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UNIVERSIDAD DEL VALLE

Faculdad de Medicina Carrera: Medicina

MELAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Trabajo de investigacin

MATERIA: Bioquimica

ESTUDIANTES: Braz de Souto Filho Avani Bruno Gussi Andre Ricardo Guerra

DOCENTES: Dr. Erica Rico Dr. Claudia Carmona M.

Cochabamba Bolivia 2012

INDICE GENERAL

INDICE DE TABLAS Tabla 1 Sintomas comunes del Sindrome MELAS ---------------------------------Pag Tabla 2 Tratamientos MELAS -----------------------------------------------------------Pag INDICE DE FIGURAS Figura 1 Mitocondria ------------------------------------------------------------------------Pag INTRODUCCIN MARCO TEORICO Y CONCEPTUAL Capitulo 1 Aspectos generales de la mitocondria ------------------------------------------------------Pag Capitulo 2 2.1. Descripcin de MELAS -----------------------------------------------------------------Pag 2.2 Diagnostico ------------------------------------------------------------------------------------------Pag 2.3. Progresin de la enfermedad ---------------------------------------------------------Pag Capitulo 3 3.1. Tratamiento ---------------------------------------------------------------------------Pag Referencias bibliograficas (bibliografia consultada : optativa) Glosario --------------------------------------------------------------------------------------Pag

1.1. Aspectos generales de la mitocondria

Las mitocondrias son orgnulos que se encuentran en todas las clulas eucariotas y tienen funcin de transformar la energa qumica de los metabolitos en energa fcilmente accesible a celula (2,7, 9). Esta energa se almacena en los compuestos lbiles ricos en energa, los cuales es el principal trifosfato de adenosina (ATP), que cede fcilmente su energa cuando la clula necesita para trabajar, ya sea hosmtico, elctricos mecnicos o qumicos. Las mitocondrias son orgnulos esfricos o alargados, que miden 0,5 a 1,0 mm de anchura y de hasta 10 mm de largo. Su distribucin en la clula vara, tendiendo a acumularse en el citoplasma donde el consumo de energa es ms grave, por ejemplo, en el polo apical delas celulas ciliadas,o en la pieza intermediaria del espermatozoides. Las mitocondrias se compone principalmente de protenas , y en segundo lugar por lpidos (7). Hay tambin pequeas cantidades de ARN y ADN, la mitocondria tiene su prprio sistema gentico (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).

Figura 01 - Mitocondria Como casi todos los componentes celulares, las mitocondrias tienen una vida corta, en constante renovacin. Experimento realizado en clulas del hgado de las ratas muestra que la vida media de las protenas mitocondrial es aproximadamente 10 das (7). Las mitocondrias muestran en el microscopio eletronico, una estructura caracterstica. Se presenta compuestas de dos membranas: La externa es lisa , mientras que la interior posee invaginaciones caractersticas internas que pueden tomar la forma de tbulos o crestas que sirven para aumentar considerablemente la superficie de la membrana (2, 7, 9,10).

La mayora de las crestas mitocondriales se ubican en su interior. Son la excepcin las clulas que sintetizan esteroides que presentan principalmente formaciones tubulares, y crestas. Entre las crestas o tbulo de las mitocondrias hay una matriz amorfa, rica en protenas. En muchos tipos de clulas se observan en la matriz, grnulos redondeados y electrn-denso, que son ricos em calcio y magnesio. Estas se refieren a la capacidad de las mitocondrias de concentrar cationes (7). Las molculas de energa (hidratos de carbono, lpidos) son inicialmente degradadas en el citoplasma y la degradacin continua por las enzimas en la mitocondria por el ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs) y la fosforilacin oxidativa, produccin de agua, CO2 y energa. Las partculas pequeas se han descrito redondo de aproximadamente 9 nm de dimetro, que estn conectados por un tallo a la cara interna en el interior de la membrana mitocondrial. Son las partculas elementales, que contienen las enzimas de la fosforilacin de la enzima ADP (adenosina difosfato) que se transforma en ATP. Las partculas elementares constan de protena bsica formando un complejo que tiene actividad ATP sintetasa capaz de formar ATP a partir de ADP y fsforo inorgnico (8, 9). La teora ms aceptada sobre el funcionamiento de las mitocondrias (teora quimiosmtica) admite que la sntesis de ATP se produce a expensas de un flujo de protones a travs de las partculas elementales (7, 9). La cantidad y el nmero de las crestas mitocondriales en el orgnulo es proporcional al metabolismo celular. Aquellos con alto metabolismo, tales como clulas del musculo estriado cardiaco, tienen un montn de mitocondrias con alto nmero de crestas dispuestas de manera compacta. (7) Las mitocondrias pueden tener funciones especializadas en determinados tipos de clulas. Lo ciclo de la urea, por ejemplo, es la va metablica central de los mamferos para eliminar los productos finales del metabolismo celular que contienen nitrgeno. Estos productos son excretados en la orina como la urea. Las enzimas codificadas por el ncleo de la matriz mitocondrial son responsable de diversas etapas del ciclo. La sntesis de la urea se produce slo en ciertos tejidos, como el hgado, y las enzimas necesarias se sintetizan y se importan para la mitocondria slo en estos tejidos. Adems, los complejos enzimticos respiratorios de la membrana mitocondrial interna de los mamferos contienen mltiples subunidades de protenas, que son tecido-especficas y codificada por el ncleo, se cree que actan como reguladores del transporte de electrones. As, algunos seres humanos con una cierta enfermedad muscular genetica tiene una subunidad defectuosa en la citocromooxidasa, como la subunidad es especfico para las clulas 9 msculo esqueltico, sus otras clulas, incluyendo las clulas del msculo cardaco, funcionan normalmente, permitiendo a los individuos sobrevivir (6)

2.1. Descripcin de MELAS

El sndrome MELAS (miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y accidentes cerebrovasculares) es considerado, un raro desorden neurodegenerativo causado por mutaciones en el ADN mitocondrial. Fue descrito inicialmente por Shapira y col., en el ao 1975 (11). Pavlakis y col. (12), en 1984 utiliza el acrnimo MELAS para referirse a una enfermedad distinta de origen mitocondrial. En el ao 1990 Goto y col. Identificaron la mutacin puntual A3243G en el tARN de Leu (URR) (13). El ADN dentro de la mitocondria es utilizado para formar protenas que ayudan a las mitocondrias en su funcin de producir energa. Aunque existen por lo menos ocho mutaciones en el ADNmt relacionadas con la enfermedad, el 80% del sndrome MELAS es causado por la sustitucin de A por G en el tARN leu, en la base par 3243 del ADN mitocondrial, (ej: A3243G mutacin) (14-15). El ADN mitocondrial es responsable de codificar parte de las enzimas de la cadena respiratoria, y la mutacin causa un defecto en la actividad de las enzimas de la cadena respiratoria, lo cual reduce la capacidad de la fosforilacin oxidativa (14-16).

2.2. Diagnostico Los pacientes con MELAS desarrollan una disfuncin cerebral, dilatacin ventricular, atrofia cortical, calcificacin de los ganglios basales e infartos cerebrales. Estos infartos se ha propuesto que no son vasculares, sino causados por la disfuncin en la fosforilacin oxidativa dentro del parnquima cerebral y pueden ser detectados mediante (tomografa axial computarizada (TAC) o resonancia magntica nuclear (RNM) cerebral (17). Las caractersticas clnicas del MELAS son muy variables e incluyen: hipotona axial, debilidad, cansancio fcil, intolerancia al ejercicio, retardo en el desarrollo, dificultades de aprendizaje, dficit de atencin, retraso del crecimiento, convulsiones generalizadas, focales o mioclnicas, anormalidades visuales, hemipleja, migraa, oftalmopleja, atrofia ptica, retinitis pigmentaria, prdida de audicin, cardiomiopata hipertrfica, defectos en la secrecin de insulina y oliguria asociada con sndrome nefrtico (14, 18, 19). En los lactantes con acidosis lctica, falta de progreso, hipotona y convulsiones, se debera realizar un anlisis del ADN mt, para descartar esta enfermedad que usualmente es ms frecuente en adolescentes o adultos jvenes.

2.3. Progresin de la enfermedad Prcticamente todos los tejidos del cuerpo hasta cierto punto, confan en el metabolismo oxidativo y la ATP. [21] Los tejidos con altos requerimientos de energa, incluyendo el cerebro y el msculo esqueltico, son los ms afectados por el sndrome de MELAS. Prcticamente todos los tejidos del cuerpo depender en cierta medida de la tensin oxidativa y ATP. [21] tejidos con altos requerimientos de energa, incluyendo el cerebro y el msculo esqueltico, son los ms afectados por el sndrome de MELAS. Dado que estos tejidos dependen de grandes cantidades de ATP para el funcionamiento normal, los signos y sntomas iniciales incluyen debilidad muscular, fatigabilidad fcil, dolores de cabeza y convulsiones. Diferentes grados de retraso en el desarrollo, la demencia y la disfuncin cognitiva va a evolucionar con la edad. [22, 24]. A medida que el sndrome progresa, episodios accidente cerebrovascular, convulsiones, y predominan acidosis lctica. Apopleja: Los episodios de accidente cerebrovascular son una seal clave en el pronstico de la progresin y la ltima de este sndrome. Una vez que estos episodios comienzan, el estado clnico del paciente rpidamente declina. Durante el curso clnico de sndrome MELAS, Numerosos sistemas de rganos y tejidos adicionales pueden empezar a exhibir disfuncin (Tabla 3). [20, 23, 25-26] En ltima instancia, los pacientes experimentaron un notable deterioro neurolgico y disfuncin neuromuscular que dan lugar a la demencia, discapacidad severa y la muerte prematura con frecuencia ocurre antes de la edad de 20 aos. [21, 22, 23] La variabilidad del tejido del efecto de umbral y la imposibilidad de cuantificar la carga mitocondrial especfica de tejido de los rganos clave, hacen que sea difcil determinar el pronstico de los pacientes portadores de mutaciones patgenas y causan el sndrome de MELAS. [20] Sin embargo, el sndrome lleva una alta tasa de morbilidad y mortalidad, con una supervivencia media de tiempo de aproximadamente 6,5 aos reportados desde el inicio de la enfermedad. (27)

Tabla 1 - Sintomas comunes del Sindrome MELAS (20,23,25,26)

3.1. Tratamiento
Evaluacin de miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y sndrome de accidente vascular cerebral (MELAS) puede realizarse en forma ambulatoria, si el paciente est estable. La evaluacin puede consistir en determinar los niveles de lactato y piruvato sricos, estudios de mutacin del ADN mitocondrial en la sangre, y los estudios de imagen cerebral (por ejemplo, tomografa craneal computarizada, resonancia magntica cerebral, el cerebro protn espectroscopia por resonancia magntica Una biopsia muscular para el anlisis y las enzimas mitocondriales de mutacin de ADN puede realizarse como un procedimiento electivo para que el paciente es ingresado al hospital. En los casos de descompensacin aguda, llevar a cabo estudios de internamiento en la fase aguda y la estabilizacin tras del paciente. Varias medidas de apoyo estn disponibles. Beneficios a largo plazo de manipulaciones nutricionales son desconocidos. Mejoras en algunos pacientes puede ser relacionado con el estado nutricional mejorado y la hidratacin. Los siguientes frmacos se utiliza: El tratamiento con coenzima CoQ10 ha sido til en algunos pacientes con sndrome de MELAS. No hubo efectos adversos, han sido reportados desde su administracin. Menadiona (vitamina K-3), filoquinona (vitamina K-1), y ascorbato ha sido utilizada para donar electrones de citocromo c. Idebenona tambin se ha utilizado para tratar esta afeccin, y mejoras en las anomalas metablicas y ensayos clnicos han sido reportados. La riboflavina se ha reportado para mejorar la funcin de un paciente con deficiencia del complejo I y T m. 3250 Mutacin C. Nicotinamida se ha utilizado debido a que el complejo I aceptan electrones la nicotinamida adenina nucletido (NADH) y, por ltimo, transferencias CoQ10 los electrones. Dichloroacetate y otros compuestos utilizados con estos agentes ya que se reducen los niveles de lactato en el plasma y en el lquido cefalorraqudeo (LCR); pacientes supuestamente puede responder de manera positiva. Las neuropatas sensoriales puede resultar tras un uso prolongado de este medicamento. El succinato de sodio ha sido utilizada, sin embargo, el sodio succinate no es el estndar de cuidado. Sern necesarias investigaciones posteriores.

Monohidrato de Creatina tambin ha sido utilizada, y un aumento en la fuerza muscular de alta intensidad ha sido reportado. La administracin de L-arginina durante los perodos de aguda interictales y puede representar una nueva terapia potencial para este sndrome para reducir dao cerebral debido al deterioro intracerebral vasodilatacin de las arterias debido al agotamiento del xido ntrico.

Tabla 2 - Tratamientos MELAS (22,28,29,30)

4.1. Conclusin
Finalmiente concluimos, La MELAS es uns enfermedad genetica de herancia materna y muy rara y no tiene cura. El sndrome de MELAS es cada vez mejor comprendido e identificado, pero sigue siendo desconocido para muchos mdicos. El nmero de casos de MELAS es probable que aumente debido a los avances en la tecnologa que mejoran la capacidad de diagnosticar las enfermedades mitocondriales. La evaluacin de la eficacia de los tratamientos para el sndrome de MELAS es complicado por la rareza relativa de la enfermedad, sntomas diversos, y el curso impredecible. La falta de pruebas concluyentes a favor de cualquier terapia o una combinacin de terapias y el carcter progresivo de este sndrome hacen que sea extremadamente difcil de tratar. Los estudios que incluyen un mayor nmero de pacientes y resultados bien definidos, son necesarios para aclarar el papel potencial de la farmacoterapia para el sndrome de MELAS. Pero los tratamientos con enzimas y aminocidos y vitaminas antioxidantes que se han utilizado, no hubo xitos.

5.1. Referencias Bibliograficas

1. Souza AFM, Giugliani R. Doenas Mitocondriais. In: Carakushanski E. Doenas Genticas em Pediatria. Ed. Guanabara Koogan, RJ, 2001. Pp: 189-195. 2. Wallace DC, Brown MD, Lott, MT. Mitochondrial Genetics. In: Rimoin DL, Cormor JM, Pybriz RE. Emery and Rimoins Practice of Medical Genetics. Vol I. 3a ed. Churchill Livingstone. New York, 1997 pp: 277-299. 3. Jorde LB, Larey JC, Barnshad MJ, While EL. Gentica Mdica. 2 ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2000. 4. Howell N, Chinnery PF, Ghosh SS, Fahy E, Turnbull DM. Transmission of the human mitochondrial genome. Humam Reproduction, 15 (2): 235:245, 2000. 5. Wallace DC. Mitochondrial DNA sequence variation in human evolution and disease. Proc. Aatl. Acad. Sci. USA, 91:8739-8746, 1994. 6. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson J. Biologia Molecular da Clula. 3ed. Porto Alegre, Editora. Artes Mdicas, 1997. 7. Junqueira LC., Carneiro J. (eds).Histologia Bsica, 9 ed. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 1999. 38 8. Rantanen A, Larson NG. Regulation of mitochondrial DNA copy number during spermatogenesis. Humam Reproduction, 2000, 15 (2): 86-91. 9. Champe PC., Harvey, RA. Bioqumica ilustrada, 2 ed. Porto Alegre, Editora Artes Mdicas, 1997. 10. Vogel F, MoAG. Gentica Humana - Problemas e Abordagens. 3a ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000. 11. Shapira-Cederbaum SD, Cancilla PA, Nielsen D. Familial poliodystrophy, mitochondrial myopathy and lactate acidemia. Neurology 1975; 25(7):614-621.

12. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984; 16(4): 481-488. 13. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNA (Leu)(URR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 1990; 348:651-653. 14. Coelho-Miranda L, Playan A, Artuch R, Vilaseca MA, Colomer J, Briones P, CollCant J, Conill J, Sans A, Lpez-Munain A, Solano A, Alcaine MJ, Montoya J, Pineda M. Encefalomiopatia mitocondrial, acidosis lctica y accidentes 15. Singh B, Low PS, Yeo JF. MELAS: A Case Report. Ann Acad Med Singapore 2004; 33:69S-71S. 16. King MP, Koga Y, Davidson M, Schon EA. Defects in mitochondrial protein synthesis and respiratory chain activity segregate with the transfer RNA(Leu) mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes. Mol Cell Biol 1992; 12:480-490. 17. Forster CH, Hubner J, Muller-Hocker J, Pongratz D, Baierl P, Senger R, Ruitenbeek W. Mitochondrial angiopthy in a family with MELAS. Neuropediatrics 1992; 23:165-168. 18. Goto Y, Horai S, Matsuoka T, Koga Y, Nihei K, Kobayashi M, Nonaka I. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology 1992; 42:545-550. 19. Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. N Engl J Med 1995; 333:638-644. 20. Sproule DM, Kaufmann P. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: basic concepts, clinical phenotype, and therapeutic management of MELAS syndrome. Ann NY Acad Sci 2008;1142:13358. 21. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al. Harrison's principles of internal medicine, 15th ed. In: Johns D, ed. Diseases caused by genetic defects of mitochondria. New York: McGraw-Hill, 2001:4046.

22. Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs 2006;20:44364.

23. Thambisetty M, Newman NJ, Glass JD, et al. A practical approach to the diagnosis and management of MELAS: case report and review. Neurologist 2002;8:30212. 24. Neargarder SA, Murtagh MP, Wong B, et al. The neuropsychologic deficits of MELAS: evidence of global impairment. Cog Behav Neurol 2007;20:8392. 25. Sproule DM, Kaufmann P, Engelstad K, et al. Wolff-Parkinson-White syndrome in patients with MELAS. Arch Neurol 2007;64:16257. 26. Sue CM, Mitchell P, Crimmins DS, et al. Pigmentary retinopathy associated with the mitochondrial DNA 3243 point mutation. Neurology 1997;49:101317. 27. Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology 2004;62:1297302. 28. Chinnery PF, Bindoff LA. 116th ENMC international workshop: the treatment of mitochondrial disorders. Neuromuscul Disord 2003;13:75764. 29. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD002967. 30. Bandyopadhyay SK, Dutta A. Mitochondrial hepatopathies. J Assoc Physicians India 2005;53:9738.