Sinalizacao Celular Alvos Farmacologicos

Universidade Federal Fluminense
SINALIZAO CELULAR & ALVOS FARMACOLGICOS

Profa. Christianne Brtas Vieira Scaramello
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FARMACOLOGIA
FARMACOCINTICA O que o corpo faz com o frmaco Absoro Distribuio Biotransformao - Eliminao
FARMACODINMICA O que o frmaco faz com o corpo Estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos de frmacos e seus mecanismos de ao
2
AO DOS FRMACOS
Frmaco (F) + Alvo farmacolgico (A) F-A Mudanas bioqumicas e fisiolgicas
Alterao da funo
No mediada por receptores

Anticidos Manitol
Mediada por receptores

3
RECEPTORES FARMACOLGICOS
Componente macromolecular funcional do organismo com o qual o agente qumico presumivelmente interage.
4
AES MEDIADAS POR RECEPTORES FARMACOLGICOS

Alvos proteicos
Receptores
Frmaco
Canais inicos Enzimas Molculas transportadoras
Seletividade Receptores so especializados em reconhecer e responder a molculas sinalizadoras individuais

TIPOS DE LIGAO DE FRMACOS A RECEPTORES

N N-H O- CO=C
Inicas
......... .........
Hidrofbica
Ligaes de Hidrognio
N H-C-H H-N
Van der Waals
Covalentes
A ligao pode ser reversvel ou irreversvel.

RECEPTORES FISIOLGICOS
ons R
Hiperpolarizao ou despolarizao
ons + Mudana na excitabilidade ou G R G + ou E
Segundos mensageiros Outro
Efeitos celulares
Liberao de clcio Fosforilao proteica Efeitos celulares
R/E
Direto ou via GMPc Nucleo
Fosforilao proteica Efeitos celulares
Sintese prteica Efeitos celulares
d eS n R te N A e ms
7
MOLCULAS TRANSPORTADORAS
8
CANAIS INICOS
BN + H+
BNH
9
cido araquidonico
Membrana celular Arginina Valina 120 523
AINES Clssico Arginina 120
Isoleucina 523
ENZIMAS
COX-1
COX-2
Citoplasma
10
STIOS CELULARES DE AO DE FRMACOS
Tecido Alvo
Efeito desejado
Efeito colateral
Sem efeito
11
FUNES DOS RECEPTORES FISIOLGICOS

Interao com o ligantes Propagao da mensagem
N
Domnio do ligante
Domnio efetor
C
12
INTERAO FRMACO-RECEPTOR & AGONISMO
Relao estrutura - atividade Concepo de frmacos com propriedades determinadas.

13
SISTEMA RECEPTOR-EFETOR
(VIA DE TRANSDUO DO SINAL)
Alvos celulares
Efeito direto
Protena efetora
Abertura do canal inico
A-B-C-D
Protenas transdutoras
Efeito indireto
Ativao / inibio de enzimas
Modulao do canal inico
AMPLIFICAO BIOQUMICA DO SINAL
Transcrio de DNA
14
RECEPTORES COMO ENZIMAS

N
Stio de reconhecimento do ligante
Domnio cataltico
C
15

Receptores protena cinases
Maior grupo de receptores com atividade enzimtica intrnseca Receptores associados a protenas cinases Sem domnio enzimtico intracelular; liga-se a protenas cinases citosslicas, ativando-as (ou outras protenas efetoras) Receptores protena tirosina fosfatases Ligantes desconhecidos Importncia determinada experimentalmente
Receptores com atividade guanilil ciclase

Para peptdeo natriurtico atrial e guanilina, feromnios em invertebrados Sntese de GMPc
16

Insulina Receptor de Insulina Transportador de glicose Glicose
RECEPTOR TIROSINA CINASE
Translocao
Substrato Substrato - PO4 Produo de mediador Cascata de fosforilao Outros sinais
Ncleo
Ativadas-Enzimas-Inibidas
Sntese de DNA e RNA

17
RECEPTORES IONOTRPICOS
Receptor nicotnico
Na+
aberto
fechado
18
RECEPTORES IONOTRPICOS
19
RECEPTORES REGULANDO FATORES DE TRANSCRIO

Esteride
receptor inativo Complexo receptor ativado
gene
crescimento e proliferao celulares
Efeitos
nRNA Protenas especficas nRNA
Outros exemplos: Hormnios tireoideanos, Vitamina D, Retinides

20
RECEPTORES METABOTRPICOS
N
Stio de reconhecimento do ligante
Domnio acoplado a uma protena G
C
21
RECEPTORES METABOTRPICOS
Protenas G e seus efetores
Protena G Gs G1, G1, G3 Efetor/Via de sinalizao:
Adenilil-ciclase AMPc Vrios, incluindo: Atividades da adenilil-ciclase AMPc Canais de K+ cardacos abertos reduo da frequncia cardaca Fosfolipase C IP3, diacilglicerol, Ca2+ citoplasmtico Adenilil-ciclase AMPc Ainda obscuro Fosfolipase C IP3, diacilglicerol, Ca2+ citoplasmtico GMPc fosfodiesterase GMPc (fototransduo)
Golf Go Gq G11, G12
22
FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTENAS G

(Parte 1)
23
FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTENAS G

(Parte 2)
24
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gs

agonista Ca2+
Beta 1
GDP
GTP
*s +
Ca2+ Ca2+
2+ Ca2+ Ca
AC
ATP AMPc
+
PKA Ca2+ Ca2+
+ +
Contrao
25
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi

agonista Ca2+
M2 Beta 1
GDP
is
GTP
* is
(-) +
AC
ATP AMPc
+
PKA Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+
2+ Ca2+ Ca
+ +
Contrao
26
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi

acetilcolina
K+
acetilcolina
M2
M2
Corao Ativao de canais de K+
27
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gq

agonista
Alfa 1
GDP
PLC
PIP2 DAG
GTP
*q +
IP3
PKC
+
Ca2+ Ca2+
2+ Ca2+ Ca
Contrao
Ca2+
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REGULAO DE RECEPTORES
Mecanismos: Sntese ou degradao Modificaes covalentes Relocalizao na clula Associao a protenas regulatrias Alterao da atividade de protenas efetoras e transdutoras
Tipos: Dessensibilizao por ao de agonistas Refratariedade ou regulao descendente (down regulation) Taquifilaxia Supersensibilidade por ao de antagonistas Regulao ascendente (up regulation) Abstinncia Resultantes da reduo crnica da estimulao do receptor
29
DESSENSIBILIZAO DE RECEPTORES
30
CLASSIFICAO DE RECEPTORES
Utilidade: desenvolvimento e uso de frmacos receptor-seletivos. Relevncia: efeitos farmacolgicos mais direcionados Tipos Mtodo de classificao: Efeito de agonistas e potncia relativa de agonistas e antagonistas Exemplo: Receptores muscarnicos e nicotnicos da acetilcolina Efeito muscarnico agonista muscarina / antagonista atropina Efeito nicotnico agonista nicotina / antagonista tubocurarina Subtipos Mtodo de classificao: Clonagem molecular Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou no Mecanismos de transduo do sinal podem ser distintos Exemplo: Receptores muscarnicos M1, M2, M3, M4, M5 M1, M3, M5 ativao de protena Gq M2, M4 ativao de protena Gi Isoformas Mtodo de classificao: Pouca diferena quanto as propriedades bioqumicas Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou no Necessidade da descoberta de ligantes isoforma seletivos Expresso independente, clula-especfica, temporalmente controlada Exemplo: Receptores 1A, 1B, 1C adrenrgicos
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CONSIDERAES FINAIS
Objetivos Delinear as interaes qumicas ou fsicas entre um frmaco e a clula alvo Caracterizar toda a sequncia e extenso da ao de cada frmaco Relevncia Uso teraputico racional de frmacos Desenvolvimento de agentes teraputicos novos e superiores Melhor conhecimento de doenas decorrentes do mal funcionamento do receptor Ligao com a pesquisa bsica Obteno de informaes fundamentais sobre a regulao bioqumica e fisiolgica
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No mediada por receptores

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Canais inicos Enzimas Molculas transportadoras

Seletividade Receptores so especializados em reconhecer e responder a molculas sinalizadoras individuais

TIPOS DE LIGAO DE FRMACOS A RECEPTORES

A ligao pode ser reversvel ou irreversvel.

ons + Mudana na excitabilidade ou G R G + ou E

Segundos mensageiros Outro

Liberao de clcio Fosforilao proteica Efeitos celulares

Direto ou via GMPc Nucleo

Fosforilao proteica Efeitos celulares

Sintese prteica Efeitos celulares

Membrana celular Arginina Valina 120 523

AINES Clssico Arginina 120

STIOS CELULARES DE AO DE FRMACOS

FUNES DOS RECEPTORES FISIOLGICOS

INTERAO FRMACO-RECEPTOR & AGONISMO

Relao estrutura - atividade Concepo de frmacos com propriedades determinadas.

Abertura do canal inico

Ativao / inibio de enzimas

Modulao do canal inico

AMPLIFICAO BIOQUMICA DO SINAL

RECEPTORES COMO ENZIMAS

RECEPTORES COMO ENZIMAS

Receptores com atividade guanilil ciclase

RECEPTORES COMO ENZIMAS

RECEPTOR TIROSINA CINASE

Substrato Substrato - PO4 Produo de mediador Cascata de fosforilao Outros sinais

Sntese de DNA e RNA

RECEPTORES REGULANDO FATORES DE TRANSCRIO

receptor inativo Complexo receptor ativado

nRNA Protenas especficas nRNA

Outros exemplos: Hormnios tireoideanos, Vitamina D, Retinides

Domnio acoplado a uma protena G

Golf Go Gq G11, G12

FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTENAS G

FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTENAS G

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gs

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi

Corao Ativao de canais de K+

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gq

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