OVARUL Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm i greutatea de 4-8 g, (variabil n cursul unui ciclu ovarian),

situat la nivelul foiei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul adult este acoperit de un epiteliu germinativ de nveli i de o capsul conjunctiv subire i este format din dou zone: corticala, la exterior, i medulara. Zona cortical conine o strom conjunctiv n care sunt inclu i foliculi ovarieni n diferite stadii de maturaie i corpi albicans. Zona medular conine vasele i nervii glandei. n apropierea hilului, locul pe unde formaiunile vasculo-nervoase intr n ovar, medulara conine celule cu morfologie asemntoare celulelor Leydig, care produc androgeni. Ovarul matur are ca unitate morfofuncional foliculul ovarian care coordoneaz cele dou aspecte funcionale ale ovarului: - eliberarea cte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile - producia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron i mici cantiti de androgeni. Hipotalamusul joac un rol fundamental n reglarea hormonal a femeii n perioada reproductiv. Funcionalitatea acestui nivel este asigurat de secreia hipotalamic pulsatil de GnRH, cu efect stimulator asupra produciei de gonadotropi hipofizari (LH i FSH). La femeia adult frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz (n faza folicular este de 1 pulsa ie la 60-90 de minute iar n cea luteal de 1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH n combinaie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ n faza folicular prin GABA i pozitiv preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrofe o secreie fazic a LH i FSH (bioritm lunar sau circatriginian). Ciclul ovarian, care se desfoar pe o durat de 28-30 de zile, cuprinde o faz folicular dominat de secreia de estrogeni i o faz luteal dominat de producia de estrogeni i progesteron, centrate de ovulaie.Estradiolul secretat prioritar n faza folicular a ciclului ovarian, moduleaz secreia de GnRH i sensibilitatea hipofizei la GnRH. Aceast cretere a rspunsului hipofizei la GnRH este rspunztoare de creterea LH preovulator. Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul su seric condiioneaz scderea frecven ei pulsaiilor secretorii de GnRH prin creterea concentraiei hipotalamice a peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Nivelul lui ncepe s creasc preovulator fiind responsabil cel pu in n parte de cre terea FSH i coordonarea acesteia cu vrful preovulator de LH. Faza folicular este iniiat de FSH care crete n primele 5 zile ale ciclului i selecteaz" un folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturaia complet, dintr-un stoc de foliculi recrutai, n virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Mecanismul de selecie este legat de creterea FSH dar i de receptivitatea crescut manifestat de foliculul dominant care secret estrogeni. Estrogenii poteneaz efectele FSH la nivelul foliculului dominant i inhib secreia pituitar de FSH, mpiedicnd dezvoltarea simultan a altor foliculi. Dup selectare, FSH scade, restul programului de maturaie folicular derulndu-se prin coordonare paracrin. Prin cooperarea dintre celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce i elibereaz cantiti mari de estrogeni, a cror concentraie plasmatic crete exponenial; simultan se produce o nou i scurt cretere a FSH. n ziua a 14-a sub influena descrcrii medio-ciclice de LH se produc urmtoarele evenimente care determin eliberarea ovocitului matur: activarea plasminogenului cu producie de plasmin i fragilizarea peretelui folicular; creterea brusc a presiunii intrafoliculare; stimularea prin prostaglandine a contraciilor celulelor mioepiteliale din teaca extern Rezult ruperea peretelui folicular i eliberarea ovulului, mpreun cu o cantitatea de lichid folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vrful" de LH exist o descrcare de FSH cu rol important n ovulaie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va asigura formarea corect i funcia corpului galben. Dup ovulaie are loc ncrcarea cu pigment galben - lutein (luteinizare morfologic) a tecii granuloase i secreia de progesteron i estrogeni (luteinizare funcional).

Gorpul galben atinge un maxim funcional la 7 zile dup ovulaie (ziua 21 de ciclu). Supravieuirea sa depinde de mici cantiti de LH. n cazul n care nu survine o sarcin, corpul galben involueaz; n virtutea programului su genetic care-i confer o via limitat de 14 zile i prin fibroz devine corp albicans. Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertat a tecii interne i a tecii granuloase, cunoscut sub denumirea de " principiul celor dou celule". Teaca intern prezint receptori pentru LH i conine ntreg echipamentul enzimatic necesar biosintezei de androgeni, testosteron i androstendion din colesterol. Teaca granuloas prezint receptori pentru FSH i con ine aromataza, enzima care transform androgenii cu 19 atomi de carbon n estrogeni cu 18 atomi de carbon.Teaca granuloas preia androgenii i i aromatizeaza genernd estrogenii care sunt eliberai n circulaie Femeia dispune de o surs suplimentar de estrogeni, n afara celor ovarieni, rezultai din conversia, aromatizarea androgenilor suprarenali n estradiol su estron la nivelul esutului adipos i n mic msura la nivelul ficatului i creierului. Aceti estrogeni reprezint unica rezerv de estrogeni a femeii n perioada de postmenopauz, nu pot fi controlai prin mecanismele fiziologice care regleaz funcia ovarian i depind exclusiv de masa esutului adipos. Estrogenii de conversie sunt deopotriv responsabili de protecia fa de osteoporoz, dar i de riscul crescut de a dezvolta neoplazii benigne i maligne estrogen dependente a femeilor obeze. Progesteronul este secretat n cantiti reduse preovulator i n mari cantiti de ctre corpul galben iar androgenii (androstendion, testosteron) sunt produi de ctre teaca intern n cantiti minime n afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structur peptidic implicai n controlul endocrin i paracrin al funciei sale: inhibine (A i B), cu rolul de a inhiba FSH, produse de teaca granuloas, activinele A i B, implicate n controlul paracrin al secreiei de estrogeni. Estradiolul circul n plasma legat de SHBG (sex hormone binding globuline) estrogenii liberi reprezint numai 1,8 % din totalul estrogenilor circulani. Progesteronul circul legat de CBG (corticosteroid binding globulin), iar fraciunea liber reprezint 0,65 % din cantitatea circulant. Androgenii circul legai de SHBG i n proporie de 1,3 % sub form liber. Estradiolul este convertit n estron i apoi hidroxilat la nivel hepatic n estriol sau estron sulfat care sunt excretai prin urin. Progesteronul este convertit la nivel hepatic n pregnandiol i apoi excretat de rinichi. Mecanismul de aciune a estrogenilor i progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi n celula int, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic i translaia complexului estrogen-receptor sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secven specific a ADN-ului nuclear, complexul iniiaz transcripia i translaia proteinelor de structur sau a enzimelor prin care celulele int rspund la mesajul hormonal. Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele int ale aparatului reproductiv, fapt care explic necesitatea secvenei "optime" estrogen-progesteron pentru buna funcionare a acestuia. Estrogenii au urmtoarele efecte fiziologice: Somatice: induc formarea caracterelor sexuale secundare; realizeaz caracteristicile somatotipului feminin (talie, raport musculo-adipos, tegumente, fanere, etc.); asigur troficitatea OGE. Specifice pe tractul genital: - dezvolt mucoasa endometrial asigurnd faza proliferativ; - crete volumul miometrului; - stimuleaz peristaltismul tubar; - crete cantitatea de gler cervical, asigurdu-i claritate, filan i celularitate; - prolifereaz mucoasa vaginal; Mamar:

- menin troficitatea snului; - determin proliferarea stromei i ductelor mamare; - pigmenteaz areolele mamare i mamelonul. SNC: asigur starea de bun dispoziie; stimuleaz ideaia; cresc capacitatea de efort psihic. Metabolice: scad colesterolul total i nivelul seric de trigliceride; produc retenie de ap i sodiu i mresc hidrofilia esuturilor; cresc trama proteic osoas i absorbia intestinal a calciului; inhib aciunea osteoclastelor. Progesteron are urmtoarele efecte: Specifice pe tractul genital: - pe miometru efect antiestrogenic; - scade excitabilitatea uterin; - endometru cu aspect secretor; - pe col uterin crete vscozitatea i reduce volumul mucusului cervical; - crete n grosime mucoasa vaginal. Mamar: - favorizeaz efectele estrogenilor; - induce procese proliferative mai ales la nivelul acinilor glandulari. Nervoase: - efect anestezic i uor hipnotic inducnd somnolena; - efect hipertermizant; Metabolice: - efect slab catabolic; - stimuleaz diureza i natriureza; - stimuleaz secreia de insulin. Explorarea morfo-funcional a ovarului Testul Barr evideniaz cromatina sexual din celulele mucoasei bucale. Normal, corpusculul Barr este prezent n celulele sexului feminin, n proporie de 20-80%, i 0,4% n celulele sexului masculin; Cariotipul, studiaz numrul i morfologia cromozomilor; util n diagnosticarea disgeneziilor gonadale. Teste de ovulaie: temperatura bazal (determinat oral sau rectal, la aceia i or) - crete postovulator, n momentul n care progesteronul plasmatic crete, cu aproximativ 0,4 grade i se menine pe parcursul fazei luteale (platou termic). mucusul cervical - (glera cervical) este un gel format din filamente de mucopolizaliaride, ap i cristale de NaCl. Preovulator cantitatea de apa este maxima, mucusul cervical este foarte abundent i prezint filan i cristalizare specific (datorit estrogenilor). Progesteronul determin reducerea concentraiei de apa i a NaCl din mucusul cervical i creterea coninutului de mucopolizaharide, astfel mucusul devine gros, casant i obtureaz colul ulerin mpiedicnd complet progresiunea spermatozoizilor. examen citovaginal urmrete modificrile histologice i tinctoriale ale celulelor epiteliului vaginal, n funcie de fazele ciclului menstrual. biopsia de endometru apreciaz receptivitatea hormonal endometrial, cu modificri de tip estrogenic, proliferativ n primele 14 zile i progestativ secretor n ultimele 14 zile ale ciclului ovarian.

 ecografia ovarian - monitorizeaz dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni; stabilete diagnosticul n patologia tumoral ovarian. Dozrile hormonale Concentraii Hormonul investigat Semnificaia fiziologice Estrogeni (E2) < 50 pg/ml Monitorizarea tratamentului cu prepubertar 50 100 pg/ml stimulatori de ovulaie; n faz folicular 200 400 pg/ml reproducerea asistat pentru peak ovulator 50 150 pg/ml pregtirea endometrului. faza luteal < 50 pg/ml menopauz Progesteron 0,5 5 ng/ml Infertilitate faza folicular 10-27 ng/ml faza luteal Testosteron 20-70 ng/dL Sindroame de virilizare (0.7- 2.6 nmol/L). FSH 1,5 15 U/l faz folicular FSH prepubertar, 60 80 U/l insuficien hipofizar sau peak ovulator 1,5 15 U/l hipotalamic faza luteal > 80U/l FSH menopauz, adenom menopauz secretant gonadotrop, insuficien ovarian primar FSH LH - SOP LH 5 - 25 U/l faz folicular LH prepubertar, insuficien 60 100 U/l hipofizar sau hipotalamic peak ovulator 5 25 U/l LH menopauz, adenom faza luteal secretant gonadotrop FSH LH - SOP PRL < 20 ng/ml PRL sarcin, alptare < 480 micro UI/ml Hiperprolactinemii funcionale sau tumorale n anumite condiii clinice se pot aplica teste dinamice pentru detectarea impregnrii hormonale sau funciei axului gonadotrop: Testul la progesteron: n caz de amenoree se administreaz 2x10 mg Duphaston (didrogesteron) timp de 10 zile. Daca endometrul prezint impregnare estrogenic minim, se produce o sngerare de intensitate direct proporional cu gradul impregnrii, la 7 -10 zile. Nu apare rspuns n cazul n care nu exist estrogenizare. Util n prim instana n condiii de ambulator pentru orice amenoree secundar (sarcin exclus). Pozitiv n anovulaia din SOP i unele hiperprolactinemii. Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaii de estrogeni i progesteron timp de 21 zile este urmat de sngerare atunci cnd endometrul este prezent.Testul este negativ n ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine i pozitiv cnd exist endometru stimulabil. Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaie documentat biochimic, clinic, ecografic n sindromul de ovare polichistice (SOP). Este negativ n afectrile hipotalamo-hipofizare. Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 i 60 minute. n mod normal LH i FSH cresc de cel puin 2 ori.Testul este pozitiv n anomaliile hipotalamice i negativ n cele hipofizare. n SOP, LH crete exploziv; iar

FSH nu se modific

HIPOGONADISMELE FEMININE Clasificarea hipogonadismelor feminine are la baz etiopatogenia acestora i aspectul clinic care difer semnificativ n funcie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului : hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauz gonadal): prepubertare sau postpubertare hipogonadisme hipogonadotrope (teriare/hipotalamice sau secundare/hipofizare): prepubertare i postpubertare Hipogonadismul feminin primar (insuficiena ovarian primar - IOP) Mecanismele generatoare de IOP sunt accelerarea atreziei foliculare i stimularea inadecvat a folicului ovarian. Insuficiena ovarian prematur (POF- Premature Ovarian Failure) este un sindrom heterogen definit ca apari ia IOP nainte de 40 de ani. n aceast categorie regsim urmtoarele entiti clinice: Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice. Agenezia ovarian lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauz necunoscut. Digenezia gonadal 46,XX ovarele exist dar sunt disgenezice, fiind nlocuite cu bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene i hipotrofia statural. Digenezia gonadal 46,XY- sindromul Swyer i disgenezie gonadal mixt 45,X/46,XY n ambele testiculul a devenit inactiv nainte de dezvoltarea OGI i externe iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de malignizare datorit prezenei cromozomului Y i este indicat extirparea lor. Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR sever), 17-hidroxilaz (asociaz HTA, hipokalemie i infantilism sexual); deficitul de aromataza (cu virilizarea concomitent a mamei pe perioada sarcinii). Translocaii, deleii submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale cromozomului X. Purttoarele premutaiei n gena FMR1 (rspunztoare de apariia sindromului X fragil) se estimeaz c 10-20% din femeile cu POF au numrul de repetri de tip CGG din promotorul acestei gene cuprins ntre 55 i 200 (premuta ie). Iatrogenia sau expunerea la toxine (agen i alchilan i, fumat), radia ii, infec iile virale (citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilateral. IOP autoimun apare mai ales n contextul sindroamelor autoimune pluriglandulare tipul I i II, cnd se poate asocia cu afec iuni tiroidiene sau ICSR autoimune. Terapia imunosupresiv poate restaura func ia ovarian n rare cazuri. Galactozemia prin efect toxic determinat de metaboli ii galactozei. Sindromul ovarelor rezistente- entitate controversat, n care sunt probail afectai receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (muta ii ale receptorului FSH s-au descris n cteva cazuri). Biopsia ovarian poate eviden ia foliculi ovarieni primordiali numeroi, oprii din evoluie. Manifestri clinice Examenul clinic general morfograma apreciaz talia, perimetru toracic, raporturile dintre anumite distane (pubis-sol; pubis-vertex) i diametre (bitrohanterian, biacromial) nscriindu-le ntrun grafic i raportndu-le ulterior la o morfogram standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadii Taner B1-B5) i examinarea pilozitii pubiene (stadii Taner P1-P5). Prepubertar se descrie: o frecvent habitus eunucoid: nlime crescut pe seama membrelor inferioare, saltul

de cretere pubertar mediat de estrogeni eueaz, platourile epifizare ale oaselor lungi continu s creasc sub influena IGF-1 i a altor factori de cretere, o amenoree primar, o amastie sau hipomastie, o pilozitate rar/absent, subiat la nivel axilar sau pubian, o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris), o malformaii congenitale sau stigmate turneriene. Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizeaz prin conservarea morfotipului feminin normal, dar: involuia de intensitate variabil a caracterelor sexuale primare (organe genitale) i secundare, diminuarea libidoului i disfuncie sexual, deficit energetic, tulburri de ciclu menstrual (bradi-, oligo- i hipomenoree sau amenoree secundar) anovulaie cronic i infertilitate, tulburri psihice i vegetative: bufeuri de cldur, transpiraii, valori tensionale oscilante. Explorri paraclinice i de laborator Se vor efectua: testul Barr, cariotip. E2 este sczut, gonadotropinele crescute, ecografie ovarian i uterin poate aduce informaii suplimentare i este obligatorie n disgeneziile ovariene. Se vor doza n cazuri selecionate i: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal i stimulat, VSH, glicemie, calcemie i fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). De i nu se mai indic n mod curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo-patologic al ovarului poate fi necesar. Formele netratate pot duce la osteoporoz de aceea determinarea DEXA se impune n hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA, pregneneolonului i a altor metaboli i este rezervat pentru investigarea sindroamelor adrenogenitale congenitale care pot implica defecte enzimatice ale steroidogenezei n corticosuprarenale i/sau gonade. Diagnosticul diferenial Determinarea concentraiilor bazale de E2, FSH i LH permit diagnosticul diferenial ntre un hipogonadism primar (E2 sczut, FSH i LH crescute) de unul central (E2 sczut, FSH, LH sczute sau normale, inadecvat). Diagnosticul diferen ial trebuie s includ toate cauzele de amenoree primar i secundar. Tratament Hipogonadismele primare beneficiaz de tratament de substitu ie cu estro-progestative. n formele prepubertare se urmrete dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de substituie estro-progestativ necesit o administrare progresiv, ncepnd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 i respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare) i introducerea unui progestativ odat cu apariia menstrua iei (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-10 mg pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticoncepionalelor (ACO) sau a celor folosite n terapia de substitu ie estroprogestativ (HRT) din menopauz. n HRT se pot folosi mai multe tipuri de estrogeni, administra i continuu , dozele echivalente sunt: o 1 mg/zi 17-estradiolul valerat micronizat PO = o 0,625 mg/zi estrogeni conjugai PO = o 5-10 g etinilestradiol PO = o 50 g 17-estradiolul valerat administrat transdermal. Majoritatea femeilor au uterul intact, de aceea se utilizeaz i un preparat de progesteron administrat ciclic - pentru 10-14 zile lunar (preparate de progesteron sintetice: 5-10 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, 10-20 mg/zi Didrogesterone sau un progesteron natural micronizat: 100 mg/zi Utrogestan). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect antiandrogenic i antimineralocorticoid n doze de 0,5-2 mg/zi. Tratamentul este indicat de obicei pn la vrsta de 45-50 de ani, n scopul prevenirii complica iilor cardio-vasculare i osoase

generate de absena estrogenilor. Riscul de cancer mamar nu este mai mare dect al femeilor cu ovare funcionale. Hipogonadismul feminin hipogonadotrop n aceast categorei sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobndite: o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat de 5 ori mai rar la fete, apare prin absena secreiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de aciune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaii ale receptorului su. Creterea n copilrie este normal, dar la pubertate se dezvolt un habitus eunucoid cu talie nalt. o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. o Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei determin hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. o Sindroame ce asociaz retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul BardetBiedl vezi capitolul hipotalamus. o Amenoreea hipotalamic funcional. o Formele dobndite aparute n contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamaii, traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenii chirurgicale, afeciuni infiltrative, iradiere. Cauzele hipofizare: o Insuficienele hipofizare prin deficite combinate de cauz genetic muta ii ale HESX1, Prop-1. o Deficit selectiv de FSH apare rar, prin muta ii ale genei FSH. o Formele dobndite aparute n contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamaii, traumatisme, tumori, intervenii chirurgicale, afec iuni infiltrative , iradiere. o Hiperprolactinemia, indiferent de cauz (func ionale sau prin micro- sau macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhib aromatizarea androgenilor ovarieni, scznd nivelul estradiolului, precum i activitatea corpului galben, diminund producerea de progesteron dar totodat perturb secreia de LH i FSH la nivel central prin inhibarea direct a GnRH. Manifestri clinice n formele congenitale caracterele sexuale primare sunt rudimentare. Pubertatea se instaleaz tardiv sau este absent n funcie de deficitul gonadotropilor. Poate coexista cu deficit de GH i TSH (nanism + hipotiroidie central). La pubertate se dezvolt n mod constant un habitus eunucoid. Restul manifestrilor sunt comune cu hipogonadismul primar. Explorri paraclinice i de laborator Nivelele E2 sunt reduse i ale gonadotropinelor normale sau reduse, prolactina poate fi crescut. Testele dinamice cu GnRH i clomifen pot oferi informa ii asupra cauzei deficitului, hipofizare sau hipotalamice. Este necesar evaluarea complet adeno- i neurohipofizar, neurooftalmologic i imagistic (RMN) i investigarea altor tropi hipofizari. Tratament Acolo unde este posibil, tratamentul trebuie s fie n func ie de etiologie (agoni ti dopaminergici n hiperprolactinemii, interven ii chirurgicale pentru extirparea tumoriilor etc) Se folosete HRT asemntor celor descrise la IOP. Dac pacienta dorete o sarcin, se pot administra gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human chorionic gonadotropins) 10000 UI (o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau administrare pulsatil a GnRH. Amenoreea Poate fi primar (AP), absena menarhei pn la vrsta de 16 ani sau secundar (AS), la o persoan cu cicluri menstruale normale n antecedente dar la care menstrua ia a ntrziat mai mult

de 6 luni. Amenoreea primar poate fi de cauz: 1. Hipotalamic i hipofizar (determin 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclus i pubertatea ntrziat, forma constituional. 2. Ovarian rspunztoare de 50% din cazurile de AP vezi hipogonadismul hipergonadotrop (n special disgeneziile ovariene), dar i sindromul de ovar polichistic (SOP). 3. Uterin sau vaginal (determin 20% din AP) n cazul unor anomalii congenitale, agenezii ale uterului, cervixului sau n: Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser lipsa izolat a vaginului, posibila hipoplazie uterin, cu sexualizare normal. Himenul imperforat asociaz dureri pelvine ciclice i hematocolpos. Septul transversal vaginal. 4. Alte cauze, determinate de modificri ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul de rezisten (insensibilitate) total la aciunea androgenilor, deficitul de 17 alfa hidroxilaz, 5-alfa reductaza etc. n caz de amenoreea secundar trebuie excluse n primul rnd cauzele fiziologice: sarcina i menopauza. Un algoritm de diagnostic se afl n figura nr. 1

Figura nr 1. Algoritm de diagnostic n caz de amenoree secundar, SOP- sindrom de ovare polichitice, CAH- hiperplazie congenital adrenal , IOP insuficien ovarian prima La fel ca n amenoreea primar cauzele AS pot fi: -hipotalmo-hipofizare, n 55% din cazurile de AS, -ovariene n 40% din cazuri, -alte cauze, inclusiv uterine n restul de 5%. Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea funcional hipotalamic. Se caracterizeaz prin scderea frecvenei i amplitudinii GnRH, ce determin LH i FSH cu valori sczute sau normale dar inadecvate pentru nivele E2. Apare n condi ii de stres fizic i psihic marcat, anorexie nervosa, exerciiu fizic excesiv, (a fost descris i la deficitul func ional de GnRH, n capitolul patologiei hipotalamice).

Scderea GnRH se nsoete de scderea pulsa iilor gonadotropinelor, absen a cre terii medio-ciclice a LH, anovulaie, absena dezvoltrii foliculare i E2 cu valori reduse. FSH seric depete valoarea LH, similar cu perioada prepubertar. Mecanismul patogenic implicat n amenoreea hipotalamic nu este pe deplin elucidat dar pot fi implicate: Scderea leptinei, cunoscut a stimula pulsaiile GnRH, Creterea CRH cu hipersecreia de ACTH i cortizol cu inhibarea nespecific a secreiei de gonadotropi i GnRH, Hiperprolactinemia funcional din stres cu acela i efect asupra GnRH. La atletele de performan sau la balerine se descrie frecvent amenoree i osteoporoz, chiar dac nu au greutatea redus dar n mod caracteristic au masa muscular crescut n detrimentul esutului adipos. Se presupune c exist un nivel critic de esut adipos pentru o func ie optim a aparatului reproductiv la femei. La aceste categorii pot aprea i deficite nutri ionale din cauza problemelor de alimentaie. Tratamentul trebuie s se fac concomitent cu psihoterapia, ncurajarea alimentrii normale; pentru preveneirea complica iilor se vor administra progestative sau HRT. O cauz frecvent de AS este hiperPRL vezi capitolul respectiv. Dintre cauzele ovariene SOP este responsabil de 20% din AS i se asociaz cu hiperandrogenism. De i sunt frecvente anomaliile gonadotropilor, cu creterea marcat a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este considerat criteriu de diagnostic n SOP. n algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo i hipertiroidia, ICSR sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR induc frecvent bradimenoree sau amenoree secundar. Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterin sau sindromul Asherman apar n urma unor infecii endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. n aceste cazuri anamneza poate fi foarte util iar testul cu estro-progestative este negativ - nu apare sngerarea de privaiune. Tratament Trebuie individualizat n funcie de etiologie. HRT se folose te n formele ovariene dar i n cele centrale dac nu se are n vedere o sarcin. Dac fertilitatea este dorit, n anumite forme se poate folosi Clomifen pentru inducerea ovula iei. Ac ioneaz ca un antiestrogen determinnd creterea gonadotropinelor. Se administreaz din ziua 5 de sngerare, 5 zile, n doze de 50 mg/zi cu posibilitatea de repetare a curelor i de cre tere a dozelor pn la 250 mg/zi n caz de e ec. Durata maxim a tratamentului este de 6 cicluri. n acelai scop pot fi folosite i gonadotropinele sau prepartele de GnRH administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat n capitolul respectiv. Menometroragiile disfuncionale (MMD) Producia aciclic de estrogeni n timpul unor ciclurilor anovulatorii determin o deta are neregulat a endometrului funcional. Aceste sngerri neregulate i de multe ori abundente poart numele de MMD, sunt frecvente, dar reprezint un diagnostic de excludere: Sarcina, leiomioamele uterine, polipii endometriali, endometrioza i alte cauze locale uterine trebuie n primul rnd excluse, Tumorile maligne ale vaginului, colului uterin, endometrului, miometrului, ovarelor pot fi i ele cauze de hemoragii neregulate Afeciunile sistemice, n special tulburrile de coagulare, afec iuni renale, hepatice sunt alte afeciuni ce au aceiai manifestare. Cauzele hormonale ale MMD se suprapun peste cele care genereaz anovula ie cronic. Ele pot fi fiziologice: la pubertate sau premenopauzal i patologice n: hiperprolactinemii, SOP sau alte cauze de hiperandrogenism, IOP, hipotiroidie i hipertiroidie, sindrom Cushing, amenoree hipotalamic etc. n aceste afeciuni apare un hiperestrogenism relativ ce genereaz hiperplazie endometrial, dar lipsete progesteronul din faza luteal iar endometrul se decoleaz neregulat, aleator. Apare frecvent anemia iar riscul de cancer endometrial este crescut.

Tulburrile de ciclu menstrual n sens pozitiv sunt: tahimenoree (cicluri frecvente, sub 21 de zile), hipermenoree (creterea cantitii snge pierdut) sau polimenoree (sngerarea dep e te 5 zile), iar cele n sens negativ: bradimenoree (cicluri menstruale la intervale mai mari de 33 de zile), hipomenoree (scderea cantitii sngerrii) sau oligomenoree (durata sub 3 zile). Hiperestrogenismul poate fi responsabil i de dismenoree (algomenoree, precede sau se asociaz cu menstruaia) sau de apariia sindromului premenstrual sau intermenstrual. Tratamentul poate diferii n funcie de vrst, caracterul acut sau cronic al MMD: Se pot folosi ACO n mod cronic 1 tb/zi 21 de zile cu 7 pauz. n fazele acute se administreaz 2-4 tb de ACO/zi timp de 1 sptmn dup care se introduce un regim clasic. Componenta estrogenic (se prefer ACO cu 30-35 mcg etinil estradiol) stabilizeaz endometrul, oprete sngerarea n decurs de ore i reduce secre ia de gonadotropine. Progesteronul din ACO induce o difereniere a endometrului ntr-o form mai stabil. Preparatele de progesteron pot fi utilizate (limiteaz hiperplazia endometrial) pentru 10-14 zile, de exemplu 10-20 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, n cazul n care ACO sunt contraindicate. O alt opiune o reprezint analogii de GnRH, formele depot sau antagoni tii GnRH care reduc gonadotropii. Sunt utilizai n MMD din afeciunile sistemice pentru 6 luni. Sindromul premenstrual (PMS) i intermenstrual Femeile, n decursul perioadei reproductive, pot prezenta n faza luteal tardiv o serie ntreag de manifestri fizice i comportamentale care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), avnd un caracter autolimitat n majoritatea cazurilor. O forma exacerbat a acestui sindrom, cu prevalen de 3-5% n popula ia general, necesit tratament de specialitate psihiatric i se numete afeciune disforic premenstrual (PMDD - premenstrual dysphoric disorder). PMS se manifest prin apariia urmtoarelor semne i simptome, cu 7-10 zile nainte de sngerarea menstrual i care se remit la 2-3 zile dup: depresie, stare de ncordare, anxietate dar i sensibilitate exagerat cu plns facil, somnolen sau insomnie, furie nejustificat, exacerbarea strilor conflictuale, scderea interesului pentru activitiile uzuale, dificult i de concentrare, tulburri de memorie, letargie, oboseal cronic, lips de energie, palpitaii, oscilaii tensionale, cefalee, mastodinii sau senzaie de tensiune mamar, balonri, acnee, cre tere n greutate, dureri articulare i musculare. O proporie nsemnat din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau tahimenoree, examenul ginecologic i endocrinologic este necesar. Nu se cunoate cu exactitate cauza acestui sindrom dar se discut despre implica ia estrogenilor i progestronului i a oscilaiilor lor n decursul CM care poate afecta serotonina (redus n faza luteal comparativ cu cea folicular) sau GABA. Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odat cu ovula ia, fiind mai redus n intensitate i durat dar cu manifestri similare cu PMS i se poate asocia cu mici sngerri (spoting). Tratamentul PMS const din: administrarea de preparate progestative 10 zile/lun, ntre zilele 16-25 ale CM Utrogestan, Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este ns variabil; ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona); cei mai eficieni sunt considerai inhibitorii recaptrii serotoninei (SSRI) fluoxetina, sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice alpazolam, administrate ciclic; agoniti GnRH; AINS n caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

Masopatiile benigne Afeciunile benigne ale snului sunt foarte frecvente la femeile ntre 30 i 50 de ani. Glanda mamara este alctuir din structuri epiteliale, esut adipos i stroma fibroas. Componenta epitelial este cea care rspunde la stimulii hormonali dar numeroase interac iuni paracrine exist ntre aceasta i strom. Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasific n trei categorii: 1. Non-proliferative se consider c nu cresc semnificativ riscul de transformare malign. Se folosesc diferii termeni pentru a defini aceste modificri: boal fibrochistic, mastopatie fibrochistic, displazie mamar benign. n aceast categorie regsim chisturile mamare care pot fi : Simple: la ecografia mamar apar ca forma iuni rotunde sau ovalare, bine circumscrise, anecogene, cu atenuare posterioar a semnalului, fr component solid sau semnal Doppler intrachistic. Cele de dimensiuni mari pot fi aspirate pentru reducerea dimensiunilor i a durerii. Complicate: seman cu primele, dar ecografic se eviden iaz fie o component solid redus, fie septuri intrachistice, fie lipse te atenuarea posterioar a semnalului. Necesit aspirare i eventual examen citologic. Complexe: sunt de obicei mase mixte cu o component solid i una chistic sau cu o regiune solid intrachistic. Este obligatorie efectuarea punc iei biopsie, eventual ghidat ecografic. 2. Proliferative, fr atipii cresc riscul de cancer, pn la maxim de 2 ori fa de populaia general, dar nu se indic chimioterapia preventiv. Fibradenoamele (FA) mamare, pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe. Sunt mase solide, mobile, bine delimitate care necesit punc ie biopsie pentru confirmare i diagnostic diferenial cu tumorile de tip pyllodes care au un ritm de cretere mai rapid i necesit excizie mai extins. FA sunt de obicei excizate dar pot fi i monitorizate (dac sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe deplin cunoscute, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei ntre 15 i 35 de ani, cresc n sarcin sau cu terapie estrogenic). Crioablaia este o metod terapeutic alternativ chirurgiei. Hiperplazia ductal fr atipii, caracterizat prin cre terea numrului de celule n spaiul ductal, cu citologie de tip benign. Papilomul intraductal solitar se poate prezenta clinic a un nodul sau poate fi cauza unei secreii mamare de obicei sanguinolente. Papilomatoza multipl sau difuz, minim 5 leziuni de tip papilom localizate ntr-un segment mamar. Se recomand excizia lor. Alte leziuni proliferative. 3. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesit biopsie excizional pentru confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de sn invaziv variaz de la 3 pn la 6 ori, dar poate ajunge i la de 10 ori n cazul multifocalit ii, n special asociate unor calcificri. Pacientele cu diagnosticul confirmat sunt sftuite, n vederea reducerii riscului, s evite consumul de alcool n exces, ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia preventiv cu tamoxifen sau raloxifen n baza unor algoritmi de calcul al riscului de cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce ine cont de numrul rudelor de gradul I cu cancer de sn, vrsta la care a aprut menarha i prima natere, numrul biopsiilor pozitive. n unele cazuri HA se poate nsoi de focare de carcinom lobular in situ. Manifestri clinice Una din manifestrile constante n patologia mamar benign este mastodina. Poate fi ciclic sau nonciclic. Mastodina ciclic apare cu 7-10 zile nainte de menstrua ie, este bilateral, predominat n cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului asupra stomei i uneori a PRL de cre terea secre iei ductale sunt rspunztoare de apariia acestor dureri. Se nsoesc de tumefierea snilor, avnd o consisten caracteristic de

sac cu alice. Modificrile palpatorice i durerile se remit odat cu sngerarea menstrual. Se pot nsoi de tulburri de ciclu menstrual modificri generate de hiperestrogenismul absolut sau relativ. Un alt semn ce poate aprea n patologia mamar, fiind descris att n afec iunile benigne ct i n cele maligne este secreia mamar. Poate fi seroas, sero-citrin sau sangvinolent, uni sau bilateral. Inspecia i examenul palpatoric al snului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie efectuat att pre- ct i postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare i regiunilor axilare bilateral. Explorri paraclinice i de laborator Metodele imagistice sunt eseniale n diagnosticul patologiei mamare: Ecografia mamar se indic att la persoanele tinere ct i la cele n vrsta complementar mamografiei. Identific regiunile chistice i le diferen iaz de cele solide, parenchimatoase. Nodulii ecografici suspec i sunt de obicei solizi, cu margini neregulate, ecostructru neomogen, microcalcificri, infiltrat perilezional i adenopatie axilar. Mamografia este rareori indicat sub vrsta de 35 de ani, are o rezolu ie i o fidelitate mare n identificarea leziunilor suspecte, este singura tehnic imagistic folosit pe scara larg pentru screening-ul cancerului de sn. Trebuie efectuat n dou incidene (mediolateral i frontal). Leziunile suspecte sunt opacit iile cu margini neregulate, asimetrii ale densitii mamare focale sau difuze, calcificri pleomorfice, aspectul spiculiform al opacitii. Radiologul va oferi date legate de gradul de suspiciune al leziunii, necesitatea biopsiei i monitorizrii leziunii. RMN mamar nu se indic de rutin. Puncia aspirativ cu ac fin - este indicat n leziunile chistice, examenul citologic fiind indicat numai dac lichidul este sangvinolent sau neclar. Biopsia mamar se efectueaz cu ace mai groase (ace de biopsie 18 gauge ), sub ghidaj ecografic uneori. Se poate efectua i sterotactic. Biopsia excizional, necesit intervenie chirurgical de excizie a ntregii mase suspecte mamare cu examen histopatologic. Dozrile hormonale trebuie s includ: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 i progesteron n faza luteal (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea seric a unor markei tumorali (CA 15-3 sau CA 27.29) nu se indic n primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect. Diagnosticul diferenial Cel mai important aspect l constituie diferen ierea de cancerul mamar. Acestea are cteva caracteristici clinice: crete rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de esuturile adiacente. Se observ semnul cojii de portocal, retracia pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregional n special axilar dar i sub- i supraclavicular este prezent. Secre ia mamar sangvinolent este un alt semn sugestiv att pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale dar i pentru carcinomul intraductal in situ sau pentru cel papilar. Trebuie excluse i alte formaiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar, necroza esutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui carcinom mamar), galactocelul (formaiune chisitic rezultat n urma ostruc iei unui canal galactofor), mastita granulomatoas idiopatic sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza). Tratament Formele benigne de mastopatie benign, care asociaz mastodinii ciclice, pot beneficia de tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu: Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul ndelungat crete ns riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de apari ie a cataractei. Reacii adverse: valuri de cldur, dureri articulare. Raloxifen 60 mg/zi. Danazol 100-400 mg/zi (n dou prize), ac ioneaz prin reducerea gonadotropinelor, are efect androgenic i poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree, tulburri hepatice, cretere ponderal, amenoree.

 Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) se indic numai n cazul hiperprolactinemiilor. agoniti GnRH formele depot. Unguente locale cu progesteron sau AINS Progestogel sau Mastoprofen Unele studii obervaionale au artat anumite mbunt iri ale mastodiniilor prin schimbarea stilului de via (alimentaie srac n grsimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E sau a uleiului evening primrose, dar la ora actual datele nu sunt considerate concludente. Sindromul ovarelor polichistice Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afec iunile endocrine cele mai frecvente, prevalena sa, estimat ntre 1,5 si 20% (in medie 6%) din popula ia feminin, fiind in continu cretere n ultimele decenii. Sindromul are debut peripubertar, caracterizndu-se n principal prin anovula ie cronica i hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglri ale ciclului menstrual si infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate in aproximativ 50% dintre cazuri. Macroscopic, ovarele sunt mrite de volum, cu suprafa neregulat, alb-gri, cu aspect micropolichistic pe seciune, cu chisturile dispuse periferic radiar. Microscopic, albugineea este ngroat, este prezent fibroz subcapsular i numeroase chiste foliculare. Etiopatogenie si fiziopatologie Polimorfismul simptomatic din sindromul ovarelor polichistice sugereaz existena mai multor mecanisme fiziopatologice i, ca atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate n procesul de formare a chistelor ovariene, modificri genetice, hipotalamusul i hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele i desigur, ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniiator i modalitatea prin care ovarul este constrns la transformarea chistic a foliculilor si. n mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA esen iale sau diabetului zaharat tip II. Factorii genetici incriminai sunt reprezenta i de modificri (polimorfisme) ale unor gene ce codific proteine sau enzime implicate n aciunea i reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor, metabolismul energetic sau enzime ce particip n steroidogenez (de exemplu CYP 11, gena insulinei, receptorului androgenic etc). Hiperandrogenismul este indus de hipersecreia androgenic a ovarelor, parial i a corticosuprarenalelor datorit activitii crescute a enzimei 17, hidoxilaz/17,20-liaz i a altor enzime implicate n biosinteza androgenilor. Sindromul ovarelor polichistice determin urmtoarele modificri: 1. creterea testosteronului liber i androstendionului, secundar creterii androgenilor ovarieni; 2. scderea sex-hormone binding globuline (SHBG), consecutiv creterii hormonilor androgeni; 3. creterea moderat a prolactinei, prin scderea concentraiei SHBG; 4. creterea estradiolului liber i estronei datorit conversiei crescute a androgenilor n esutul adipos; 5. alterarea amplitudinii i frecvenei pulsurilor de GnRh, favoriznd secreia de LH, cu FSH normal sau uor sczut, determinnd inhibarea maturrii foliculilor ovarieni; 6. prezena de multipli foliculi mici, atrezici i a stromei androgen secretante determin un mediu local hiperandrogenic ce favorizeaz anovulaia; 7. apariia unei rezistene la insulin, cu hiperinsulinism consecutiv. Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primar a afeciunii, aceasta are tendina de a se perpetua n cerc vicios pn la intervenia terapeutic. Pulsurile ample i frecvente de GnRH stimuleaz producia de LH hipofizar, dar nu i pe cea de FSH. LH crete producia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite maturarea folicular, ovulaia, formarea corpului galben i secreia de progesteron. Dup o perioad de dezvoltare, lipsit de pulsaia mediociclic de LH, foliculul se transform chistic. Excesul de androgeni determin atrezia folicular. Creterea nivelului circulant al androgenilor determin tabloul clinic dar i reducerea nivelului circulant al SHBG cu creterea fraciunii libere a testosteronului i prolactinei. La nivelul esutului

adipos are loc aromatizarea androgenilor cu o producie de estrogeni care scap unui control fiziologic, stimulnd n continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determin insulinorezisten cu hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinat de ac iunea sinergic a LH-ului crescut i a hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determin anomalii ale controlului monoaminergic al secreiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic i opioid inhibitor) i amplific pulsaiile i frecvena descrcrii de GnRH.
Hipofiza secreia pulsatil anormal de GnRh (frecven /amplitudine)

LH / FSH

es. muscular / adipos insulinorezisten

ovar activina inhibina androgeni

Insulina Estrogenii Estradiol liber ficat IGFBP - I SHBG IGF-I & IGF - II

esutul adipos

Estrona

androgeni liberi

Figura nr. 2 Fiziopatologia sindromului ovarelor polichistice Manifestri clinice Tulburri de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundar, cu posibilitatea apariiei sngerrilor uterine disfuncionale; Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP; Anovulaie cronic cu infertilitate secundar; Semne de hiperandrogenism: hipertricoz pilozitate cu densitate crescut care nu depete zonele de distribuie normal a pilozitii, hirsutism intensificarea densitii prului i depirea arelaului normal de distribu ie, virilismul pilar - prezena unei piloziti excesive pe zonele n care aceasta este de regul minim sau absent la sexul feminin (buza superioar, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia alba supra- si subombilical, regiunea sacrat, coapse); acneea afecteaz mai ales faa, spatele, umerii i decolteul; alopecia - de tip masculin consta n rrirea difuz a pilozitii capilare, mai predominent n vertex i adncirea golfurilor frontale; androgenizarea fenotipului: n sindromul de virilizare din SOP pot aprea modificri ale scheletului (creterea diametrului biacromial) i dispozi iei stratului adipos (care intereseaz n special abdomenul i nu fesele si oldurile cum este caracteristic femeii) dar i dezvoltarea muchilor, cu for muscular crescut. Virilizarea tegumentelor: sub aciunea androgenilor tegumentele capt un aspect masculin devenind groase, mai aspre, lipsite de catifelare si elasticitate, grunjoase. Virilizarea vocii: datorit hipertrofiei corzilor vocale, vocea devine mai joas, cu tonalit i grave, baritonale, conferind o

coloratur forte, agresiv femeii respective. Virilizarea organelor genitale externe consta in hipertrofia clitoridian i a labiilor mari. Obezitatea: excesul ponderal se coreleaz pozitiv cu intensitatea semnelor de hiperandrogenism, amploarea dereglrilor de ciclu menstrual i infertilitatea. La femeile cu SOP obezitatea este de regula moderat, paniculul adipos fiind depus, n aproximativ 75% din cazuri, tronco-abdominal. Acanthosis nigricans. Sindromul psihocomportamental. Modificrile psihice i comportamentale din sindromul ovarelor polichistice au dublu aspect: o tulburri de tip nevrotic depresiv, consecin a complexelor de frustare, de inferioritate, determinate de nfiarea inestetic; o tulburri de psihoandrogenizare, capabile s modifice comportamentul feminin, orientndu-l spre agresivitate, combativitate, creterea iniiativei etc.
Infertilitate Acnee, Hirsutism Anovoluie cronic Hiperplazie endometrial Tulburri menstruale

Tulburri metabolice Ovar polichistic Hiperandrogenie Producie persistent de estrogeni

LH Obezitate Insulinemia Androgenii adrenali stimularea celulelor tecale Androgenii ovarieni Oprirea n dezvoltare a foliculilor

FSH

Figura nr. 3. Simptomatologia i complicaiile SOP Explorri paraclinice i de laborator Testosteron plasmatic total i liber crescut; LH-ul poate fi crescut cu FSH normal sau chiar sczut, raportul LH/FSH poate fi peste 2,5-3; SHBG sczute; Estrogenii sunt n general n limite normale (crete raportul E1/E2); Progesteronul este sczut datorit anovulaiei cronice; Hiperprolactinemie (n 30% din cazuri); 17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale); DHEA i androstendionul pot fi moderat crescui; Indicele IR (rezisten la insulin= glicemie X insulin/25 ) este crescut n 50% din cazuri, n aceste situaii testul de toleran la glucoz TTGO indic scderea toleranei la glucoz sau chiar diabet zaharat. Ecografia transvaginal evideniaz: o Creterea n volum a ovarelor;

o 8-12 microchiste (au diametrul de 2-8 mm) dispuse la periferia ovarului (aspect de mrgele nirate); o Strom hiperplazic; o Absena foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual; o Hiperplazie endometrial. Criteriile de ncadrare n diagnosticul de SOP prevd prezen a a cel pu in dou modificri din urmtoarele trei: Oligo- sau anovulaie, Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism, Aspect ecografic de ovare polichistice. Diagnostic diferential Anovulaia si amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti). Disfuncii hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie. Sindrom Asherman (sinechie uterina dozari hormonale n limite normale, lipsa de rspuns la testul cu estroprogestative). CAH. Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante. Virilismul pilar iatrogen administrare de medicamente (progestative, fenitoin, diazoxid, metirapon etc). Hirsutism idiopatic. Evoluie, complicaii i prognostic Insulinorezistena, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul i anovulaia cronic determin riscuri pe termen lung la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice netratate: o scderea toleranei la glucoz; o diabet zaharat tip II; o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroz i sindrom metabolic; o scderea fibrinolizei i a capacitii de dilatare a vaselor sangvine, creterea factorului inhibitor al activrii plaminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariia complicaiilor cardio-vasculare: cardiopatie ischemic, infarct miocardic; o steatoz hepatic; o apnee obstructiv de somn; o adenocarcinom endometrial. Tratament Scopurile terapiei se concentreaz pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate, acneea, hirsutismul) i prevenirea sau minimalizarea complica iilor de durat, care pot s apar la vrsta adult (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicaii cardiovasculare, AVC). Paciente cu anovulaie care urmresc o sarcin : Regim igieno-dietetic cu scderea indicelui de mas corporal sub valoarea de 30; Ovulaia poate aprea ca rspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de 50-100 mg/zi(administrate 5 zile/ciclu menstrual n faza foliculara), cu o rat de succes de 75% din punctul de vedere al inducerii ovula iei, i de 35-40% din punctul de vedere al sarcinii. Lipsa de rspuns terapeutic nu contraindic cure succesive de clomifen citrat. n aceste cazuri exist un risc de apari ie a sindromului de suprastimulare ovarian. Stimularea cu clomifen este dublat n partea a doua a ciclului menstrual de asigurarea suportului gestativ, prin administrarea de progestative 10 zile (din ziua 15). Utilizarea pulsatil de GnRH pentru inducerea ovula iei, a dat rezultate controversate.

Alte terapii citate n literatura de specialitate sunt: utilizarea gonadotropinelor umane, diatermia ovarian laparoscopic. Rezecia cuneiform ovarian, ca terapie de inducere a ovula iei, este rezervat cazurilor la care alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate eficiente sau la care nivelul ridicat al androgenilor serici sau dimensiunile ovariene ridic suspiciunea unei tumori ovariene. Experimental, se practic abla ia prin laser sau electrocauter a chisturilor ovariene (drilling ovarian). Fertilizare in vitro. Paciente cu tulburari de ciclu menstrual, hirsutism, care nu urmresc o sarcina : Terapia estroprogestativ cu contraceptivele orale (ACO) inhib secreia de FSH si LH, scznd testosteronul liber plasmatic (att cel din surse ovariene, ct si cel din surse adrenaliene), reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG i au efecte protectoare pe endometru, reglnd menstrele. Majoritatea pacientelor rspund bine la asocierea preparatelor estrogenice (30-35 g estradiol) cu progestative cu potenial androgenic sczut (desogestrel, gestoden, drospirenona). Acestea au i eficacitate buna in ameliorarea acneei i par ial i a virilismului pilar. Trebuie evitate preparatele progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel sau norethindron acetat. Diane 35 este contraceptivul de elec ie la femeile cu SOP i acnee. Dezavantajul major al contraceptivelor orale este timpul ndelungat necesar instalrii eficacitii terapeutice. Contraindica ii absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC n antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sngerri uterine nediagnosticate, boli hepatice active, la femeile peste 35 de ani, fumtoare. Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi tratate numai prin substituie progesteronica (de exemplu medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi, 10 zile). Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol n Diane 35 sau Androcur 25-100 mg n primele 10 zile ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este eficient n 50-75% din cazurile de hirsutism. Reac iile adverse includ scderea libidoului i depresia. Este o medicaie cu efecte teratogene, fiind asociat din aceast cauz, obligatoriu cu contracepia oral. Spironolactona, un diuretic slab, inhib biosinteza androgenilor i competi ioneaz cu acetia pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele inta (folicul pilos, glanda sebacee etc). Dozele terapeutice utilizate variaz ntre 100 i 200 mg/zi. Reaciile adverse ntlnite includ sincope, hipotensiune ortostatic, mastodinie, dismenoree. Efectele teratogene posibile impun asocierea contracep iei orale. inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida 5 mg/zi Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se administreaz n doze de 125 mg/zi Agonitii si antagonitii de GnRH au aplicaii clinice i n hirsutism. Ei supreseaza gonadotropinele i secreia steroidic gonadic. Aplica i topic, au efecte antiandrogene de poten medie. Agenii care cresc sensibilitatea la insulina . Din aceasta clasa de substane, cel mai utilizat si cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (3-4X500 mg/zi). Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei jeun, creterea SHBG, scderea indicelui de mas corporal, precum i o ameliorare a acneei i hirsutismului. Reaciile adverse frecvente sunt cele digestive cu gre uri, diaree, disconfort abdominal i acidoza lactic (rar). Din acea i clas de substan e se utilizeaz i tiazolidindionele: Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina cre tere n greutate. Medicaia insulinosensibilizant se administreaz asociat contraceptivelor orale sau independent, la pacientele care prezint insulinorezisten.

Adiional contraceptivelor orale, se utilizeaza antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Adolescentele cu sindroame de exces androgenic pot avea acnee att de sever, nct s necesite tratament cu retinoizi aromatici pe cale sistemic. Izotretinoinul se poate utiliza la femei numai asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene. Alopecia androgenic se amelioreaz prin tratament combinat cu spironolacton sau minoxidil topic, asociate cu ACO.

Pacientele aflate n tratament pentru SOP trebuie consultate ini ial la 3-6 luni, apoi la fiecare 6 luni, pentru a ncuraja complian a pacientei la tratament i pentru a monitoriza efectul terapiei antiandrogenice. Trebuie ncurajat reducerea n greutate, efortul fizic i trebuie observate efectele asupra metabolismul lipidic i glucidic i monitorizat tensiunea arteriala. Menopauza Etiopatogenie Menopauza este o etap fiziologic n ciclul biologic natural al femeii. Semnific oprirea definitiv a menstruaiei ca urmare a pierderii activitii foliculare ovariene. Prin convenie, diagnosticul se pune retrospectiv dup o perioad de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica dup 3 luni de absen a rspunsului la administrarea de progesteron sau derivai. Vrsta medie de instalare a menopauzei, este de 50-51 ani cu limite ntre 42 i 60 ani, dependent de ras, dar fr a fi influen at de vrsta menarhei, paritate, condiii socioeconomice i fr a se fi modificat n ultimul secol. Dei observaiile clinice sugereaz apariia menopauzei la mam i fiic n jurul aceleiai vrste, studii largi nu demonstreaz acest lucru. Terminologie: Tranziia menopauzal ncepe cu variaiile n lungimea ciclului menstrual (CM) i cre terea FSH i se ncheie cu ultima mentruaie. Are dou stadii: Timpuriu: cu diferene mai mari de 7 zile n lungimea normal a CM de 21-35 de zile; Tardiv: intervalul de amenoree 60 zile. Pot aprea bufeurile sau valurile de cldur. Perimenopauza include perioada de tranzi ie i primele 12 luni de la ultima menstrua ie. Pentru majoritatea femeilor perimenopauza ncepe n jurul vrstei de 45-48 ani. Postmenopauza are de asemenea dou stadii: Timpuriu - primii 5 ani de la ultima menstrua ie, se caracterizeaz prin scderea i mai marcat pn la a fi complet a func iei ovariene i accelerarea pierderii de mas osoas. Majoritatea femeilor au n continuare manifestri clinice. Tardiv dup cei 5 ani i pn survine decesul. Menopauza precoce este o insuficien ovarian prematur, modificrile hormonale i clinice aprnd nainte de 40 de ani. Condiii patologice asociate cu instalarea precoce a menopauzei sunt: boli autoimune ale ovarului, anomalii genetice, rezistena ovarian la gonadotropi, postiradiere, chimioterapie. De asemenea menopauza chirurgical este cea care apare dup ovarectomie bilateral, cu sau fr histerectomie. Stilul de via i factorii de mediu posibil implicai n favorizarea instalrii menopauzei precoce ar putea fi: fumatul, dieta vegetarian, altitudinile nalte. Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din ovar (prin apoptoz moarte celular programat genetic), cu atingerea unui prag critic, moment la care apare o accelerare a deple iei foliculare. Conform unui model matematic, cnd numrul ovocitelor atinge aproximativ 25 000 (n medie, n jurul vrstei de 37,5 ani) apare o scdere exponen ial a lor prin accelerarea pierderii. Din punct de vedere endocrin exist 3 faze: Perimenopauza- exces relativ de estrogeni prin lipsa progesteronului, menopauza cu deprivarea de estrogeni, postmenopauza.

n perimenopauz receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determin reducerea produciei de progesteron din faza luteal i inhibin B, cu creterea consecutiv a FSH-ului i apoi LH-ului. Pe msur ce atrezia folicular se accentueaz, nivelul de estradiol variaz foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte sczute. M a t u r a r e a folicular fiind deficitar nu mai are loc ovulaia; apar ciclurile anovulatorii cu o faz folicular scurt, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ i tahimenoree. Sngerrile uterine disfuncionale din perimenopauz sunt rezultatul ciclurilor anovulatorii cu faz folicular lung, hiperestrogenism, absena progesteronului; apare hiperplazia endometrial i menometroragii. Mastopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odat cu scderea semnificativ a sintezei de estradiol se instaleaz amenoreea secundar. n postmenopauz producia de estrogeni nu este oprit complet. Androstendionul sintetizat de corticosuprarenale i de stroma ovarian sub influena nivelelor crescute de LH, este convertit la nivelul esutului adipos, prin aromatizare, n estron. Din estron prin conversie periferic se formeaz cantiti mici de estradiol. Astfel se explic de ce deficitul de estrogeni este mai puin sever la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru. Mecanismul tulburrilor de tipul valurilor de cldur implic scderea brusc a concentraiei estrogenilor circulani care alturi de deficitul de progesteron determin: scderea activitii opioidelor endogene, activarea sistemului catecolaminic central, eliberarea unor neuropeptide. Modificrile neuroendocrine se asociaz cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare central afectnd activitatea neuronilor secretani de GnRH i a activitii neuronilor adiaceni din centrul termoreglator (cu resetare n jos a punctului de reglare a termostatului hipotalamic). Scderea estrogenilor modific sinteza neurotransmitorilor de tipul serotoninei i noradrenalinei, ceea ce ar putea explica apariia la menopauz a anxietii i fenomenelor depresive. n postmenopauz deficitul de estrogen este implicat n apariia unor modificri n: metabolismul lipidic - creterea colesterolului, a LDL colesterolului cu scderea receptorilor LDL, scderea HDL; metabolismul glucidic - creterea rezistenei periferice la insulin; hemostaz i fibrinoliz - creterea fibrinogenului i a factorului VII, scderea antitrombinei. Toate aceste modificri au un efect aterogen, explicnd creterea incidenei cardiopatiei ischemice i a riscului de infarct de miocard sau accident vascular cerebral. Deficitul de estrogen poate determina pierderea masei osoase prin creterea excreiei urinare de Ca, reducerea absorbiei intestinale de Ca i creterea turnover-ului osos. Manifestri clinice 1. Precoce Tulburri de ciclu menstrual - preced cu mai muli ani instalarea menopauzei, au o durat de la cteva luni pn la civa ani. Se caracterizeaz prin: o cicluri menstruale la intervale neregulate ntre 20 i 60 de zile, o modificri ale fluxului menstrual, hipomenoree uneori menometroragii, o anovulaie cu infertilitate, o sindrom premenstrual prin hiperestrogenism (dureri abdominopelvine cu caracter dismenoreic, mastodinie, crize migrenoase i tulburri neurovegetative palpitaii, extrasistolie, diskinezie biliar, etc.). Simptome vasomotorii= complexul de semne i simptome vegetative, frecvent ntlnit (75%), dominat de valuri de cldur episodice numite uneori bufeuri. Sunt precedate de o senzaie de tensiune intracranian urmat de senzaia de cldur la nivelul capului, gtului i n partea superioar a toracelui, ce difuzeaz n ntreg corpul dup care se instaleaz transpiraii profuze. Adesea se nsoesc de palpitaii i cefalee. Apar episodic, dureaz ntre 1 i 5 minute, sunt repetitive (cu frecven variabil: odat la 30 min pn la 1-

2/sptmn). Apariia i persistena tulburrilor vasomotorii are particulariti individuale; la 20% din femei dispar dup 1 an, la 25-50% din femei pot persista i dup 5 ani. Cu ct scderea estrogenilor circulani se instaleaz mai brutal, fenomenele sunt mai accentuate, fiind dramatice n menopauza chirurgical. Modificri atrofice genitourinare - deficitul de estrogeni determin scderea elasticitii vaginale, reducerea secreiei de mucus cervical i atrofia epiteliului vaginal i uretral; poate s apar vaginita atrofic cu dispaurenie, cistita atrofic cu miciuni imperioase, frecvente, uneori incontinena de efort i infecii urinare. Virilism pilar i modificri ale pielii aceasta pierde din con inutul n ap i elastin, cu favorizarea fenomenelor de mbtrnire. Tulburri psihoafective - a nxietatea, iritabilitatea, insomniile, strile depresive, scderea puterii de concentrare i n general o scdere a ncrederii de sine - se datoreaz unui complex de factori: endocrini, biologici, sociali, culturali. Specificitatea tulburrilor psihologice, cognitive i de comportament este controversat. 2. Tardive - apar la 10-15 ani de la debutul insuficienei ovariene. Cre terea ponderal treptat i redistribuirea esutului adipos care devine predominant la nivel visceral se asociaz unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, avnd ca urmare creterea riscului de cardiopatie ischemic, AVC. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu factori de risc, determin apari ia osteoporozei. Investigaii paraclinice i de laborator Iniial n perioada ciclurilor anovulatorii: scderea nivelului progesteronului i al inhibinei; Creterea gonadotropilor, n special FSH>50 U/L; sunt necesare determinri repetate, deoarece secreia gonadotropilor are ritm ultradian; Estradiolul este sczut, sursa principal rmne conversia periferic a estronei. Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml; Raportul estron/estradiol este crescut ; DHEA scade cu vrsta, androstedionul i testosteronul rmn relativ constante pn tardiv n postmenopauza. Androgenii sunt aromatizati n esuturi (mai ales cel adipos) n estrona. n final scade nivelul tuturor androgenilor. Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza ceea ce explica excesul relativ de androgeni n menopauza i virilsimul pilar. Diagnosticul diferenial Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestrile clinice: bradimenoree, amenoree, valuri de cldur (hot flushes), tulburri neuropsihice, modificri trofice genitourinare i confirmat de valorile crescute ale FSH >50 U/L i sczute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree secundar, hipertiroidia i tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie excluse. Tratament Terapia menopauzei are ca i obiective: ameliorarea calitii vieii prin prevenirea i nlturarea simptomatologiei, corectarea tulburrilor de ciclu, ameliorarea manifestrilor vasomotorii neurovegetative, urogenitale; prevenirea i combaterea pierderii de mas osoas i reducerea riscului de fractur ; restabilirea unei protecii cardiovasculare active prin combaterea tulburrilor cardiovasculare i metabolice. Mijloacele terapeutice sunt: medicaia simptomatic se adreseaz tulburrilor neurovegetative (Clonidina 0,4 mg/zi, alanina), elementelor anxioase sau anxios-depresive ce acompaniaz aceast perioad (anxiolitice alprazolam, medazepam; - antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptrii de serotonin); medicaia hormonal (terapie hormonal de substituie - HRT). Progestativele sunt indicate n perimenopauz, n perioada tulburrilor de ciclu

menstrual. Se administreaz timp de 10-12 zile/lun din a 15-a zi a ciclului menstrual. n momentul n care nu mai apare sngerarea la oprirea tratamentului nseamn c secreia de estrogeni este deficitar i se indic asocierea estrogenilor naturali. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonri, grea, edeme, anxietate, iritabilitate, stri depresive. Preparate: Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi; Didrogesterone Duphaston 10-20 mg/zi; Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi. Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg), transdermal, implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub form de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg estriol) n modificrile atrofice genito-urinare. Administrarea oral poate fi fcut n asociere cu progestativ n mod continuu n cazul n care pacienta nu dorete s mai aib menstruaie sau n regim ciclic (10-12 zile/lun din cele 28 n care se administreaz estrogenii). n cazul femeilor histerectomizate nu este necesar asocierea progestativului, iar administrarea se poate face i transdermal (Climara, Estraderm TTS) avnd ca beneficiu untarea pasajului hepatic cu fixarea direct a estrogenilor pe celulele int. Efectele secundare ale estrogenilor: mastodinii, grea, discomfort gastric. Pentru contraindica iile, complica iile HRT vezi i capitolul osteoporozei. Riscurile i contraindicaiile estrogenoterapiei, precum i studiile care au infirmat rolul lor n prevenia cardiovascular secundar din postmenopauz, au redus semnificativ indicaiile utilizrii acestor hormoni n ultimii ani. Tratamentul hormonal substitutiv de scurt durat (6 luni 1 an) este indicat n cazul tulburrilor de ciclu menstrual din perimenopauz, al tulburrilor vasomotorii i al celor de tip atrofic genitourinar. Alte preparate: Tibolone 2,5 mg/zi steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice i progesteronice, diminueaz bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscciunea mucoaselor i cre te libidoul dar i riscul de AVC. Fitoestrogenii de origine vegetal (soia, legume sau cereale) de tip izoflavone sau lignani, avnd structur asemntoare estrogenilor, cu efect agonist sau antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca suplimente alimentare. Gabapentina - folosit i n tratamentul crizelor epileptice- n doze de 3X 300 mg/zi. Veralipride antagonist dopaminergic.