Sunteți pe pagina 1din 8

DL Mircea Leabu - Functionarea menbranelor ca siste'|- inteera!

Semnalizarea celulari

Semnalizarea celulari, care mai general s-ar putea denumi semnalizarea intercelulari reprezinti modalitatea esentiald prin care celulele pot comunica intre ele indiferent de distanla la cat'e sc afla. Agadar. semnalizarea celulari presupune. de reguli. cooperarea intre doui celulc:

una c4re trimite semnalul- celalti care il recepteazS. In firnctie de distanta la care se atli celulele care semnalizeaze intre ele. cdile de semnalizare se imoart in:

- endots'hte- al!r!.i cand ceiuleir se xi'12 la iiist:ml1. ial rroiec,:la :-:erlr:el rr,,-b,:ie sa fic

transDortata de umorrle organisnului 1de regula de sdnqe):

- ptra,:riitt- at'-titci ,:tiiril ii-l,:lclc si lilar ii-, i:r.'jiJ:

-

:allt.tt.]tc:

- aubcrtne. afunci cdnd senmalul este transmis si receDtat de aceeasi celula:

- juxtacritrc- cand celulele sunt ionctionare.

Pentru prirnele trei cdi semnalizarea se t-ace nrl molecule secretate de celula se mnalzatc:lrc.

Acesiea trebuie si se deplaseze pnn spatiile inrerceiulare pentrlr a a_iunse la tinti. alte celule iin

primele doui caz.uri). sau aceeasi celuid. pentru sernnalizarea autocrine. Semnalizarea juxiacrild

DresuDune interactirmea unor molecule din structura rnembranelor ceior doui celule

(semanlizatoare.

respectiv tinte).

Oricare ar fi

tipul de cale de senualizarc. la initierea fenomenului narticini douE

comDonente: 6) molecula setnnnl. nt:mitd. st ligand fsecretatl. sau e:<ousi la sunrafala

membranei de celula semnalizatoare) si lii) receptoyul de la nivelul celulet receotoare.

Ca urmare a interactiunii receptorului cu lisandul- deci ca umrare a receptbrii unui

senr:ral- celula tinti declansazl '.xrele nrocese celulare ce se constifirie ca rlsouns la semnalul

receptal. F-i,snunsurile celllare sunt,je o rnaie diYersit:.te. Aceasti m2re dir,ersit:te r:ie ril-qaunsLirj zte ia be.zz di,.'ersitatea de rnoiec[ie s:nnal. Eri:r.' sule de nolecuie serrnli. car-e nct afect:t

celuieie- Cun sin:uitan r.ro! si se exercite Ci sern4aie idi./erse rnolecuie sennei recegtare

'erse

sirnul;.:;r'ie aceeasi ccir.lili rezuiti ci celulcJe loi riislunde

i'un c:nacit:lea

la rtuii,-':uu: de c

rrblnei.ii

posibtie.

c*!uJe ,l: r ieccntlu ser::::ri esle denindenl3 Jc nrrzerrt recrrrn:iui

':nei

coresnrrnTaror la iri'.ehrl ceirriei. rez:iil ci <iiversitarea r5sruls'.,r-ilcr ceiul:re este ,ienerrrie::t5 si

de setul de rtcec.rori disa.:nibili- Dar iir-.ui de risn':ls ue clre ceinia il creeazl esre decerrderr si

de seru! de oroieine eiectoare. adic: acele oroteine care r,''reiau semnaiul de ia recer-.ior si

conrii:uie ia desidsurarea proceseior inuaceiuia.re care consiii'lie rlsounsul. -a^cesia este srotir':i

oe!:ru csri acei3s; stimul (lcee:rsi nrr-riecuii sernn:ii oo:rc dr:c: il r:sounsuri .Jiferire iI tinui'i diferite de celule. lle exerrplu" acerilcoiina clerennini conrracgia la ruvelul celuielor muscuiare

striate scheletale, ciar con<iuce la relav-area muschiuiui cardiac- ce cinri in ceiuiele secretoare aie

rrtucoasei sasirice sau din meciuiosuorarenai5 duce ia declansarea secreriei.

Llricaie ar li combinatia de semnale cale actioneazi asuora:rrlei ceiule ia r-tn rnomelt dat.

rlsci:nstl ceiuier va cieiennina unul d;nrye rrei e!^ecre oosibilt:

iit,t suprsvielttirgo. cart :-q-'rc z j;ll eict itri cei inai .rr. inrai'tiL:

l\')

sroli|erareu" estt iieclari4te ia rrrumit.: corrhinl,rr ri.- scir:laie ca :rrr :rtLnrt cil1d

esLc ne.lUic de sn.'rircr nooui;ttie: c:iui:r-'rrrl:--o ]rt,nte z1,ni.t:rn':i L,srir ilinc iic

caoacitatea organismuiLu

de a-si menline honco:tazla cei'.tiiLra ):

/ri) tttofrI'lea cehtl{tri frroprflt?tat' iaooDtoza\. alrie in iiosl r;ncanri s!-mr3i- sari il.l orezenta uncr semlale sneciiice-

Inriiferent rit-' r'Sslunsul ceiul:r le ciire il detemtina. l1ut.m detini natru etace alc

uroccsuiui dc semnalizare ci:hrl;rri. A,cestea suitt:

i.

llitierelr setnnEllzdrii nril iegrea irgrndLrii:i {nroiec'.riei sernnail de rcccoior.

I.egerea ligttxdului de rectnt.'y:-)!e<.,rD,-rn3 o intrrac:rr:nc ailn1. dr: mere snecjticit:rie-

Liii2iriarllliC:l

Si;iijiil.liri

ijilr,,'rjrL(.

rtt',:

ia

i'i,);E;/,i

ijr.

i,,II

!I!I{ijI:

.rjr

,,

:,,

.

fl: rrr:-rl.- i::.:ice d:'rtr-. ,::l', il'i:i ,l''r'::-sa a.ra:,--ii:1. ::,t-ri:li:r: 1'rt:r:fi ,-r': i|,:r

l

t::

*,iO -'

Dr- Mfucea Leabu - Functiontreq mernbrsnelor cs sistem inteqlgll

).

electrosiatice, hidrofobe), interacliuni care contribuie la punerea in comun a suprafele

organizate de structurile tertiare gi/sau cuaternare ale celor doul molecule.

Trtnsduclia senrnalului qi activarea

bazi modificiri conformationale la

receptorului: Transduclia semnalului are la

nivelui moleculei receptoruiui, datofate

inleractiunii cu ligandul. Penru receptoni afia1i la niveiul membranei celulare, cei

mai numerogi din cunoqtinlele noastre de pdni acum, modificlrile se propxgi, prin

intermediul domeniului transmembranar al receptorului, la endodomeniu, arragAnd

acr ivare3 receproru iu i.

3. Attivaren eJ'ectorului St ampliJicarea sennalului: Receprorui acrivar icrivcirzd, la randui siu, proreina ei'ectoare din pasul imedrat urmitor ai semnaiizini. Lr primir :ii:tpiificar-e a semaulului csle efectuat:r chiar 1a acrst i1;\,al dcoarccd Lrn ieLepi()i activat poate aciiva un numir mai mare de molecule ale efectorului, findnd cont de

faptui ci un proces de semlalizare presupune un numir mai mare cie trpuri de efecron

acliondnd secvential, fiecare preluind semnalul de la tipul anterior $i transmiliindu-l ir{.rLt ij-r ! urnialor (din amonie in aval), arnpiticarea sernnalului cregte la fiecare eraoa a

ciii .Je serlnalizare.

4- Atenuarea semnulului gi desensibilizarea celulei: Aceasti etapi presupune

inactivarea efectorilor gi desfacerea ligandului de receptor. Inactivarea efectorilor

poate insemna cel mai adesea iizarea moleculelcr activatoare (de exemplu scindarea

GTP ia GDP), sau scoaterea funcfiunilor activltoare de pe molecula efectorulLri

(defosforilarea dacd fosforilarea a presupus aclivarea. sau losforilarea daci forma activi presupune defbsforilarea). Desfacerea complexului ligand-receptor se face de reguli dupd intemalizarea acestuia in sistemul endozomal, care poate fi urmati de degradarea ligandului. sau chiar si a recptorului in lizosomt.

Ivlarea ciiv'rsitate a receptorilor curroscuti se poate ciasifica in lunctie cie mai muite criterii. Ur prirrr criteriu il :'eprazinti propriet5tile fizico-chimice ale moleculei semnal. In functre

de arest criteriu impirti."r receprorii celulari in doui categorii:

1. Receplori pentru molecule

semnal lipafile (hiCrotbbe);

2. Receptori peniru molecule semna.l ltldraJile.

Fl e,.:ept'trii

pentm iiirenzi lipofili sunt urcteine circsolice crie preiau hoiritcnul dirpi

membr:inii si dLrLr5 ti',n'r*r e:r

complcrulri lj1;and-r:ge r-.ior :icesl:.1 csri:

erprintrre:l gr:tclL)r. Sunl

tliiiizia actsftril piitt

tl'tin:rr)oflat il nr-rcleu. unrie i-si il-ide.oJineslr lirrtr:1i:,r. aceea Ce a mo,:lLtjl

cun('r1 ,ile o tiou.rr Jc Iccepr,':i perrt:'u !i::rrrzi l)poilt rtcepro:. ln L:,ni:r[. rs;efrr] [fl e\:it'Ecni.

recepior Ifl progest#stt- receFtor Iu vilanini D. receptor la horsu:rti riroidieni :;i receptor ia

acid retinoic. Oricare ar fi tipul de receptor din aceasiS categorie. ei prezrnti, unele caracteristici

str.icturale gi fltnctionale comtine. Acestea sunt: un sit de leqare a hormcriuiui. urt sit de lesare la

uiulilcrliii. de ADi-.i ;i rin <ioiiret-iiu dc ;ictivare ii iranscrierii. S jtrltlal estc ir

te!.arijsniri de

aclive.re. Irr sti-ir'e i!]ircfivi- io citoscl. in:jnic .lc a irri;s1sg1i6'13 clr lig:rndui. recent,lnti esic c piat

ia un ct';mpicx prot:;c inltibitc'r. In aceasld siare complexatl- inacli'6. receptoml a1e masrale

sit'ri de legare la.AltN si ilorneniul de actir,ai'e a tralscnerii.

se despdnde de complexul de ina<;tivare 5i estc lranslocat il

Dupi iegarea ligandului,

nucleu ulde^

jaroriti

recepiorur

expr11re;l

locului de legare la ADN" sc atasazi in zone faverrabile activilrii genei a cirei lranscriere esie

determilati 5i prcrcesul cic trrnscriere csic J;clcrrsirl. Trarrscrierea

sengt si c

;primare

r

ocesrcin

in celuli, pin proteina codificati, determini producerea rispunsului specific perechii respective

receptor-ligand.

Recepioiii penru liganzi hidrofili sunt cc'i mai nrimerosi. IJi se pot irnnirti in f',nctie de

rnecanisrnui de sr-'nnaliz:rre pe care il declansazS. iri:

1. Rece ptori

tn .t'funclie de cs,rfil ionit.

l.

j{lrr!t!!Jyt tujilaltr Lll nfa{etite {, llsti:r ttrntrs-'.at

3.

R-u:tnlrtr! ,-'t! 4clit-illttc sui

ilqt-ciciti:itd:

-4\ *

Dr. Mirces Leabu - Funcrionat'es menrbranelor cs sisten integrst

4. Receptori cu activitate tirozin-kinazici;

5. Receptori cuplali cu tirozin-kinaze citosolice;

6. Receptori cu activitate Ser/Ihr-kinalcd;

7- Receptoi cu activitate fosfatazicd.

Chiar din denumirile lor se deduce cd mecanismele prin care receptorii la liganzi hi&ofili

sunt activali se caracteizeazd. prin mare diversitate.

Un exemplu de receptor cu funcfie de canal ionic am prezentat deja mai inainte la

transportul prin membrani. Este vorba de receptonrl la acetilcolini de la nir,eiul sarcolemei

(membrana celulei musculare striate scheletale) din sinapsa neuio-musculard.

Receptorii cuplati cu proteine G heferofrimerice srrnt nroteine transmemhranare

multipas tip I cu 7 trecen pnn planul membranei. cu un ectodomeniu

mare, smrcturd.nd situl de

lgare a ligarduiur gi cu endodomeniul ccntinAnd situl de interactiune cr.r proteinele G

heterotrimerice. cAt si locun de fosforilare necesare desensibilizarii. Au fost identificati 9

receptori activati pnn adrenaiinh, 5 pentru acetilcolinA gi cei putin 15 pentru serotonini. Succint, mecanismul de acliune al acestor recelitori implici nrmdtoarele etape:

l. legarea ligandului gi activarea receptorului;

2- interac(iunea receptorului activat cu proteinele G trimerice

gi activarea acestora prin

eliberarea GDP, legarea GTP gi disocierea trimerului in subunitatea cr gi

heterodimerul py:

3. transmiterea semnalului la efectorul din aval (adenilat-ciclazd activdnd-o sau

inhibnnd-o. sau fosfolipaza C-B).

Agadar receptorii cuplali cu proteinele G heterotrimerice au mecanisrre diferite.

aclionend asrpra unor efectori diferiti gi deci indrcdnd rdsplursuri diferite in functie

ji ri

i

de tipui de

sr,ibunirhli y

proteini G heierotrimericd implicatd. Au tbst irientrficate mai muite tipun de proteine G

iretrotrimeice, cunoscdndu-sr cam 20 subrurititr o-. cel pulin 4 subuniteti

pentnt ceiuleie mamiferelor. Amiirrim 6 dirrtre acestea:

i- nro_feine C stitnuialoare {Li,). care conlin u. aclivintl acieniiat-clciaza;i canaie tie

Catt:

2. proteine G inhibitoare (Gi), care con{in a; inhibdnd adenilat-ciclaza si activd.nd canale

de K-:

3. proteine (io, care conlin cr" qi activeazi fosfolipaza

4. proteine G olfactorii (G,ti), care conlrn o,n1l si activeazi adenilat-ciclaza in neuronii

C-p;

olfactorii:

5. protein Go. care conlin crn inhibArd canale dc Cal* gi activrind canale de K' si

foslbhpaza C-p;

6. proteine G' (transducina), care confin et $i acti.zcazl Gfu{Pc-fosfodiesieraza in celulele forosensibile c',r bastonaqe.

Din diversitatea tle t-enomene controiate de recoptorii cupla{i cu proteinele G

heterotrirnerice putern andnli modularea glicolir:ei rn muqctriul srriat scheletal. Proteinhinaza -a,.

xcilY:]t1. dc adenozin rnl'noib-ciatui ciclic (A.MPci- procirrs de adeniiar crciazi un ctector al

receptoriior cupiatr cu proteine G hetcrotnmenco- iinte$le euzimele rrnpiicate in metabolismui

$j iavorizdnd cliberarea qiucozei. Eliberarca siucozei se

qhcogenuiui. inhibind ibrmarea accstuia

iace sub ibnni cie glucozo- I -jbstat. ca uirnare a unui proces ceiiiiai- cLr inceDe cu activarea

fbsibnlazkinat:e i pnn lbsibnlarca indusi de proteinkinaza A. Fosibnlazkinazr tbsionlara (asada!-

in lb;-nri activari). al:rive;ua rnai detarte

qircocen-ibsfbn I azd- care elii;ereazi giucozo - i -ibsianrl.

Giucoza iT stf'el elil--.crali intri in procesui di' sljcoli:zi. Procesul de eliberarca a glucozei din

l,rcuLLl|

helerotriryiericr.

r,rL( 1,ar:c \i

l

r r . r j \i l : j ( r : ( l ( {lL re}pui'rr.,'1,;r.

r;iuLr}! Lrc,L-uprf.rlr \ Jy'r jir

!Lj r./lu,irirs,(

Lr

h,o:ro,nnqn^$s,sro$1ii\ rciu$Sq\ _ hrb

'r

-l

't

'$crS tnrrn&t b;ssU

frl ,'J

'f"

L,*

5*

:Si:;,:*t$

tit

sl\-ej

rrt u$o" \n

\r'P

ffcdJ'qq$r-

F[cut\€-

Dr- Mirceq Leabu - Functionarea n!!mbrsnelor c4 sistem integrut

Un alt rispuns rapid se datoreazi activlrii fosfolipazei C-B. Aceasth cale de semnalizare

duce la declansarea cascadei fosfoinozitidelor. Fosfatidilinozitolii sunt mai int6i fosforilali

succesiv ia hidroxilii din diversele pozilii ale inozitolului (de exemplu la hidroxilii din poziliile 4

9i 5). Apoi, fosfolipaza C-p, specifici pentru fosfoinozitide, scindeazi fosfatidilinozitol4,5-

bisfosfalii la inozitol- 1,4,5-trisfosfat (IP:) qi diacilgliceroli. IP: difrlzeazd rapid de la nivelul

membranei celulare in citosol, activind ca:rale de calciu comandate chimic din membrana

reticuiului endoplasmic, determinind eliberarea de Ca'- din lumenul organitului $i cre$terea

concentra{iei acestuia in citosol. Cregterea concentraliei citosolice de Ca'- detetmind efecte

divelse in func{ie de tipul celulei. in celulele musculare striate cardiace, IP,, deschide canalul de calciu activat chimic din membrana reticulului sarcoplasmic, determinand contraclia musculard.

Moleculele n.rici de tipul AMPc, sau IPj cu rol in transmiterea sernnalelor dtnspre

receptori cltre efectori sunt denumite mesageri secunzi.

Diacilglicerolul eliberat din fosfatidilinozitol-trisfosfafi are, la rAndul siu, doul poienliale

roluri in semnalizare, acliondnd qi e1 ca mesager secund.

Pe de o par1e, poate activa proteinkinaze C, efectori cu activitale serin,/treorrin-kinazicl dependenti de Ca" (de unde gi numele de proteinkinaze C). Activarea proteinkinazelor C ar-e loc

dupi recrutarea acestora din citosol la nivelul felei citoplasmatice a membranei celulare. Aceaste

recrutare este dependenti de cre$terea concenhaliei citosolice de Ca:*. Ajunse 1a ni,,'elul fe9-ei citoplasmatice a membranei, proteinkinazele C sunt activats prin efectul cumnlat al Ca--, diaciigliceroiului $i fosi'aii{iilserinelor (fbsiolipicie anionice prezente, in condiJii normaie. numai

in ibila iniemd a bistratului). Activarea proteinknazelor C este umate cie ibsibrilarea unei divcrsitili de efectori. diferind de la un tip la alrul de celuJi 9i decJanqind o divcrsimte de

Iirsp u]ls uri .

Alt posibil rol al diacilelicerolului este acela dc a elibera (sub ac{iunea fosfolipazelor 42.

alt efector al mecanismelor de semnalizare), acidul amhidonic din compozitia sa. care este a:oi

mctaboltzat la alte patru categorii de raesageri secuirzi:

(i)

'ii,t

prosiaglandinc J

;;;;;;:i;u;

q

(ii;l fromboxani

(1rl.) leucotdene !

\

ca$'". {\Fl'NDRis\

^^

Pnrrrele trei caregorii sult forrnatc pe calca cicboxigenaz,:lor, cea cle-a liaira pr- caliia

liptroxigena:ei. Toti lac parle din cla-sa eicusanoizilor :;i acl.icneazl in reactiile inilarnat<'r-ir :i in

ploduccrra scnzafiilor de iirrere. MeCicamentele antiinflamatcrii (aspirina, anti inllaml ioa:ri.-

ncstsroiiijcc. sau cortisonul) aciioneaz;i prin irlhibarea producerii de ei"osanoizi. l)e remarcat cd in exempiele mecanisme amintite mai sus am irirodus nclirnRa ic

efector. Se deduce ci nundm efector orice proteind implicatd in meconisnele iie .gttrit cl:zart

ll iran,tmite h tvci ttcl:. !;rl

urmrilorul partener din proce.s. ln amonte de un efector se ooate aIla receptorul insusr. :rr

trresaget sccirnC- s:rl urt alt eFr ior iritiv3l

Mcrgem mai deparie incercAnd si exemplificim Ei celeialte tipuri de receptoi penfru ligarzi hidrofili.

Ca exempiu de receptor cu activitatc guanilat-ciclazici menliondrn receptorul la

tehilitrd care prime$te rnesajul

-ditt

trnanle, acti,,tindt.rse

;i

factoml natriuretic atriai. Acesta esie glicoproteind proteini transmembianard unipas, tip I, cu

masa mofecularb de -135kD care, dupd leagarea ligandului pe ectodomeniu, activeazd domeniui

guanilat-ciclazic din endodorneniu. De rernarcat cI endodomeniul receptorului contine si un

domeniu omolurg kinazic a clnri menire nu este cunoscutd. Guanilat monofosfatul ciclic (Gil{Pc)

formal este mesagerul secund care tiarisrnite semnalul unor proteinkinaze dependenle de CiV['c

(G-kinaze) care fosforileaz[ specific la Ser sau Thr proteine efectoare din aval necs:;ar-e crearii rdspunsului celular. Efecteie factamlui nalriuretic atnal (se nume;tc arra deoarece este secrctat {l('. carrriiomiocitele atriale) sunt: stimularea elirninirii Ce sodiu si api la nivelul rinichjlor gi

*'l

t: -

Dr" Mirees Leal)u - {unctionsrea Ltcnbr{rne!!! e! !!!lELi4leA!!!

lelaxarea celulelor musculare netede din peretele vascular, ambele conducind la reducerea

tensiunii arteriale.

Receptorii cu activitate tirozin-kinazici sunt cei mai numerogi din datele de care

dispunem in acest moment. Ei se caracterizeaze printr-o mare diversitate structurale acoperind

semnalizarea celulari prin cea mai mare pal-te a factorilor de cregtere cunosculi. Primul

identificat a fost receptorul la factorul de creqtere epidermal (EGF). Ligandul acestui receptor

este un peptid de '6kDa, cu 53 aminoacizi in structurl.

De regul[ receptorii cu activitate tirozin-kinazici sunt protine transmembranare unipas,

tip I, care existi ca monomcri in stare liberi (face exceptie receptoml la insulind, aflat sub formi

de dimeri, legali prin punte disulfuricl), iar dupd interac(iunea

Domeniul transmentbranat. cstc lilmclu;.ii in a L

:1i;i

cu ligandul dirnerizeazi,

5i

35 de aminoacizi. in

qi col!ine iltc ?3

ciuda diversitelii lor, existi cAteva trlsdhrri comune reprezentate prin anumite domenii

structu-rale relativ bine conservate. O trisdturl comund la nivelul porfiunii citosolice este

reprezentatA de o zonl cu activitate tirozin-kinazici (domeniu tirozin-kinazic). Ectodorneniul

(domeniul extracelular) repreziatl. o po4iune sernnificativi a lanfului polipeptidic cu capltul N- terminal al acestuia gi este glicozilat. La nivelui ectodomeniului se pot gdsi dornenii repetrtive bogate in leucinl, domenii bogate in cisteine, domenii repetitive fibronectinice de tip III, sau

domenii de tip imunoglobulinic. Existenla unor asemenea domenii reprezinti o posibilitate de

clasificare a acestor recepiori in farnilii qi subfamilii. in acest moment existl o clasillcar e pe btza

tipului de ligand cu care receptorii interacfioneazi. Pe de alte parte, pe baza asemdnirilor structurale receptorii tirozin-kinazici se pot include in superfamilii de proteine. Receptorii cu

domenii de tip imunoglobulinic sunt inclugi in superfamilia imunoglobulinelor.

Mecalismul de principiu prin care acetti receptori funclioneazl ar putea fi sintetizat prin urmdtoarele etape:

1. Legarea ligandului atrage atat activarea dor,reniului cataliiic de la nivelul porliunii

3.

citoplamatice cet

$i

dimerizarea receptorilol datonti modifichrilor ccnfonnati6nale pe

re.

prescuriar

care lc induce (in cazul receptcrrirlrri la factorrl de cre5teic derivct rlil pl,,ch

PDGF, de la ,,platelet-deived growth f actor" , ligandul este dimer gi dimenzarea

receptoruhii este atrasd de aceastd caracteristici a factorului de cre$ter.e);

Activarea gi dimenzarea

realizeazi cunciifiiie unor- putofosfgriliri incrucigare Ie multipl+

ffa::.l' .,l'il :T H:::'? l" :,::i j:"#?";H,

abreviate prin domenii slr2, cu Sltr de la ,,src ltannlo6g", iiroz-jne1e modilicate prin

fosforilare reprezentind zonele de interacliune; 4. Activarea efectorilor legali prin SFI2.

Existi patru tipuri de efectori mai bine cunoscufi care respecta mecanisrnul ale cirui

etape au fost prezentate ruai slls.

incepem amiltirea acestor el'ectori cu fosfolipaza C1, care.tre (loui domenii

SI12. Dupi

legarea la receptorul activat, f-un.lioneaz5 pe calea serntaliz1.r.,i prin fosfuinozitide, aqia cunt a fost prezentat mai sus in cazul fosfolipazr-i C-p. Agariar, cascada fosfoin oziti<lelor poate ir declangatd adt Prin receptorii cupla{i cu proteine G beterotrirnerice, ce1 ti prin receptorii tirozirr-

kinazici.

O a doua categorie de et'ectori actir.ati de

receptor tirozin-jcinirze

esie reprezentatii de

protein tirozin-kinaze {5ri func{ie de receptori de tip Src- Aceqti efectcri au firnc}ii atSt de

diverse rncdt nu este locul de a ne ocupa de ei aici.

Alt efector este fosfatidilfurozilol .3'-kiuaza (abreviat pr3K, de ja numele englezesc)_ Are tot doui domenii SH2, contribuie dupd acrivare la fbnnarea unor deriyali cle fosfaiidilinozitoli [fosfalidilinozitol 3-fosfat, fosfatidilinozitcl (3.4)-bisfosiat, sau foslbinoziroi (3,4,5)+rislbsfar]. I)egi PI3K este acccptat ci actioneaz?i in reglarea proliferirii celulare, in dinarnica morfoloEiei

-4T-

Dr- Mirces Leubu - F4!!ltp area membrtnelor c'a sistem i lePral

celulare si motilitate, detaliile mecanismelor acestor procese sunt departe de a fi pe deplin

elucidate.

Cea de-a treia categorie de efectori pe care o amintim este cea a proteinelor care activeazd GTP-azele mici, notate simbolic cu GAP, de la ,,GTP-ase-activating protein" . GTP'

azele mici sunt proteine monomerice cu o masi moleculard in

de a lega GTP pe care il hidrolizeazd cu concursul GAP. GTP-azele mici sunt activate cat timp

conlin GTP gi se inactiveazl dupd hidroliza acestuia. Datorite capacitelii lor de a trece ciclic din stare activl in stare inactivi sunt cunoscute qi sub numele de comutatori moleculari. In ciclul de

dctivrre-inactivale nrai pi,r'rrcipi 5i un alt partener. f:tctorul tlc scltjntbare a gttattozitt-

nucleotidului (abreviat de la numele englezesc, GED. Cend nu este nevoie de funclia lor GTP-

azele rnici sunt locnlizatc in citosol complexate cu o proteinl inhibiioale irunrita inhibitor tie

disociere a guan ozin-nucleotidului, prescurtat GDI, de Ia ,,guanine nucleotide dissociation

inhibitor". Cel mai adesea activarea GTP-azelor mici este insotit[ de recr.ltarea lor la nivelul

membranelor (plasmaleml sau endomembrane), recrutare favorizatd gi de acilarea lor. Unul din

rolurile GTP-azelor este acela de a participa ia controlul corectrtudini traficului structunlol

membranare in celuli (de exemplu h'aficul dintre reticulul endoplasmic Ai aparatui Golgi).

jur

de 25kDa care au proprietatea

R.eceptorii cuplati cu tirozin-kinaze citosolice includ o mare diversitate de receptori

cum ar fi cei pentru hormonii de cregtere, cei pentru citokine, receptorii speei{ici antigenelor

(receptorii pentru antigene) din limfocitele T gi B devenite irnunocompetenre. Acegti recetori,

dupd legarea ligandului, transmit semnalul prin tirozin-kinaze citosolice asociate. Mai bine

cunoscute sunt tirozil-kinazele citosolice din familia Src, in timp ce cele din familia Janus

relativ de curdnd descrise sunt mai pulin culoscute. Tirozin-kinazele citosolice fosforileazi o

multitudine de efectori transmil6nd mesajul primit de celuli in aval pentru inducerea rispunsului

celular adec,rat.

Receptorii c'-r actir.itate Ser/Thr-kinazici sunl reprezeniali de receptorii la factorii de cre$tere trlnsfonnan{i p. Factorii de creEtere transforman(i fJ reprezintl r: faririlic de peptide ce

nediazA, prin iirtermediu receptorilor lor. o multiiutiine de lenornene celulare in vertebrate.

Efeclele dif'erd de la un tip de celuii ia altul putend inliba proliferalea, stiinuldnd sirlteza de prcteine de matrice ertraceiulari inclusi.z fornarea de os, sau determindnd mi,scarce celularl

chemotactici.

Exenrpiul de receptor cu activitate fosfatazici estre gliccuotcina t: ansrnenbranarii

ur.llps CD.i5 din raembrana linrtbcjttior T ;;i B care participl in r:roii eser'1ial i:i activrrc;r pr in

iir'rtigcne ijirescurtarc:], CD vine cl.- la ^,lhrstcr of d ifferentirticri'" scm.inifl.:ind

de pe suplalaLa celula-rii prin

Per,tru o imagine

iipur: '.Jc l-rrriicinc

care slni riesemnatc lirnfocitele in cursul dilerel:lierii 1.

mai cornpirtii a diversitdtii fenomenelor pi care receptoni le pot

declanga in celule trebuie menlionat ci aceasta spore$te prin fapful cl activarea lor se poate face

diferenJiat in diferite mo{Dente. Celula este determinatd si se cornporte astfel curn ii impune

combinalia de semrrale pe care ie primeglc la un rncmcnt dat. Compo;:tamentul ei lice de

ecliilibrul inhe rdspunsurile sinergice ia stimulj. Un ultim aspect pe care il abordf,m in cfirtextlli scnrnaiizair celulare este :ern-ralizarea

prin integ-ine gilsau rnolecLrle de adezir.rae celulari (prescunar C.ANI de la nunrele englezesc.l.

Aceste tipuri de sernnalizare pot fi incluse in categoria seinnaiizirilor luxtacnne.

Integrinele sunt proieine transmerubranare organizate ca heterodimeri ap. Fiecare

'-raipas,

tip

I. Dupd datele cunosr--ute ;i

de subunitili cr gi

subumtare repreznti o proteini ransrnembranari

recunoscute in prezent de conrunitatea gtiinlifrci

a domer-riului, exist[ 18 tipiiri

E tipuri de subunitSli p. 'foruqi, numai 24 de integrine (adici de heterc-,dimeri aB) au fosr idcntificate Pini in p'rezcnt. Integrinele sunt receptori celulari pcntru proteineie de metrice

e;xtracelulard. Eie transmir sernnalc cciulei despre starea oi d!'atagare gi Cespre caraoteristici aie ambiantei extracelujare. Celula se cc)n.rpor-ti diferit dac?i este a1.c$atl la nlatrice sau nu. NIai mult,

integrinele sunt implica.tc in rnotiiitatea celularii. Motiiitalea celulard este un fenomen dependr'nt

5i de scrruralc pnrrriie d.' celrria .i.- ia alre rrp'tri Je lrg:nzi. pnn receprorii cdrcspullziion. ln

-48-

Dr. Mircea Leabu, Functjondrea mentbrsue!or ca sislefl inlepral

aceasti situalie este vorba de chemotaxie. Atunci cdnd motilitatea este indusi numai de

interactiunile celulei cu matricea extracelulari poartS. numele de

haptotaxiei sunt mai pu{in cunoscute in acet moment. Practic semnalele pe care celula le

haptotaxie. Mecanismele

primegte prin integrine analizate simultan cu celelalte semnale influen!

diferenlierea celulare, apoptoza (tip de moartea celulari programati). Apoptoza indusE de

eaz\. proliferarea celulare,

detaqarea celulelor de substrat este denumiti anoikis.

CAM sunt proteine transmembranare unipas implicate in adeziunea celulelor intre ele.

EIe transmit semnale celulei dacd sunt sau nu implicate in asemenea

interactiuni, numite de

regulii jonc{iuni celulare. Celula se conporti difelit dacl este acleratb de alte celule sau esre

liberS.

Rezumat

N{embranele celulare aclioneazi ca sisteme integrate la

niveiul cdr.ora componentele

moleculare, degi sunt de o mare diversitate, coopereazi pentnr

substanlE 9i de informalie dintre

supravieEui gi nici nu se poate adapta.

asigurarea schimbglui de

cehrli qi mediu. Fdri aceste schimburi celula nu Foar.e

Pujine sunt substanlele care pot trece liber prin

membrand prin

difuziune simpli.

Schimburile de substanld se realizeazE cu concursul principal al proteinelor membranare,

fenomenele fhcAnd parte din ceer ce numim difr-rziune facilitati. Totuqi caracteristicile fizic6-

chimice ale lipidelor rnembtanare influenleazi funclia proteinelor. Fenomenele de schimb de

substanJi intre celuli qi mediu poartd

ioni gi molecule mici existi structuri proteice

denumirea de transport membranar. Pentru transporftrl de

numite canale, pompe, respectiv transportori. Acest

tip de transport este numit transport prin rnembrand.

Pentru macromolecule sau maleriai particulat transpor-fuI se face

cu implicarea unor

n;mit rralsporr

microdomenii de membranl (caveole, vezicule cu iuveli;;) Acest transport este

cu membtan6. in func1ie tie sensul rranspcrtului defrnim enrlocitoza (transport clr mern'brani dil

e:iterior, adici dirt mediul extracelular in interiorul

celulci), exocitoza (transport cu mernbrand

t'enornen specilic celuleior epiteliale

transpot r.:1 cu rnernbrani. prin care

iatero-bazal) o traversiaza prin

din celuli in exierioi). Exist5 qi un al treilea

monostratificate numit transcitozi. Transcitoza leprezintl

celula preia

substanla de transportal de la un pol (apical sau

corpul ei gi o

modificati de ccluli.

elimind la polul celilalt. In aceastd ,,eicursie" substanta poatc sau nu sa tie

Schimbul de infonnalie esre realizat de celuld prin fenomenele de sernnalizare celuiarl.

cornponentele ce asiguri acest schimb sunt tct proteine

denumite, in general, recepton

unipas-. Existd o mare

membranari. Receptorii srint, de reg:lb, proteine transrrrembranare

diversitate de tipuri de recepton care presupun o diversitate de mecaniime de semnalrzare.

Totugi, se pot pu[ota ni$te aspecte general valabile a]e L'enonienelor de

sernnaljzare. Sem:r