Sunteți pe pagina 1din 8

DL Mircea Leabu

Functionarea menbranelor ca siste'|- inteera!

Semnalizarea celulari
Semnalizarea celulari, care mai general s-ar putea denumi semnalizarea intercelulari reprezinti modalitatea esentiald prin care celulele pot comunica intre ele indiferent de distanla la cat'e sc afla. Agadar. semnalizarea celulari presupune. de reguli. cooperarea intre doui celulc: una c4re trimite semnalul- celalti care il recepteazS. In firnctie de distanta la care se atli celulele care semnalizeaze intre ele. cdile de semnalizare se imoart in:

endots'hte- al!r!.i cand ceiuleir se xi'12 la iiist:ml1. ial rroiec,:la :-:erlr:el rr,,-b,:ie sa fic transDortata de umorrle organisnului 1de regula de sdnqe): ptra,:riitt- at'-titci ,:tiiril ii-l,:lclc si lilar ii-, i:r.'jiJ:..- :allt.tt.]tc: aubcrtne. afunci cdnd senmalul este transmis si receDtat de aceeasi celula: juxtacritrc- cand celulele sunt ionctionare.

Pentru prirnele trei cdi semnalizarea se t-ace nrl molecule secretate de celula se mnalzatc:lrc. Acesiea trebuie si se deplaseze pnn spatiile inrerceiulare pentrlr a a_iunse la tinti. alte celule iin primele doui caz.uri). sau aceeasi celuid. pentru sernnalizarea autocrine. Semnalizarea juxiacrild DresuDune interactirmea unor molecule din structura rnembranelor ceior doui celule (semanlizatoare. respectiv tinte). Oricare ar fi tipul de cale de senualizarc. la initierea fenomenului narticini douE comDonente: 6) molecula setnnnl. nt:mitd. st ligand fsecretatl. sau e:<ousi la sunrafala membranei de celula semnalizatoare) si lii) receptoyul de la nivelul celulet receotoare. Ca urmare a interactiunii receptorului cu lisandul- deci ca umrare a receptbrii unui senr:ral- celula tinti declansazl '.xrele nrocese celulare ce se constifirie ca rlsouns la semnalul receptal. F-i,snunsurile celllare sunt,je o rnaie diYersit:.te. Aceasti m2re dir,ersit:te r:ie ril-qaunsLirj zte ia be.zz di,.'ersitatea de rnoiec[ie s:nnal. Eri:r.' sule de nolecuie serrnli. car-e nct afect:t celuieie- Cun sin:uitan r.ro! si se exercite Ci..'erse sern4aie idi./erse rnolecuie sennei recegtare sirnul;.:;r'ie aceeasi ccir.lili rezuiti ci celulcJe loi riislunde la rtuii,-':uu: de c..rrblnei.ii posibtie. i'un c:nacit:lea ':nei c*!uJe ,l: r ieccntlu ser::::ri esle denindenl3 Jc nrrzerrt recrrrn:iui coresnrrnTaror la iri'.ehrl ceirriei. rez:iil ci <iiversitarea r5sruls'.,r-ilcr ceiul:re este ,ienerrrie::t5 si de setul de rtcec.rori disa.:nibili- Dar iir-.ui de risn':ls ue clre ceinia il creeazl esre decerrderr si de seru! de oroieine eiectoare. adic: acele oroteine care r,''reiau semnaiul de ia recer-.ior si conrii:uie ia desidsurarea proceseior inuaceiuia.re care consiii'lie rlsounsul. -a^cesia este srotir':i oe!:ru csri acei3s; stimul (lcee:rsi nrr-riecuii sernn:ii oo:rc dr:c: il r:sounsuri .Jiferire iI tinui'i diferite de celule. lle exerrplu" acerilcoiina clerennini conrracgia la ruvelul celuielor muscuiare striate scheletale, ciar con<iuce la relav-area muschiuiui cardiac- ce cinri in ceiuiele secretoare aie rrtucoasei sasirice sau din meciuiosuorarenai5 duce ia declansarea secreriei. Llricaie ar li combinatia de semnale cale actioneazi asuora:rrlei ceiule ia r-tn rnomelt dat. rlsci:nstl ceiuier va cieiennina unul d;nrye rrei e!^ecre oosibilt:

iit,t l\')

/ri)

suprsvielttirgo. cart :-q-'rc z j;ll eict itri cei inai .rr. inrai'tiL: sroli|erareu" estt iieclari4te ia rrrumit.: corrhinl,rr ri.- scir:laie ca :rrr :rtLnrt cil1d esLc ne.lUic de sn.'rircr nooui;ttie: c:iui:r-'rrrl:--o ]rt,nte z1,ni.t:rn':i L,srir ilinc iic caoacitatea organismuiLu de a-si menline honco:tazla cei'.tiiLra ): tttofrI'lea cehtl{tri frroprflt?tat' iaooDtoza\. alrie in iiosl r;ncanri s!-mr3i- sari il.l orezenta uncr semlale sneciiice-

Inriiferent rit-' r'Sslunsul ceiul:r le ciire uroccsuiui dc semnalizare ci:hrl;rri. A,cestea suitt:

il

detemtina. l1ut.m detini natru etace alc

i. llitierelr setnnEllzdrii nril iegrea


Liii2iriarllliC:l Si;iijiil.liri ijilr,,'rjrL(.

irgrndLrii:i {nroiec'.riei sernnail de rcccoior. I.egerea ligttxdului de rectnt.'y:-)!e<.,rD,-rn3 o intrrac:rr:nc ailn1. dr: mere snecjticit:riertt',: ia i'i,);E;/,i ijr. ,, i,,II

fl: rrr:-rl.- i::.:ice d:'rtr-.

,::l', il'i:i

!I!I{ijI:..

.rjr :,, .

,l''r'::-sa a.ra:,--ii:1. ::,t-ri:li:r: 1'rt:r:fi ,-r': i|,:r...t::..

*,iO -'

Dr- Mfucea Leabu

- Functiontreq mernbrsnelor cs sistem inteqlgll

electrosiatice, hidrofobe), interacliuni care contribuie la punerea in comun a suprafele organizate de structurile tertiare gi/sau cuaternare ale celor doul molecule. ). Trtnsduclia senrnalului qi activarea receptorului: Transduclia semnalului are la bazi modificiri conformationale la nivelui moleculei receptoruiui, datofate inleractiunii cu ligandul. Penru receptoni afia1i la niveiul membranei celulare, cei mai numerogi din cunoqtinlele noastre de pdni acum, modificlrile se propxgi, prin intermediul domeniului transmembranar al receptorului, la endodomeniu, arragAnd acr ivare3 receproru iu i. 3. Attivaren eJ'ectorului St ampliJicarea sennalului: Receprorui acrivar icrivcirzd, la randui siu, proreina ei'ectoare din pasul imedrat urmitor ai semnaiizini. Lr primir :ii:tpiificar-e a semaulului csle efectuat:r chiar 1a acrst i1;\,al dcoarccd Lrn ieLepi()i activat poate aciiva un numir mai mare de molecule ale efectorului, findnd cont de faptui ci un proces de semlalizare presupune un numir mai mare cie trpuri de efecron acliondnd secvential, fiecare preluind semnalul de la tipul anterior $i transmiliindu-l ir{.rLt ij-r ! urnialor (din amonie in aval), arnpiticarea sernnalului cregte la fiecare eraoa a ciii .Je serlnalizare. 4- Atenuarea semnulului gi desensibilizarea celulei: Aceasti etapi presupune inactivarea efectorilor gi desfacerea ligandului de receptor. Inactivarea efectorilor poate insemna cel mai adesea iizarea moleculelcr activatoare (de exemplu scindarea GTP ia GDP), sau scoaterea funcfiunilor activltoare de pe molecula efectorulLri (defosforilarea dacd fosforilarea a presupus aclivarea. sau losforilarea daci forma activi presupune defbsforilarea). Desfacerea complexului ligand-receptor se face de reguli dupd intemalizarea acestuia in sistemul endozomal, care poate fi urmati de degradarea ligandului. sau chiar si a recptorului in lizosomt.

Ivlarea ciiv'rsitate a receptorilor curroscuti se poate ciasifica in lunctie cie mai muite criterii. Ur prirrr criteriu il :'eprazinti propriet5tile fizico-chimice ale moleculei semnal. In functre de arest criteriu impirti."r receprorii celulari in doui categorii:

2.

1.

Receplori pentru molecule semnal lipafile (hiCrotbbe); Receptori peniru molecule semna.l ltldraJile.

tl'tin:rr)oflat il nr-rcleu. unrie i-si il-ide.oJineslr lirrtr:1i:,r. aceea Ce a mo,:lLtjl erprintrre:l gr:tclL)r. Sunl cun('r1 ,ile o tiou.rr Jc Iccepr,':i perrt:'u !i::rrrzi l)poilt rtcepro:. ln L:,ni:r[. rs;efrr] [fl e\:it'Ecni. recepior Ifl progest#stt- receFtor Iu vilanini D. receptor la horsu:rti riroidieni :;i receptor ia acid retinoic. Oricare ar fi tipul de receptor din aceasiS categorie. ei prezrnti, unele caracteristici str.icturale gi fltnctionale comtine. Acestea sunt: un sit de leqare a hormcriuiui. urt sit de lesare la uiulilcrliii. de ADi-.i ;i rin <ioiiret-iiu dc ;ictivare ii iranscrierii. S jtrltlal estc ir te!.arijsniri de aclive.re. Irr sti-ir'e i!]ircfivi- io citoscl. in:jnic .lc a irri;s1sg1i6'13 clr lig:rndui. recent,lnti esic c piat ia un ct';mpicx prot:;c inltibitc'r. In aceasld siare complexatl- inacli'6. receptoml a1e masrale sit'ri de legare la.AltN si ilorneniul de actir,ai'e a tralscnerii. Dupi iegarea ligandului, recepiorur se despdnde de complexul de ina<;tivare 5i estc lranslocat il nucleu ulde^ jaroriti expr11re;l locului de legare la ADN" sc atasazi in zone faverrabile activilrii genei a cirei lranscriere esie determilati 5i prcrcesul cic trrnscriere csic J;clcrrsirl. Trarrscrierea sengt si c..;primare..r ocesrcin in celuli, pin proteina codificati, determini producerea rispunsului specific perechii respective receptor-ligand. Recepioiii penru liganzi hidrofili sunt cc'i mai nrimerosi. IJi se pot irnnirti in f',nctie de rnecanisrnui de sr-'nnaliz:rre pe care il declansazS. iri:

Fl e,.:ept'trii pentm iiirenzi lipofili sunt urcteine circsolice crie preiau hoiritcnul dirpi tliiiizia actsftril piitt membr:inii si dLrLr5 ti',n'r*r e:r complcrulri lj1;and-r:ge r-.ior :icesl:.1 csri:

1. Rece ptori tn .t'funclie de cs,rfil ionit. l. j{lrr!t!!Jyt tujilaltr Lll nfa{etite {, llsti:r ttrntrs-'.at 3. R-u:tnlrtr! ,-'t! 4clit-illttc sui ilqt-ciciti:itd:

-4\ *

Dr. Mirces Leabu

Funcrionat'es menrbranelor cs sisten integrst

4. Receptori cu activitate tirozin-kinazici; 5. Receptori cuplali cu tirozin-kinaze citosolice; 6. Receptori cu activitate Ser/Ihr-kinalcd;
7- Receptoi
cu activitate fosfatazicd.
Chiar din denumirile lor se deduce cd mecanismele prin care receptorii la liganzi sunt activali se caracteizeazd. prin mare diversitate.

hi&ofili

Un exemplu de receptor cu funcfie de canal ionic am prezentat deja mai inainte la transportul prin membrani. Este vorba de receptonrl la acetilcolini de la nir,eiul sarcolemei (membrana celulei musculare striate scheletale) din sinapsa neuio-musculard. Receptorii cuplati cu proteine G heferofrimerice srrnt nroteine transmemhranare multipas tip I cu 7 trecen pnn planul membranei. cu un ectodomeniu mare, smrcturd.nd situl de lgare a ligarduiur gi cu endodomeniul ccntinAnd situl de interactiune cr.r proteinele G heterotrimerice. cAt si locun de fosforilare necesare desensibilizarii. Au fost identificati 9 receptori activati pnn adrenaiinh, 5 pentru acetilcolinA gi cei putin 15 pentru serotonini. Succint, mecanismul de acliune al acestor recelitori implici nrmdtoarele etape:

2-

l.

legarea ligandului gi activarea receptorului;

interac(iunea receptorului activat cu proteinele G trimerice gi activarea acestora prin

eliberarea GDP, legarea GTP


heterodimerul py:

gi

disocierea trimerului

in

subunitatea

cr

gi

3.

transmiterea semnalului la efectorul inhibnnd-o. sau fosfolipaza C-B).

din aval (adenilat-ciclazd activdnd-o

sau

Agadar receptorii cuplali cu proteinele G heterotrimerice au mecanisrre diferite. aclionend asrpra unor efectori diferiti gi deci indrcdnd rdsplursuri diferite in functie de tipui de proteini G heierotrimericd implicatd. Au tbst irientrficate mai muite tipun de proteine G iretrotrimeice, cunoscdndu-sr cam 20 subrurititr o-. cel pulin 4 subuniteti ji ri i sr,ibunirhli y pentnt ceiuleie mamiferelor. Amiirrim 6 dirrtre acestea:

i2. 3. 4. 5.

nro_feine C stitnuialoare {Li,). care conlin u. aclivintl acieniiat-clciaza;i canaie tie Catt: proteine G inhibitoare (Gi), care con{in a; inhibdnd adenilat-ciclaza si activd.nd canale de

K-:

proteine (io, care conlin cr" qi activeazi fosfolipaza C-p; proteine G olfactorii (G,ti), care conlrn o,n1l si activeazi adenilat-ciclaza in neuronii

6.

olfactorii: protein Go. care conlin crn inhibArd canale dc Cal* gi activrind canale de K' si foslbhpaza C-p; proteine G' (transducina), care confin et $i acti.zcazl Gfu{Pc-fosfodiesieraza in celulele
forosensibile c',r bastonaqe.

Din diversitatea tle t-enomene controiate de recoptorii cupla{i cu proteinele G heterotrirnerice putern andnli modularea glicolir:ei rn muqctriul srriat scheletal. Proteinhinaza -a,. xcilY:]t1. dc adenozin rnl'noib-ciatui ciclic (A.MPci- procirrs de adeniiar crciazi un ctector al receptoriior cupiatr cu proteine G hetcrotnmenco- iinte$le euzimele rrnpiicate in metabolismui qhcogenuiui. inhibind ibrmarea accstuia $j iavorizdnd cliberarea qiucozei. Eliberarca siucozei se iace sub ibnni cie glucozo- I -jbstat. ca uirnare a unui proces ceiiiiai- cLr inceDe cu activarea fbsibnlazkinat:e i pnn lbsibnlarca indusi de proteinkinaza A. Fosibnlazkinazr tbsionlara (asada!in lb;-nri activari). al:rive;ua rnai detarte qircocen-ibsfbn I azd- care elii;ereazi giucozo - i -ibsianrl. Giucoza iT stf'el elil--.crali intri in procesui di' sljcoli:zi. Procesul de eliberarca a glucozei din l,rcuLLl| r,rL( 1,ar:c \i l r . r \i l j ( ( l ( {lL re}pui'rr.,'1,;r. r;iuLr}! Lrc,L-uprf.rlr \ Jy'r jir !Lj r./lu,irirs,( Lr helerotriryiericr.
r

r:

h,o:ro,nnqn^$s,sro$1ii\

't 'r '$crS tnrrn&t b;ssU


rciu$Sq\

_ hrb

'f"
L,*

frl ,'J

-l 5*

:Si:;,:*t$

tit..sl\-ej rrt u$o"

\n

Dr- Mirceq Leabu

- Functionarea n!!mbrsnelor

c4 sistem integrut

Un alt rispuns rapid se datoreazi activlrii fosfolipazei C-B. Aceasth cale de semnalizare duce la declansarea cascadei fosfoinozitidelor. Fosfatidilinozitolii sunt mai int6i fosforilali succesiv ia hidroxilii din diversele pozilii ale inozitolului (de exemplu la hidroxilii din poziliile 4 9i 5). Apoi, fosfolipaza C-p, specifici pentru fosfoinozitide, scindeazi fosfatidilinozitol4,5bisfosfalii la inozitol- 1,4,5-trisfosfat (IP:) qi diacilgliceroli. IP: difrlzeazd rapid de la nivelul membranei celulare in citosol, activind ca:rale de calciu comandate chimic din membrana reticuiului endoplasmic, determinind eliberarea de Ca'- din lumenul organitului $i cre$terea concentra{iei acestuia in citosol. Cregterea concentraliei citosolice de Ca'- detetmind efecte divelse in func{ie de tipul celulei. in celulele musculare striate cardiace, IP,, deschide canalul de calciu activat chimic din membrana reticulului sarcoplasmic, determinand contraclia musculard. \r'P Moleculele n.rici de tipul AMPc, sau IPj cu rol in transmiterea sernnalelor dtnspre ffcdJ'qq$rreceptori cltre efectori sunt denumite mesageri secunzi. F[cut\Diacilglicerolul eliberat din fosfatidilinozitol-trisfosfafi are, la rAndul siu, doul poienliale roluri in semnalizare, acliondnd qi e1 ca mesager secund. Pe de o par1e, poate activa proteinkinaze C, efectori cu activitale serin,/treorrin-kinazicl dependenti de Ca" (de unde gi numele de proteinkinaze C). Activarea proteinkinazelor C ar-e loc dupi recrutarea acestora din citosol la nivelul felei citoplasmatice a membranei celulare. Aceaste recrutare este dependenti de cre$terea concenhaliei citosolice de Ca:*. Ajunse 1a ni,,'elul fe9-ei citoplasmatice a membranei, proteinkinazele C sunt activats prin efectul cumnlat al Ca--, diaciigliceroiului $i fosi'aii{iilserinelor (fbsiolipicie anionice prezente, in condiJii normaie. numai in ibila iniemd a bistratului). Activarea proteinknazelor C este umate cie ibsibrilarea unei divcrsitili de efectori. diferind de la un tip la alrul de celuJi 9i decJanqind o divcrsimte de
Iirsp u]ls uri
.

este acela dc a elibera (sub ac{iunea fosfolipazelor 42. alt efector al mecanismelor de semnalizare), acidul amhidonic din compozitia sa. care este a:oi

Alt posibil rol al diacilelicerolului

mctaboltzat la alte patru categorii de raesageri secuirzi:

;;;;;;:i;u; (ii;l fromboxani


(1rl.)

(i) 'ii,t

prosiaglandinc

J q
\

^^ {\Fl'NDRis\ ca$'".

leucotdene !

Pnrrrele trei caregorii sult forrnatc pe calca cicboxigenaz,:lor, cea cle-a liaira pr- caliia liptroxigena:ei. Toti lac parle din cla-sa eicusanoizilor :;i acl.icneazl in reactiile inilarnat<'r-ir :i in ploduccrra scnzafiilor de iirrere. MeCicamentele antiinflamatcrii (aspirina, anti inllaml ioa:ri.ncstsroiiijcc. sau cortisonul) aciioneaz;i prin irlhibarea producerii de ei"osanoizi. l)e remarcat cd in exempiele mecanisme amintite mai sus am irirodus nclirnRa ic efector. Se deduce ci nundm efector orice proteind implicatd in meconisnele iie .gttrit cl:zart tehilitrd care prime$te rnesajul -ditt trnanle, acti,,tindt.rse ;i ll iran,tmite h tvci ttcl:. !;rl urmrilorul partener din proce.s. ln amonte de un efector se ooate aIla receptorul insusr. :rr trresaget sccirnC- s:rl urt alt eFr ior iritiv3l Mcrgem mai deparie incercAnd si exemplificim Ei celeialte tipuri de receptoi penfru

ligarzi hidrofili. Ca exempiu de receptor cu activitatc guanilat-ciclazici menliondrn receptorul la factoml natriuretic atriai. Acesta esie glicoproteind proteini transmembianard unipas, tip I, cu masa mofecularb de -135kD care, dupd leagarea ligandului pe ectodomeniu, activeazd domeniui guanilat-ciclazic din endodorneniu. De rernarcat cI endodomeniul receptorului contine si un domeniu omolurg kinazic a clnri menire nu este cunoscutd. Guanilat monofosfatul ciclic (Gil{Pc) formal este mesagerul secund care tiarisrnite semnalul unor proteinkinaze dependenle de CiV['c (G-kinaze) care fosforileaz[ specific la Ser sau Thr proteine efectoare din aval necs:;ar-e crearii
rdspunsului celular. Efecteie factamlui nalriuretic atnal (se nume;tc arra deoarece este secrctat {l('. carrriiomiocitele atriale) sunt: stimularea elirninirii Ce sodiu si api la nivelul rinichjlor gi

*'l

t:

Dr" Mirees Leal)u

{unctionsrea Ltcnbr{rne!!! e!

!!!lELi4leA!!!

lelaxarea celulelor musculare netede din peretele vascular, ambele conducind la reducerea tensiunii arteriale. Receptorii cu activitate tirozin-kinazici sunt cei mai numerogi din datele de care dispunem in acest moment. Ei se caracterizeaze printr-o mare diversitate structurale acoperind semnalizarea celulari prin cea mai mare pal-te a factorilor de cregtere cunosculi. Primul identificat a fost receptorul la factorul de creqtere epidermal (EGF). Ligandul acestui receptor este un peptid de '6kDa, cu 53 aminoacizi in structurl. De regul[ receptorii cu activitate tirozin-kinazici sunt protine transmembranare unipas, tip I, care existi ca monomcri in stare liberi (face exceptie receptoml la insulind, aflat sub formi de dimeri, legali prin punte disulfuricl), iar dupd interac(iunea cu ligandul dirnerizeazi, Domeniul transmentbranat. cstc lilmclu;.ii in a L..:1i;i qi col!ine iltc ?3 5i 35 de aminoacizi. in ciuda diversitelii lor, existi cAteva trlsdhrri comune reprezentate prin anumite domenii structu-rale relativ bine conservate. O trisdturl comund la nivelul porfiunii citosolice este reprezentatA de o zonl cu activitate tirozin-kinazici (domeniu tirozin-kinazic). Ectodorneniul (domeniul extracelular) repreziatl. o po4iune sernnificativi a lanfului polipeptidic cu capltul Nterminal al acestuia gi este glicozilat. La nivelui ectodomeniului se pot gdsi dornenii repetrtive bogate in leucinl, domenii bogate in cisteine, domenii repetitive fibronectinice de tip III, sau domenii de tip imunoglobulinic. Existenla unor asemenea domenii reprezinti o posibilitate de clasificare a acestor recepiori in farnilii qi subfamilii. in acest moment existl o clasillcar e pe btza tipului de ligand cu care receptorii interacfioneazi. Pe de alte parte, pe baza asemdnirilor structurale receptorii tirozin-kinazici se pot include in superfamilii de proteine. Receptorii cu domenii de tip imunoglobulinic sunt inclugi in superfamilia imunoglobulinelor. Mecalismul de principiu prin care acetti receptori funclioneazl ar putea fi sintetizat prin
urmdtoarele etape:

1.

Legarea ligandului atrage atat activarea dor,reniului cataliiic de la nivelul porliunii citoplamatice cet $i dimerizarea receptorilol datonti modifichrilor ccnfonnati6nale pe care lc induce (in cazul receptcrrirlrri la factorrl de cre5teic derivct rlil pl,,ch..re. prescuriar

PDGF, de la ,,platelet-deived growth f actor" , ligandul este dimer gi dimenzarea receptoruhii este atrasd de aceastd caracteristici a factorului de cre$ter.e); Activarea gi dimenzarea realizeazi cunciifiiie unor- putofosfgriliri incrucigare Ie multipl+
3.

4.

l" :,::i abreviate prin domenii slr2, cu Sltr de la ,,src ltannlo6g", iiroz-jne1e modilicate prin fosforilare reprezentind zonele de interacliune; Activarea efectorilor legali prin SFI2.

ffa::.l'

.,l'il

:T H:::'?

j:"#?";H,

Existi patru tipuri de efectori mai bine cunoscufi care respecta mecanisrnul ale cirui
etape au fost prezentate ruai slls. incepem amiltirea acestor el'ectori cu fosfolipaza C1, care.tre (loui domenii SI12. Dupi legarea la receptorul activat, f-un.lioneaz5 pe calea serntaliz1.r.,i prin fosfuinozitide, aqia cunt a

fost prezentat mai sus in cazul fosfolipazr-i C-p. Agariar, cascada fosfoin oziti<lelor poate ir declangatd adt Prin receptorii cupla{i cu proteine G beterotrirnerice, ce1 prin receptorii tirozirrti kinazici. O a doua categorie de et'ectori actir.ati de receptor tirozin-jcinirze esie reprezentatii de protein tirozin-kinaze {5ri func{ie de receptori de tip Src- Aceqti efectcri au firnc}ii atSt de
diverse rncdt nu este locul de a ne ocupa de ei aici. Alt efector este fosfatidilfurozilol .3'-kiuaza (abreviat pr3K, de ja numele englezesc)_ Are tot doui domenii SH2, contribuie dupd acrivare la fbnnarea unor deriyali cle fosfaiidilinozitoli [fosfalidilinozitol 3-fosfat, fosfatidilinozitcl (3.4)-bisfosiat, sau foslbinoziroi (3,4,5)+rislbsfar]. I)egi PI3K este acccptat ci actioneaz?i in reglarea proliferirii celulare, in dinarnica morfoloEiei

-4T-

Dr- Mirces Leubu

- F4!!ltp

area membrtnelor c'a sistem

lePral

celulare si motilitate, detaliile mecanismelor acestor procese sunt departe de a

fi pe deplin

elucidate. Cea de-a treia categorie de efectori pe care o amintim este cea a proteinelor care activeazd GTP-azele mici, notate simbolic cu GAP, de la ,,GTP-ase-activating protein" . GTP' azele mici sunt proteine monomerice cu o masi moleculard in jur de 25kDa care au proprietatea de a lega GTP pe care il hidrolizeazd cu concursul GAP. GTP-azele mici sunt activate cat timp conlin GTP gi se inactiveazl dupd hidroliza acestuia. Datorite capacitelii lor de a trece ciclic din stare activl in stare inactivi sunt cunoscute qi sub numele de comutatori moleculari. In ciclul de dctivrre-inactivale nrai pi,r'rrcipi 5i un alt partener. f:tctorul tlc scltjntbare a gttattozittnucleotidului (abreviat de la numele englezesc, GED. Cend nu este nevoie de funclia lor GTPazele rnici sunt locnlizatc in citosol complexate cu o proteinl inhibiioale irunrita inhibitor tie

disociere a guan ozin-nucleotidului, prescurtat GDI, de Ia ,,guanine nucleotide dissociation inhibitor". Cel mai adesea activarea GTP-azelor mici este insotit[ de recr.ltarea lor la nivelul membranelor (plasmaleml sau endomembrane), recrutare favorizatd gi de acilarea lor. Unul din rolurile GTP-azelor este acela de a participa ia controlul corectrtudini traficului structunlol membranare in celuli (de exemplu h'aficul dintre reticulul endoplasmic Ai aparatui Golgi). R.eceptorii cuplati cu tirozin-kinaze citosolice includ o mare diversitate de receptori cum ar fi cei pentru hormonii de cregtere, cei pentru citokine, receptorii speei{ici antigenelor (receptorii pentru antigene) din limfocitele T gi B devenite irnunocompetenre. Acegti recetori, dupd legarea ligandului, transmit semnalul prin tirozin-kinaze citosolice asociate. Mai bine cunoscute sunt tirozil-kinazele citosolice din familia Src, in timp ce cele din familia Janus relativ de curdnd descrise sunt mai pulin culoscute. Tirozin-kinazele citosolice fosforileazi o multitudine de efectori transmil6nd mesajul primit de celuli in aval pentru inducerea rispunsului celular adec,rat. Receptorii c'-r actir.itate Ser/Thr-kinazici sunl reprezeniali de receptorii la factorii de cre$tere trlnsfonnan{i p. Factorii de creEtere transforman(i fJ reprezintl r: faririlic de peptide ce nediazA, prin iirtermediu receptorilor lor. o multiiutiine de lenornene celulare in vertebrate. Efeclele dif'erd de la un tip de celuii ia altul putend inliba proliferalea, stiinuldnd sirlteza de prcteine de matrice ertraceiulari inclusi.z fornarea de os, sau determindnd mi,scarce celularl chemotactici. Exenrpiul de receptor cu activitate fosfatazici estre gliccuotcina t: ansrnenbranarii ur.llps CD.i5 din raembrana linrtbcjttior T ;;i B care participl in r:roii eser'1ial i:i activrrc;r pr in iir'rtigcne ijirescurtarc:], CD vine cl.- la ^,lhrstcr of d ifferentirticri'" scm.inifl.:ind iipur: '.Jc l-rrriicinc de pe suplalaLa celula-rii prin care slni riesemnatc lirnfocitele in cursul dilerel:lierii 1. Per,tru o imagine mai cornpirtii a diversitdtii fenomenelor pi care receptoni le pot declanga in celule trebuie menlionat ci aceasta spore$te prin fapful cl activarea lor se poate face diferenJiat in diferite mo{Dente. Celula este determinatd si se cornporte astfel curn ii impune combinalia de semrrale pe care ie primeglc la un rncmcnt dat. Compo;:tamentul ei lice de ecliilibrul inhe rdspunsurile sinergice ia stimulj. Un ultim aspect pe care il abordf,m in cfirtextlli scnrnaiizair celulare este :ern-ralizarea prin integ-ine gilsau rnolecLrle de adezir.rae celulari (prescunar C.ANI de la nunrele englezesc.l. Aceste tipuri de sernnalizare pot fi incluse in categoria seinnaiizirilor luxtacnne. Integrinele sunt proieine transmerubranare organizate ca heterodimeri ap. Fiecare subumtare repreznti o proteini ransrnembranari '-raipas, tip I. Dupd datele cunosr--ute ;i recunoscute in prezent de conrunitatea gtiinlifrci a domer-riului, exist[ 18 tipiiri de subunitili cr gi E tipuri de subunitSli p. 'foruqi, numai 24 de integrine (adici de heterc-,dimeri aB) au fosr idcntificate Pini in p'rezcnt. Integrinele sunt receptori celulari pcntru proteineie de metrice e;xtracelulard. Eie transmir sernnalc cciulei despre starea oi d!'atagare gi Cespre caraoteristici aie ambiantei extracelujare. Celula se cc)n.rpor-ti diferit dac?i este a1.c$atl la nlatrice sau nu. NIai mult, integrinele sunt implica.tc in rnotiiitatea celularii. Motiiitalea celulard este un fenomen dependr'nt 5i de scrruralc pnrrriie d.' celrria .i.- ia alre rrp'tri Je lrg:nzi. pnn receprorii cdrcspullziion. ln

-48-

Dr. Mircea Leabu, Functjondrea mentbrsue!or ca sislefl inlepral

aceasti situalie este vorba de chemotaxie. Atunci cdnd motilitatea este indusi numai de interactiunile celulei cu matricea extracelulari poartS. numele de haptotaxie. Mecanismele haptotaxiei sunt mai pu{in cunoscute in acet moment. Practic semnalele pe care celula le primegte prin integrine analizate simultan cu celelalte semnale influen! eaz\. proliferarea celulare, diferenlierea celulare, apoptoza (tip de moartea celulari programati). Apoptoza indusE de detaqarea celulelor de substrat este denumiti anoikis. CAM sunt proteine transmembranare unipas implicate in adeziunea celulelor intre ele. EIe transmit semnale celulei dacd sunt sau nu implicate in asemenea interactiuni, numite de regulii jonc{iuni celulare. Celula se conporti difelit dacl este acleratb de alte celule sau esre
liberS.

Rezumat
N{embranele celulare aclioneazi ca sisteme integrate la niveiul cdr.ora componentele moleculare, degi sunt de o mare diversitate, coopereazi pentnr asigurarea schimbglui de substanlE 9i de informalie dintre cehrli qi mediu. Fdri aceste schimburi celula nu Foar.e supravieEui gi nici nu se poate adapta. Pujine sunt substanlele care pot trece liber prin membrand prin difuziune simpli. Schimburile de substanld se realizeazE cu concursul principal al proteinelor membranare, fenomenele fhcAnd parte din ceer ce numim difr-rziune facilitati. Totuqi caracteristicile fizic6chimice ale lipidelor rnembtanare influenleazi funclia proteinelor. Fenomenele de schimb de substanJi intre celuli qi mediu poartd denumirea de transport membranar. Pentru transporftrl de ioni gi molecule mici existi structuri proteice numite canale, pompe, respectiv transportori. Acest tip de transport este numit transport prin rnembrand. Pentru macromolecule sau maleriai particulat transpor-fuI se face cu implicarea unor microdomenii de membranl (caveole, vezicule cu iuveli;;) Acest transport este n;mit rralsporr cu membtan6. in func1ie tie sensul rranspcrtului defrnim enrlocitoza (transport clr mern'brani dil e:iterior, adici dirt mediul extracelular in interiorul celulci), exocitoza (transport cu mernbrand din celuli in exierioi). Exist5 qi un al treilea t'enornen specilic celuleior epiteliale monostratificate numit transcitozi. Transcitoza leprezintl transpot r.:1 cu rnernbrani. prin care celula preia substanla de transportal de la un pol (apical sau iatero-bazal) o traversiaza prin corpul ei gi o elimind la polul celilalt. In aceastd ,,eicursie" substanta poatc sau nu sa tie modificati de ccluli. Schimbul de infonnalie esre realizat de celuld prin fenomenele de sernnalizare celuiarl. cornponentele ce asiguri acest schimb sunt tct proteine denumite, in general, recepton membranari. Receptorii srint, de reg:lb, proteine transrrrembranare unipas-. Existd o mare diversitate de tipuri de recepton care presupun o diversitate de mecaniime de semnalrzare. Totugi, se pot pu[ota ni$te aspecte general valabile a]e L'enonienelor de sernnaljzare. Sem:ralele su:tt amplifir.:ate in inleriorul celLrlei gi de aceea nu este nevoie de concentralii rirlicate de strmuj (ligand) pentn-l ca celuia s;r rispundi. Amplificarea se realizeazd pril mesegeri secunzl $1.isau. efecton. l-.a unele mecanisme de sernnalizar,,r Darticipi gi lipide rner:rbranor. u i6ro, corlplexitaie struchrali este exp.ioateri de celulS. I-ipidele sunt implicate in rnecarisme cu rnesageri secunzi. In biologia celulari noiiunea de receptor este imbogi[lli in continut in ct,m"pariilie cu cea folositi in larmacologie. Astfel proteine mernbranare care sunt paneueri de interactiutie a; alrcr proteine din matricea extracelulari (integrine) sau din membrena altor ccluie (molecule de adezirine celulara) au qi rol de transmitere de semnale celulelor cdrora le apartin, deci rol de

r0ceptor.

Bihliografie specifici | . il{onicl-i{;igcl A. Siibor M, aavlor


172.

N. (200!)) ErlihroiC .qiucose transpo!.ters Crr;, AF|n flematal. 16t

165_

Uldry

1v1,

!trl7'.180-4So

Thorens B. (:004) The SL,C2 farniLl of lac iiitated hexcsc arrtl polyol lrar,sponers. p1/t rgers .4rclt

- 4q-

Dr. lllircea Leabu

- Furtctio qret

nrenrbrsnelor ca sisten integrat

3. 4. 5. 6. 7. E. 9. ll.

Hou JC, Pessin JE. (2007) lns (endocytosis) and outs (exocfosis) of GLUT,I trafficking. Ctot Opin Cell

Biol.19: 4464'13.
Cheeseman C. (2008) GLUTT: a new intcstinal facilitated hexose tansporter. Am J Pb,siol Endo.rincl Metab.295:8238-E2.1L Mavros Y, Simar D, Singh MA. (2009) Ghrcose Tranporter-4 expression in monocyles: a systcmatic review. Diabetes Res Clin Pract.84: 123-131.

Wright EM, Twk E. (2004) The sodium/glucose cohansport family SLC5. PJlugers Arch. 441: 510-518 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. (2007) Active sugar transport in health and disease. J Intern Med.267:
32-43. Williamson RC, Toye AM. (2008) Glycophorin A: Band 3 aid. Blood Cells Mol Dt.s. 4i; 35-4-i. Satchwell TJ, Siroenrark DK, Scssions RB, Toye ANI. (2009) Plotcin 4.]: a complex l[|Ker. Btood (ell.t
'1111r

Mol Dis. 12.201-210. 10. AlperSL.(1991)Thehnnd3-relatedanionexchanger(AE)genefamilr'

R2t'pht<iol 53riJq-561

Jay DG. ( 1996) Role of band 3 in homeostasis and celi shape. Cel/. 86: 853-854

12. Barzilai A, Rahaminoff H. (1987) Stoichiometry of the sodium-calciun exchanger in ner./e telnrnals.
Biochemistry. 26:
6

I 13-61 I 8.

13. DiPolo R, Beaugd L. (2006) Sodium./calcium exchanger: influence of metabolic regulaticn on ion canier
interactioDs. Physiol Rev. 86, I 55-203.

14. Yang YC, Far.n MJ, Chaug WH, Tai LH, Jiang JIl, Kao LS. (2010) Regrtlaticn of sodium-caloium exchanger activity by crcatine kioase under energy-compromised conditions. J Biol Chem. Juo 24. lEpub ahead ofprint]. 15. Ren X, Nicoll DA, Philipson KD. (2006) HeILx packing of the cardiac Na+-Ca2+ exchanger: proximiB/ of fransmembrane scgments 1, 2, and 6. J Biol Chem.2Bl 22808-22814. 16. Bers DM. (2000) Calcjum flures hvolved in control of cardiac myoclte contractiot. Circ Res. 87:2'15281.
J, Chalfie M. (2010)Eukaryotic mechanosensitive channels. Anru Rev Biophys.39 I ll-131 . 18. Blanco G, Mercer RW. (1998) Isozlmes of the Na-K-ATPase: heterogeneitv in smrcture, diversitv in fiincti.on. An J P hysio I . 27 5(.5 Pt 2): F 633-F 650 19. Blanco G. (?005)Na,K-ATPase subunit heterogeneit_v as a mechanism for tissue-specific ion iegularicn. Semin Nephrol. 25: 292-j03. 20. Arelsen KB. Palmg:ren MG. (i998) Evolution of -"ubstrate specificities in the P-tlDe ATPase superfan',iiy .-/ l.[ol Evol. 116: t4-101. 21. Beggah AT, .r3u"in P, Geciing K. (199?) Role of giycosylation and disulfide bonC formation ir rhe b subunit in the fi-rlding an{i fulctional explession of NaK-A1'?ase. J Biol Chem.272: 143 lB 10326. 22. Geering K. (2008) Fu-ncrionai roles ofNa,K-ATPase subunits. Curr Opin Nephrol Hrperlens.17:525-532. 13. Fi?esi I{, Gottschalk KE, Lindzen M, SLiainskaya A. Kiister B, Gafi} H, Karlish SJ. (2005) Covalent cross-iluks betu'ecn the ginxrla subruit (FXYL)2) and alpha and beta subunits of Na.K-ATPase: modeltng

17. Amad6ttir

tlre alpba-garrrna intenctiol. J Biol Chez. 280: l8?91- 1 8301. 24. Lindzen M, Gottschaik KE, Fiizesi M. Garty H, Karlish SJ. (2006) Structu:al interactions between FXYD prcteirrs and Na+,K.-.\TFase: alpharteta,FXYD subunit stoichiomel"y and cross-linking. J Biol Chen.

281: 5947--s955.

25. Berl T. (2009) Horv do kidrey cells adapt to strvive in hypertonic inner medujla? Trans Am Ciin Climatol
Assoc. 120: 389-401.

26. Faller LD. (2008) Mechanistic studies of sodium pump. Arch Biochem Biophl's. 1'16: 12-2.1. 27. Nelson N, Perzov N, Cohen A, Hagai I{, Padler V, Nelson H. (?000)Tbe ceihilar bio)ogy of pioior)-rr

Io t,i I c

li.
2t;

Nakairi: i-llatsui iri. !tkiya '"i. {liri(lr -ih. n,..h!r;.ir 'r ror; iri!' ri.r1.:1 i,Lrmnjr; i'lPascs. ll;. , 11irt Bt,):.t 's ].'o.:'191: lri4'-;-ii'''). Frcm:,:n:'i)i,-l:ii1r,Lal l-. i-),'.:r'!r lvli.. lL..;irrr.!r B ilill o) AtJC r-usl.r.rl'Jf al!hil:et.rr. r:rii r-r,rttlrr;.,:-. r,r i..

for,:e genrratiorr bw V-.,\'l?r:cs J

ilir

Bioi. 20l,iPt 1): il9-95. Nal,:rnroto RK. FLitai i,'l

Di 3ccc..jor! tlor,tau: .r'.1,1r.'i 1..,,. -iiJ0: iOil-'-it),15. 30'olrl1tanl\ii-,illi.,'ldroll'1I-.Cir.:ltJ.(111iii):']trcrraltnslglltsinio\Br.'li:i|.:l,.|].t(]irr;--i'tratLislill,,,i].'l S:truct n;.ii. l3: 716-i:'. 31. I{uang Y, Sa,1de W. (l(l(ln) l,Iembmne transportcrs enJ i'hannr:ls ir illi;:rrr.cs! itn1r.e a::,1 -ser.!srti'i1,

,Ji

tumor cells. Cant:er Lelt.2-19: iii8-iE2. J2. Oostendorp RL, Beijnen JH, Schellens nl. (2009) 'fte biological and r:iinical role of Clrg transpori,.'rs al the intestinal barier. ('ut;ter Tredl Ret,.35 \)i-111. -13. Nagao K, Kiin,rla Y, Nlastuo M. Ueda K. (2010) LipiC curward translocatiDn by ABC protrms. FEBS !.elt. 584: 2't |'l -23 3,1. Tissiires P. Pugin j. (:009) the rols oiMD-2 in the opsoncrphagoc).tosis ofCism-negative baciena. {'iir;. Opi.n I:yet:i Dis.2'1..28i-29 |. It5. Ce Aimeida CJ, l.inrien ii. {?(105) Phagoc}tosis of apoptotic ceiis: a rutier of iralanr:e. Cell trioi Lile ScL.
.

62; 1531-

li4i;

-JO-

S-ar putea să vă placă și