LIAPI Dbora Gomes IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Transplantar significa transferir clulas, tecidos ou rgos de um organismo para outro ou partes de um mesmo organismo. O tecido transplantado num procedimento cirrgico chama-se enxerto e este nao possui nutrio sangunea. Portanto, deve-se obter a vascularizao sangunea a partir de um novo leito vascular, caso contrrio este morre (http://pt.wikipedia.org/wiki/Transplante). Existem quatro diferentes tipos de enxerto em relao sua origem: Autlogos so os enxertos obtidos do mesmo indivduo; Islogos so os enxertos de outro indivduo com a mesma carga gentica (ex.:gmeos idnticos); Homlogos so enxertos de indivduos diferentes, com carga gentica diferente, porm da mesma espcie; e Heterlogos so enxertos de espcies diferentes (RONDINELLI et al, 2004) Nosso sistema imune, que tem a funo de nos proteger, acaba, na maioria dos casos, reagindo ao enxerto, desencadeando uma verdadeira batalha atravs de um mecanismo de rejeio. responsveis pela rejeio de transplantes Os principais genes Complexo de formam o

Histocompatibilidade Principal (MHC), que fica localizado no brao curto do cromossomo 6. O MHC denominado no homem de HLA (Human Leukocyte Antigen) est envolvido nos mecanismos de reconhecimento celular, visando proteger o organismo de agresses externas e da regulao da resposta imunolgica e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitrio reconhecer antgenos prprios e no prprios. Nos seres humanos, estes genes codificam vrias protenas da superfcie da membrana celular. Os linfcitos T envolvidos na rejeio s reconhecem peptdeos do doador em associao com os antgenos MHC presentes no enxerto (LASMAR,2003; MONACO,1993). Os genes MHC podem ser divididos em duas classes: MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) e MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ).

Os genes do MHC de classe I encontram-se em quase todas as clulas nucleadas. Atuam reconhecendo antgenos proticos externos, incluindo tecidos transplantados e so reconhecidos por linfcitos T citotxicos ou CD8+. J o MHC de classe II encontra-se na superfcie das clulas apresentadoras de antgenos (APC antigen-presenting cells) como os linfcitos B, macrfagos e clulas dendrticas. Ao entrarem em contato com um antgeno non-self, os HLA de classe II ativam os linfcitos Th (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expanso clonal atravs da produo de citocinas reguladoras (ABBAS,2008) O processo de reconhecimento de antgenos transplantados conhecido como alorreconhecimento e pode ocorrer de forma direta ou indireta. No reconhecimento direto as clulas T se ligam diretamente s molculas ntegras do MHC alognico. Enquanto que no reconhecimento indireto as molculas alognicas do MHC, originrias das clulas do enxerto, so capturadas e processadas pelas clulas apresentadoras de antgenos (APCs) do receptor, e os fragmentos peptdicos das molculas de MHC alognicas contendo resduos de aminocidos polimrficos so ligados e apresentados pelas molculas do MHC do prprio receptor s clulas CD4+. A interao entre os linfcitos T e a APC um processo complexo e ativa outras vias de sinalizao celular. Porm, a apresentao do antgeno atravs do complexo de receptores de linfcitos T por si s no suficiente para ativar os linfcitos T. Um segundo sinal, independente do antgeno, necessrio e poder ser dado atravs de vrias molculas acessrias como a B7 (molcula co-estimuladora), molculas de adeso intercelular (ICAMs) ou o ligando ao CD28 (KINDT, GOLDSBY, OSBORNE, 2006). Uma vez feito o reconhecimento, ocorre uma importante cascata de eventos ao nvel celular. A cinase protica C uma enzima responsvel pela fosforilao de vrias protenas, resultando na libertao de clcio intracelular ionizado. Este clcio intracelular vai ligar-se a uma protena reguladora dependente de clcio, a calmodulina, formando um complexo que ir ativar outras fosfatases, em particular a calcineurina. Esta protena desempenha um papel preponderante na ativao da transcrio do gene da IL-2 e vai desfosforilar o fator nuclear de linfcitos T ativado (NFAT- nuclear factor of activated T cells). O NFAT desfosforilado migra do citoplasma para o ncleo e

adere a locais promotores, induzindo a produo de citoquinas. Estas citoquinas ativam outros linfcitos T, resultando na destruio do rgo transplantado. Isto resume o processo de rejeio (KINDT, GOLDSBY, OSBORNE, 2006). Em transplantaes clinicas, podem ocorrer rejeies hiperagudas, agudas ou tardias. A rejeio hiperaguda ocorre dentro de minutos aps o transplante, caracterizada pela sedimentao de eritrcitos e microtrombos nos glomrulos e ocorre em indivduos com anticorpos humorais preexistentes. A rejeio aguda precoce, que acontece em at 10 dias ou mais depois do transplante, caracteriza-se por densa infiltrao celular e ruptura dos capilares peritubulares, parecendo ser uma reao de hipersensibilidade celular envolvendo principalmente o ataque citotxico de CD8 sobre as clulas do enxerto. A rejeio aguda tardia, que ocorre a partir do 11 dia em diante nos pacientes suprimidos com prednisolona e azatioprina, pode ser decorrente da ruptura da imunossupresso pela resposta imunolgica ou pela ligao da imunoglobulina e o complemento nas arterolas e capilares glomerulares. A rejeio insidiosa e tardia est associada a depsitos de imunoglobulina e C3 sobre as membranas basais glomerulares (ROITT, 2004) A necessidade de se evitar a rejeio levou ao desenvolvimento de novas drogas imunomoduladoras e a pesquisas sobre uma maneira de se induzir tolerncia aos tecidos transplantados (LASMAR,2003). Os mtodos disponveis para a inibio das respostas imunes podem ser classificados em dois grupos principais: imunossupresso inespecfica e imunossupresso especfica. A imunossupresso inespecfica se baseia em procedimentos (e.x. radiao X), utilizao de antinflamatrios esterides (e.x. prednisona) e drogas citotxicas (e.x. azatioprina) que inibem a diviso celular de um modo inespecfico, reduzindo as respostas de clulas sensveis a antgenos. A imunossupresso especfica dirigida ao bloqueio seletivo e reversvel da atividade do sistema imune, principalmente no que tange atividade das clulas T (MORRIS, 1995). A imunossupresso do paciente, deve visto ser administrada pacientes mediante muito avaliao deprimidos imunolgica al,2003). que

imunologicamente podem apresentar complicaes graves (MARCN et

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. ABBAS , A. K. ; LICHTMAN, A H. Imunologia celular e molecular. So Paulo, ELSEVIER, 2008. 2. KINDT,T.J.; GOLDSBY,R.A; OSBORNE,B.A. Kuby Immunology. 6th ed. W.H. Freeman and Company, 2006. 608p. 3. LASMAR EP, LASMAR MF. Perspectivas atuais e futuras em transplantes de rgos. Prtica Hospitalar 2003;5:29. 4. MONACO AP. Methods of inducing immunological tolerance to tissue allografts and xenografts. Immunomethods 1993;2,159-170.

5. MORRIS RE. Mecanisms of action of new immunosppressive drugs. Ther drug monit 1995; 17:564. 6. MARCN R, Pascual AM, Tato JL. Influence of immunosupression on the prevalence of cancer after kidney transplantation. Transplantation Proceedings 2003;35:1714-1716. 7. ROITT, I.M. & DELVES, P.J. Fundamentos de Imunologia . 10 ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2004. 8. RONDINELLI, P.C.. CABRAL, F.P. FREITAS, E.H. PENEDO, J.L LEITE, J.E.R & SILVEIRA, S.L.C. Rotina do Banco de Ossos do Hospital de Trumato-Ortopedia (HTO-RJ); Rev Bras Ortop Vol. 29, N 6 Junho, 1994 9. http://pt.wikipedia.org/wiki/Transplante, pesquisado em 30/03/2010 s 15:10hs