EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO Y ALGUNAS DE SUS FUNCIONES BIOLOGICAS.

Autores:

JA Molina. Neurologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Fundacin Neurociencias y Envejecimiento. J Manzanares. Investigacin 12 de Octubre. Fundacin Neurociencias y Envejecimiento.

DISTRIBUCIN Y FISIOLOGA DEL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO. El lquido cefalorraquideo (LCR), se encuentra localizado en la profundidad del sistema nervioso central, dentro los ventrculos cerebrales (figuras 1y 2), y tambin rodea la superficie del encfalo y la mdula espinal en el espacio subaracnoideo (figura 3) que se comunica que con los ventrculos a travs de unos pequeos agujeros situados en el techo del IV ventrculo (agujeros de Luschka y Magendie). En ser humano hay unos 140 mL de LCR de los cuales aproximadamente 30 mL se encuentran situados en el espacio subaracnoideo espinal. Este lquido como cualquier otro fluido biolgico se produce y reabsorbe de forma continua para mantener un volumen y composicin constante. Plexos coroideos. El LCR se produce principalmente en los plexos coroideos (figura 4) que son un estructuras situadas en los ventrculos laterales, III y IV ventrculo, y compuestos de un ncleo vascular con tejido conectivo y rodeado de un epitelio simple. Las clulas epiteliales poseen en la superficie ventricular un borde en cepillo formado por microvilis y es semejante a otros epitelios implicados en el transporte de fluidos como el renal, pero a diferencia de este posee gruesas uniones intercelulares tipo desmosoma que lo hacen impermeable a un gran nmero de molculas y constituyen la base anatmica de la barrera sangre/LCR. La membrana basal del epitelio es permeable a molculas de 40.000 daltons y los capilares son tambin muy permeables. El transporte va pinocitosis o transporte vesicular es muy frecuente. Es necesario saber que el transporte a travs de los plexos coroideos no es unidireccional, si no que estas clulas son capaces de reabsorber molculas desde el LCR. Capilares cerebrales. Los capilares cerebrales (figura 5) a diferencial de los sistmicos, poseen una gruesa membrana basal y gruesas uniones interendoletiales que sirven como un barrera para el movimiento de iones y molculas hidrosolubles, por lo que la mayor parte del transporte debe realizarse por medio de vesculas o por difusin transendolial. Estos capilares poseen cuatro veces ms mitocondrias que un capilar normal, lo que demuestra la dependencia del SNC del transporte activo.

Epndimo. El sistema ventricular est rodeado en toda su extensin de un membrana continua de clulas ependimarias debajo de la cual se encuentran una capa de fibras gliales. El intercambio de fluidos entre el LCR y el tejido nervios adyacente al epndimo es fcil. Esta membrana continua se especializa en algunas zonas alrededor del III ventrculo, formando los llamados rganos circunferenciales a saber: la neurohipfisis, la eminencia media, la pineal, el rgano subcomisural , el rgano vasculosum de la lmina terminalis, el subfornical y el rea postrema. En conjunto estas estructuras carecen de barrera hematoenceflica (BHE). Granulaciones aracnoideas o de Pachioni. Esta granulaciones (figura 6) son herniaciones de la aracnoides en la duramadre (seno sagital superior principalmente). Dichas granulaciones, que se ven a simple vista, son la principal va de reabsorcin del LCR y estn compuestas por un ncleo de tejido conjuntivo y una caperuza de clulas aracnoideas, a travs de las cuales el LCR alcanza el espacio venoso. El seno longitudinal superior no es la nica va venosa, existiendo granulaciones microscpicas que a travs de las races nerviosas alcanzan las venas radiculares. Este mecanismo parece importante en la patgena de algunas enfermedades como el sndrome de Guillain-Barr.

FISIOLOGIA del LCR.

Produccin El LCR (figura 7) se produce dentro y fuera de los plexos coroideos(el epndimo es capaz de formar LCR), a un ritmo aproximado de 0.35 mL/minuto. La formacin del LCR se produce por diversos mecanismos como: Difusin pasiva, difusin facilitada, transporte activo y transporte vesicular y paracelular. La presin capilar hidrosttica es el primero de los mecanismos implicados en la produccin de LCR transfirindose agua e iones al tejido interticial y posteriormente al epitelio del plexo coroideo, que es atravesado por las uniones intercelulares o a travs de las mismas clulas epiteliales. La secrecin de LCR es directamente proporcional al transporte de sodio y que a su vez depende de la bomba Na/K-ATPasa dependiente, existiendo tambin otras bombas que intercambian cloro por bicarbonato en el extremo apical (superficie ventricular) y bicarbonato por cloro y sodio por hidrogeniones en el polo basal de la clula epitelial. La enzima carbnico anhidrasa se haya presente en el plexo coroideo y cataliza la formacin de cido carbnico desde CO2 y agua, el cido carbnico se disocia para formar bicarbonato e hidrogeniones. La inhibicin de esta enzima por la acetazolamida es uno de los principales tratamiento existentes para disminuir la formacin de LCR. En las tablas 1y 2 se muestran los diferentes sistemas de transporte y las diferencias en las concentraciones de diversos solutos. Estos datos sugieren dos mecanismos diferentes en la produccin de LCR: una primera filtracin desde el capilar y posterior secrecin activa por parte de los plexos coroideos.

Absorcin del LCR. El volumen de absorcin de LCR es directamente proporcional a la diferencia de presiones entre el lquido y los senos venosos durales y el flujo liquido/seno es unidireccional. La presin en que se produce la apertura de las vellosidades aracnoides es de 20-50 mm de agua. Cuando el gradiente de presin aumenta tambin aumenta el volumen de LCR reabsorbido, al menos en un rango de presiones que varia entre 100 y 300 mm de agua. El sistema es capaz de reabsorber diversos tamaos de partculas que van desde las 0.2 micras del oro coloidal hasta las 7 micras de los hemates. El mecanismo ntimo de transporte aunque no es bien conocido parece ser debido a un mecanismo de transporte de vesculas gigantes. Otros mecanismos de absorcin desde el LCR hasta el torrente circulatorio incluyen a los plexos coroideos y la difusin entre los capilares y el tejido cerebral cercano que son capaces de absorber el LCR que atraviesa el epndimo. Este mecanismo tambin se emplea con algunas sustancias muy liposolubles como el CO2. Funciones del LCR 1. Funcin de soporte fsico del encfalo: El LCR envuelve y protege al encfalo. En condiciones habituales con un cerebro que pesa unos 1500 gr. sin LCR y con un contenido en agua del 80%, su peso cuando flota en el LCR se reduce a 50 gr. La importancia de este hecho se demuestra, cuando tras la realizacin de una neumoencefalografia el estiramiento de los vasos y meninges produca una severa cefalea. El volumen de LCR flucta recprocamente con las variaciones del volumen del encfalo y de la sangre cuando el crneo est intacto, siendo esta funcin de amortiguacin, tambin importante tras los cambios de presin registrados con el paso del decbito al ortostatismo, el ejercicio fsico y las variaciones en la presin arterial y el pulso. 2. Funcin excretora : El LCR posee un funcin excretora. El SNC carece de linfticos por lo que los productos del metabolismo cerebral, slo pueden se evacuados por dos vas: Por el flujo capilar o por el LCR. La circulacin cerebral es la va ms importante ( el flujo de 800 mL/minuto apoya este hecho) pero en condiciones patolgicas la va LCR (por ejemplo la excrecin de lactato tras una convulsin) parece muy importante. 3. Funcin de fregadero. Este concepto se basa en la demostracin de que el LCR posee concentraciones de algunos solutos hidrfilos polares como el tiocianato o la sucrosa inferiores al encfalo, este hecho permite un flujo lento pero continuo de dichos solutos hacia el LCR, ya que estos se mueven libremente entre el espacio intersticial cerebral y los ventrculos y espacio subaracnoideo. 4. Transporte intracerebral de sustancias. Hay datos concluyente que demuestran que el LCR contribuye al transporte hacia el encfalo de determinadas sustancias como por ejemplo la TRH y LRH desde su origen hipotalmico hacia la eminencia media a travs del III ventrculo. En la tabla 3 se observan los diversos factores capaces de modificar la formacin de LCR.

Barrera hemato-enceflica y hemato-lquido cefaloraqudeo. El concepto de barrera-hematoenceflica ( BHE), aparece en 1885 cuando Ehrlich observa que tras la inyeccin de un colorante como el azul de metileno y otros derivados de las anilinas por va intravenosa el encfalo no se tie, a diferencia del resto del organismo. En 1913 Goldman muestra que si el colorante se inyecta directamente en las cisternas de la base del crneo, el encfalo se tie, suponindose pues, exista un barrera la BHE- que impida su paso. El trmino BHE se ha diferenciado del trmino barrera hematocefalorraqudeo (BHLCR), que supone la existencia de otra barrera funcional entre el encfalo y el LCR. Fundamental a este concepto es la existencia de una relativa estabilidad qumica entre el encfalo y el LCR, a pesar de cambios en la sangre. Es esencial distinguir entre el cambio neto (acumulacin) del turn-over. As muchos compuestos como la glucosa o los aminocidos que poseen transportadores especficos y entran rpidamente en el encfalo no producen cambios netos en las concentraciones del cerebro o del LCR. De esta forma esta barrera debe considerarse como una interfaces dinmicas especficas para las sustancias.

Bases morfolgicas de la BHE. La base morfolgica de la BHE son los capilares cerebrales con las caractersticas ya comentadas, en la tabla 4 se observan las caractersticas de este epitelio. Desde el punto de vista morfolgico adems de las uniones interendoteliales juegan un papel mal conocido: La membrana basal, los pericitos y los pies de los astrocitos. Es necesario conocer que la contigidad entre el espacio extracelular cerebral y el LCR hacen que su composicin sea muy similar. Fisiologa de la BHE. Las BHE posee una especial permeabilidad para diversos solutos, as el la razn entre las concentraciones LCR/plasma es inversamente proporcional al peso molecular (PM) de las sustancias, un ejemplo de esto es la proporcin entre el LCR y el plasma en el caso de la albmina con PM de 69.000 daltons, que es de 1/200 y existiendo relativamente ms albmina que gamma globulinas con PM de 150.000 daltons. Otros factores importante son las propiedades fsicas de los solutos como: la liposulubilidad, su unin a protenas plasmticas y su grado de ionizacin a pH fisiolgico. Los solutos hidrosolubles y polares atraviesan la BHE con dificultad a no ser que dispongan de transportadores especiales como en el caso de la glucosa y los aminocidos. La BHE posee una importante regulacin osmtica siendo casi libre el paso del agua ( el 93% de una sola inyeccin difunde al encfalo), pero presentando una importante restriccin al paso de lo cationes como el sodio o el potasio, que a pesar de poseer transportadores especficos slo logran el equilibrio con el plasma horas despus de la inyeccin. En la figura 8 se observa la relacin entre la solubilidad lipdica y paso de la BHE. Otros factores implicados en la permeabilidad son la carga negativa del capilar cerebral ( la albmina catinica pasa mejor que la neutra) y el sistema de transporte

coroideo, ya que como se ha comentado previamente la relacin entre el LCR y el lquido intersticial cerebral es muy estrecha. La BHE y el LCR actan como un sistema que mantiene la homeostasis del SNC, facilitando la entrada de los metabolitos necesarios e impidiendo su paso o facilitando la excrecin de los innecesarios. Homeostasis del intercambio inico. Las concentraciones de los iones ms importantes se observan en la tabla 2 En general las concentraciones son semejantes al plasma excepto en el caso del cloro, posiblemente debida a la ausencia de protenas aninicas en el LCR. - Sodio. La concentracin de sodio es muy similar entre el LCR y plasma. Su concentracin depende de un mecanismo de transporte activo, pero tambin influye las fuerzas osmticas. La hipo o hipernatremia plasmtica tienen una correlacin en LCR, pero el tiempo para alcanzar los nuevos niveles es de 2-4 horas. - Potasio. Los niveles de potasio en LCR se mantienen en lmites an mas estrechos que en el plasma. Existen dos mecanismos de control: el transporte activo de sangre a LCR va plexos coroideos y la reabsorcin activa desde los capilares cerebrales. Las concentraciones de potasio en LCR disminuyen progresivamente desde los plexos coroideos a la cisterna magna y a la cisterna pericallosa, lo que implica la existencia de un proceso de reabsorcin distal a los plexos. - Calcio. Los niveles de calcio son inferiores a los plasmticos y no existe el gradiente rostro caudal del potasio, su mecanismo de entrada al LCR es por un transportador, inhibible por la ouabaina . La correlacin sangre/LCR y los niveles licuorales esta poco o nada afectados por la paratohormona. - Magnesio. Los niveles son superiores a los del plasma y parece haber un gradiente rostrocaudal semejante al del potasio. Las concentraciones en LCR aumenta rpidamente tras la muerte lo que sugiere un sistema activo de reabsorcin. - Cloro. Los niveles de cloro son mas altos que en plasma y a diferencia del potasio existe un gradiente rostrocaudal positivo, siendo mayores las concentraciones en cisterna magna que en el plexo, lo que implica un aporte extracoroideo. El mecanismo de transporte ms importante plasma/LCR parece ser pasivo. - Glucosa existen 5 transportadores que producen una difusin facilitada. Esto transportadores son esteroespecficos, ya slo permiten el paso de la D-glucosa. Los transportadores que son independientes de la insulina, se hayan situados en capilares y plexos coroideos.

Micronutrientes, vitaminas y BHE. El mecanismo de paso y su va de entrada principal se muestran en la tabla..., como puede verse existe mecanismos de transporte activo y de difusin facilitada y sus concentraciones en la tabla 5 y 6. Como se puede ver algunas vitaminas muestran una mayor concentracin en LCR que plasma lo que sugiere un mecanismo de transporte activo talvez desde el plexo coroideo o por captacin y difusin desde el SNC. Tiamina Las concentraciones de tiamina (incluyendo sus formas fosforiladas y no fosforiladas) son ms elevadas en la infancia que en la edad adulta

La tiamina se encuentra dentro del SNC principalmente en la forma fosforilada, pero en LCR slo se encuentran formas libres y escasamente fosforilada. Hemos estudiado en sangre y LCR las concentraciones de tiamina en un grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson y de Alzheimer, los resultados se observan en las tablas 7 y 8. La vitamina E (alfa- tocoferol), posee en el LCR una baja concentracin aproximadamente 1000 veces menos en LCR, respecto al suero, lo que posiblemente gurda relacin con su unin a las lipoprotenas del plasma. Nuestro grupo ha estudiado las concentraciones en sangre y LCR en sujetos diagnosticados de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y Esclerosis Lateral Amiotrofica, lo resultados se observan en la tabla 9, 10 y 11.

Aminocidos. El contenido total de aminocidos es de 1/3 de la concentracin plasmtica. La glutamina es el aminocido con niveles mas altos lo que confirma su importancia en la el metabolismo del amonio. Existen mecanismos especficos de transporte para los aminocidos cidos bsicos y neutros localizados en los capilares cerebrales y plexos. En la tabla 12 se observan las concentraciones en sujetos normales de algunos aminocidos. Se estudiaron los niveles de aminocidos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de los cuerpos de Lewy difusos y se compararon con un grupo control. En las tablas 13 y 14 se muestran los resultados obtenidos en el caso de la enfermedad de Alzheimer y en las tablas 15 y 16 en el caso de pacientes con la enfermedad de los cuerpos de Lewy difusos. Aspectos farmacolgicos de las BHE. No slo las molculas biolgicas, sino tambin los frmacos estn sometidos a control por la BHE. Los factores a tener en cuenta en la evaluacin de su potencial difusibilidad son: Tamao molecular y su unin a las protenas plasmticas (los frmacos que mas se unen atraviesan peor la barrera, ya que slo la atraviesa la fraccin libre); La solubilidad en lpidos (los polares e hidrosolubles la atraviesan mal y bien los liposolubles como el etanol); el pH, la acidez o alcalinidad del medio influye en la disociacin de frmacos (bases o cidos dbiles), lo pH plasmticos bajos favorecen el paso de los cidos al aumentar su concentracin no inica y viceversa con las bases; Su farmacocintica, los frmacos pueden competir entre si o con diversos sistemas de transporte.

Tcnica de la puncin lumbar. El objetivo de esta tcnica es obtener LCR de la regin lumbar, para su examen y anlisis, dado que su composicin es muy semejante al LCR obtenido de los plexos coroideos y de las cisternas de la base. En general es una tcnica fcil y segura si se sigue un mnimo de tcnica y rutina. Es fundamental la colocacin del paciente. El enfermo se coloca en decbito lateral con las pierna flexionadas (en posicin fetal), siendo necesario en ocasiones un colaborador para ayudar a mantener esta postura. Es fundamental que la espalda sea perpendicular al plano

de la cama, lo que evitar errores en la localizacin del espacio subaracnoideo espinal. La puncin lumbar es poco dolorosa si se realiza con un mnimo de destreza, pero es fundamental conversar y tranquilizar al paciente sobre el procedimiento, que popularmente se considera como muy doloroso y molesto. La puncin se realiza generalmente sobre los espacios intervertebrales L3-L4, que conectan sobre una lnea imaginaria que une la cresta iliaca con la columna vertebral. La puncin lumbar se realiza con siempre con anestesia local, (procaina, novocaina al 1-2 %) cuando el sujeto esta consciente, previa desinfeccin de l piel con un antisptico local (Pavidona) y con guantes y paos estriles. Habitualmente se emplea una aguja del 20 o 22 con un fiador, siendo necesario saber que existe una clara relacin entre tamao de la aguja y cefalea postpuncin lumbar. El bisel de la aguja se introduce paralelo al suelo para evitar romper las fibras del ligamento longitudinal posterior. Una vez atravesada la duramadre se siente un escaln y se retira el fiador obtenindose el LCR, si esto no ocurre se debe gira la aguja 90 antes de realizar un nuevo intento. Complicaciones de la puncin lumbar. 1. Herniacin cerbral. Esta es la complicacin (herniacin uncal o de las amgdalas cerebelosas) es la complicacin ms grave y temida. Puede se inmediata o retrasarse horas y es debida al gradiente de presin creado entre el encfalo y el espacio subaracnoideo lumbar. Sin embargo aunque temible slo ocurre en el 1-3% de los casos segn las series antiguas. 2. Cefalea postpuncin lumbar. Es muy fecuente entre el 10-20% de los casos y es una cefalea frontal u occipital que empeora con el Valsalva y el ortostatismo y cede con el decbito, habitualmente se acompaa de vmitos y puede haber rigidez de nuca. Se previene utilizando agujas de pequeo dimetro, con tcnica depurada y reposos postpuncin. Se trata con reposo, cafena y en raras ocasiones parches de sangre espinales. 3. La diplopia, habitualmente por parlisis del VI par infrecuente. La prdida de audicin transitoria y el tinitus son frecuentes. 4. El dolor lumbar difuso por pinchazo en el disco intervertebral o el dolor radicular al rozar un raz se describen en el 10% de los casos y son habitualmente transitorios. Las infecciones son infrecuentes y el uso del fiador del trocar previene la implantacin de partculas de piel que con el tiempo producan tumores epidermoides. 5. Otras complicaciones como los hematomas subdurales y hemorragias subaracnoideas son infrecuentes. Esto se previene evitando de forma opcional las punciones en pacientes con menos de 50.000 plaquetas y evitndolas ( se requerira transfusin de plaquetas) con menos de 20.000.

Tabla 1. Sistemas de transporte uni o bidireccionales demostrados in vivo o in vitro en los plexos coroideos. Cationes: Sodio, potasio, calcio y magnesio. Aniones: Tiocianato y sulfato. Acidos orgnicos: 5-Hidroxi-indolactico, penicilina, metrotexate, fenolsulfontaleina, cido saliclico y prostaglandina E. Bases orgnicas: Aminas primarias (serotonina y noradrenalina). Aminas terciarias (morfina, codena). Aminas cuaternarias (hexametonio, colina). Monosacridos: Glucosa y galactosa. Purinas: Xantinas. Amino cidos: Bsicos, cidos y neutros. Vitaminas: Vitamina A, tiamina, nicotinamida, riboflavina, piridoxina, cido flico.

Tabla 2. Concentraciones de solutos en plasma y LCR a nivel lumbar en voluntarios sanos. (mEq/kg de agua).

Sustancia

Plasma

LCR

LCR/Plasma

Osmolalidad (mOsm/L) Sodio Potasio Magnesio* Calcio* Cloro Bicarbonato Fosfato inorgnico (mg/dL) Glucosa (mg/dL) Amino cidos

289

289

1.0

150 4.6 1.6 4.7 99 26 4.7

147 2.8 2.2 2.2 113 23 3.4

0.98 0.62 1.39 0.49 1.14 0.87 0.73

90 2.6

60 0.7

0.66 0.27

No corregido para la unin a la albumina srica. As esta correccin podra incementar la proporcin de magnesio a 2.1 y de calcio a 0.9.

Tabla 3. Factores que modifican la formacin de LCR. Sustancia Lugar de accin

Aumenta Produccin

Txina de clera Estmulo adrenrgico

Adenilciclasa Adenilciclasa

Disminuye Produccin

Oubaina Acetazolamida Hiperosmolaridad Hipotermia Hormona natriurtica Vasopresina Agonistas serotonina Antatogonistas D1

ATPasa Na/K Anhidrasa Carbnica Capilares de plexos Disminuye metabol. GMP cclico Receptor coroideo para vasopr. Receptor coroideo serotonina Receptor coroideo D1

Tabla 4. Caractersticas de la BHE como un epitelio modificado. 1. Es una lmina de clulas sobre una membrana basal. 2. Las clulas estn conectadas por uniones gruesas. 3. La permeabilidad es baja para las sustancias hidrfilas sin carga elctrica, en ausencia de transportadores de membrana. 4. Existe un transporte facilitado de ciertos solutos orgnicos que presentan cintica de saturacin , esteroespecificidad e interacciones competitivas entre compuestos semejantes. 5. Datos que apoyan la existencia de slidas uniones epiteliares son: Alta resistencia elctrica, permeabilidad inica baja y baja conductancia hidrulica. 6. Estas caractersticas son comunes para la BHE y la barrera entre el plexo coroideo y el LCR (barrera hemato-LCR).

Tabla 5. Transporte de micronutrientes entre LCR y el espacio extracelular a travs de las barreras hematoenceflica y hemato-LCR.

Micronutriente Metiltetrahidrofolato Ascorbato Tiamina Ac. Pantotnico Biotina Piridoxina Rivoflavina Vitamina E Nicotinamida

BHE (capilares) Mnimo Mnimo Predominante (DF) Predominante (DF) Predominante (DF) Probablemente importante. Probablemente importante Desconocido Predominante (DF)

Hemato-LCR (plexo coroideo) Predominante (TA) Predominante (TA) Escaso Escaso Escaso Escaso Escaso Desconocido Escaso

TA: transporte activo, DF: difusin facilitada. Modificado de J Neurochem. 1989; 53; 1667-1674.

TA: Transporte activo, DF: difusin facilitada. Modificado de J Neurochem 1989; 53: 1667-1674.

Tabla 6. Concentraciones en sangre y LCR de algunas vitaminas.

Vitaminas

Plasma (microM/L)

LCR (MicroM/L)

Ratio

Acido ascrbico Folato Tiamina Nicotinamida Piridoxina Alfa-tocoferol

57 89 0.41 0.50 0.30 26 mM

232 472 0.36 0.70 0.39 26 nM

4.1 5.3 0.9 1.4 1.3 0.001

Tabla 12. Concentraciones de aminocidos en LCR y plasma

Aminocidos

Micromoles/L

Micromoles /L

Ratio

GABA Asparragina Ac. Gltamico Glutamina Glicina Alanina y citrulina Arginina Histidina Isoleucina Leucina Lisina Metionina Ornitina Fenilalanina Fosfoetanolamina Fosfoserina Serina Taurina Treonina Tirosina Valina

3.5 13.5 26.1 552. 0 5.9 34.3 22.4 12.3 6.2 14.8 20.8 2.5 3.8 9.9 5.4 4.2 29.5 7.6 35.5 9.5 19.9

29.8 111.7 61.3 641.0 282.7 488.5 80.9 79.8 76.7 155.3 170.7 27.7 73.5 64.0 5.1 8.3 139.7 77.2 165.5 73.0 308.6

0.14 0.12 0.40 0.86 0.02 0.08 0.31 0.16 0.09 0.10 0.12 0.10 0.06 0.17 1.05 0.58 0.23 0.11 0.25 0.14 0.07

J Neurochem 1977.

Tabla. No entra en versin final)......... ... Transporte de micronutrientes entre LCR y el espacio extracelular a travs de las barreras hematoenceflica y hemato-LCR.

Micronutriente Colina Carnitina Inositol Hipoxantina Uridina Timidina

BHE (capilares) Importante (DF) Importante (DF) Importante (DF) Importante (DF) Predominante (DF) Predominante (DF)

Hemato-LCR (plexo coroideo) Escaso Escaso Escaso (TA) Escaso Escaso Menor