se realizeaza pe parcursul primilor 6 ani de boala (si mai important in primul an, apoi al 2-lea si in al 3-lea) si mult mai incet ulterior. Chiar daca rata progresiunii distrugerii articulare scade in timp, invaliditatea functionala care apare

42

precoce in evolutia bolii, continua sa progreseze in acelasi ritm. PR cu manifestari sistemice, din cauza vasculitei diseminate, are o evolutie rapida, similara cu cea din lupusul eritematos. Pe parcursul evolutiei PR sunt importante in evaluare atat perioadele de activitate ale bolii, cat si remisiunile. Puseurile de activitate inflamatorie pot debuta fara o cauza aparenta sau sunt declansate de o multitudine de factori: efort fizic, infectii, traume fizice si psihice, expunerea la frig si umezeala, variatii meteorologice, intreruperea brutala a tratamentului cu antiinflamatorii (in special corticoterapia, dar si AINS). Fazele active ale bolii dureaza intervale de timp variabile, avand aspect acut sau subacut. Ele se manifesta atat clinic (alterarea starii generale, fenomene inflamatorii articulare, manifestari sistemice), cat si biologic. Gradul de activitate rezulta dintr-o serie de parametrii clinici (durere, redoare matinala, astenie, sensibilitate, tumefiere, grad de mobilitate si abilitate segmentara) si paraclinici. Pe baza duratei si a intensitatii procesului inflamator, exprimat prin manifestari locale sau sistemice, PR poate inregistra conventional, forme usoare, medii si severe. Pentru orientarea corecta a gradului de activitate si a severitatii PR este necesara o evaluare complexa a bolnavului, cuprinzand: 1. Examenul articular: simptome si semne de afectiune articulara activa: durere de tip inflamator (numar de articulatii dureroase); apreciere cantitativa a durerii (ex. scala analoga vizuala); tumefactii articulare (numar de articulatii tumefiate, index articular); redoare matinala (cantitativ); astenia. 2. Aprecierea statusului functional: chestionare de sanatate (ex. HAQ); teste functionale (forta de prehensiune, timp de ambulatie etc). 3. Evaluarea statusului mecanic articular: pierderea mobilitatii; instabilitate articulara; dezaxare articulara; deformare articulara. 4. Prezenta manifestarilor extraarticulare 5. Evaluarea globala a bolii (pacient/medic) 6. Prezenta coafectarilor morbide 7. Aprecierea gradului de activitate a bolii (reactanti de faza acuta, factori reumatoizi) 8. Evaluarea functiei hepatice, renale, hematologice 9. Evaluarea radiologica

43

Un nou puseu evolutiv implica agravarea bolii, cu extinderea leziunilor articulare sau cresterea severitatii manifestarilor articulare si sistemice. Aprecierea activitatii PR se poate realiza dupa un scor, calculat maxim la 30, iar gradul de activitate (prin impartire la 10) poate fi: inactiv = 0; minim = 1; moderat = 2; sever = 3. Remisiunile pot dura saptamani, luni sau ani. Ele apar fie spontan, fie induse in circumstante fiziologice (sarcina), patologice (icter hepatic si obstructiv prin cresterea sistemica a 17-hidroxisteroizilor) sau terapeutice (terapia remisiva). Desi se apreciaza uneori ca vindecari clinice pentru unele forme oligoarticulare, este mai corect de apreciat in aceste situatii o evolutie favorabila a PR, cu stabilizari clinice, observandu-se ca boala se poate manifesta din nou, chiar dupa o perioada indelungata de ani de remisiune. Remisiunea se defineste prin absenta, cel putin 2 luni consecutiv, a urmatoarelor manifestari: artralgii; dureri de tip inflamator si simptome de inflamatie sinoviala; redoare matinala. In cursul evolutiei PR, pot sa apara o serie de complicatii, si anume: complicatii ale bolii locale (artrita septica, ruptura sinovialei sau a tendoanelor, escare); complicatii generale (consecinte ale determinarilor sistemice si viscerale, amiloidoza, septicemia); complicatii ale tratamentului de lunga durata (reactii adverse medicamentoase). Dupa aspectul evolutiv al PR, aceasta poate fi: - PR benigna (tipul I) - PR agresiva (tipul II) Prognosticul in PR este triplu evaluat, ca: prognostic de munca, sub aspect functional; prognostic de sanatate, orientat anatomo-functional si biologic; prognostic de viata, apreciat prin determinarile extraarticulare, sistemice. In fazele initiale ale bolii, se poate stabili un scor aritmetic predictiv de evolutie pentru o perioada de 5 ani, valoarea maxima a scorului fiind 8, prin evaluarea cu cate 2 puncte a prezentei factorului reumatoid sau a inflamatiei la mai mult de 2 articulatii ale extremitatii membrului superior, si cu cate 1 punct prezenta fenomenului Raynaud, alterarea starii generale, rasa alba, sexul feminin. Un scor cu valoarea 0-2 arata absenta ulterioara a tumefierilor, valoarea de 3-5 indica inflamatii prezente in viitor si scorul de 6-8 orienteaza asupra aparitiei eroziunilor.

44

Capacitatea functionala in PR depinde de activitatea inflamatorie a bolii si de alterarile morfologice (deformari, anchiloze). Pe un numar restrans de articulatii, functia acestora se apreciaza prin teste simple de activitate (ex. forta de prehensiune, timpul de ambulatie, s.a.). Capacitatea functionala se stabileste prin mai multe metode: - indexul de mobilitate este reprezentat de suma deficitului goniometric in toate directiile de miscare permise in articulatiile periferice; - incadrarea in clasele functionale Steinbrocker; - posibilitatea de a executa un numar de miscari comandate sau cotidiene te pierduta, fiind necesar un ajutor pentru ingrijirile personale). Prognosticul de sanatate in PR este afectat, evaluarea realizandu-se prin mai multe metode: calcularea indexului functional Lee (apreciaza permisivitatea miscarilor in activitati generale),si unii coeficienti (articular, de evolutivitate si de invaliditate). Indexul functional Lee se bazeaza pe o serie de intrebari, al caror raspuns se noteaza cu 0, cand miscarea se face fara nici o dificultate, cu 1 cand se realizeaza cu dificultate si cu 2 cand miscarea este imposibila. Suma realizata reprezinta indexul functional. Coeficientul de evolutivitate se realizeaza pe baza punctarii urmatorilor parametrii: VSH (mm/ora) 0-15 0 15-30 10 30-50 20 50-100 40 >100 60 60 Anemie H: 2.5-3.5 mil.: 10 Temperatura 38 10

45

> 38 20 20 Slabire intr-o luna 5% 10 >5% 20 20 Nodozitati putine 20 numeroase 30 30 Maximum punctaj 150 Elementele esentiale pentru aprecierea evolutiei bolii si eficientei terapeutice sunt: numarul articulatiilor dureroase la palpare; numarul articulatiilor tumefiate; aprecierea globala a pacientului asupra activitatii bolii; aprecierea medicului asupra activitatii bolii; reactantii de faza acuta; evaluarea functionala; evaluarea radiologica. Pentru evaluarea articulatiilor afectate reumatoid se realizeaza indexuri sau scoruri articulare, raportate dupa numarul si aspectul articulatiilor modificate prin boala (dureros sau inflamator): indexul de activitate articulara 68; indexul de activitate articulara 28; indexul de activitate articulara 36; indexul Ritchie. Urmarirea evolutiei si a eficientei terapeutice se poate face prin: - Criteriile Paulus - ameliorarea a 4 din urmatoarele: numarul articulatiilor sensibile si tumefiate; redoarea matinala; aprecierea pacientului asupra activitatii bolii; aprecierea medicului asupra activitatii bolii; VSH. - Criteriile ACR - evolutia pozitiva a indicilor articulari si ameliorarea a 3 dintre urmatoarele: aprecierea pacientului; aprecierea medicului; VSH; scala durerilor; chestionar functional. Ameliorarea la 20%, 50% sau 70% din nivelul parametrilor exprima criteriile de succes ACR (20, 50 sau 70). Suma si durata puseurilor evolutive au importanta in prognosticul PR. A fost stabilit un set de 8 variabile exprimand criterii de evaluare a activitatii PR (recomandari ARA), din care 6 exprima procesul patologic, unul aspectul functional si unul pe cel radiologic. Prognosticul vital este dependent de evolutivitatea extraarticulara a PR si, desi se afirma ca PR nu omoara, dar handicapeaza pentru toata viata, speranta de viata a poliartriticilor este 46

redusa cu 3 pana la 18 ani. Acest fapt este determinat atat de PR, cat si de aparitia unor complicatii ale bolii, tratamentului de lunga durata sau comorbiditatilor (boli cardiovasculare, neoplazii, infectii, boli renale, respiratorii, gastrointestinale, ale SNC, diverse accidente). Rata mortalitatii se dubleaza la cei suferinzi de PR, in special la femei si peste 40 de ani. In evaluarea globala a evolutiei PR, o metoda utila de apreciere a calitatii vietii si a gradului functional articular precum si a modificarilor sensibile ale tabloului clinic, o constituie chestionarul de evaluare a sanatatii, HAQ (Health Assessment Questionaire). Pentru aprecierea globala a gradului bolii, a fost realizat un scor de severitate a bolii numit PISA (Persistent, Inflammatory, Symmetrical Arthritis): Persistent - durata a bolii mai mare de 6 saptamani; Inflamator - prezenta semnelor de inflamatie articulara (rubor, calor, dolor, tumor); Simetric - afectarea bilaterala, simetrica a articulatiilor matacarpo-falangiene si/sau metatarsofalangiene articulatiile interfalangiene proximale; Artrita. Un scor PISA egal sau mai mare decat 3 implica severitate mare si impune terapie imediata cu medicatie remisiva agresiva. Alte scoruri utilizate prin norme internationale alaturi de HAQ sunt: - DAS sau DAS 28 (Disease Activity Score) deriva din utilizarea unei nomograme care include urmatoarele masuratori: indexul articular Ritchie; numararea articulatiilor tumefiate; VSH; scorul de sanatate general. Un scor DAS > 2,8 indica o boala activa ce necesita tratament remisiv. - RADAI (Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index), este un index al activitatii de boala care combina activitatea prezenta si antecedenta, durerea, redoarea matinala, si numarul articulatiilor afectate. Este realizat printr-un un chestionar scurt, care prezinta modificarile de boala in observatii pe termen lung. - Scoruri radiologice: Sharp (scorul eroziunilor si ingustarilor spatiilor articulare) si Larsen (utilizarea filmelor standardizate pentru ilustrarea bolii distructive progresive). Monitorizarea evolutiei, complicatiilor si prognosticului PR are ca scop: controlul activitatii bolii; reducerea durerii si a simptomelor de inflamatie sinoviala; incetinirea evolutiei leziunilor articulare; mentinerea capacitatii functionale de gestica uzuala si munca; inducerea remisiunilor si prelungirea duratei acestora; mentinerea calitatii vietii. Supravegherea activitatii in evolutie a PR se face astfel: - in perioada initiala a bolii, in puseu evolutiv sau in formele active persistente este necesar control la fiecare 4-6 saptamani, pana la temperarea bolii.

47

- in perioada de remisiune, examinarea se face la 6 luni. Se solicita: La fiecare consultatie semne subiective si obiective de boala activa: durere articulara; redoare articulara; semne inflamatorii articulare; deficit functional; astenie. Periodic evaluarea progresiei bolii: clinic - aparitia deformarilor articulare, a pierderii de mobilitate, a instabilitatii; laborator - reactanti de faza acuta; radiologic - progresiunea leziunilor Rx; osteodensitometric - scor T, scor Z. Alti parametrii pentru aprecierea raspunsului la tratament: numarul articulatiilor dureroase si tumefiate; evaluarea durerii; evaluarea statusului functional; evaluarea globala efectuata de medic si pacient. Norme internationale:DAS sau DAS 28 la fiecare 3 luni; RADAI la fiecare 3 luni, usor, sensibil, semnificativ; HAQ la fiecare 6 sau 12 luni - contributia activitatii bolii si a distructiilor la scorul HAQ depinde de stadiul si de vechimea bolii; Radiografii la intervale de 1, 2 sau 3 ani utilizate in cadrul metodelor Sharp si Larsen-Dale - apreciaza progresiunea distrugerilor ireversibile.

III. 2. Obiectivul cercetrii


Obiectivul studiului efectuat l reprezint identificarea elementelor de prognostic pentru remisie n artrita reumatoid. Acest demers este redat de investigaiile din punct de vedere al parametrilor hematologici, biochimici i imunologici, pentru diagnosticul afeciunii susmenionate la lotul ales pentru studiu. Diagnosticul precoce care se bazeaz n mare parte pe investigaii paraclinice are un rol important in
evoluia, prognosticul si tratamentul, acestei afeciuni cu scopul opririi sau intrzierii progresiei procesului inflamator i a consecinelor acestuia, pentru ameliorarea calitii vieii pacienilor cu poliartrit reumatoid.

III. 3. Material i metod


48

Pentru efectuarea acestui studiu, am folosit metoda statistic asupra unui lot de 60 de pacieni, diagnosticai cu poliartrit reumatoid, prelund datele din foile de observaie. Datele obinute le-am centralizat i prelucrat statistic, pe baza lor fiind intocmite tabelele i graficele urmtoare. Studiul s-a derulat n cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen Timisoara - Clinica Medical III Departament Reumatologie ncepnd cu data de 27 octombrie 2008 i a fost finalizat la data de 18 octombrie 2009. n intervalul 27 octombrie 2008 18 aprilie 2009 s-a desfurat perioada de includere n studiu, timp n care au fost evaluai un numr de 104 pacieni (29 barbati i 75) diagnosticai cu PR, prezentai consecutiv pentru spitalizare de zi sau continu. Prima vizit de studiu a fost efectuat n momentul screening-ului pacienilor. n cadrul acestei vizite s-au obinut datele de identificare ale pacienilor, s-a urmrit ndeplinirea criteriilor de includere n studiu (tabel 1) i absena celor de excludere (tabel 2), s-a efectuat anamneza i examenul obiectiv al acestora, s-au completat chestionare de evaluare a activitii PR i s-au recoltat probe de snge pentru efectuarea analizelor de laborator (hemogram, VSH, PCR, transaminaze serice, creatinfosfokinaz total CPK, creatinin seric, FR, Ac anti-CCP, colesterol total, LDL-C, HDL-C, trigliceride). Tot n cadrul acestei vizite s-au calculat indicii deactivitate a bolii (DAS28, SDAI, CDAI) i s-a evaluat riscul cardiovascular individual utiliznd grila SCORE (Systemic COronary Risk Evaluation).

Tabel 1. Criteriile de includere n studiu


Nr. crt. 1 CRITERII DE INCLUDERE Diagnostic de poliartrit reumatoid dupa criteriile ACR 1987 (ndeplinirea a minim 4 criterii din urmtoarele 7): A. Redoare matinal (n articulaie i n jurul ei) cu durat de cel puin 1 ora, prezent cel puin 6 sptmni B. Artrit la cel putin 3 zone articulare simultan (cu tumefacia prtilor moi sau lichid articular), din cele 14 arii articulare posibile (interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, pumni, coate, genunchi, glezne i metatarsofalangiene) observate de medic, cu durat e cel puin 6 sptmni C. Artrita articulaiilor minii (cel puin o articulaie tumefiat la nivelul pumnului, metacarpofalangian sau interfalangian proximal) observate de 49

2 3

4 5

medic, cu durat de cel puin 6 sptmni D. Artrit simetric cu durat de cel putin 6 sptmni, observate de medic E. Noduli reumatoizi (noduli subcutanai pe proeminenele osoase sau pe suprafeele de extensie, sau n regiunile juxtaarticulare) observai de ctre medic F. Titru anormal de factor reumatoid seric (determinat prin metode ce au rezultate fals pozitive <5%) G. Modificari radiografice tipice de poliartrit reumatoid pe radiografiile postero-anterioare de mini i pumni (eroziuni sau demineralizri localizate la sau n apropierea articulaiilor afectate) Boal activ - DAS28 VSH > 2.4 Tratament cu medicamente modificatoare de boala stabil cel puin 3 luni (pentru hidroxicloroquin i sruri de aur) sau 4 sptmni (pentru metotrexat, leflunomid, azathioprin, etanercept, adalimumab, anakinra) anterior includerii n studiu Absena tratamentului cu corticoizi sau corticoterapie per os n doz 10mg prednison (sau echivaleni), doz stabil n ultimele 4 sptmni anterior includerii n studio varst ntre 18-80 ani

Tabelul 2. Criterii de excludere


Nr. crt. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 CRITERII DE EXCLUDERE Diabet zaharat Hipercolesterolemie familial Corticoterapie cu doze de prednison > 10mg pe zi sau cu doze care nu au fost stabile n ultimele 4 sptmni anterior includerii n studiu Tratament cu statine n ultimele 3 luni anterior vizitei de screening Istoric de reacii adverse la statin Infecie cunoscut n ultimele 4 sptmni anterior vizitei de screening Miozit Nivele de creatinfosfokinaz > 2 ori limita superioar a valorilor normale Boal hepatic cunoscut (ciroz hepatic, hepatit) Nivele ale transaminazelor > 2 ori limita superioar a valorilor normale Abuz de alcool Creatinin seric > 1,5 mg/dl Boli cronice ce afecteaz articulaiile, altele dect poliartrita reumatoid: lupus eritematosistemic, artrit psoriazic, gut, sclerodermie, Sindrom Reiter Injecii intraarticulare cu cortizon n ultimele 4 sptmni anterior vizitei de screening Din totalul pacienilor participani la vizita de screening, 44 de pacieni (36 de femei i 8 brbai) nu au fost selecionai (19 pacieni nu au ndeplinit criteriile de includere, 18 au avut

50

unul/mai multe criterii de excludere, iar 7 pacieni au refuzat participarea la studiu). Restul de 60 de pacieni au fost inclui n studiu, dup semnarea acordului informat, i au fost distribuii n dou loturi egale: un lot therapeutic (pacienii din acest lot au primit 20 mg simvastatin /zi, Simvacard, adugat la medicaia de fond) i un lot martor (pacienii din acest lot au pstrat nemodificat medicaia de fond). Distribuirea pacienilor n loturile de studiu s-a fcut funcie de prezena sau nu a indicaiilor de administrare a tratamentului cu statin [65]. Astfel, cei cu risc cardiovascular nalt cu nivele ale colesterolului total 5 mmol/L (190 mg/dL) i LDL-C 3 mmol/L (115 mg/dL) au fost inclui n lotul cu statin (cei cu boal coronarian aterosclerotic cunoscut au fost inclui n lotul cu statin independent de nivelul colesterolului total sau LDL-C). Cei cu risc SCORE < 5% au fost inclui n lotul martor. Toi pacienii, att din lotul terapeutic ct i din cel de studiu, au primitindicaie de diet hipolipidic. Pacienii au fost urmrii pe o durat de 6 luni, interval n care, pe lng vizita iniial (de screening), s-au mai efectuat nc dou alte vizite de studiu (la trei luni i la ase luni de la includere). La fiecare vizit s-a fcut anamnez, examen fizic cu msurarea funciilor vitale, s-au recoltat analize de laborator (hemogram, VSH, PCR, transaminaze serice, CPK, iar la ultima vizit s-au recoltat i: profilul lipidic colesterol total, LDL-C, HDL-C i trigliceride -, FR, Ac anti-CCP i creatinin seric), s-au completat chestionare (HAQ-DI, VAS pain, evaluarea global de ctre pacient i de ctre medic a activitii bolii - PGA i, respectiv, EGA) i s-au calculat indicii de activitate a bolii (DAS28 - VSH i PCR -, SDAI, CDAI). Pentru a nu genera confuzii n interpretarea rezultatelor finale, pe toat durata studiului s-a meninut constant terapia DMARDs (medicamente modificatoare de boal) anterioar. n cursul studiului s-a permis administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene, medicaia afeciunilor coexistente, prednison per os (la doze 10mg/zi), precum i administrarea de corticoid intraarticular (dar nu n intervalul de 4 sptmni nainte de vizita de studiu pentru a nu influena evaluarea activitii bolii). Datele obinute n urma celor trei vizite de studiu au servit la completarea unei baze de date, aceasta fiind creat cu ajutorul programului SPSS v. 17.0, program care a fost utilizat i la prelucrarea statistic a datelor. Analiza datelor a fost intention to treat (analiz n intenia de tratare toi pacienii randomizai au fost analizai n lotul n care au fost inclui), pacienii care nu au completat ntregul studiu (att cei din lotul terapeutic cu statin ct i cei din lotul

51

martor) fiind considerai drept nonresponderi. La pacienii care s-au retras din studiu nainte de finalizarea acestuia, am considerat valorile variabilelor de laborator de la vizita 2 i 3 ca fiind cele de la vizita 1. Valorile bazale ale variabilelor cantitative continue au fost raportate ca media (deviaia standard), cu excepia celor cu variaie foarte mare (nivelul de factor reumatoid, nivelul de Ac anti-CCP, redoarea matinal, numrul de articulaii dureroase, numrul de articulaii tumefiate i PCR) care au fost raportate ca media (valorile minime i maxime), iar variabilele categoriale au fost raportate ca numr de pacieni (%). Rezultatele primare au fost variaia n DAS28-VSH i rspunsul EULAR DAS28-VSH. Rspunsul EULAR binar (moderat sau bun vs. fr rspuns) a fost analizat conform intentiei de tratament aa cum a fost menionat anterior. Rezultatele au fost analizate cu ajutorul regresiei logistice pentru a furniza raportul cotelor (odd ratio) pentru efectul tratamentului, intervalul de confiden 95% asociat (95% CI) i valoarea p-ului din Wald statistic. Compararea variaiei celorlali parametri (inclusive DAS28-VSH) s-a fcut cu ajutorul urmtoarelor teste: testul t mperecheat (pentru a compara variaia paramentrilor n cadrul fiecrui grup; folosit pentru variabilele cantitative cu distribuie normal), testul t independent (pentru a compara modificrile ntre grupuri ale variabilelor cantitative cu distribuie normal), testul Mann-Whitney U (pentru a compara modificrile ntre grupuri ale variabilelor cantitative fr distribuie normal), testul Wilcoxon (pentru a compara variaia paramentrilor n cadrul fiecrui grup; folosit pentru variabilele cantitative fr distribuie normal), testul chi-square (pentru a compara modificrile intra- sau intergrupuri ale variabilelor categoriale) i testul exact al lui Fisher (pentru a compara modificrile intra- sau intergrupuri ale variabilelor dihotomice, cnd n tabelul de contingen 2x2 una dintre csue are o valoare ateptat mai mic de 5). Pentru evaluarea modului de distribuie (Gaussian sau nu) a fiecrei variabile cantitative s-a folosit testul Kolmogorov- Smirnov. Pentru ajustarea rezultatelor privind potenialii factori de confuzie s-a folosit testul ANCOVA, iar pentru aprecierea asociaiilor existente ntre variabile s-a utilizat coeficientul de corelaie Pearson (pentru variabilele cantitative cu distribuie normal) sau coeficientul de corelaie Spearman (pentru variabilele cantitative fr distribuie normal i pentru cele nominale). Rezultatele considerate drept semnificative statisticau fost acelea pentru care s-a obinut o valoare a p-ului statistic < 0.05 (two-tailed).

52

n lotul luat n studiu se constat c predomin femeile ntr-un procent de 65 %, 35 % fiind brbai. Din analiza datelor dup mediul de provenien constatm c 58 % din cazuri sunt din mediul urban, iar 42 % din mediul rural. Repartiia i distribuia cazurilor pe grupe de vrst arat faptul c procentul majoritar respectiv 42 %, este deinut de populaia situat ntre 46-55 ani. Repartiia i distribuia cazurilor n funcie de investigaiile hematologice arat faptul c 54 % din cazuri au celule lupice i 46% din cazuri au anemie. Repartiia i distribuia cazurilor n funcie de investigaiile biochimice arat faptul c 52 % din cazuri au nivelul globulinelor crescut i 48% din cazuri au Proteina C reactiv prezent. Repartiia i distribuia cazurilor n funcie de investigaiile imunologice relev urmtoarele: 52 % din cazuri au FR prezent i 48 % complement seric.

Concluzii

53

Poliartrita reumatoida este o maladie autoimuna care afecteaza tesutul conjunctiv (genereaza leziuni severe ndeosebi la nivelul articulatiilor, al cartilagiilor dintre oase), cauza fiind nsa nca necunoscuta de stiinta medicinii. Majoritatea pacientilor prezinta o evolutie cronica fluctuanta a bolii care, netratata, permite distrugerea progresiva si rapida a articulatiilor, deformarea acestora, scaderea gradului lor de functionalitate si chiar reducerea sperantei de viata. n sociatatea contemporana, poliartrita reumatoida reprezinta cea mai frecventa cauza de handicap motor, cu potential vindecabil numai n cazul aplicarii unui tratament precoce si adecvat. n ceea ce priveste costurile socio-economice pe care le genereaza boala sunt impresionante; cheltuielile generate de diferite complicatii ale bolii, spitalizare, interventii chirurgicale, incapacitatea de munca instalata n cele mai multe cazuri depasesc cu mult costurile determinate de consultatiile medicale si tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniaza ct de importante sunt profilaxia si tratamentul precoce fata de cel tardiv. Boala afecteaza cu predilectie sexul feminin, statisticile dovedind ca numarul femeilor cu poliartrita reumatoida este de aproape trei ori mai mare dect cel al barbatilor. Desi se poate ntlni la orice vrsta, incidenta maxima a debutului bolii se situeaza ntre 40 si 60 de ani. O maladie polifactoriala Cauza care genereaza poliartrita reumatoida nu e cunoscuta, dar se considera ca boala e favorizata de factori genetici, imunologici, hormonali, psihologici si de mediu. Ipoteza unanim acceptata n prezent de comunitatea stiintifica este ca n cazul unei persoane cu o anumita predispozitie genetica, interventia unui factor de mediu (cel mai probabil de tip infectios) este capabila sa declanseze boala, care apoi este autontretinuta de mecanismele imunitare n modularea carora intervin si alti factori specifici organismului respectiv (hormonali, neuropsihici etc.). O boala cu doua fete Poliartrita reumatoida este o maladie cu doua fete: un aspect articular si un aspect sistemic. La nivel articular boala produce eroziuni ale cartilagiilor si oaselor implicate n sistemul articulatiilor, precum si osteoporoza. Boala induce o modificare (alterare) a biomecanicii articulare, care se accentueaza pe masura instalarii distructiilor articulare si a ngustarii spatiului articular, fiind completa n formele severe ale poliartritei reumatoide n care apar anchilozarile articulare. Efectele sistemice sunt reprezentate de noduli reumatoizi, afectarea organelor interne,

54

hipotrofie musculara, osteoporoza, pierderea masiva n greutate. Program terapeutic complex Mult timp poliartrita reumatoida a fost considerata o afectiune benigna (cu prognostic bun), dar n prezent aceasta este recunoscuta ca o boala severa, autontretinuta de organism si progresiva, care induce leziuni osteoarticulare importante, cu deficit functional si pierderea capacitatii de munca, asociindu-se cu reducerea sperantei de viata. Din nefericire, n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pna n prezent nu se cunoaste nici un remediu suta la suta eficient, dupa cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesita un diagnostic precoce, precum si aplicarea la timp a masurilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. De aceea este necesara precizarea corecta a diagnosticului (e drept, adesea foarte dificil n stadiile incipiente), urmata de evaluarea periodica a bolii, a eficientei programului terapeutic si a toxicitatii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament n functie de rezultatul acestor evaluari. Desi e demonstrat ca pacientii cu poliartrita reumatismala activa au o probabilitate de peste 70 la suta de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii doi ani de la debutul bolii, e de asemenea demonstrat ca aplicarea timpurie a unui tratament precoce si agresiv poate sa amelioreze evolutia n timp a bolii.

Bibliografie

55

1. Shaun Ruddy, Edward D. Harris, Clement. B. Sledge - KELLEY\'S Textbook of Rheumatology, Sixth Edition, W.B. Saunders Company, 2001, Vol. I i II 2. R. Pun - Tratat de Medicin Intern (Reumatologie), vol I i II, Ed. Medical, Bucureti, 1999 3. Harrison's Principles of Internal Medicine Ed. MacGraw Hill, 2002 4. Sub redacia L. Gherasim- Medicin Intern, Bolile Aparatului Respirator, vol I, Ed. II, 2000 5. Sub redacia L. Gherasim-Medicin Intern, Bolile Aparatului Cardio-Vascular i Boli Metabolice, Vol. II, 1996 6. O. Pascu - Tratat de gastroenterologie clinic (ultima ediie), vol. I i II 7. Sub redacia Alexandru Cioclteu - Nefrologie Clinic, Ed. Infomedica, 1997 8. Delia Mut-Popescu - Hematologie, Ed. Medical, 1998 9. Bland JH, Frymoyer JW Rheumatic syndromes of myxedema N Engl J Med, 1970, 282: 1171-1174 10. Frymoyer JW, Bland JH Carpal tunnel syndrome in patients with myxedematous arthropathy, J Bone Jt Surg, 1978, 55A: 78-82 11. Schumacher HR, Dorwart BB Joint effusions, chondrocalcinosis and other rheumatic manifestations of hypothyroidism, Am J Med, 1975, 59: 780-790 12. Arnout MA, Nasrallah NS, El-Khateeb MS Prevalence of abnormal thyroid function tests in connective tissue disease, Scnd J Rheumatol, 1994, 23: 128-132 12.Shiroky JB, Cohen M Thyroid dysfunction in rheumatoid arthritis: a controlled prospective study, Ann Rheum Dis, 1993, 57: 454-456 13.Gerster JC, Valceschini P Destructive arthropathy of fingers in primary hypothyroidism without chondrocalcinosis. Report of 3 cases. J Rheumatol, 1992, 19: 637-641 14. Shiroky JB Destructive arthropathy of primary hypothyroidism, J Rheumatol, 1993, 20: 1629-1630 15. Waltuck J Musculoskeletal manifestations of thyroid disease, Bull Rheum Dis, 2001, 49: 11 16. Alexander GM, Dieppe PA, Doherty M etc. Pyrophosphate arthropathy. A study of metabolic associations and laboratary data, Ann Rheum Dis, 1982, 41: 377-381

56

17. Job-Deslandre C, Menkes SCJ, Guinot M, Luton JP Does hypothyroidism increase the prevalence of chondrocalcinosis?, Br J Rheumatol, 1993, 32: 197-198 18. McCarty DZ Crystal identification in human synovial fluids, Rheum Dis Clin N Am, 1988, 14: 253-267 19. Hama Y, Mineshita A, Kondo T etc Pseudogout attack associated with chronic thyroiditis and Sjgrens syndrome, Intern Med, 1999, 38: 59-62 20. Mooraki A, Bastiani B Reversible renal insufficiency, hyperuricemia and gout arthritis in a case of hypothyroidism, Clin Nephrol, 1998, 49: 59-61 21.Gregoline PE, Peshoff ML, Terepal MJ Gout and hypothyroidism. Am Podiat Med Assn, 1997, 87: 394-396 22. Seedat YK, Randeree M Avascular necrosis of the hip joints in hypothyroidism. South Afr Med J, 1975, 49: 2071-2072 23.Carette S, Lefrancois L Fibrositis and primary hypothyroidism, J Rheumatol, 1988, 15: 1418-1421 24. Wilke WS, Sheeler LR Makarowski W S, Hypothyroidism with presenting symptoms of fibrositis, J Rheumatol, 1981, 8: 626-631 25. Kales A, Heuser G, Jacobson A etc All night sleep studies in hypothyroid patients before and after treatment, J Clin Endocr, 1967, 27: 1593-1599 26. Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism, Endocr Metab Clin, 1990, 19: 35-63 27. Wartowsky I Bone disease in thyreotoxicosis, Hosp Practice, 1994, 29: 69-80 28. Fatourechi V, Pagouhi M, Fransway AF Dermopathy of Graves disease (pretibial myxedema), Medicine, 1994, 73: 1-7 29. Kriss JP Pathogenesis and treatment of pretibial myxedema, Endocr Metab Clin, 1987, 16: 409-415 30. Oh BK, Vonoverveld GP, Macfarlane JD Polyarthritis induced by propylthiouracil, Br J Rheumatol, 1983, 22: 106-108 31.Cavaliere RR The effects of non-thyroid disease and drugs on thyroid function tests, Med Clin N Am, 1996, 75: 27-39 32. Holt PJL Endocrine disorders, in: J. T. Scott Copemans Textbook of the

57

Rheumatic Diseases, Vol. 2, 6th Ed, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1986, 959-981. 33. Andreson JJ, Chernoff MC Sensibility to change of rheumatoid arthritis, clinical trials outcames measures. J. Rheumatol, 1993, 20, 535, 7. 34. Wollheim FA Markers of disease in rheumatoid artritis, Curr Opin Rheumatol, 2000, 12, 200-2004. 35. Phizer HCP Corporation, Ghid terapeutic, Bucureti, 2006. 36. Tutunaru D., Teza de doctorat Aspecte ale modulrii, agresrii i regenerrii esutului hepatic n hepatopatiile cronice, Iai 2006. 37. Popescu E., Ionescu R. Compendiu de reumatologie, Ed. a II-a Bucureti 1995

58