LIVRE PRISE EN CHARGE DES MALADIES GNTIQUES

Collection Progrs en pdiatrie Edition DOIN Coordonnateurs : Didier LACOMBE, Stanislas LYONNET, Marie-Louise BRIARD

Chapitre :

Syndrome de Prader-Willi (SPW)

Dr Anne POSTEL-VINAY1, Dr Graziella PINTO2, Dr Gwenaelle DIENE4, Pr Maith TAUBER4, Pr Michel POLAK2-3 Service de Gntique Mdicale1, Service dEndocrinologie pdiatrique2, INSERM EMI 03633, Hpital Necker-Enfants-Malades, Paris. Unit dendocrinologie, Hpital des Enfants CHU Toulouse4 POINTS ESSENTIELS Avec une frquence estime de 1/10.000 1/15.000, le syndrome de Prader-Willi (SPW) illustre en pathologie humaine le phnomne dempreinte gnomique. Trois mcanismes sont en cause : une microdltion sur le chromosome paternel (70%), une disomie uniparentale maternelle (30%), une anomalie dempreinte (trs rare). Le SPW est le plus souvent sporadique. Cliniquement, deux priodes sopposent : . de 0 2 ans : lhypotonie et les difficults dalimentation avec la stagnation pondrale prdominent . au-del de 2 ans : lhyperphagie, lobsit et les troubles du comportement sont au premier plan, associs un retard mental modr et un hypogonadisme. Les symptmes seraient principalement la consquence dun dysfonctionnement hypothalamique, mais il existe une grande variabilit dans la svrit des tableaux cliniques. Le diagnostic doit tre confirm par une tude gntique qui permet galement dtablir le mcanisme molculaire de cette affection. Ce dernier conditionne le conseil gntique. Cette affection est une des causes les plus frquentes dobsit gntique et il y a ncessit absolue dun diagnostic et dune prise en charge prcoces afin de prvenir linstallation dune obsit morbide. Lorganisation de la scolarisation (spcialise ou non, avec les aides appropries) puis du mode de vie des personnes atteintes permet de diminuer les troubles du comportement et damliorer leur autonomie. La prise en charge mdicale doit saccompagner dune prise en charge administrative et sociale : - demande dune prise en charge 100% au niveau de la caisse de scurit sociale - ventuellement demande dune allocation dducation spciale, dune carte dinvalidit, dune allocation adulte handicap, faire auprs de la CDES pour les enfants et de la COTOREP pour les adultes Lespoir actuel rside dans cette prise en charge prcoce, globale dans la prise en compte des anomalies endocriniennes et mtaboliques dont fait partie le traitement par lhormone de croissance (GH).

Introduction Ce syndrome a t dcrit en 1956 par Prader, Labhart et Willi (24). Une tiologie gntique avait t souponne, mais elle na t dmontre quen 1985 par la mise en vidence dune dltion de petite taille sur le chromosome 15 dans la rgion 15q11-q13. Cette affection rsulte de labsence ou de la perte de fonction de gnes contenus dans la rgion proximale du bras long du chromosome 15 dorigine paternelle. Le SPW illustre en pathologie humaine le phnomne dempreinte gnomique. Trois mcanismes sont en cause : une microdltion sur le chromosome paternel (70%), une disomie uniparentale maternelle (30%), une anomalie dempreinte (trs rare). Le SPW est le plus souvent sporadique. Avec une frquence estime de 1/10.000 1/15.000, ce syndrome est considr comme le plus frquent des syndromes microdltionnels. Cette affection est une des causes les plus frquentes dobsit gntique.

I Gnralits sur la maladie

Les critres de diagnostic tablis en 1993 par Holm (20) (Tableau I), avaient pour but de permettre un diagnostic principalement clinique, ventuellement tay par les tests gntiques. Ces critres devaient tre assez stricts pour viter les faux positifs et assurer que les recherches gntiques se faisaient sur des diagnostics certains. Maintenant que les tests gntiques sont accessibles et fiables pour le SPW, la problmatique est inverse. Les critres diagnostics doivent permettre de suspecter le diagnostic qui sera confirm par les tests gntiques. En effet, en sappuyant sur les anciens critres de diagnostic de 1993, 17% des patients avec un SPW confirm par la gntique natteignent pas un score suffisant. Cette constatation conduit Gunay-Aygun en 2001 (17), considrer que les anciens critres taient trop restrictifs et quil convenait de publier de nouveaux critres, permettant de dfinir les circonstances dans lesquelles un test gntique devait tre pratiqus (Tableau II).

A) Lhistoire clinique (8)

1) La priode nonatale et les deux premires annes de vie : sont domines par les problmes que posent lhypotonie, les troubles de la dglutition et la mauvaise prise de poids. a) Le diagnostic pourrait mme tre voqu en priode antnatale car lhypotonie et les troubles de la dglutition existent dj. Les mres ayant dj eu auparavant une grossesse normale rapportent souvent que les mouvements actifs du ftus sont diminus et perus avec retard. Cette hypotonie est frquemment responsable de difficults au moment de laccouchement, ncessitant le recours au forceps ou une csarienne. La prsentation se fait par le sige dans 40% des cas. Un hydramnios est parfois observ, en relation avec les troubles de dglutition du ftus.

Le retard de croissance antnatal est modr avec un poids de naissance moyen de 2.800 g terme. b) Le diagnostic doit tre suspect ds la priode nonatale devant lassociation des signes cliniques suivants : . une hypotonie nonatale svre qui domine le tableau clinique, entranant des troubles de la dglutition, pouvant conduire des difficults respiratoires. Le rflexe de succion est pauvre. Les acquisitions motrices sont retardes. Toute hypotonie inexplique cette priode doit faire voquer un SPW . une mauvaise prise de poids dans les premiers mois de vie, due notamment aux troubles de la succion dglutition. Limportance de ces troubles peut rendre lalimentation impossible et le recours au gavage gastrique est souvent ncessaire pendant les 3 4 premiers mois de vie. . un hypogonadisme dorigine central qui se manifeste chez le garon par un micropnis, une cryptorchidie avec une hypoplasie scrotale, le scrotum tant hypopigment et peu pliss. Chez la petite fille, il convient de rechercher une hypoplasie des petites lvres et du clitoris. . une dysmorphie faciale modre [qui peut tre difficile reprer chez certains nouveau-ns ]marqus par des yeux en amandes et une bouche assez typique en chapeau de gendarme .une acromicrie (petites extrmits mains et pieds ) 2) De lenfance lge adulte ; les problmes principaux sont lapparition dune hyperphagie avec le risque dobsit morbide, de troubles du comportement qui peuvent tres majeurs et de difficults dapprentissage - la modification du comportement alimentaire avec lapparition dune hyperphagie dbute entre lge de 1 et 6 ans. La prise de poids peut tre alors extrmement rapide. (Figure I : une courbe de poids, histoire naturelle de la maladie). Cette hyperphagie dorigine centrale serait due un dysfonctionnement hypothalamique qui a pour consquence labsence de sensation de satit. Elle est donc difficilement contrlable par les enfants qui sont sans cesse en qute de nourriture. Lentourage doit exercer un contrle permanent pour viter le dveloppement dune obsit qui peut devenir majeure. Ce contrle alimentaire est source de conflits et favorise les accs de colre. - les troubles du comportement et les accs de colre apparaissent dans les premires annes de vie et peuvent sexacerber au moment de ladolescence. Les enfants atteints du SPW ont une tendance tre entts, obsessionnels avec des persvrations verbales. Ils prsentent des accs de colre intense difficilement canalisable et certains peuvent alors devenir violents. - le retard intellectuel est modr dans le majorit des cas, parfois absent, avec un quotient intellectuel (QI) le plus souvent entre 60 et 90. Il sy associe des difficults dapprentissage en relation avec les particularits du profil psychologique. On note une performance particulire dans lexcution de puzzles.

- des troubles psychiatriques type de psychoses, dpressions, perte du contact avec la ralit, hallucinations, troubles bipolaires se dvelopperaient dans 5 10% des cas pouvant mme atteindre 30% des adultes. - lhypotonie musculaire rgresse dans les premires annes de vie mais il persiste une diminution de la masse musculaire, une fatigabilit leffort et une maladresse en psychomotricit fine. De mme, il demeure des difficults articulatoires qui peuvent gner llocution. - le retard statural apparat aprs la 1 anne de vie, entre 3 et 10 ans la croissance se situe en moyenne sur 2 DS. Le pic de croissance pubertaire est rduit aboutissant une taille adulte qui est en moyenne de 162 cm pour les hommes et de 150 cm pour les femmes. Le primtre crnien est normal pour lge (36). - lhypogonadisme se confirme lge pubertaire. Mme si des cas de pubert complte ont t rapports, le plus souvent le dveloppement pubertaire est retard et incomplet. - la dysmorphie faciale est modre : elle associe un front troit avec une rtraction temporale mais le primtre crnien est normal, les yeux sont en amande, le nez est fin, la bouche est petite frquemment ouverte en forme de V invers avec une lvre suprieure fine. Il existe souvent une mal occlusion et une hypoplasie de lmail dentaire. La salive est paisse, formant souvent des crotes aux coins des lvres. On note une certaine amimie due lhypotonie musculaire. - les mains et pieds sont petits par rapport la taille. Cette brivet nest reconnue en gnral quaprs 2 ans. Les mains sont troites avec un bord cubital rectiligne. Les doigts sont courts et troits. Ils peuvent apparatre larges dans leur portion proximale et troits dans leur portion distale quand lobsit devient importante. - une hypopigmentation est retrouve dans 75% des cas.(correspondant aux dltions ) -.une myopie et/ou un strabisme sont frquents et un hypopigmentation oculaire a t observe chez prs de la moiti des patients. - des lsions cutanes de grattage existent partir de lge de 6 ans et peuvent devenir trs invalidantes dautant quil existe une diminution de la sensibilit la douleur. - les problmes osseux et/ou orthopdiques sont parfois prsents la naissance avec des pieds talus et des luxations congnitales de hanche mais les complications orthopdiques sont domines par le risque de survenue dune scoliose et/ou dune cyphose. Celles-ci doivent tre surveilles particulirement sous traitement par GH du fait de leur aggravation possible par la croissance de rattrapage. - les troubles du sommeil et les problmes respiratoires type dapne du sommeil associent des causes centrales et priphriques. On a suspect une aggravation de ces troubles sous GH mais ceci na pas t confirm par les tudes rcentes (22). Il faut systmatiquement rechercher des signes vocateurs linterrogatoire: existence dun ronflement, dinfections respiratoires frquentes, et lexamen clinique avec hypertrophie des vgtations adnodes, otites sreuses. Leur prsence justifie une consultation ORL et parfois une polysomnographie.

- une diminution du rflexe de vomissement est frquent et des pisodes de distension gastrique aigu ont t rapports (32). NB : Les symptmes numrs ci-dessus ont une intensit minemment variable selon les patients. 3) lage adulte La morbidit et mortalit dans le SPW sont conditionnes en premier lieu par lobsit et les complications qui en dcoulent : diabte, complications cardio-vasculaires et respiratoires, lymphoedme et troubles trophiques. Par ailleurs la mnopause prcoce favorise la survenue dune ostoporose et une augmentation du nombre des fractures. Une des consquences de ces complications est la perte de la marche. Avant quil nexiste une prise en charge adquate, le dcs des personnes atteintes du SPW survenait vers lge de 30 ans Si lon arrive prvenir cette obsit la survie des adultes atteints du SPW est trs amliore. Il est intressant de noter que moins lindice de masse corporelle (BMI) est lev, moins on observe de troubles du comportement. Ladaptabilit sociale dans le SPW dpend en grande partie de limportance des troubles alimentaires, des troubles du comportement et/ou des difficults psychiatriques et dun manque de jugement critique, plus que de la dficience intellectuelle. Ces problmes rendent difficile laccs une vie indpendante. Une surveillance par un tiers du rgime et de laccs la nourriture ainsi quune mise sous curatelle ou tutelle est le plus souvent ncessaire.

B) La gntique
Le diagnostic voqu sur la clinique doit tre confirm par un diagnostic gntique. Il est fondamental dtablir un diagnostic de certitude non seulement pour lenfant atteint afin quil bnficie dune prise en charge spcifique et prcoce, mais aussi pour la famille car le risque de rcidive dpend du mcanisme gntique sous-jacent. 1) Types danomalies a) Le phnomne dempreinte parentale : Le SPW est un modle de maladie gntique lie au phnomne de lempreinte parentale. Les gnes situs dans la rgion 15q11-q13 sont exprims diffremment selon quils sont situs sur le chromosome dorigine paternelle ou maternelle : Les gnes impliqus dans le SPW sont physiologiquement actifs sur le chromosome 15q11-q13 dorigine paternelle et inactifs sur le chromosome 15q11-q13 dorigine maternelle. Le dnominateur commun des diffrentes anomalies gntiques du SPW est labsence de contribution des gnes de la rgion 15q11-q13 dorigine paternelle au patrimoine hrditaire de lenfant atteint (absence ou perte de fonction). Labsence de lexpression de cette partie du chromosome 15 dorigine paternelle est responsable dun SPW et contrario labsence de

lexpression de cette partie du chromosome 15 dorigine maternelle est responsable dun syndrome dAngelman. b) Trois types de mcanismes peuvent sobserver : - une micro dltion 15q11-q13 dorigine paternelle est retrouve dans environ 70% des cas : . dans la grande majorit des cas il sagit dune dltion interstitielle . rarement (moins de 10% des cas), il sagit dune translocation dsquilibre, survenue le plus souvent de novo. Cependant il ne faut pas mconnatre une translocation quilibre chez un des parents (le pre en gnral) transmise de faon dsquilibre lenfant atteint. Il sagit en effet dune des rares situations o il existe un risque de rcurrence de laffection dans la fratrie. - une disomie uniparentale maternelle est retrouve dans 25 30% des cas, les deux chromosomes 15 prsents provenant alors de la mre (isodisomie ou htrodisomie) - une anomalie dempreinte, de lordre de 2% (reflte par une anomalie de la mthylation de lADN dans la rgion 15q proximale) qui se traduit par un dfaut isol de llment de contrle de lempreinte gnomique en 15q11-q13 et a pour consquence une absence complte dexpression du chromosome 15 dorigine paternelle contrastant avec une contribution biparentale (au niveau de la rgion 15q proximale). 2) Mthodes de diagnostic, diagnostic de certitude Deux dmarches diagnostiques sont reconnues par lAmerican Society of Human Genetics et American college of Medical genetic. (1) : La 1re dmarche consiste confirmer le diagnostic de SPW, sans prjuger de sa cause, par une tude de la mthylation de la rgion 15q proximale (PCR ou Southern blot). Dans un deuxime temps, le recours des examens spcifiques (hybridation in situ en fluorescence ou FISH pour la dltion, marqueurs microsatellites pour la disomie et les mutations dempreinte), permettent de prciser le mcanisme molculaire de la maladie dans la famille concerne. La 2 dmarche dbute par une tude en cytogntique (FISH) plutt que par la biologie molculaire. Dans les situations de dltions, rencontres dans plus de 2/3 des cas, cette approche permet simultanment dtablir dfinitivement le diagnostic et de prciser le mcanisme molculaire sous jacent. Nanmoins il faut complter la recherche en cas de ngativit devant un tableau clinique vocateur. Il serait dommage devant un nouveau-n hypotonique dliminer par erreur le diagnostic voqu du fait dun rsultat ngatif de FISH. 3) Conseil gntique et diagnostic antnatal a) Dans la majorit des cas, le SPW est sporadique, mais le conseil gntique dpend du type danomalie gntique retrouve.

. La situation dun faible risque de rcurrence, moins de 1%, est la plus frquente. Cest le cas pour une microdltion interstitielle dorigine paternelle ou pour une disomie maternelle survenues de novo. Le conseil gntique est alors rassurant pour le couple comme pour les apparents Le diagnostic prnatal, ventuellement justifi par le risque (trs faible) de mosacisme germinal chez lun des parents, peut-tre propos mais doit tre discut en prenant en compte le risque de fausse couche provoque par le geste de biopsie du trophoblaste (de lordre de 1%) et damniocentse (de lordre de 0,5%). . La situation du haut risque est plus rare. - le risque de rcurrence du SPW est plus lev sil existe une translocation, habituellement quilibre, prsente ltat constitutionnel chez lun des parents (le pre en gnral), ce qui justifie certainement une tude cytogntique des parents de lenfant atteint. En cas de translocation, le risque dpend du type de translocation et peut varier de moins de 1% 50%. - dans les rares cas danomalie dempreinte, le risque de rcidive peut atteindre 50% Dans ces situations, un diagnostic prnatal doit tre propos au couple ainsi quune enqute familiale pour dpister les personnes risque. b) Dans le cadre dune grossesse survenant sans antcdents familiaux de SPW, et : . si une amniocentse est pratique devant une diminution des mouvements ftaux et/ou un hydramnios, certains proposent de rechercher un SPW. . la dcouverte fortuite, loccasion dun caryotype ftal effectu pour dautre motif (ge maternel suprieur 38 ans, par exemple), dune trisomie 15 en mosaque, dune translocation robertsonienne impliquant un chromosome 15 ou dun petit lment surnumraire driv dun chromosome 15 reprsente une situation haut risque devant faire rechercher une disomie 15 dorigine maternelle sur lADN ftal. c) Dans le cas exceptionnel, dune grossesse survenant chez un sujet atteint, le risque est thoriquement le suivant . dans le cas dune personne porteuse dune dltion - pour un garon : il a un risque sur deux davoir un enfant atteint du SPW - pour une fille : elle a un risque sur deux davoir un enfant atteint dun syndrome dAngelman. . dans le cas dune personne porteuse dune disomie, il y a rapposition sur les deux chromosomes 15 dorigine maternelle dune empreinte de son propre sexe, masculin ou fminin. Par consquent, quel que soit le chromosome 15 transmis, cette empreinte sera normale. La descendance dun adulte atteint du SPW par disomie uniparentale ne comporte en thorie aucun risque particulier. 4) Corrlations gnotype/phnotype : - le tableau clinique est plus complet dans le cas de dltions, le phnotype est moins marqu en cas de disomie, surtout chez les filles.

- les fonctions cognitives seraient meilleures en cas de disomie uniparentale, (une htrodisomie tant plus favorable quune isodisomie ). Mais plus rcemment (33-35), il na pas t constat de diffrence de QI global entre les patients porteurs dune dltion ou ceux porteurs dune disomie maternelle. Par contre le QI de performance est plus lev chez ceux qui ont une dltion, alors le QI verbal est plus lev chez ceux qui ont une disomie. Les personnes atteintes de disomie auraient une moins bonne acuit visuelle et un dficit de la vision stroscopique. Ceci est confort par le fait que les capacits inhabituelles pour la ralisation de puzzles sont retrouves dans les SPW par dltion. Les dernires tudes (5,28) ont montr quil existait une diffrence parmi les patients porteurs de dltion en fonction de la longueur de la dltion dont il existe 2 grands types une forme longue et une forme courte en fonction des points de cassure sur le chromosome 15. La forme longue saccompagne dun tableau plus marqu. - il existe un haut risque de troubles psychotiques en cas de disomie (3). - le poids de naissance est plus faible en cas de dltion. Les nourrissons prsentant une disomie sont gavs moins longtemps et lhyperphagie se manifeste plus tardivement chez les filles. - lhypopigmentation est prsente dans les cas de dltion. - les lsions de grattage et dautomutilation sont plus frquentes en cas de dltion. - lge parental est sans influence sur la survenue dune dltion, mais lage maternel lev favorise le mcanisme de disomie uniparentale, par non disjonction des homologues durant la gamtognse maternelle.

C) Les bases tiologiques

1) Les gnes contenus dans la rgion et le modles murins (23) a) Le ou les gne(s) impliqus dans le SPW - le gne small nuclear ribonucleoiprotein N (SNRPN) est localis dans lintervalle minimal du SPW. Chez lhomme, comme chez la souris, il existe une empreinte maternelle du gne SNRPN, ce qui est en faveur de lhypothse de la responsabilit de labsence du produit de ce gne SNRPN dans le SPW. Rcemment, la mise en vidence dans quelques cas de SPW, danomalies dans la rgion 15q proximale respectant la fonction du gne SNRPN dorigine paternelle a cependant relanc le dbat sur le rle exact de ce gne dans le dterminisme de la maladie. - le gne Necdine pourrait tre incrimin dans le SPW. Ce gne est soumis lempreinte maternelle et sexprime dans les tissus neuronaux diffrencis, mais son expression nest pas retrouv chez les sujets atteints du SPW. Son rle reste donc prciser. Magel 2 est un gne de la mme famille que Necdine et code pour une protine qui sexprime dans le systme nerveux

Les gnes codant pour les petits ARN nuclolaires (snoARN) pourraient jouer un rle majeur par leur proprit de modifier les formes de certains rcepteurs de la Srotonine et de modifier lexpression gnique (29,30).

Il existe dautres gnes candidats dans la rgion critique : les progrs des connaissances permettront certainement de faire la part des rles respectifs de chacun de ces gnes dans la dtermination des manifestations cliniques caractristiques de cette affection. b) Les modles murins Ltude dune souris invalide pour le gne Necdine a montr une rduction du nombre de neurones dans lhypothalamus, des comportements particuliers que lon peut rapprocher du phnotype du SPW : grattage incessant, trs bonne mmoire spatiale, petite taille la naissance, problme de locomotion en dbut de croissance. Ces souris necdine meurent trs prcocement dune hypoventilation alvolaire Ltablissement dune souris dlte pour Magel 2 est actuellement en cours, ainsi que ltablissement dune souris dlte pour les deux gnes Necdin et Magel 2 . Le modle le plus intressant pour ltude du phnotype nonatal est celui de souris prsentant une dltion dorigine paternelle de la rgion homologue humaine situe sur le chromosome 7 qui prsentent un retard de dveloppement et des anomalies mtaboliques retrouves dans le tableau humain (26). 2) Anomalie de fonctionnement de lhypothalamus Les examens de la morphologie crbrale nont pas mis en vidence danomalies majeures en dehors dune diminution de la taille de lant-hypophyse parfois retrouve lIRM. Mais beaucoup des troubles rencontrs dans le SPW semblent tre en relation avec un drglement de la fonction hypothalamique : trouble de la satit, retard de croissance, hypogonadisme hypogonadotrophique, troubles du comportement, trouble de la rgulation thermique. Ces mmes troubles sont retrouvs chez des patients oprs dun crniopharyngiome.

II Prise en charge
La prise en charge mdicale et comportementale (16) doit saccompagner dune prise en charge administrative et sociale : - demande dune prise en charge 100% au niveau de la caisse de scurit sociale du patient, - ventuellement demande dune allocation dducation spciale, dune carte dinvalidit, dune allocation adulte handicap ( faire auprs de la CDES pour les enfants et de la COTOREP pour les adultes) - discussion dune curatelle ou tutelle pour les adultes

A) Endocrinologie et nutrition
1) Croissance staturale a) Evolution Un retard statural, une vitesse de croissance diminue, un retard dge osseux sont frquents dans le SPW, contrairement aux enfants ayant une obsit commune qui ont une vitesse de croissance normale ou augmente, une maturation osseuse normale ou avance. Prouver lexistence dun dficit en GH chez ces enfants est difficile car une diminution de la scrtion de GH est aussi retrouve chez lenfant ayant une obsit commune. Ce phnomne est rversible chez lenfant sain lorsquil perd du poids. Lexistence dun dficit en GH a t longtemps mconnue dans le PWS car la diminution de scrtion de GH tait rapporte au surpoids. Actuellement de nombreux arguments plaident en faveur de lexistence dun dficit en GH dans le PWS : la prsence de taux bas de GH chez certains enfants nayant pas de surpoids ; lexistence dun taux bas dun facteur de croissance, linsulin-like growth factor (IGF-I), dpendant de la GH (ce facteur est normal en cas dobsit commune); lexistence dune masse musculaire diminue par opposition aux enfants ayant une obsit commune qui ont une augmentation de la masse musculaire (4). Ce dficit en GH serait dorigine hypothalamique. b) Evaluation Le dficit en GH doit tre confirm par 2 tests de stimulation pharmacologique qui retrouvent un pic abaiss de GH < 10 ng/ml et un taux bas dIGF-I. En cas de dficit confirm, il est ncessaire deffectuer une IRM de la rgion hypothalamo-hypophysaire qui peut mettre en vidence une anthypophyse de petite taille. c) Traitement Plusieurs tudes ont montr quun traitement par GH prescrit aux doses substitutives habituelles a pour consquences (2, 7, 13, 18): - une acclration staturale; le traitement dbut avant lge de la pubert entrane une normalisation de la taille et un gain statural qui est de 1,8 DS aprs 4 ans de traitement (13). Peu de donnes de taille finale sont disponibles, elles seraient en moyenne de 159 cm pour les femmes et 170 cm pour les hommes daprs les tailles prdictives. Ces rsultats sont confirmer dans les annes venir. - une amlioration de la composition corporelle avec une diminution de la masse grasse de 8 25% selon les auteurs ; cet effet survient surtout la 1re anne puis le pourcentage de masse grasse se stabilise entre 2 et 4 ans de traitement. Il existe une augmentation de la masse maigre qui reste diminue par rapport la normale - une augmentation de la densit osseuse - une augmentation de la dpense nergtique de base. Dans le PWS, la dpense nergtique est diminue et augmente significativement sous traitement avec une augmentation de lutilisation des graisses - une augmentation de lagilit et des performances musculaires. Certains parents rapportent une amlioration spectaculaire de lactivit physique, une diminution de lhypotonie. Ceci a t mesur de faon objective dans certaines tudes laide de tests de performance physique. Malgr ces amliorations la force musculaire et lagilit restent en-dessous des normes. - une augmentation des capacits respiratoires en partie lie leffet se GH sur les muscles respiratoires 10

(Figure 2 : volution de la taille, du poids et du BMI sous traitement par GH). Lamlioration de la croissance, de la composition corporelle, des performances physiques parfois spectaculaires ont abouti au fait quaux Etats-Unis et dans la plupart des pays europens le traitement par GH puisse tre prescrite dans le PWS, quil y ait ou non un dficit en GH. En France lAMM et le remboursement du traitement sont possibles depuis avril 2002 chez lenfant dont le PWS a t confirm par un test gntique (mais pas chez ladulte). La GH est prescrite dans le cadre des mdicaments dexception. Les doses utilises sont les mmes que celles prescrites en cas de dficit en GH : 0,035 mg/kg/jour sans dpasser 2,7mg/j. En labsence dtude sur le traitement par GH long terme dans le PWS, les indications du traitement par GH restent dfinir prcisment. Actuellement le traitement par GH peut tre propos chez lenfant en cas : - de retard statural ou ralentissement de la vitesse de croissance - de prise pondrale excessive - dhypotonie importante Il ny a pas de consensus sur lge du dbut du traitement. Un dbut trs prcoce est prconis par certaines quipes pour amliorer lhypotonie des premiers mois (15), limiter le dveloppement du tissu adipeux (en particulier en diminuant la prolifration des adipocytes). La dure du traitement reste tre confirme, probablement jusqu la fin de la croissance. Si le traitement est interrompu, la croissance se ralentit, le pourcentage de la masse grasse slve nouveau. Les critres AMM imposent larrt du traitement lorsque lge osseux est suprieur 15 ans ou la taille suprieure 170 cm chez le garon, lge osseux est suprieur 13 ans ou la taille suprieure 160 cm chez la fille. Il ny a pas actuellement de donnes sur lutilisation de la GH chez ladulte atteint de PWS. Durant le traitement par GH le bilan glucidique doit tre particulirement surveill, le traitement par GH entranant une rsistance linsuline. Les enfants atteints de PWS probablement du fait de leur surpoids ont un risque plus lev de dvelopper un diabte de type 2. Les tudes ont mis en vidence une augmentation des insulinmies sous GH mais la tolrance au glucose reste normale. Il est recommand dvaluer la tolrance au glucose avant le dbut du traitement et de la surveiller ultrieurement surtout en cas de surpoids. En cas de scoliose prexistante une aggravation de cette scoliose peut tre redoute en raison de la pousse de croissance dclenche par la mise sous GH. Une surveillance orthopdique plus rapproche est donc ncessaire. Mme si le traitement par GH normalise le croissance et amliore la composition corporelle, la masse musculaire reste diminue, la masse grasse augmente. Dautres mesures notamment dittiques, de rducation physique demeurent indispensables. Le traitement par GH doit tre mis en route aprs avoir limin toute cause dobstruction nasale par un examen ORL et au moindre doute, aprs avoir vrifi labsence dapnes centrales par une polysomnographie. En effet des rares cas de dcs par anomalies respiratoires ont t dcrits chez des enfants atteints du PWS, traits ou non par GH (31). Il est possible que chez ces enfants ayant de plus des fosses nasales troites, la GH soit un facteur prcipitant des difficults respiratoires par lhypertrophie du tissu lymphode quelle peut induire. Aujourdhui les tudes ne permettent pas de conclure sur leffet dltre de GH.

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2) Le poids, les troubles du comportement alimentaire et la prvention de lobsit a) Evolution, deux priodes : . En priode nonatale et durant les premiers mois de vie, limportance de lhypotonie associe au faible rflexe de succion, aux troubles de la dglutition et aux difficults respiratoires peut rendre toute alimentation impossible. Lenfant ne pleure pas, ne rclame pas, tte trs mal et la prise du biberon peut durer plus dune heure sans que la quantit ingre soit pour autant suffisante. . Par la suite, si aucune prvention nest faite, lobsit devient vidente entre 3 et 5 ans. Elle a une distribution gnralise, pargnant seulement la partie distale des doigts et ltage suprieur de la face. Dun ct les patients atteints du SPW ont des besoins nergtiques rduits en raison de la diminution du mtabolisme de base (environ 60% de la normale pour leur ge) ; et de lautre ils ont un dficit de la sensation de satit avec une faim permanente. Le seuil de la satit est plus lev chez les personnes atteintes du SPW et cette satit est beaucoup moins durable. Mis dans la situation de pouvoir consommer spontanment ils ingrent de 5 6000 kcal par jour (21) Les accs de boulimie sont donc incontrlables et lhyperphagie est un problme permanent. Mais limportance des troubles du comportement alimentaire est variable (modrs dans 1/3 des cas, majeurs dans 2/3 des cas). Certains enfants sarrtant de manger sur simple demande des parents, dautres mettant en place de vritables stratgies pour avoir accs la nourriture (vols, mensonges, stockages de nourriture, visite au rfrigrateur pendant la nuit avec mme labsorption daliments encore congels, ingestion daliments pour animaux ou de dtritus ) b) Physiopathologie Ltude des neuropeptides qui rduisent ou augmentent lapptit au niveau de lhypothalamus chez les patients atteints du SPW a montr que : - les patients nont pas de dficit de scrtion de leptine ni de rsistance la leptine. Ils ont des taux levs de leptine proportionnellement laugmentation de la masse grasse (6) - les taux plasmatiques de ghreline sont levs (10,12,27). Cette hormone scrte au niveau de lestomac stimule lapptit, elle entrane une augmentation de la prise alimentaire. Elle est implique dans le contrle court et long terme du poids. Elle entrane au niveau des noyaux arqus de lhypothalamus une activation des neurones anaboliques qui coexpriment le neuropeptide Y (NPY) et lAgouti related peptide. Les taux plasmatiques sont levs jeun et diminuent aprs la prise daliments. Normalement les taux circulants de ghreline sont corrls ngativement avec le BMI et sont donc bas dans lobsit commune. Cummings et al. ont montr rcemment que les taux plasmatiques de ghreline doss jeun chez les patients PWS taient 3 5 fois plus levs que ceux doss chez des patients ayant une obsit commune. La ghreline est aussi un puissant scrtagogue de GH au niveau de lhypophyse . Ainsi elle pourrait jouer un rle essentiel dans lhyperphagie et le dficit en GH du SPW. Une tude prliminaire rcente a mis en vidence une diminution des taux plasmatiques de ghreline aprs administration pendant 5-7 jours doctrotide, un agoniste de la somatostatine, chez lenfant atteints de PWS (19). Leffet long terme de cette substance sur le poids et la prise alimentaire est en cours dvaluation.

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c) Traitement . dans les premiers mois de vie Limportance des troubles peut rendre toute alimentation impossible. Le recours au gavage gastrique est souvent ncessaire pendant les 3 4 premiers mois de vie. Mais lalimentation doit autant que possible se faire par la bouche (ttines usages trous larges, biberonscuillres prvus pour les fentes labio-palatines). Il est ncessaire de prvoir un bilan orthophonique prcoce, ventuellement suivi dune rducation. Ce soutien permet de stimuler la motricit bucco-faciale et dassurer une guidance parentale des troubles de la dglutition. Il est important de prparer lavenir par une ducation alimentaire prcoce : . habituer lenfant aimer boire de leau pure . ne pas dvelopper son got du sucr et du gras . trouver dautres modes de rcompense que le bonbon ou le gteau . la prvention de lobsit doit tre une priorit. Il est ncessaire de commencer prcocement car la constitution dun stock dadipocytes plus important dans le premier ge est de moins bon pronostic pour le poids lge adulte. Traiter lobsit, cest dabord essayer de la prvenir. Le suivi pondral doit tre rgulier avec une courbe de poids et le calcul du BMI. Plusieurs types dactions sont possibles : - le rgime strict vie est indispensable : il vise diminuer les apports caloriques. Les besoins caloriques pour une personne atteinte du SPW sont les suivants : 8 11 kcal par centimtre de taille permet de maintenir le poids et 7 8 kcal par centimtre de taille permettent en gnral une perte de poids lente. Pour un adulte atteint du SPW il convient de lui proposer un apport calorique moyen de 1200 1500 kcal/24h. Toute nourriture ou argent doivent tre inaccessibles et mis sous clef. Il est conseill dtendre la mode dalimentation lensemble de la famille afin dviter les frustrations, limiter les sources de troubles du comportement et daccs de colre. Le rgime est une affaire de famille . La personne atteinte dun SPW ne peut grer seule ses problmes alimentaires car la faim reste incontrlable (25). - dautres actions peuvent augmenter la dpense calorique en agissant sur la masse musculaire et le mtabolisme de base : il convient de favoriser lexercice musculaire et la pratique de sports adapts : piscine, bicyclette, .. En raison de la surcharge pondrale et de lhypotonie sous jacente, les patients atteints du SPW ont tendance limiter leurs activits physiques. - agir sur la sensation de satit . la pose dun anneau gastrique est contre-indique car elle impose le suivi scrupuleux dun rgime qui est difficile chez ces patients ayant des compulsions alimentaires. Par ailleurs elle prsente des dangers propres au SPW en raison de la diminution des vomissements et du risque de dilatation aigu de lestomac. . la chirurgie gastrique by-pass consiste court-circuiter une grande partie de lestomac et du duodnum en pratiquant une anastomose gastro-jjunale. Dans lobsit commune cette intervention entrane une perte de poids importante. Rcemment une tude a rapport une diminution importante des taux circulants de ghreline aprs ce type dintervention chez ladulte obse (11). Ceci na pas t encore tudi dans le SPW mais cette thrapeutique

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pourrait se rvler efficace chez ces patients o des taux levs de ghreline sont peut-tre impliqus dans lorigine de lhyperphagie. - mdicaments . La sibutramine (Sibutral, Reductil, Meridia), est un inhibiteur slectif de la recapture de la srotonine et agit au niveau de lhypothalamus. Elle stimule galement la thermognse indirectement par activation des rcepteurs -3 adrnergique. Mais cette substance est en principe contre-indique chez les enfants, dans les obsits dorigine gntique et en cas de troubles psychiatriques, ce qui rend son utilisation risque chez les personnes atteintes du SPW. . Ni lOrlistat (Xenical), qui bloque labsorption des graisses, ni le Rimonabant (encore lessai), nont encore t valus dans le SPW. Leurs effets long terme ne sont pas encore connus. 3)Lhypogonadisme Le plus souvent les patients atteints dun PWS ont un hypogonadisme qui a un dbut prnatal et qui se confirme ultrieurement par un dveloppement pubertaire retard et incomplet (9). Durant lenfance chez le garon une ectopie testiculaire est trs frquente. Une chirurgie dabaissement testiculaire est souvent ncessaire notamment lorsque les testicules sont en position inguinale haute ou non palpables. Une pilosit pubienne et axillaire apparat parfois prcocement mais elle reste peu fournie (Tanner 2-3). Les testicules sont de petite taille, la verge infantile. Une gyncomastie peut tre prsente, aggrave par le surpoids. Chez les jeunes filles on observe habituellement un dveloppement mammaire spontan et parfois des menstruations qui sont alors retardes, irrgulires et de faible abondance. Des exceptionnelles grossesses ont t rapportes. Cet hypogonadisme est dorigine hypothalamique entranant une anomalie de scrtion des gonadotrophines. De plus lectopie testiculaire peut entraner des lsions testiculaires. A lge de la pubert labsence de progression des signes pubertaires impose un bilan qui retrouve des taux bas de testostrone chez le garon, des taux bas doestradiol chez la fille. Le test au LHRH montre le plus souvent une rponse insuffisante des gonadotrophines LH et FSH mais il peut tre normal (dans un tiers des cas pour certains auteurs) compatible avec un dficit partiel dorigine hypothalamique. La persistance de taux bas de testostrone ou doestradiol justifie un traitement hormonal substitutif. Ce traitement permet un dveloppement pubertaire complet ; il amliore la minralisation osseuse et ainsi augmente le capital calcique osseux qui se constitue au moment de la pubert sous leffet des oestrognes (dans les 2 sexes). Chez le garon le traitement par testostrone sadministre par voie intramusculaire toutes les 3 semaines. Dans certains cas il peut tre discut dans la crainte daugmenter lagressivit. Chez la fille est prescrit un traitement squentiel associant oestrognes naturels et progestatifs.

B) Dveloppement et comportement
1) Dficience intellectuelle a) Evaluation Dans les premiers mois de vie, limportance de lhypotonie peut gner lvaluation des capacits de lenfant. Le retard des acquisitions psychomotrices est constant : la station assise est acquise en moyenne 1 an, la marche vers 24 30 mois. 14

Lacquisition du langage se fait avec retard et des difficults dexpression sont prsents chez presque tous les enfants. Il est difficile de faire la part de ce qui est en relation avec la dficience intellectuelle et ce qui est d lhypotonie et au dfaut darticulation. Le retard mental est habituellement lger ou modr avec un QI entre 60 et 90, mais il existe une grande variabilit. On constate des faiblesses relatives en arithmtiques, en raisonnement squentiel, en mmoire auditive et court terme. Mais il y a des forces relatives en lecture, en comprhension de la lecture, en mmoire long terme, en reprages spatiaux et visuels et dans lexcution de puzzles. La discrimination visuelle est meilleure que la discrimination auditive. b) Traitement . lorthophonie (bilans et suivi rgulier). 3 types dinterventions : - mcanique : en raison de lhypotonie de la sphre bucco faciale il convient de dbuter une prise en charge prcoce des troubles de la dglutition : lutte contre les fausses routes, puis apprentissage de la mastication - communicatif : non seulement sur larticulation mais aussi sur lusage du langage oral - cognitif : travail sur les apprentissages, sur les problmes dorientation spatiale. La tendance spontane aux activits rptes et strotypes peut tre mis profit dans les apprentissages. . la rducation psychomotrice - dbuter ds les premiers mois de vie, et sera axe sur la motricit globale ventuellement en association avec la kinsithrapie, - un soutien en psychomotricit fine sera souvent ncessaire pendant lenfance. . une scolarisation en milieu ordinaire est souhaitable quand elle est possible. Elle ncessitera des adaptations (ex : cantine) et un soutien scolaire. Mais ces enfants qui sont plus lents et ont besoin dune relation individuelle, peuvent justifier dune scolarisation en classe petits effectifs ou dans un tablissement spcialis type IME. Limportance des troubles du comportement conditionne galement les possibilits daccueil en milieu ordinaire. 2) Troubles du comportement a) Evolution Les troubles du comportement apparaissent gnralement ds lge de 3 ans et saccentuent avec ladolescence pour se stabiliser ensuite. Il sagit de tendances obsessionnelles, de crises de colre difficiles contrler qui peuvent perturber lorganisation de la prise en charge, de la scolarisation et de la vie collective. Dans certains cas, les personnes atteintes du SPW peuvent devenir agressives. Par ailleurs, elles sont souvent enttes, difficiles sortir de la routine, avec des comportements rituels et des questions rptitives. Elles ont une grande instabilit avec une relle labilit motionnelle et des sauts dhumeur cyclique. Elles ont une immaturit affective, mais sont trs doues pour manipuler leur entourage. Leurs comptences dans la vie quotidienne (ex comptences domestiques) sont bonnes et saccroissent au fil du temps, mais elles ont des difficults au niveau de la socialisation et de lautonomie.

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b) Traitements . le cadre de prise en charge et les lieux de vie ont une importance majeure. Il conviendra de trouver un cadre structur, permettant la personne atteinte du SPW non seulement dtre occupe (ce qui lui vite de penser aux problmes alimentaires) mais galement lacquisition trs progressive dune certaine autonomie. Les professionnels qui soccupent du jeune doivent connatre ces tendances comportementales et peuvent essayer de cerner les facteurs dclenchant les troubles du comportement (lennui, les changements imprvus, les frustrations alimentaires ). Pour rpondre aux questions rptitives, il faut se souvenir que les personnes atteintes du SPW ont du mal assimiler des informations orales et quelles ont une mauvaise mmoire auditive. Il faut viter les discussions mais leur donner linformation galement sous forme visuelle : dessins, calendriers, graphiques, pictogrammes. . les aides psychologiques peuvent apporter un soutien et doivent tre proposes. . les traitements mdicamenteux doivent tre utiliss avec une grande prudence. Certains patients semblent bnficier de la mise sous inhibiteurs de la recapture de la srotonine, mais il y a un risque de voir apparatre des accs maniaques. La Fluoxetine (Prozac) pourrait amliorer non seulement les troubles du comportement et aussi lhyperphagie. Lutilisation de faibles doses est prconise 3) troubles psychiatriques Les personnes atteintes du SPW sont particulirement prdisposes aux troubles psychiatriques : dpression, perte du contact avec la ralit, hallucinations, troubles bipolaires (frquents) et autres psychoses. Jusqu 30% des adultes pourraient souffrir de ces troubles. Les affections psychotiques sont particulirement frquentes quand le SPW est d a une disomie. Il convient de consulter au moindre doute et dtre vigilant aux signes avantcoureurs. Les patients atteints du SPW doivent tre prise en charge sur le plan mdicamenteux en suivant les indications de la pharmacope classique, mais en tenant compte du fait quil existe une particulire sensibilit aux traitements. Dans les troubles de lhumeur, il semble que le Lithium et la Carbamazpine donnent de bons rsultats. Si lon est conduit utiliser des psychotropes et des antidpresseurs (surtout ceux de la classe des inhibiteurs de la recapture de la srotonine) il y a un risque de passer dun tat dpressif un tat maniaque.

C) Problmes neuro-musculaires et orthopdiques

1) Lhypotonie a) Evaluation Llectromyogramme et les vitesses de conduction nerveuses ainsi que la biopsie musculaire sont normales. Ces examens sont inutiles y compris vise diagnostique. Les examens de la morphologie crbrale nont pas mis en vidence danomalies spcifiques. b) Traitement - une stimulation adapte amliore lhypotonie. Il est donc ncessaire de proposer des sances de kinsithrapie et/ou de psychomotricit pluri-hebdomadaires. 16

- un appareillage et notamment un sige moul sera propos si limportance de lhypotonie le justifie. Ceci permet lenfant de profiter de la position assise : exploration du monde environnant par une vison horizontale, possibilit de prhension sur une tablette, de manipulation, tout en maintenant le dos en rectitude. - Lindication dun traitement par GH peut tre discute si lhypotonie est majeure et quelle gne considrablement le dveloppement psycho-moteur de lenfant. - Le Coenzyme Q10, actuellement ltude, aurait pour effet daugmenter le tonus musculaire. 2) Les problmes orthopdiques a) Evaluation - la survenue de scoliose et de cyphose est favorise et aggrave par lhypotonie et la surcharge pondrale. Elle peuvent tre trs prcoces, parfois mme dans les premires annes de vie. Ces atteintes rachidiennes majorent le retentissement respiratoire li lhypotonie et lobsit. Il convient de faire des radios du rachis au moindre doute et systmatiquement avant la mise sous traitement par GH ou au moment de la pubert - les pieds plats sont plus en rapport avec lobsit et lhypotonie que dus une anomalie osseuse sintgrant dans le cadre du SPW - le genu valgum est galement frquent dans les SPW et accentu par lobsit - il existe un certain degr dhyperlaxit ligamentaire qui rend les entorses plus frquentes. - larthrose prcoce est favorise par la surcharge pondrale. b) Traitement Le traitement mcanique des anomalies rachidiennes est rendu difficile par limportance de lobsit. Le corset perd une partie de son efficacit, et laction de la kinsithrapie est moindre en raison de lhypotonie sous-jacente. Le recours la chirurgie est donc souvent ncessaire. En ce qui concerne les autres problmes orthopdiques le traitement ne diffre pas du traitement standard.

D) Dautres problmes somatiques

1) Problmes respiratoires Les signes cliniques sont : une somnolence diurne, un sommeil agit, des pauses respiratoires, des ronflements, des sueurs nocturnes. La pathognie des problmes respiratoires de personnes atteintes de SPW semble multifactorielle, associant de mcanismes centraux et des mcanismes priphriques. La surcharge pondrale, lhypotonie musculaire, le volume des amygdales, ne peuvent expliquer quen partie les troubles observs. Un trouble hypothalamique et un dysfonctionnement des chmorcepteurs sont galement impliqus, expliquant probablement les quelques dcs qui ont pu survenir chez des enfants jeunes et non obses.

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Il convient donc, devant le moindre signe clinique, mme en labsence de surcharge pondrale, de procder une exploration polygraphique du sommeil ou au minimum une mesure de la saturation nocturne (14). 2) Problmes cutans - limportance des lsions de grattage peut tre proccupante et peut ncessiter des greffes cutanes. Lutilisation de la Fluoxtine, inhibiteur slectif du recaptage de la srotonine a t utilise avec succs dans certains cas, mais il convient dtre prudent. - il existe frquemment un lymphoedme qui justifie des bas de contention et des drainages lymphatiques. 3) Problmes stomatologiques Les patients atteints du SPW sont particulirement exposs la survenue de caries. En effet, ils prsentent une hypoplasie de lmail dentaire, une mal occlusion dentaire, avec une bouche ouverte en permanence et une salive paisse. Par ailleurs leurs troubles de la sphre buccale font que la mastication est acquise avec retard et leur difficult de dveloppement ne favorise pas un bon brossage des dents. Il convient galement de mettre prcocement en place une surveillance orthodontique, car la mchoire infrieure est parfois petite et lruption dentaire peut en tre gne. 4) Problmes ophtalmologiques Un examen OPH rgulier doit tre propos la recherche dune myopie et/ou dun strabisme. 5) Troubles de la rgulation thermique Ils ne semblent pas tre diffrents de ceux rencontrs chez des enfants atteints daffections neurologiques centrales. 6) Autres Des convulsions surviennent dans environ 15% des cas et essentiellement dans les dltions, en gnral sans volution chronique. Lnursie nocturne est frquente.

E) Laccs lautonomie
Pour les personnes atteintes du SPW lautonomie est difficile acqurir (32) non seulement en raison des problmes alimentaires mais aussi cause de leur manque de maturit et de capacit du jugement : - en ce qui concerne les problmes alimentaires la pulsion est si forte quil leur est quasi impossible de prendre en charge seul leur rgime et de grer les aspects financiers de la vie quotidienne. Tout largent sera utilis pour sacheter de la nourriture. - les personnes atteintes du SPW ont souvent une mauvaise apprciation de la ralit faisant soit une confiance aveugle au premier venu, ou se montrant dune mfiance infonde. Par ailleurs la frquence des troubles psychiatriques rduit dautant leurs possibilits dautonomie. La mise sous curatelle ou tutelle est souvent ncessaire.

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CONCLUSION En dehors des premiers mois de la vie, la symptomatologie du SPW est domin par lobsit et les troubles psychiatriques. Ltude du phnotype comportemental dans le SPW et des mcanismes organiques sousjacents permettra de dvelopper de nouveaux liens, notamment, entre la psychiatrie, la gntique, les recherches pharmacologiques . Actuellement les propositions de prise en charge du SPW sappuient principalement sur des aides comportementales et sur lorganisation du mode de vie des personnes atteintes. Le traitement par GH offre depuis peu une nouvelle possibilit thrapeutique chez lenfant. Lapproche multidisciplinaire pour permettre des soins de qualit ces enfants est ncessaire. Dans le futur, il sera peut-tre possible davoir dautres aides pharmacologiques, notamment par des substances agissant sur la rgulation hypothalamique. Une autre orientation serait la possibilit de rexpression des gnes ports sur le chromosome dorigine maternelle, mais ceci reste encore trs thorique.

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TABLEAU I : SPW consensus sur les critres de diagnostic, tabli par Holm en 1993 Les signes majeurs 1. hypotonie nonatale dorigine centrale avec une faible succion, samliorant progressivement avec lage 2. difficults alimentaires dans la premire anne de vie, pouvant ncessit le recours au gavage, avec une mauvaise prise de poids et des difficults dlevage 3. prise de poids trop rapide par rapport la taille (traverse deux couloirs) entre lage de 12 mois et de 6 ans ; obsit dorigine centrale 4. traits caractristiques du visage, dolichocphalie, visage troit ou rtraction bifrontale, yeux en amande, bouche petite avec une lvre suprieure fine et des commissures tombantes (3 de ces caractristiques au moins) 5. hypogonadisme avec selon lge : a. hypoplasie gnitale (Garons : hypoplasie scrotale, cryptorchidie, micro-pnis, petits testicules ; Filles : absence ou hypoplasie svre des petites lvres et/ou du clitoris) b. retard pubertaire (en labsence de traitement substitutif) aprs lage de 16 ans (Garons : petites gonades, peu ou pas de barbe et de pilosit corporelle, absence ce mue. Filles : menstruations rares ou absentes) 6. retard psychomoteur global chez les enfants de moins de 6 ans. Dficience intellectuelle modre et difficults dapprentissage chez les enfants plus gs 7. hyperphagie, recherche constante de nourriture, obsessions alimentaire 8. dltion 15q11-13 sur un caryotype haute rsolution, ou toute autre anomalie cytogntique ou molculaire dans la rgion du SPW, ainsi quune disomie maternelle 1. Les signes mineurs 1. diminution des mouvements ftaux ou nourrisson hypotonique ou cri faible, samliorant avec lage. 2. troubles du comportement caractristiques : accs de colre, violents sauts dhumeur, comportement obsessionnel et compulsif, tendance tout argumenter, tre en opposition, rigide, manipulateur, possessif, et ttu ; accs de persvrations, vols et mensonges (5 de ces caractristiques au moins) 3. troubles du sommeil et apnes du sommeil 4. petite taille lage de 15 ans en comparaison avec le terrain familial (en labsence de traitement par hormone de croissance) 5. hypopigmentation, cheveux et peau clairs par rapport la famille 6. petites mains (< 25me persentile) et / ou pieds (<10me persentile) par rapport leur taille 7. mains troites avec un bord cubital rectiligne 8. anomalies oculaires : strabisme, myopie 9. salive paisse avec des dpts aux niveau des commissures labiales 10. difficults articulatoires 11. lsions de grattage cutan Les signes associs, pouvant consolider le diagnostic 1. une diminution de la sensibilit la douleur 2. une diminution du rflexe de vomissement 3. des troubles de la rgulation thermique 4. une scoliose et / ou un cyphose 5. une mnopause prcoce

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6. une ostoporose 7. une performance particulire dans lexcution des puzzles 8. une tude neuromusculaire normale Pour valuer le score, les signes majeurs valent 1 point chacun. Les critres mineurs valent 1/2 point chacun. Les signes associs augmentent la certitude diagnostique, mais ne sont pas comptabiliss dans le score. Pour les enfants de moins de 3 ans : 5 points sont ncessaires au diagnostic, dont 4 doivent venir des signes majeurs. Pour les enfants de plus de 3 ans et les adultes. Un score total de 8 points est ncessaire pour le diagnostic, les signes majeurs doivent reprsenter au poins 5 points du total.

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TABLEAU II : Suggestion de nouveaux critres devant conduire faire une recherche gntique de SPW, tablis par Gunay-Aygun en 2001 De la naissance lge de 2 ans 1. Lassociation dune hypotonie et dun faible rflexe de succion De 2 6 ans 1. hypotonie associe un antcdent de faible rflexe de succion 2. retard global de dveloppement De 6 12 ans 1. antcdent dhypotonie avec faible rflexe de succion (frquemment lhypotonie persiste) 2. retard global de dveloppement 3. alimentation excessive (hyperphagie ; obsession de la nourriture) avec obsit centrale si par de prise en charge De 13 ans et lge adulte 1. difficults cognitives ; habituellement retard mental modr 2. alimentation excessive (hyperphagie ; obsession de la nourriture) avec obsit centrale si par de prise en charge 3. hypogonadisme dorigine hypothalamique et/ou troubles du comportement typique (incluant des accs de colre et des traits obsessivo-compulsifs)

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Tableau III : Recommandations dans la prise en charge des enfants atteints de PWS Prise en charge mdicale nutritionnelle endocrinienne (retard statural, retard pubertaire) dveloppementale et comportementale - suivi orthophonique - suivi en psychomotricit, kinsithrapie - suivi psychologique orthopdique ophtalmologique stomatologique Prise en charge administrative et sociale prise en charge 100% AES

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Adresse des associations

- en France Association Prader-Willi France Sige social : c/o J-Claude Laigneau 7, chemin du Costil Morin, 50740 Carolles Tel : 02 33 51 37 73 Adresse Internet : http://perso.wanadoo.fr/pwillifr Email : jean-claude.laigneau@wanadoo.fr PWS.nourissier@wanadoo.fr 26

- aux USA Site : www.pwsausa.org Email : national@pwsausa.org Centre de rfrence du Syndrome de Prader-Willi labellis en Novembre 2004, regroupant les centres Sud de prise en charge autour du CHU de Toulouse, ( Bordeaux, Montpellier, Nice, Marseille, Limoges, Lyon, Grenoble,) et lhpital marin dHendaye . Collaboration troite avec le service de lhpital Necker-enfants malades .

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