Boletn No 9.

Agosto, 2011

GAMMAPATAS MONOCLONALES.
VINUEZA, MNICA, MD. PATH; SAENZ, KLEVER, MD. PATH; NARVAEZ, LUIS, MD. PATH.

Las gammapatas monoclonales (paraproteinemias o disproteinemias) son un grupo diverso de trastornos caracterizados por la aparicin de una banda homognea de protena completa o un fragmento de ella en el proteinograma, que es producida de forma incontrolada por una clona (clulas genticamente idnticas) de linfocitos B o clulas plasmticas. Estas inmunoglobulinas (Ig) iguales entre s reciben el nombre de inmunoglobulinas monoclonales o componente M, y pueden ser una inmunoglobulina intacta o un fragmento de la misma: solo una de las cinco cadenas pesadas (G,A, M, D o E) o alguna de las cadenas livianas (ligera kappa o lambda), que puede detectarse en sangre o en orina en forma de una banda o componente monoclonal. (1,2,3) Abarcan una serie de patologas que pueden ser difciles de diagnosticar ya que afectan a muchos tejidos y presentan sntomas inespecficos: hiperviscosidad, alteraciones de la hemostasia, polineuropata, afectacin renal, infecciones recidivantes, sntomas dependientes del crecimiento adenoptico e infiltracin tumoral (como dolores seos), entre otros. Sin embargo, el hallazgo de una protena monoclonal en suero o en la orina de un paciente no implica necesariamente la presencia de una enfermedad maligna.
(1,2,4)

Tabla I Clasificacin de gammapatas monoclonales por tipo de produccin de componente M y su incidencia relativa. Produccin estable Gammapata monoclonal idioptica Mieloma quiescente Produccin progresiva Mieloma mltiple Leucemia de clulas plasmticas Plasmocitoma solitario Macroglobulinemia de Waldenstrm Leucemia linfoctica crnica Linfoma maligno Amiloidosis primaria Enfermedad de cadenas pesadas Produccin transitoria Infecciones Trasplante de mdula sea Trasplante renal Trasplante heptico Modificado de: Berges, M., et.al., 2000 12% 2% 3% 2% 18% 55%

1) Historia clnica detallada, con especial nfasis en sntomas sistmicos, dolores seos e infecciones a repeticin. 2) Exploracin fsica minuciosa con atencin especial en la valoracin de coloracin de piel y mucosas, sntomas o signos neurolgicos y presencia de visceromegalias. 3) Exmenes de laboratorio: Hemograma completo y velocidad de sedimentacin globular (VSG), misma que est elevada casi en un 90% de los pacientes, siendo generalmente superior a 100 mm en la primera hora. Este aumento est condicionado por la hiperproteinemia. Creatinina, calcemia, cido rico, albmina Protena de Bence-Jones en orina de 24 horas Determinacin de cadenas ligeras Kappa Lambda Cuantificacin de inmunoglobulinas totales. Proteinograma: presentacin grfica de la distribucin de las distintas fracciones de las protenas plasmticas mediante electroforesis. Identificacin del componente monoclonal; mediante electroinmunofijacin, tcnica en la que tras separar por electroforesis las protenas, se enfrentan con un suero y se observa la reaccin antgeno - anticuerpo, que se pone de manifiesto por un anillo de precipitacin. (3,6,7,8) La cuantificacin de los componentes monoclonales en suero, y su variacin con el tiempo son factores importantes para la diferenciacin entre malignidad y una gammapata benigna. El mtodo de eleccin para el estudio de las protenas sricas es el proteinograma electrofortico (PE) que permite un anlisis tanto cualitativo como semicuantitativo de las mismas. El patrn electrofortico depende de las dos principales protenas: albmina y globulinas. (Ver grfico 1) Alfa- 1 globulina (compuesta por protenas como alfa 1 antitripsina que constituye casi el 90% de esta fraccin, globulina ligadora de globulina y transcortina), Alfa2 globulina (formada por ceruloplasmina, alfa 2 macroglobulina, haptoglobina y protenas de fase aguda) , Beta-globulina (incluye transferrina, betalipoprotena, protenas del complemento), y Gamma-globulina (inmunoglobulinas) . El fibringeno y la protena C reactiva (PCR) se ubican entre la regin Beta y la Gamma. (9,10,11)
Grfico I. Proteinograma electrofortico: patrn de referencia normal

VINUEZA, MNICA, MD. PATH; SAENZ, KLEVER, MD. PATH; NARVAEZ, LUIS, MD. PATH.

GAMMAPATAS MONOCLONALES.

Modificado de: http://www.sebia-usa.com/products/minicap.html

Bibliografa: 1.- Amor, M., et.al.; Gammapatas monoclonales, Hospital Universitario de A Corua SERGAS, Guias Clnicas, 2006 2.- Gupta, S., et.al.; NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic Monoclonal Gammopathies, En Internet: www.aacc.org/sitecollectiondocuments/.../tumor/chp3k_gammopathies.pdf 3.- Berges, M., et.al; Mieloma mltiple y otras gammapatas Monoclonales, Formacin Mdica Continuada en Atencin Primaria,Volumen 7, Nmero 7, Agosto-Septiembre 2000 4.- Attaelmannan, M., Levinson, S.; Understanding and Identifying Monoclonal Gammopathies, Clinical Chemistry 46, No. 8(B), 2000 5.- Chavez,V.,et.al; Revisin retrospectiva de estudios de las protenas sricas en muestras enviadas a un laboratorio de alta complejidad , Bioqumica y Patologa Clnica,Vol 69, Ao 2005, No 002, pag. 54-57 6.- Giraldo, P.; Guia Clnica de Actualizacin en Diagnstico y Seguimiento de Pacientes con Gammapata Monoclonal,, Zaragoza, 2001 en http://www.fehha.org/pub/publicaciones/docs/guia_gammapatia_monoclonal.pdf 7.-Hernandez, J, Registro de asociaciones familiares de gammapatas monoclonales y estudio de factores genticos asociados, en http://www.pethema.org/docs/MemoriaG.F.PETHEMA.pdf 8.- OConell, T., et.al.; Understanding and Interpreting Serum Protein Electrophoresis, Am Fam Physicians,2005, 1;71(1):105-112 9.- Osatinsky, R.; Fraccionamiento proteico por electroforesis capilar, Revista Bionanlisis, Set - Oct 2008 10.- Bossuyt, J., et.al.; Serum protein electrophoresis by CZE 2000 clinical capillary electrophoresis system, Clinical Chemistry 44, No 11.- Luraschi, P., et.al.; Analytical variation in the measurement of serum monoclonal component by capillary electrophoresis, Clinica Chimica Acta 349 (2004)

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Alrededor del 1-3% de la poblacin adulta puede presentar un componente monoclonal sin manifestaciones clnicas aparentes, estas aumentan a medida que aumenta la edad cronolgica del individuo , pudiendo llegar al 15% a los 90 aos. (5) Ante la sospecha de una gammapata monoclonal, la secuencia diagnstica recomendada es:

Hipogammaglobulinemia, caracterstica de inmunodeficiencias celulares, agammaglobulinemia ligada a cromosoma X, sndrome linfoproliferativo, inmunosupresin adquirida Zona beta y gamma aumentadas (aumento de PCR) ocurre en casos de hepatitis viral crnica, hepatitis inducida por drogas, cirrosis alcohlica, entre otros
VINUEZA, MNICA, MD. PATH; SAENZ, KLEVER, MD. PATH; NARVAEZ, LUIS, MD. PATH.

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ELECTROFORESIS CAPILAR.
VINUEZA, MNICA, MD. PATH; SAENZ, KLEVER, MD. PATH; NARVAEZ, LUIS, MD. PATH.

Inflamacin aguda: aumento a nivel de Alfa-1 y Alfa-2 globulinas, sin incremento de fraccin gamma

ELECTROFORESIS CAPILAR.

La electroforesis capilar (EC), es una herramienta de separacin de molculas en medio lquido, basada en las diferentes velocidades de migracin de las distintas especies, cargadas bajo la accin de un campo elctrico. La separacin se lleva a cabo en un capilar de slice fundida de dimetro muy pequeo (10-200 m). En cada uno de sus dos extremos se aplica un diferente potencial elctrico (de 100 a 500 V/cm) para que los cationes fluyan hacia la terminal negativa, mientras que los aniones fluyen hacia la positiva, permitiendo discriminar las distintas molculas segn su masa y carga. (1,2,3) Este mtodo tiene una sensibilidad mayor que la electroforesis convencional porque la lectura se realiza en un amplio rango del espectro ptico ( entre los 200 y 650 nm), lo que permite una mejor y ms clara visualizacin de las fracciones proteicas expresadas en la curva. (1,2,3,4) La EC es un mtodo automatizado eficiente y econmico de alta resolucin (capacidad de separar de forma sensible varios componentes) empleando mnimas cantidades de muestra y obteniendo un patrn electrofortico mucho ms claro y definido. El tiempo de anlisis es ms corto (la separacin por EC se realiza en menos de 5 minutos) con gran reproducibilidad: coeficiente de variacin (CV) < 2%. Muchos investigadores consideran que su sensibilidad es 10 - 100 veces mayor que la de otros mtodos, permitiendo el anlisis de mltiples fragmentos al mismo tiempo (1,5,6,7)

Sndrome nefrtico: descenso a nivel de la fraccin de Albmina y aumento a nivel de la fraccin Alfa-2

Bisalbuminemia: doble pico a nivel de fraccin de albmina puede ser congnita, inducida por drogas, post-pancreatitis

Dficit de Alfa-1 antitripsina: desaparicin casi total de la fraccin Alfa 1 globulina

Tabla II Variaciones del patrn electrofortico y su asociacin a enfermedades y variaciones fisiolgicas

FRACCIN INCREMENTO DISMINUCIN

Albmina

Deshidratacin

Malnutricin y caquexia, infecciones crnicas, hemorragia, enteropatas, hepatopatas, en quemados, sndrome nefrtico, entre otros. Deficiencia de Alfa 1 antitripsina Malnutricin, anemia megaloblstica, dao heptico severo, enteropatas, enfermedad de Wilson Desnutricin proteica

Globulina Globulina

Embarazo Insuficiencia adrenal, sndrome nefrtico, diabetes, corticoterapia Cirrosis biliar, sndrome de Cushing, Hipotiroidismo, Anemia por dficit de hierro, Nefrosis, Poliarteritis nodosa, Ictericia obstructiva, durante el tercer trimestre del embarazo Mieloma, Macroglobulinemia de Waldestrom, Amiloidosis, Linfomas, Enfermedad de Hodgkin, enfermedades del colgeno, Cirrosis, Leucemia linfoctica crnica, Enfermedades granulomatosas

1 y 2 Globulina

Globulina

Agammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia

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La electroforesis de protenas se utiliza para diagnosticar y monitorear no slo las gammapatas, sino tambin otro tipo de patologas. La interpretacin clnica del patrn electrofortico se basa en la variacin en el contenido de uno o ms de las cinco fracciones principales, por lo que su desviacin del patrn normal nos ayuda en el seguimiento de algunas enfermedades. (Ver Tabla II) (1,2,3) A continuacin se muestran los principales patrones electroforticos:
Gammapata Monoclonal: Componente M: banda homognea, generalmente alta, de base angosta, productora de inmunoglobulinas idnticas por tener carga elctrica igual. Gammapata Policlonal: Bandas difusas y de altura mediana (base ancha, forma acampanada poco definida), aumento de diversas clonas de clulas plasmticas. Incluyen procesos inflamatorios crnicos, cirrosis, infecciones, enfermedades autoinmunes, entre otros.

Modificado de: H.OConell, T., et.al.; 2005

Bibliografa: 1.-Osatinsky, R.; Fraccionamiento proteico por electroforesis capilar, Revista Bionanlisis, Set - Oct 2008 2.- Bossuyt, J., et.al.; Serum protein electrophoresis by CZE 2000 clinical capillary electrophoresis system, Clinical Chemistry 44, No 3.- Luraschi, P., et.al.; Analytical variation in the measurement of serum monoclonal component by capillary electrophoresis, Clinica Chimica Acta 349 (2004) 4.- Gay-Bellile, C., et.al.; Automated Multicapillary Electrophoresis for Analysis of Human Serum Proteins, Clinical Chemistry 49, No. 11, 2003 5.- Magaa, J., et.al.; La electroforesis capilar como una nueva estrategia en la medicina y el diagnstico clnico, Rev. md. Chile v.137 n.7 Santiago jul. 2009 6.- Osatinsky, R.; Qu es la electroforesis capilar?,Bioqumica y Patologa Clnica, vol. 71, nm. 2, 2007, pp. 60-66 7.- Yang, Z., et.al; Performance of the Sebia CAPILLARYS 2 for Detection and Immunotyping of Serum Monoclonal Paraproteins, Am J Clin Pathol 2007;128:293-299