Cynthia Sayumi Sanches Nishimura

DIETILAMIDA DO CIDO LISRGICO (LSD)

So Paulo 2007

Centro Universitrio das Faculdades Metropolitanas Unidas Cynthia Sayumi Sanches Nishimura

DIETILAMIDA DO CIDO LISRGICO (LSD)

Trabalho apresentado disciplina Trabalho Concluso de Curso do curso de Farmcia/FMU; sob a orientao da Prof. Dra. Carmen Guilherme Christiano de Matos Vinagre.

So Paulo 2007

Agradeo a Deus, promotor de todas as possibilidades.

Se pudssemos desobstruir as portas da percepo, tudo se revelaria ao homem tal qual : infinito. (William Blake)

Resumo

O presente trabalho tem como objetivo apresentar vrios aspectos da dietilamida do cido lisrgico (LSD), abordando sua importncia na histria, influncia na sociedade, aspectos qumicos, classificao qumica, formas de uso encontradas e doses utilizadas, com estimativa da dose letal que ainda desconhecida. O mecanismo de ao, incluindo sua atuao em receptores serotoninrgicos, dopaminrgicos e outros, a farmacocintica e seus metablitos conhecidos, seus efeitos positivos e negativos, com relatos de casos de intoxicao, e as hipteses pelas quais acredita-se que o LSD no cause dependncia, mas cause tolerncia, tambm so apresentados. Seu papel na sociedade como droga de abuso discutido, mesmo no sendo uma droga de grande consumo quando comparada com outras. Observa-se que o LSD teve grande influncia na sociedade ao longo da histria, pode ter uma importncia teraputica, e que o estudo de suas aplicaes e mecanismos podem auxiliar na compreenso de outras patologias.

SUMRIO

1. INTRODUO .................................................................................................................... 8 2. HISTRIA .......................................................................................................................... 10 3. ALUCINGENOS ............................................................................................................. 16 4. ASPECTOS QUMICOS .................................................................................................... 17 4.1. CLASSIFICAO QUMICA ............................................................................ 18 4.2. ESTABILIDADE ................................................................................................. 19 5. DOSES E FORMAS DE USO ............................................................................................ 20 5.1.DOSES .................................................................................................................. 20 5.2. FORMAS DE USO .............................................................................................. 21 5.2.1. PAPEL ................................................................................................... 22 5.2.2. LQUIDA .............................................................................................. 23 5.2.3. GELATINA ........................................................................................... 23 5.2.4. MICROPONTOS .................................................................................. 24 5.2.5. DELYSID ............................................................................................ 24 6. FARMACOCINTICA ...................................................................................................... 26 7. MECANISMO DE AO .................................................................................................. 28 7.2. ATUAO DO LSD EM RECEPTORES SEROTONINRGICOS ................. 28 7.2.1. A SEROTONINA .................................................................................. 29 7.2.2. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT2A ................................... 32 7.2.3. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT2C ................................... 34 7.2.4. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT1A ................................... 36 7.3. ATUAO DO LSD EM RECEPTORES DOPAMINRGICOS ..................... 37 7.3.1. A DOPAMINA ...................................................................................... 37 7.3.2. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR D2 ........................................... 38 7.4. OUTRAS AES DO LSD ................................................................................ 40 8. EFEITOS DO LSD ............................................................................................................. 41 8.1. EFEITOS FSICOS .............................................................................................. 42 8.2. EFEITOS PSICOLGICOS ................................................................................ 42 8.2.1. VIAGENS RUINS ................................................................................. 43 8.2.1.1. TRATAMENTO ..................................................................... 43

8.2.2. FLASHBACKS ......................................................................................45 8.2.2.1. TRATAMENTO ..................................................................... 48 8.2.3. PSICOSE LISRGICA ......................................................................... 51 8.2.3.1. TRATAMENTO ..................................................................... 53 8.3. CASOS DE INTOXICAO POR LSD ............................................................. 53 9. O ABUSO DE LSD ............................................................................................................ 57 9.1. DEPENDNCIA .................................................................................................. 57 9.2. TOLERNCIA .................................................................................................... 59 9.3. SNDROME DE ABSTINNCIA ....................................................................... 60 10. USOS CLNICOS DO LSD .............................................................................................. 61 10.1. PSICOTERAPIA PSICODLICA ..................................................................... 61 10.2. TERAPIA PSICOLTICA .................................................................................. 62 10.3. TRATAMENTO DO ALCOOLISMO .............................................................. 63 10.4. LSD EM DOENAS TERMINAIS ................................................................... 64 10.5 TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO (TOC) .................................... 65 10.6. CEFALIA EM SALVAS ................................................................................. 67 11. EPIDEMIOLOGIA ........................................................................................................... 69 12. TRFICO DE LSD ........................................................................................................... 72 12.1. BRASIL .............................................................................................................. 72 12.2. ESTADOS UNIDOS .......................................................................................... 73 13. ASPECTOS LEGAIS ....................................................................................................... 75 14. CONCLUSO .................................................................................................................. 76 15. REFERNCIAS ................................................................................................................ 77

8 1. INTRODUO A dietilamida do cido lisrgico (LSD) um derivado do alcalide do fungo Claviceps purpurea e foi sintetizado pelo qumico suo Albert Hoffman em 1938, que aps ingerir 250 g de LSD, experimentou vrias alteraes subjetivas por muitas horas, descobrindo os efeitos alucingenos da droga. Inicialmente, pensava-se na possibilidade de usos teraputicos para o LSD, mas devido aos seus potentes efeitos alucingenos, logo se tornou uma droga de abuso (GRAEFF, 1989). Vrias formas de uso podem ser encontradas. Na mais popular, uma soluo de LSD aplicada em papis absorventes, onde figuras coloridas so impressas para encobrir oxidao e torn-lo um atrativo para jovens consumidores. Tambm podem ser encontrados como tabletes de gelatina, cubos de acar, encapsulados e na forma de micropontos (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995b). Alucingenos so usados em rituais h muitos sculos. Os efeitos alucingenos do LSD se destacam pelas vises coloridas cheias de movimentos, mudanas na percepo, despersonalizao, entre outros. Esses efeitos positivos levaram msticos a acreditarem que poderiam alcanar a elevao espiritual (GRAEFF, 1989). O LSD foi uma droga muito popular nas dcadas de 1950 e 1960. A comunidade hippie foi uma grande divulgadora dos efeitos da droga, tornando-a mais popular do que qualquer outra nessa poca. Mas as proibies de seu uso e os efeitos adversos gerados pelo uso recreacional da droga resultaram na diminuio do seu consumo. Atualmente, observa-se uma volta ao uso da droga (CEBRID, 2005; MANGINI, 1998). Essas proibies tambm resultaram na interrupo de pesquisas cientficas sobre possveis usos teraputicos do LSD. Por volta da dcada de 80, quase no existiam mais estudos. Das pesquisas anteriores, existem dados contraditrios e insuficientes que dificultam o trabalho dos estudos atuais. Entretanto, hoje ainda existem pesquisadores empenhados em encontrar provas para os usos clnicos do LSD. Espera-se que a droga possa ser til no tratamento de alcoolismo, da cefalia em salvas, do transtorno obsessivo-compulsivo e que possa aliviar o sofrimento em pacientes com cncer terminal (MANGINI, 1998). O mecanismo de ao do LSD ainda no foi totalmente comprovado. Sabe-se da sua atuao em receptores serotoninrgicos 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT1A, mas acredita-se que ele atue em vrios outros subtipos de receptores de serotonina. Existem estudos que tentam explicar a participao da ativao de receptores 5-HT2A na liberao de glutamato e a ao do LSD em receptores 2 adrenrgicos.

9 A correlao dos efeitos psicticos do LSD com os sintomas observados em esquizofrnicos, levou pesquisadores a estudarem suas aes em receptores de dopamina, sustentando a teoria dopaminrgica para explicar os mecanismos da esquizofrenia. Muitas vezes o LSD no considerado uma droga perigosa, pois no causa dependncia e a tolerncia desaparece to rpido quanto se desenvolve, e devido ao valor ideolgico escondido por trs dos perigosos efeitos da droga. Porm, seu uso pode resultar nas chamadas viagens ruins, experincia rpida porm desagradvel, os flashbacks, um efeito tardio onde o usurio revive alucinaes anteriores depois da interrupo do uso da droga, e a psicose lisrgica, que rara e pode ser tratada com clorpromazina e haloperidol, medicamentos tambm usados para tratar esquizofrnicos (NICHOLS, 2004). Comparado com outras drogas, o uso de LSD pequeno, mas seu abuso ainda desempenha papel importante no trfico de drogas. No Brasil, o trfico aumentou (principalmente no estado de So Paulo) e muito usado como rota para levar a droga para pases europeus. O trfico de LSD crime, mas a nova lei antidrogas, de 2006, no pune o usurio privando-o da liberdade, porm, ele deve ser direcionado para tratamento e evitar a reincidncia (CARLINI, et al. 2002; O ESTADO DE SO PAULO, 2006).

10 2. HISTRIA A mais antiga prova do uso do ergot data de 1100 a.C., encontrada em escritos chineses que descrevem o seu uso em obstetrcia. Escritos da Mesopotmia de 1900-1700 a.C., se referem a um gro anormalmente infectado chamado merhu, enquanto os sumrios descrevem, no mesmo perodo, um gro semelhante chamado samona. Os assrios da mesma poca j sabiam diferenciar os males que afetam os cereais. Vrias referncias a doenas dos cereais podem ser encontradas na Bblia Sagrada, em vrios livros do Velho Testamento (850550 a.C.). Em papiros egpcios de 550 a.C., descreve-se uma preparao feita de ergot, leo e mel, que era recomendada para crescer o cabelo. Hipcrates em 370 a.C. descreve o ergot como melanthion, indicado para conter a hemorragia ps-parto, enquanto que Aristteles em 322 a.C., postulava que a infestao do gro era causada por vermes. Por volta de 286 a.C., os gregos concluram que a cevada era mais susceptvel a infestaes do que o trigo, e que os campos onde ventam muito tem menos chance de infestao do que os midos (SCHIFF JUNIOR, 2006). Na Idade Mdia, o esporo de centeio foi responsvel por grandes epidemias de envenenamento pela ingesto de farinha de centeio infestada pelo fungo Claviceps purpurea, matando milhares de pessoas. A intoxicao crnica chamada de ergotismo, que pode se apresentar de duas formas: o convulsivo (comprometimento do sistema nervoso central, com a ocorrncia de convulses) e o gangrenoso (resultante do comprometimento da circulao das extremidades). O ergotismo gangrenoso era conhecido tambm como "fogo de Santo Antnio", pois era possvel buscar a cura no santurio de Santo Antnio (Frana), e por que essa patologia se caracteriza por dor intensa e com sensao de queimao. Nessa poca, o centeio crescia em grandes quantidades e era muito usado, portanto muitos ingeriam o centeio contaminado (SCHRIPSEMA, et al., 2004). O primeiro uso mdico oficial do ergot foi feito pelo mdico norte-americano John Stearns em 1808, que reportou o uso de um preparado, que causava contrao do tero e usado para adiantar o parto. O nmero de prematuros comeou a crescer, levando sociedade mdica de Nova York fazer uma investigao e estabelecer em 1824, que o ergot s seria utilizado para controle de hemorragias ps-parto. O ergot foi includo na primeira edio da farmacopia norte-americana em 1820 e na inglesa em 1836 (SCHIFF JUNIOR, 2006). Na primeira metade do sculo 19, o esporo foi includo em vrios livros de medicamentos e comearam vrios trabalhos para isolar seus alcalides. Somente em 1907, os ingleses G. Barger e F. H. Carr isolaram um preparado no uniforme que chamaram de

11 ergotoxina, por apresentar mais os efeitos txicos do que teraputicos. O farmacologista H. H. Dale descobriu que paralelo aos efeitos de contrao do tero, certos alcalides tinham uma importante aplicao como antagonistas da adrenalina no sistema nervoso central (SNC). Somente com o isolamento da ergotamina por Arthur Stoll, que os alcalides do esporo ingressaram na medicina com ampla aplicao (HOFFMAN, 1991a). Albert Hoffman, qumico suo que sintetizou a dietilamida do cido lisrgico (LSD) em 1938, concluiu seus estudos em qumica e em 1929 ingressou no laboratrio de pesquisas qumico-farmacuticas da empresa Sandoz, onde pode se ocupar com pesquisas de substncias naturais. Recomeou o trabalho com alcalides do esporo de centeio (que haviam iniciado em 1917 e em 1918) quando foi isolada a ergotamina que, descoberta por pelo professor Arthur Stoll, foi o primeiro alcalide obtido de forma quimicamente pura do esporo de centeio. A ergotamina logo se destacou como medicamento pela sua aplicao hemosttica em partos e contra a enxaqueca. Porm, na dcada de trinta, laboratrios norteamericanos e ingleses descobriram um novo alcalide solvel em gua, ento a Sandoz resolveu retomar as pesquisas com esporo de centeio, com receio de perder seu destacado posto no ramo de medicamentos. Hoffman foi o responsvel pela continuidade da pesquisa (EROWID, 1998; NICHOLS, 2004). Os alcalides do ergot so derivados do cido lisrgico e vrias substncias foram sintetizadas na tentativa de encontrar compostos com propriedades farmacolgicas interessantes como a ergobasina, usada como hemosttico. A substncia nmero 25 dos derivados sintticos do cido lisrgico, o LSD, foi sintetizado por Hoffman pela primeira vez em 1938. Sua inteno ao sintetizar este composto era obter um estimulante para a circulao e respirao, mas no houve grande interesse pelos farmacuticos e mdicos e a nova substncia ento, foi esquecida por 5 anos. (HOFFMAN, 1991a). Em 1943, Albert Hoffman repetiu a sntese do LSD, obtendo apenas alguns miligramas do composto. Depois de comear a ter estanhas sensaes no experimento, teve que sair no meio da tarde e ir para casa, sentindo uma incmoda intranqilidade e quando chegou em casa, caiu em uma embriaguez no desagradvel, mas caracterizada por uma fantasia animada. Com os olhos fechados, pois a luz do dia o incomodava, passava pela sua cabea imagens fantsticas, com cores intensas como num caleidoscpio. Duas horas depois este estado desapareceu. Ele possivelmente absorveu os cristais de LSD ao toc-los em seu laboratrio (SCHIFF JUNIOR, 2006). No dia 16 de abril de 1943, para ter certeza de que o LSD foi a causa daquela estranha sensao, resolveu tomar uma dose de 250 g. Descreveu as mesmas sensaes de

12 embriagus como da primeira vez, s que mais intensas. Foi levado para casa com ajuda de seu assistente, de bicicleta, onde experimentou a sensao de que tudo cambaleava em seu campo visual e a sensao de que a bicicleta no se movia . Este dia conhecido hoje como "Bicycle Day" (Dia da Bicicleta). As sensaes comearam a ficar aterrorizantes. Aos poucos, Hoffman foi voltando ao normal, todo o terror deu lugar a uma sensao de felicidade e agradecimento medida que sentia e pensava normalmente (NICHOLS, 2003). As investigaes sobre LSD e outros alcalides do esporo continuaram. Foram feitas buscas de derivados qumicos, porm nenhum se mostrou mais ativo que o prprio LSD. O primeiro derivado encontrado, com ao antagonista dos receptores de serotonina (5-HT) no SNC, foi o 2-bromo-LSD (BOL). A primeira investigao sistemtica do LSD em humanos foi realizada em 1947 pelo Dr. Werner A. Stoll (filho de Arthur Stoll), na clnica psiquitrica da Universidade de Zurich. Os testes foram feitos em pessoas ss e esquizofrnicas, com doses bem menores utilizada por Hoffman e registrou-se as sensaes de embriaguez, porm no os efeitos secundrios e o temor sentidos por Hoffman que havia ingerido 250 g. Mas at aqui, os efeitos psquicos encontrados neste experimento no eram novidades para a cincia. O LSD apresenta um efeito psquico bem semelhante aos da mescalina, um alcalide presente no cacto mexicano Lophophora williamsii. A dose ativa da mescalina era de 0,20,5g, enquanto que do LSD era de 0,00002-0,0001g (5000 a 10000 vezes mais ativo que a mescalina), por isso o LSD passou frente da mescalina (HOFFMAN, 1991c). Em 1947 a Sandoz disponibilizou o Delysid (que tem como principio ativo o LSD) para investigaes no campo de psiquiatria (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995c). Hoffman esperava que, tal como a mescalina, depois da publicao de seus efeitos psquicos, o LSD seria restrito ao uso mdico e alguns crculos artsticos e literrios. Entretanto, os primeiros a usarem foram escritores, pintores, msicos e pessoas interessadas nas cincias do esprito. Surge a "arte psicodlica", fruto de obras feitas por artistas sob a influncia do LSD. Os experimentos com LSD tambm deram novo impulso s investigaes religiosas e msticas. Telogos e filsofos discutiam se as vises provocadas pelo LSD seriam autnticas, em comparao com experincias mstico-religiosas espontneas. Essas experincias no mdicas com LSD foram cada vez mais passando para um segundo plano, principalmente no incio dos anos 70. Nos Estados Unidos, a onda de LSD se difundiu com velocidade epidmica como alucingeno, levando ao surgimento e difuso do movimento hippie, que surgiu na mesma poca que o LSD como droga de abuso (HOFFMAN, 1991b).

13 Publicaes sensacionalistas em revistas no mdicas, descreviam os efeitos alucingenos do LSD com ilustraes coloridas e fantasiosas. Dentre as publicaes que fizeram uma eficaz propaganda do LSD para leigos, uma se destaca e pode ter contribudo muito para difundir o uso da droga. Um artigo publicado na revista norte-americana Look de setembro de 1959, com o ttulo "The curious story behind the new Cary Grant" ("A curiosa histria por trs do novo Cary Grant"), relata que em uma renomada clnica da Califrnia, o ator Cary Grant havia recebido uma dose de LSD para um tratamento psicoteraputico. Grant informou ao jornalista da revista que por toda sua vida havia buscado pela paz interior. O yoga, o hipnotismo e o misticismo no conseguiram transform-lo em um novo homem, mas dizia que agora, depois de trs fracassos matrimoniais, sentia que podia amar de verdade e fazer uma mulher feliz (HOFFMAN, 1980a). O Dr. Timothy Leary considerado como uma das pessoas que mais contriburam para o uso de LSD como alucingeno, e conhecido mundialmente como o "apstolo das drogas". Em 1960, durante suas frias no Mxico, provou uns cogumelos comprados de um curandeiro, alcanando um estado de xtase que definiu como a experincia religiosa mais profunda de sua vida. A partir daquele momento, o Dr. Leary, professor de psicologia na Universidade de Harvard em Cambridge, se dedicou ao estudo de possveis aplicaes de drogas psicodlicas junto com seu colega, Dr. Richard Alpert. Leary enviou a Hoffman um exaustivo relatrio sobre suas descobertas positivas e fez um pedido para Sandoz de LSD e psilocibina, mas o pedido foi cancelado quando descobriram que eles no tinham autorizao da Universidade para prosseguir com o projeto. Pouco tempo depois, Leary e Alpert foram exonerados do corpo docente da universidade porque seu projeto perdeu o carter cientfico. Os testes haviam se transformado em festas de LSD e os alunos cada vez mais queriam ser voluntrios para ter acesso droga. As viagens com LSD se tornaram um modismo e seu uso se espalhou por Harvard e outras universidades do pas. (EROWID, 1996). Depois da exonerao, Leary se transformou em um messias do movimento psicodlico, fundando o centro da International Foundation for Internal Freedom (IFIF) em Zihuantanejo, no Mxico. Mas o governo mexicano o expulsou e ele recebeu ajuda de um milionrio de Nova York, onde fixou a sede da IFIF. Em 1965, viajou para ndia e se converteu ao hindusmo. No ano seguinte, fundou uma comunidade religiosa, a League for Spiritual Discovery (Liga para a Descoberta Espiritual), cujas iniciais so "LSD". Leary queria atrair a juventude com seu famoso lema: "turn on, tune in, drop out" (se ligue, se sintonize, caia fora), que se converteu no dogma central do movimento hippie. Ele foi considerado um dos fundadores do movimento hippie. O "drop out" (caia fora) seria o

14 abandono da vida burguesa, dos estudos, da profisso, o ingresso no universo interior, e o estudo do sistema nervoso pelo uso do LSD. Por isso, Leary irritou os polticos e a polcia, e foi preso. Timothy Leary faleceu dia 31 de maio de 1996, vtima de cncer de prstata (UNIVERSITY OF VIRGINIA, 1998). A publicao da idia de que bastaria usar o LSD para provocar efeitos mgicos, levou difuso da auto-administrao da droga. Mesmo publicaes sobre os seus perigos no foram suficientes para conter a epidemia. Com o uso de LSD por leigos, sem conhecer exatamente seus efeitos e sem vigilncia mdica, comearam a aparecer as "viagens ruins", que conduziam a um estado de confuso e pnico, e culminavam em freqentes desgraas e at crimes. Uma das razes para a rpida insero do consumo do LSD de forma no medicinal que, no comeo dos anos sessenta, as leis vigentes no incluam LSD na lista de entorpecentes, ento muitos usurios de outras drogas trocaram outros entorpecentes por LSD, que at ento no era ilegal. E em 1963, terminou a patente da Sandoz para a fabricao do LSD, caindo uma trava para sua produo ilegal (HOFFMAN, 1991b). Entre 1964-1966, a publicidade alcanou seu ponto culminante, tanto no que se refere s descries entusiastas de fanticos pelas drogas e hippies sobre a ao mgica do LSD, quanto s informaes sobre desgraas, colapsos psquicos, crimes, homicdios e suicdios de pessoas sob os seus efeitos. Em vista da situao, em 1966, a direo comercial da Sandoz declarou o congelamento do fornecimento de LSD, que sempre foi liberado somente para laboratrios de pesquisa e clnicas especializadas. Depois que se estabeleceram normas rgidas acerca da distribuio e utilizao de alucingenos, somente perante a uma autorizao especial por parte das autoridades sanitrias, era possvel adquirir essas drogas. Essas medidas porm, no foram suficientes para diminuir o uso abusivo de LSD, e os laboratrios pararam muitas pesquisas por questes burocrticas. A m reputao do LSD (que chegou a ser chamada de "droga da loucura" e "inveno satnica"), o abuso, as desgraas e crimes ocorridos em decorrncia do seu uso, fizeram com que os mdicos o abandonassem na prtica psiquitrica (MANGINI, 1998). Com o passar dos anos, o abuso de LSD diminuiu, pois o nmero de notcias a respeito dos incidentes ocorridos com usurios tambm caiu, e o conhecimento pelos usurios sobre as viagens ruins causadas pelo LSD, pode ter contribudo para queda de seu uso. Mas fato que durante um tempo foi a droga mais importante do mundo ocidental, principalmente nos Estados Unidos, que com o tempo, cedeu esse papel maconha, a herona e as anfetaminas (HOFFMAN, 1991b).

15 A Sandoz manteve o domnio na produo de alcalides do ergot at a dcada de 50. Atualmente, a Novartis (sucessora da Sandoz), ainda tem a liderana na produo de alcalides do ergot. Outras indstrias tambm produzem os alcalides como produtos qumico-farmacuticos. A produo anual desses alcalides est estimada em 5000-8000 Kg em ergopeptdeos (peptdeos dos alcalides do ergot) e 10000-15000 Kg de cido lisrgico. Grande parte dessa produo resultado de fermentao (SCHIFF JUNIOR, 2006). Entre 13-15 de janeiro de 2006 ocorreu um simpsio sobre LSD na Sua chamado "Problem Child and Wonder Drug" (A Criana Problemtica e a Droga Maravilhosa), contando com a presena de Albert Hoffman (figura 1) como palestrante, que em 11 de janeiro deste mesmo ano completava 100 anos (EROWID, 2006b).

Figura 1.: Albert Hoffman no seu centsimo aniversrio. Fonte: EROWID, 2006a.

16 3. ALUCINGENOS O termo "alucingeno" foi originalmente estabelecido por causa da noo de que essas substncias produzem alucinaes. Porm, atualmente o termo se transformou em uma categoria que representa substncias como canabinides, agentes anticolinrgicos, 3,4metilenedioximetanfetamina (MDMA, ecstasy), e muitos outros. O que h de comum entre essas substncias, que eles causam alteraes na conscincia, freqentemente de forma dramtica e imprevisvel, e em altas doses podem produzir delrio, alucinaes verdadeiras, perda do contato com a realidade e, em alguns casos, a morte (NICHOLS, 2004). A definio de alucingenos limitada, pois no inclui outras importantes propriedades dessa classe de drogas, como a mudana no pensar e no humor. Por essa razo, o termo usado s vezes junto com "psicodlico" e "psicotomimtico". Muitas definies literais so inadequadas, mas deveriam significar a substncia que consistentemente produz mudanas na percepo sensorial, no pensamento e no humor. Um alucingeno uma substncia que produz alteraes na percepo como efeito primrio. As drogas que produzem essas alteraes somente em doses txicas no deveriam ser includas nesta categoria (como agentes antimuscarnicos, antimalricos e opiides), e tambm drogas que no produzem este efeito em todos os indivduos (CRAIG; STITZEL, 1997). As substncias que provocam alucinaes podem ser divididas em trs grupos: o primeiro, se refere a substncias que podem provocar alucinaes somente am altas doses, como lcool, metais e hidrocarbonetos; o segundo, so substncias consideradas delirantes, como atropina, fenciclidina e triexifenidila; e o terceiro, so substncias alucingenas propriamente ditas, como a dietilamida do cido lisrgico (LSD), a dimetiltriptamina (DMT) e o 2-5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM), a mescalina e a psilocina (CAZENAVE, 1996).

17 4. ASPECTOS QUMICOS A dietilamida do cido lisrgico (LSD) um derivado dos alcalides do esporo do centeio (derivados do cido lisrgico), tambm conhecidos como alcalides do ergot, produtos do metabolismo do fungo Claviceps purpurea. O LSD no ocorre na natureza, mas pode ser obtido por semi-sntese. A ergotamina o precursor mais utilizado para obteno do LSD. (ROBBERS; SPEEDIE; TYLER, 1997). O LSD (figura 2 e tabela 1) um composto quiral com dois estereocentros nos tomos de carbono 5 e 8, portanto possui quatro ismeros diferentes do LSD. O sal do LSD totalmente puro emite pequenos flashes de luz branca quando sacudidos no escuro. O LSD muito fluorescente e fica levemente azulado na luz ultravioleta (SHULGIN; SHULGIN, 1999).

Figura 2.: Molcula do LSD Fonte: ISAACSON, 1998 Tabela 1: LSD Descrio da DCB* Nome qumico Outros nomes Frmula molecular Peso molecular Ponto de fuso Categoria teraputica Natureza

Lisergida 9,10-didehidro-N,N-dietil-6-metilergolina-8-carboxamida LSD, LSD-25, dietilamida do cido d-lisrgico, N,N-dietil-d-lisergamida C20H25N3O 323,43 g/mol 80-85C Perturbador do sistema nervoso central (alucingeno) Derivado do cido lisrgico

*: Os atuais cdigos e descries das Denominaes Comuns Brasileiras - DCB foram oficializados pela Resoluo n 268, de 26 de setembro de 2003, publicada em 29 de setembro de 2003. Fonte: AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA, 2003; O'NEIL, 2001.

18 4.2. CLASSIFICAO QUMICA O LSD (dietilamida do cido lisrgico) pertence classe de alucingenos indolalquilaminas junto com a psilocina, a psilocibina, o dimetiltriptamina (DMT) e o 5metoxi-DMT. Existe tambm a classe das fenilalquilaminas, que inclui o 2-5-dimetoxi-4metilanfetamina (DOM) e a mescalina (CAZENAVE, 1996). Existe uma semelhana estrutural entre a classe dos indolalquilaminas com a serotonina (5-HT) (figura 3). Esses alucingenos apresentam um ncleo indoletilamina, semelhante ao da 5-HT. A classe das fenilalquilaminas apresenta um ncleo feniletilamina, semelhante noradrenalina. A mescalina (figura 3), apesar das diferenas estruturais, apresenta tolerncia cruzada com o LSD em humanos (AGHAJANIAN; MAREK, 1999; CAZENAVE, 1996).

5-HT

LSD

R= H; Psilocina R= PO3; Psilocibina

DMT

5-metoxi-DMT

Noradrenalina

Mescalina

DOM

Figura 3: Frmula estrutural do neurotransmissor 5-HT e dos alucingenos da classe das idolalquilaminas LSD, psilocina, psilocibina, DMT e do neurotransmissor noradrenalina e dos alucingenos da classe das fenilalquilaminas mescalina e DOM. Fonte: CAZENAVE, 1996; LENZ, 2000; NICHOLS, 2004

19 4.3. ESTABILIDADE Duas partes da molcula da dietilamida do cido lisrgico (LSD) so particularmente sensveis: a dupla ligao no carbono 9, onde a gua ou lcool pode se ligar (especialmente na presena de luz), formando o produto "lumi-LSD", que totalmente inativa em seres humanos; e a carboxamida ligada posio 8, que afetada por meio bsico e o LSD pode se isomerizar iso-LSD. Na presena de base e temperaturas elevadas, ocorre a converso de LSD em iso-LSD (figura 4), atingindo aproximadamente 90% de LSD e 10% de iso-LSD. Essa converso tambm pode ocorrer, mesmo que vagarosamente, em lcool a 0C. Por isso, recomenda-se que solues armazenadas para referncia sejam feitas em acetonitrila (REUSCHEL; EADES; FOLTZ, 1999).

Figura 4.: Converso do LSD em iso-LSD catalisada pelo meio bsico. Fonte: REUSCHEL; EADES; FOLTZ, 1999

O cloro destri a molcula de LSD, ento mesmo a gua de torneira clorada, se usada para preparar solues de LSD que normalmente esto em baixas concentraes, a substncia pode ser completamente eliminada (SHULGIN; SHULGIN, 1999). Estudos tentam determinar a estabilidade do LSD em amostras de urina. Foram testadas amostras em vrias condies diferentes de temperatura, exposio luz, formas de armazenamento e valores de pH. Foi demonstrado que no h perda significante de LSD na urina a 25C por 4 semanas, mas h perda de 30% a 37C e 40% a 45C. A -4C no escuro por quatro semanas, a -20C por 3 meses, ou a -45C por 45 dias, o LSD se mostrou estvel. Amostras armazenadas em frasco mbar no apresentaram mudanas na concentrao de LSD. A estabilidade do LSD em frascos transparentes expostos luz, dependeu da distncia entre a amostra e a fonte de luz, intensidade da luz e tempo de exposio. Depois de exposio prolongada ao calor e a meio bsico, 10-15% do LSD se transformaram em isoLSD. Em meio cido, menos de 5% do LSD foi convertido em iso-LSD. Foi demonstrado tambm que traos de ons metlicos na amostra podem catalisar a decomposio do LSD e que este processo pode ser evitado pela adio de EDTA (LI, et al. 1998).

20 5. DOSES E FORMAS DE USO

5.1. DOSES

Os alucingenos so geralmente considerados fisiologicamente seguros, sendo seus principais efeitos no sistema nervoso central (SNC). Eles produzem estados alterados de conscincia, mas em doses no txicas. No h evidncias de que algum alucingeno, mesmo a poderosa dietilamida do cido lisrgico (LSD), tenha causado dano a algum rgo humano. A morte causada diretamente pela toxicidade do LSD nunca foi confirmada. Em geral, o LSD no causa ameaa s funes cardiovasculares, renais e hepticas, pois apresenta baixa ou nenhuma afinidade por receptores ou alvos que mediam funes vegetativas vitais (NICHOLS, 2004). As doses orais do LSD (tabela 2) so conhecidas, mas a letal apenas uma estimativa. Existem casos de mortes acidentais, suicdios e homicdios envolvendo o uso do LSD, mas no relacionadas com seus efeitos txicos. A DL50 (concentrao da substncia capaz de matar 50% da populao de animais testados) do LSD varia de acordo com a espcie de mamfero, sendo 46 mg/kg em camundongos, 16,5 mg/kg em ratos, 0,3 mg/kg em coelhos e 0,1mg/kg em elefantes. Em macacos, o DL100 (concentrao da substncia capaz de matar 100% da populao de animais testados) de 5 mg/kg. A morte nesses animais resultado de falncia respiratria, nos coelhos com marcante hipertermia. H poucos dados em humanos, e admite-se que a dose letal esteja entre 0,2-1 mg/kg, administrada por via oral (EROWID, 2007).

Tabela 2.: Doses Orais de LSD em humanos Limiar Fraca Comum Forte Muito forte Dose letal 20 g 25 - 50 g 50 - 150 g 150 - 400 g 400 g ou mais 14.000 g (estimada, para indivduo com 70 kg)

Fonte: EROWID, 2007

21 Na produo de LSD, leva-se de 2 a 3 dias para se obter aproximadamente 30 a 120 gramas. Os cristais de LSD produzidos clandestinamente podem apresentar alta pureza, entre 95-100%. Com essa pureza, 1 g de LSD pode chegar a produzir 20.000 doses. Porm, anlises feitas em LSD apreendidos nos ltimos trs anos revelou uma pureza de apenas 62%. Alm do mais, LSD se degrada quando exposto ao calor, luz e ar, e muito susceptvel degradao na hora da aplicao na sua forma de uso. Nos ltimos 30 anos, as tradicionais diluies usadas na produo de LSD, obtm em 1 g, 10.000 doses. As doses mais comumente encontradas so de 50 g. Essa discrepncia entre as doses deve-se em parte s impurezas na produo: durante a sntese, os produtores normalmente falham em fazer a purificao final, diminuindo o grau de pureza. A diminuio da potncia pode ser atribuda ao momento da aplicao na forma de uso, onde o distribuidor pode diluir mais para obter mais doses nicas (NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007). 5.2. FORMAS DE USO O LSD pode ser usado em diversas formas diferentes (figura 5), normalmente por via oral. A mais comum o papel, mas podem ser micropontos, lquido ou tabletes de gelatina. Cada forma ter quantidades e purezas diferentes de LSD. Quando o LSD foi introduzido no mercado ilcito, nos anos 60, era comum sua aplicao em diferentes materiais absorventes como cubos de acar, papel filtro e em ps farmacologicamente inertes encapsulados (CAZENAVE, 1996; EROWID, 2007).

Figura 5: Trs formas de LSD: papel, micro-pontos e tabletes de gelatina Fonte: EROWID, 1999

22 5.2.1. PAPEL O papel dividido em quadrados (figura 6) e um nico quadrado tem geralmente 30100 g de LSD. Esses papis so criados a partir de uma folha de papel absorvente normalmente decorados e perfurados. Traficantes de maior porte fazem a decorao e a perfurao com mtodos industriais, os de menor porte podem fazer os desenhos em grficas ou at a mo, e perfurar com estiletes, lminas de barbear e cortadores de pizza. Depois podem ser mergulhados numa soluo de LSD, que pode ser feita em etanol, metanol, ou outros solventes de preferncia de rpida evaporao (a pintura no pode ser solvel no solvente utilizado). A concentrao pode variar pois o mtodo usado no permite saber exatamente a concentrao de LSD em cada dose sem utilizar mtodos de controle fsicoqumicos. Como os papis so muito pequenos, somente substncias potentes como o LSD podem alcanar concentraes ativas (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995b; NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007). LSD puro se apresenta como cristais brancos, inodoros e solveis em gua. Se o LSD no estiver branco, pode indicar que est em baixa pureza ou se degradando. Nesses casos, o produtor usa papeis coloridos na tentativa de mascarar a cor (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995b).

Figura 6: Papeis com LSD Fonte: DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995a

23 5.2.2. LQUIDA A forma lquida do LSD, embora no seja comum, pode ser solubilizada em etanol, metanol ou outros solventes e mais utilizada para a aplicao no papel absorvente. Apesar do LSD ser solvel em gua, essa prtica no muito utilizada, pois sua evaporao necessria depois da aplicao no papel e no micro-ponto, demorada e pode provocar a degradao do LSD. A diluio normalmente feita para que uma gota represente uma dose. Normalmente estocado em pequenos frascos conta-gotas opacos, para evitar oxidao (CAZENAVE, 1996; EROWID, 2007). 5.2.3. GELATINA A gelatina de LSD (figura 7) feita com LSD lquido com gelatina, formando pequenos e finos quadrados. A vantagem deste mtodo que a gelatina menos exposta ao sol e ar, que podem degradar o LSD. Um nico quadrado desta gelatina mais forte do que um quadrado de papel, estima-se que h entre 50-150 g de LSD (EROWID, 2007).

Figura 7: Tabletes de gelatina com LSD, comparada com uma moeda de 25 centavos de dlar. Fonte: EROWID, 2000

24 5.2.4. MICROPONTOS Os micropontos (figura 8) so pequenos tabletes de 2-3 mm de dimetro (CAZENAVE, 1996).

Figura 8: Micropontos de LSD Fonte: EROWID, 2003

5.2.5. DELYSID O Delysid (figura 9) foi a nica forma comercializada legalmente do LSD, produzida pela indstria farmacutica Sandoz. Porm, o abuso de LSD levou a empresa a cortar o fornecimento da droga, que era autorizado apenas para clnicas psiquitricas (MANGINI, 1998).

Figura 9: Delysid Fonte: EROWID, 2004

25 A bula do Delysid fornecida pela indstria farmacutica Sandoz, indicava: poderia ser encontrado na forma de tabletes revestidos de acar com 25 g, e ampolas de 1 mL com 100 g, para administrao oral, ou subcutnea e intravenosa, para incio de ao mais rpida. Foi indicado para relaxamento mental, ansiedade, estudos da natureza da psicose, tratamento de alcoolismo, entre outros. A administrao do Delysid deveria ser feita somente sob superviso mdica e era indicado 50 mg de clorpromazina como antdoto. Porm, medida que os experimentos mdicos avanavam, seu uso sem indicao comeou a crescer principalmente na dcada de 50 nos Estados Unidos. Logo, o LSD seria usado mundialmente como alucingeno (HOFFMAN, 1980b).

26 6. FARMACOCINTICA A dietilamida do cido lisrgico (LSD) rapidamente absorvida no trato gastrintestinal, se liga fortemente s protenas plasmticas, distribuda nos tecidos, aparecendo em altos nveis no crebro. Seu incio de ao ocorre dentro de 15-60 minutos, com efeitos persistindo por 8 horas ou mais. A meia-vida do LSD estimada em 175 minutos. O LSD foi detectado na urina por um perodo de 34-120 horas, na concentrao de 2-28 g/L, em 7 indivduos que receberam uma dose de 300 g por via oral. O LSD amplamente metabolizado pelo fgado a 2-oxo-LSD, que inativo. Sua excreo renal, sendo que menos de 1% da droga inalterada eliminada pela urina. (TRNKA; PERRY, 2005). O nor-LSD, 2-oxo-3-hidroxi-LSD e o 13 ou 14-hidroxi-LSD glicuronida podem ser detectados na urina em at 96 horas depois da administrao, enquanto que o LSD, normalmente somente de 12-24 horas. O 2-oxo-3-hidroxi-LSD presente na urina humana em concentraes 16-43 vezes maiores que do LSD. A concentrao ativa de LSD no sangue muito baixa (a concentrao mxima no plasma depois da administrao de 70 g de 2 g/Kg). Devido baixa concentrao de LSD no plasma, as anlises so freqentemente feitas em amostras de urina (JOHANSEN; JENSEN, 2005). O iso-LSD no um metablito do LSD, mas tem sido detectado com freqncia em urina e outros fluidos corporais de usurios de LSD, porque esse o principal contaminante em muitas preparaes ilcitas (REUSCHEL; EADES; FOLTZ, 1999). Os metablitos do LSD mantm uma larga poro estrutural do composto original (figura 10). A determinao do LSD importante para monitorizao de abuso de drogas, e requer um procedimento analtico sensvel e especfico, visto que o LSD ativo em doses muito baixas. A identificao do 2-oxo-3-hidroxi-LSD, principal metablito, pode dar uma idia do momento que o LSD foi administrado. Os metablitos do LSD, 2-oxo-LSD, 2-oxo3-hidroxi-LSD, nor-LSD, etilamida do cido lisrgico (LEA), cido etil-2-hidrxietilamida lisrgico (LEO) e 13 ou 14-hidroxi-LSD glicuronida, so inativos. (CANEZIN, et al. 2001).

27

LAE

Nor-LSD

2-oxo-LSD

glicuronida

LSD

2-oxo-3-hidroxi-LSD 13 ou 14-hidroxi-LSD glucoronida

LEO

Figura 10: Metablitos conhecidos do LSD Fonte: CANEZIN et al. 2001

A incubao de LSD com microssomos de fgado humano, permitiu a deteco de pelo menos mais cinco metablitos ainda no detectados. Outros metablitos tem sido identificados em animais de laboratrio, mas ainda no foram encontrados em amostras de urina e sangue humano (REUSCHEL; EADES; FOLTZ, 1999).

28 7. MECANISMO DE AO 7.2. ATUAO DO LSD EM RECEPTORES SEROTONINRGICOS Em 1953, a dietilamida do cido lisrgico (LSD) foi descrita como antagonista da serotonina (5-HT) nos tecidos perifricos. No ano seguinte, foi proposto que as potentes propriedades psicoativas do LSD seriam devidas ao antagonismo da 5-HT no sistema nervoso central (SNC). Entretanto a idia de que o LSD fosse um antagonista no durou muito. O derivado do LSD, 2-bromo-LSD (BOL) (figura 11), um potente antagonista da 5-HT em tecidos perifricos, pode antagonizar os efeitos do LSD, e apresenta efeitos parecidos com os do LSD somente em doses 100 vezes maiores. Era evidente que o LSD no atuava como um antagonista central, mas que possua alguma relao com as funes serotoninrgicas centrais. Em 1961, foi verificado que a administrao sistmica do LSD elevava os nveis de 5-HT no crebro, um efeito no verificado com o BOL (FREEDMAN, 1961).

Figura 11: BOL Fonte: NICHOLS, 2004

Em 1968, foi sugerido pela primeira vez que o LSD poderia exercer um efeito agonista direto nos receptores 5-HT do SNC. Verificou-se que o LSD produzia efeitos semelhantes a 5-HT em crebros de ratos, indicando sua ao em receptores da 5-HT centrais. Vrios estudos demonstraram que o LSD e outros alucingenos como a psilocibina, aumentam a taxa de 5-HT no crebro ou impedem sua retirada (ANDEN, et al. 1968). Alguns experimentos mostraram que o LSD muito potente em suprimir o disparo de clulas no ncleo da rafe dorsal, e na dcada de 70, surgiu a hiptese de que essa ao supressora seria responsvel pelo efeito alucingeno. Entretanto, logo apareceram problemas com esta hiptese, porque os alucingenos derivados da fenetilamina no apresentaram esses efeitos. A administrao sistmica de mescalina ou 2-5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM),

29 uma anfetamina sinttica, por exemplo, s inibiram apenas metade das clulas do ncleo da rafe dorsal. Alm do mais, a ergolina e a lisurida, agentes no alucingenos, tambm suprimem o disparo das clulas da rafe. Muito tempo depois, foi descoberto que a supresso do disparo das clulas da rafe mediada por estmulos nos receptores 5-HT1A, e pode ser provocada por agonistas do 5-HT1A, sem efeitos alucingenos (NICHOLS, 2004). 7.2.1. A SEROTONINA A 5-HT, foi identificada na dcada de 1940, isolada e caracterizada como uma substncia vasoconstritora liberada pelas plaquetas no sangue em processo de coagulao. Na dcada de 1950 foi sugerido que a 5-HT poderia funcionar como neurotransmissor no crebro de mamferos. Apesar de estar envolvida na regulao de diversos processos fisiolgicos, seus locais e modo de ao ainda no so totalmente esclarecidos. Existe um grande nmero de subtipos de receptores de 5-HT confirmados pela clonagem de receptores, o que tambm permite o desenvolvimento de frmacos seletivos e o esclarecimento de suas aes (SANDERS-BUSH; MAYER, 2003). A produo de 5-HT ocorre em neurnios pr-sinpticos pela hidroxilao e descarboxilao do L-triptofano (figura 12). A 5-HT incorporada a vesculas, onde permanece at o momento da neurotransmisso. Depois do estmulo axonal, liberada na fenda sinptica. Os receptores serotoninrgicos pr-sinpticos funcionam como feedback para inibir a exocitose das vesculas. A 5-HT se liga nos receptores ps-sinpticos para efetuar a neurotransmisso. Um mecanismo de recaptura carrega a 5-HT de volta para o citoplasma do neurnio pr-sinptico, onde reintroduzida nas vesculas. A 5-HT metabolizada a cido 5hidroxindolactico (5-HIAA) pela monoamina oxidase do subtipo A (BOYER; SHANNON, 2005).

30

Neurnio prsinptico serotoninrgico L-triptofano 5-HT

Monoamina oxidade do subtipo A

5-H1AA

5-HT na vescula

Receptor prsinptico de serotonina

Mecanismo de recaptura Fenda sinptica

5-HT

5-HT2A e 5-HT1A

Neurnio pssinptico serotoninrgico

Figura 12: Biossntese e metabolismo da serotonina Fonte: BOYER; SHANNON, 2005

A 5-HT, alm do SNC (figura 13), encontrada em clulas enterocromafins (distribudas pelo trato gastrintestinal), nas plaquetas. A descoberta de vias de biossntese e degradao e o interesse clnico pelos seus efeitos, levaram hiptese de que os sintomas da sndrome carcinide (tumores das clulas enterocromafins) so devido a uma produo anormal de serotonina e seus metablitos, sendo que seu diagnstico pode ser feito pela determinao de 5-HIAA, o principal metablito da 5-HT, cujos nveis podem estar aumentados em at 20 vezes. Os antagonistas dos receptores 5-HT2, como a ciproheptadina, so eficazes para o controle de alguns sintomas. Essa produo excessiva pode dar indicativos de suas aes pela observao de seus efeitos, esses pacientes por exemplo, podem apresentar comportamento psictico semelhante aos provocados pelo LSD. (SANDERS-BUSH; MAYER, 2003; RANG, et al. 2004c).

31

Figura 13: Vias da 5-HT no crebro. A localizao dos principais grupos de corpos celulares e tratos de fibras mostrada em laranja. As reas de colorao alaranjada mostram a localizao das terminaes serotoninrgicas. (Am, ncleo amigdalide; C, cerebelo; Hip, hipocampo; Hipot, hipotlamo; Sep, septo; SN, substncia negra; Str, corpo estriado; Tam, tlamo). Fonte: RANG, et al. 2004d, p. 549

H sete famlias de receptores de 5-HT conhecidos (5-HT1-5-HT7), com pelo menos quinze subtipos (tabela 3). Os subtipos de receptores 5-HT clonados at hoje formam a maior famlia conhecida de receptores de neurotransmissores. A classificao dos receptores conta com similaridades e com o segundo mensageiro acoplado ativao do receptor (NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001).

32
Tabela 3: Subtipos de receptores de serotonina Subtipo 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1D 5-HT1E 5-HT1F 5-HT2A (Receptor D) 5-HT2B 5-HT2C 5-HT3 (Receptor M) 5-HT4 5-HT5A 5-HT5B 5-HT6 5-HT7 Ativao da PLC Ativao da PLC Canal inico operado por ligante Ativao da AC Inibio da AC Desconhecida Inibio da AC Inibio da AC Hipocampo, Trato gastrintestinal Hipocampo --Estriado Hipotlamo, Intestino Excitao neuronal Desconhecida --Desconhecida Desconhecida Fundo gstrico Plexo coride Nervos perifricos, rea postrema Transduo de sinais Inibio da AC Inibio da AC Inibio da AC Inibio da AC Inibio da AC Ativao da PLC Localizao Ncleos da rafe, Hipocampo Subculo, Substncia negra Vasos sanguneos cranianos Crtex, Estriado Crebro e periferia Plaquetas, Msculo liso, Crtex cerebral Funo Auto-receptora Auto-receptora Vasoconstrio ----Agregao plaquetria, Contrao, Excitao neuronal Contrao __ Excitao neuronal

Nota: AC, adeniliciclase; PLC, fosfolipase C; Fonte: SANDERS-BUSH, 2003

7.2.2. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT2A O receptor 5-HT2 est acoplado protena G e ativa a fosfolipase C (PLC), que uma enzima de membrana que catalisa a degradao de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza clcio de estoques intracelulares, ativando a protena calmodulina dependente de quinases, que so enzimas que fosforilam outras protenas que regulam funes celulares. O DAG ativa a protena quinase C (PKC). Alm disso, o DAG leva produo de cido araquidnico, formando prostaglandinas e prostaciclinas que alteram vrios processos celulares (figura 14). Os receptores 5-HT2A apresentam duas conformaes, com diferente afinidade por ligantes. Existe um equilbrio entre esses dois estados. Agonistas ligam em estados de alta afinidade, estabilizam a conformao e promovem o efeito. Os chamados agonistas inversos preferem estados de baixa afinidade. Uma outra classe, os antagonistas neutros, podem se ligar nos dois estados, mas no afetam o estado de equilbrio entre as duas conformaes (NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001).

33

Figura 14: O receptor 5-HT2 acoplado protena G. Com a ativao, protena G induz a PLC a hidrolisar PIP2 a PI3 e DAG. IP3 leva liberao de clcio de estoques intracelulares enquanto o DAG leva a ativao de PKC e a formao de cido araquidnico. O aumento de clcio intracelular ativa a calmodulina, que fecha canais de potssio. FONTE: NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001

O receptor 5-HT2A encontra-se em regies do crebro que se acredita estar envolvidos em processos cognitivos, como no crtex pr-frontal. Tambm encontrado no claustro, no msculo liso e plaquetas. No SNC, a ativao do 5-HT2A leva excitao neuronal e efeitos comportamentais, no msculo liso leva contrao e nas plaquetas, agregao plaquetria (NICHOLS, 2004; RANG, et al. 2004c). A primeira hiptese de que as drogas alucingenas atuam especificamente em receptores 5-HT2 foi proposta em 1983, baseado em estudos de discriminao de drogas em ratos que demonstram que os antagonistas do 5-HT2, ketanserina e pirenperona, bloquearam os efeitos dos alucingenos fenetilamina, triptamina e do LSD. Atualmente, parece haver um consenso de que o receptor 5-HT2A a chave para a ao alucingena. Devido ao fato de que os alucingenos tm uma ao parecida ou igual, em alguns casos at maior, nos receptores 5HT2C do que no 5-HT2A, existem algumas dvidas sobre qual deles mais importante para o mecanismo de ao. Apesar disso, a ketanserina, um antagonista usado em muitos estudos, claramente mais seletivo para receptores 5-HT2A, e tem sido demonstrado que eles podem bloquear os efeitos alucingenos do DOM. Tambm foi possvel eliminar os efeitos alucingenos do derivado anfetamnico 4-Iodo-2,5-dimetoxianfetamina (DOI), utilizando um potente antagonista do 5-HT2A, o M100907. Por outro lado, o antagonista SB 200,464,

34 seletivo para o 5-HT2C, no bloqueou os efeitos alucingenos do DOI (SCHMIDT, et al. 1992). Em macacos porm, os antagonistas da 5-HT2A ketaserina e pinrenperona falharam em bloquear os efeitos do LSD. A mescalina, outro alucingeno agonista dos receptores 5-HT2A, tambm falhou em substituir o LSD. Curiosamente, o 5-MeO-DMT, uma mistura de agonista 5-HT1A/5-HT2 substituiu nos macacos, o que levou possibilidade de que os efeitos do LSD em macacos podem ser mediados pelo 5-HT1A e no pelo 5-HT2 (NIELSEN, 1985). Um fato muito discutido na literatura que a afinidade do LSD por receptores 5-HT2A no nica e alucingenos anfetamnicos como o DOI e DOM so 20-30 vezes menos potentes que o LSD in vivo, tanto em humanos quanto em ratos. Alguns agonistas do receptor 5-HT2A levam a ativao do receptor mediado pela hidrlise de fosfoinositol (PI). Se a hidrlise de PI for considerada como marcadora para a ativao do receptor, o LSD tem uma atividade intrnseca de 20-25%, comparado com a 5-HT (100%), enquanto que alucingenos anfetamnicos tpicos ou a mescalina so quase agonistas completos. Mesmo quando a liberao de cido araquidnico examinada como sinal da ativao do receptor 5-HT2A, o LSD um agonista fraco comparado com outros compostos. No h evidncias metablicas que podem explicar esta diferena. Acredita-se que o LSD possa ativar outro receptor que atue em sinergismo com o 5-HT2A, ou este receptor possa estar acoplado com outra via de sinalizao ainda desconhecida (NICHOLS, 2004). 7.2.3. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT2C O receptor 5-HT2C muito semelhante ao 5-HT2A. Ele se acopla protena G e regula a atividade da PLC, levando a produo de IP3 e DAG. Est presente no crtex, tlamo e hipocampo. H a hiptese de que existem vrios estados de afinidades para este receptor, tal como existe para os receptores 5-HT2A. Esses dois receptores so to similares que tem sido difcil farmacologicamente, distingu-los. Existem poucos antagonistas que tem mais preferncia por um do que pelo outro, e nenhum agonista com preferncia por um desses dois receptores foi desenvolvido. Como no caso do receptor 5-HT2A, os ligantes dos receptores 5HT2C tem sido diferenciados pela afinidade pela conformao ativa ou inativa do receptor (NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001). Muitos compostos com efeitos semelhantes ao LSD em ratos mostraram mais afinidade pelos receptores 5-HT2C. Foi verificado que o receptor 5-HT2C o principal subtipo dos receptores 5-HT no crebro de ratos, e est distribudo em muitas partes do crebro, ao

35 contrrio do 5-HT2A, presente em poucas reas. A lisurida (figura 15), composto com similaridades estruturais ao LSD, considerado no alucingenos em seres humanos, atua como antagonistas dos receptores 5-HT2C. Sabe-se que os alucingenos agem como potentes agonistas nestes receptores, por isso pode ser uma evidncia da participao do 5-HT2C nos efeitos alucingenos, j que a lisurida no exerce esse efeito (PARKER, et al. 1998).

Figura 15: Lisurida Fonte: NICHOLS, 2004

Tem sido demonstrado que alucingenos como o LSD ativam diferentes cascatas de sinalizao que a 5-HT. Por exemplo, nos receptores 5-HT2C, quando a 5-HT se liga produz uma forte resposta do trifosfato de inositol, um aumento nos nveis intracelulares de clcio e a sua prpria fosforilao. O LSD produz uma resposta do trifosfato de inositol, mas no aumenta os nveis intracelulares de clcio. Uma das possveis concluses que o LSD causa diferentes efeitos da 5-HT pela ativao de diferentes cascatas. A molcula do LSD talvez produza uma conformao ligeiramente diferente no receptor quando se liga. Outra possibilidade que a taxa de ligao e mudanas na conformao alteram a ativao das cascatas (BACKSTROM, et al. 1999) possvel que o estmulo dos dois receptores, 5-HT2A e 5-HT2C, seja necessrio para exercer os efeitos alucingenos, mas a participao dos receptores 5-HT2C no ser resolvida at que se encontre um alucingeno anlogo, testado em seres humanos, que possua seletividade para o 5-HT2A com efeitos agonistas e pouca ao no 5-HT2C (NICHOLS, 2004).

36 7.2.4. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR 5-HT1A Uma alta densidade de receptores 5-HT1A encontrada nos neurnios

serotoninrgicos, localizados na pr-sinapse no ncleo da rafe, que funcionam como autoreceptores, detectando a concentrao de 5-HT extracelular e modulando a taxa de descarga dos neurnios do ncleo da rafe. Quando ativados, os auto-receptores do 5-HT1A inibem a descarga, conseqentemente inibindo a liberao de 5-HT. O receptor 5-HT1A est acoplado famlia Gi/Go de protenas G, sendo que a ativao da Gi leva inibio da adenililciclase (AC), uma enzima intracelular que catalisa a formao de AMP cclico (AMPc) por ATP. A molcula AMPc o segundo mensageiro que pode influenciar vrios processos celulares, ativando quinases (figura 16). A inibio da AC, pela ativao do receptor, tambm leva ao fechamento de canais de clcio, pela ativao do Go, e abertura de canais de potssio, via subunidade (NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001).

Figura 16: Receptor 5-HT1A acoplado a Gi/Go. A ativao da Gi leva inibio da AC, e abertura de canais do potssio pela subunidade . A ativao do Go, leva ao fechamento de canais de clcio. Fonte: NICHOLS; SANDERS-BUSH, 2001.

A ativao do receptor 5-HT2A necessria para o mecanismo de ao de alucingenos, mas seus efeitos no se do simplesmente pela ativao dos receptores serotoninrgicos, porque o excesso de serotonina por si s no produz comportamento alucingeno. Ao invs, o excesso de serotonina produz a sndrome da serotonina que

37 mediada pelo receptor 5-HT1A nos neurnios dos ncleos da rafe (NICHOLS; SANDERSBUSH, 2001). A sndrome da serotonina se caracteriza pela hiperestimulao de receptores serotoninrgicos ps-sinpticos, podendo ocorrer tremor, hiperreflexia, espasmos musculares, diaforese, taquicardia, hipertermia e em poucos casos, delrio. O LSD uma droga associada com a sndrome da serotonina (BOYER; SHANNON, 2005). Sugere-se que existem interaes do LSD com diferentes populaes de receptores de 5-HT e que o estmulo de um subtipo de receptor pode influenciar a atividade de outro. Tem sido demonstrado que os receptores 5-HT2A so influenciados pelos receptores 5-HT1A. Por exemplo, a contrao muscular, um comportamento tipicamente associado com o estmulo dos receptores 5-HT2A, tem mostrado ser variavelmente afetado por agonistas do 5-HT1A. A contrao muscular induzida pela quipazina (agonista do receptor 5-HT2A), aumentada com a administrao da gepirona, um agonista 5-HT1A. Entretanto, os efeitos agonistas do 5-HT1A no comportamento no esto totalmente esclarecidos. Porm, testes com ratos mostram que os efeitos do LSD so aumentados quando administrado um agonista do 5-HT1A (buspirona, gepirona, ipsopirona). Isso suporta a idia de que esse receptor desempenha um papel nos efeitos do LSD. Mas o exato mecanismo do aumento do efeito ainda desconhecido (REISSIG, et al. 2005). 7.3. ATUAO DO LSD NOS RECEPTORES DOPAMINRGICOS 7.3.1. A DOPAMINA A dopamina (DA) est envolvida em vrios distrbios, na sua deficincia est associada com o mal de Parkinson e com o distrbio do dficit de ateno e no seu aumento, com a esquizofrenia. Tambm atua na dependncia de droga e certos distrbios endcrinos. Os neurnios dopaminrgicos formam trs sistemas principais (figura 17): a via nigroestriatal, responsvel por cerca de 75% da dopamina no crebro que consiste em corpos celulares situados na substncia negra, sendo que os axnios terminam no corpo estriado; a via mesolmbica/mesocortical, onde os corpos celulares esto em grupos no mesencfalo, com fibras que se projetam para partes do sistema lmbico, particularmente o ncleo accumbens e o ncleo amigdalide; o sistema tbero-hipofisrio, este grupo de neurnios seguem seu trajeto do hipotlamo ventral para a eminncia mdia e hipfise (RANG, et al. 2004d).

38

Figura 17: Vias dopaminrgicas no encfalo. A localizao dos principais grupos de corpos celulares e tratos de fibras mostrada em laranja. As reas de colorao alaranjada mostram a localizao das terminaes dopaminrgicas. (Ac, ncleo accumbens, Am, ncleo amigdalide; C, cerebelo; H, hipfise; Hip, hipocampo; Hipot, hipotlamo; Sep, septo; SN, substncia negra; Str, corpo estriado; Tam, tlamo). Fonte: RANG, et al. 2004d, p. 544.

As duas principais categorias de subtipos de receptores dopaminrgicos so D1 e D2. Os receptores do tipo D1 incluem os receptores D1 e D5, e o D2, incluem duas isoformas do receptor D2 e os D3 e D4. Os receptores D2 esto envolvidos na fisiopatogenia da esquizofrenia e do mal de Parkinson (BLOOM, 2003). 7.3.2. ATUAO DO LSD NO RECEPTOR D2 Alguns alucingenos podem ativar vias dopaminrgicas diretamente, como o LSD, ou indiretamente, como compostos com pouca afinidade por receptores de DA. Esta ao pode ser relevante, pois compostos dopaminrgicos normalmente produzem efeitos estimulantes. Porm os estudos sobre os efeitos dopaminrgicos dos alucingenos so escassos (GRESCH, et al. 2005). Sabe-se que a rea tegmental ventral recebe aferncias serotoninrgicas do ncleo da rafe, e que o bloqueio de receptores 5-HT2A pelo antagonista ketanserina podem despolarizar as clulas dopaminrgicas da rea tegmental ventral. A ativao do 5-HT2A pode afetar a liberao local dendrtica de DA e nas vias mesolmbica e mesocortical. Acredita-se que a ativao dos receptores 5-HT2A por alucingenos modula a atividade da DA em clulas da

39 rea tegmental ventral direta ou indiretamente atravs de neurnios no dopaminrgicos e da liberao de DA em estruturas corticais e lmbicas (PEHEK, et al. 2006). Em 1984, Daniel X. Freedman descreveu os efeitos do LSD em humanos, em duas fases temporais. A primeira, descreveu como uma "experincia psicodlica" com caractersticas expressivas e impressionantes. A segunda, descreveu como "claramente um estado de parania". Esta fase tardia se desenvolve aproximadamente 4-6 h depois da administrao de LSD. Freedman notou que em vrias ocasies os efeitos de alucingenos no tinham sido estudados. Alm do mais, ele comparou os efeitos psicticos causados pela anfetamina em seres humanos com essa fase tardia, e enfatizou a possibilidade de que poderiam ser achadas pistas para entender a psicose nessa fase da intoxicao por LSD (MARONA-LEWICKA; THISTED; NICHOLS, 2005). Atravs de estudo feito em ratos, verificou-se que os efeitos da primeira fase (com durao de aproximadamente 60 minutos em ratos), so devido ao em receptores 5-HT2A, onde os efeitos do LSD foram bloqueados por antagonistas do receptor 5-HT2A, como o MDL 11,393 (antagonista altamente seletivo para receptores 5-HT2A) e imitados por alucingenos como psilocibina e mescalina (agonistas dos receptores 5-HT2A). Entretanto, os agonistas da 5-HT2A no foram eficazes em substituir o LSD nos efeitos da segunda fase (que acontece aproximadamente 60-100 minutos em ratos, depois da administrao de LSD), e o antagonista do receptor 5-HT2A, MDL 11,393, tambm no. Para comprovar a participao dos receptores dopaminrgicos nos efeitos da segunda fase, foram usados agonistas dos receptores D2, apomorfina e quinerolana, que substituram totalmente os efeitos do LSD na segunda fase, mas falharam em substituir na primeira. Portanto, essas evidncias comprovam que os efeitos do LSD ocorrem em duas fases, sendo que a segunda mediada pelo estmulo dos receptores D2, o que tambm consistente com a idia de que o excesso de atividade dopaminrgica pode ser a causa da psicose (MARONA-LEWICKA; MARONA-LEWICKA; NICHOLS, 2007). Surpreendentemente, o ecstasy, a anfetamina e a cocana, compostos que aumentam os nveis extracelulares de dopamina, no substituram totalmente os efeitos do LSD na segunda fase. Mais surpreendente ainda, foi que o agonista GABA-B baclofeno substitui completamente os efeitos da segunda fase, embora um mecanismo dopaminrgico pode estar implicado, pois os receptores GABA-B so localizados em neurnios dopaminrgicos (MARONA-LEWICKA; NICHOLS , 2007). THISTED; NICHOLS, 2005;

40 7.4. OUTRAS AES DO LSD Existe uma hiptese de que o LSD aumenta a transmisso glutamatrgica no crtex. Entretanto, h controvrsias sobre como um alucingeno pode aumentar os nveis de glutamato cortical pela ativao do receptor 5-HT2A. Um teste eletrofisiolgico sugere que a ativao do receptor 5-HT2A amplia o potencial ps-sinptico excitatrio induzido pelo glutamato. Esses efeitos parecem ser mediados pela liberao de glutamato, induzido pela estimulao pr-sinptica do 5-HT2A, e a subseqente ativao dos receptores -amino-3hidroxi-5-metillisoxazol (AMPA), onde o glutamato age como agonista endgeno (ABISAAB, et al. 1999). O LSD tambm apresenta uma pequena afinidade por receptores 2 adrenrgicos. Foi demonstrado que a ativao desses receptores pela clonidina potencializa as propriedades estimulatrias do LSD em ratos (NICHOLS, 2004).

41 8. EFEITOS DO LSD Depois de sintetizar a dietilamida do cido lisrgico (LSD), o qumico suo Albert Hoffman absorveu acidentalmente uma pequena quantidade de LSD e passou por estranhas sensaes. Resolveu fazer um experimento ingerindo cerca de 250 g, e descreveu os efeitos provocadas pela droga:
[...] Custava-me muitssimo falar claramente, e pedi a meu colaborador, que estava inteirado do meu experimento, que me acompanhasse at em casa. Na viagem de bicicleta - naquele momento no se podia conseguir um coche; na poca do psguerra os automveis estavam reservados a uns poucos privilegiados - meu estado adotou umas formas ameaadoras. Tudo oscilava em meu campo visual, e estava distorcido como num espelho ondulado. Tambm tive a sensao que a bicicleta no se movia. [...] Apesar de tudo cheguei em casa so e salvo e como um ltimo esforo pedi ao meu acompanhante que chamasse nosso mdico da famlia e que pedisse leite aos vizinhos. Apesar de meu estado de confuso embriagada por momentos podia pensar clara e objetivamente: leite como desintoxicante no especfico. A tontura e sensao de desmaio que sentia s vezes voltaram to fortes, que no pude me manter em p e tive que me encostar num sof. Minha harmonia havia agora se transformado em algo aterrador. Tudo que havia na casa estava girando, e os objetos e mveis familiares adotaram formas grotescas e ameaadoras. Se moviam sem cessar, como animados, cheios de um desassossego interior. Apenas reconheci a vizinha que me trouxe o leite - no curso da noite bebi mais de dois litros. No era a senhora R., e sim uma bruxa malvada e arteira com uma careta cheia de cores. Mas pior ainda que estas mudanas exteriores eram as mudanas que sentia em mim mesmo, em minha natureza ntima. Todos os meus esforos de minha vontade em deter o desmonoramento do mundo exterior e a dissoluo do meu eu pareciam infrutferos. Em mim havia penetrado um demnio e havia se apoderado do meu corpo, meus sentido e minha alma. Levantei e gritei para me libertar dele, mas logo voltei a cair impotente no sof. A substncia que quis experimentar havia me vencido. Ela era o demnio que triunfava zombando de minha vontade. Cogitei um medo de haver enlouquecido. Havia me metido em outro mundo, em outro quarto em outro tempo. Meu corpo parecia insensvel, sem vida, estranho. Estava morrendo? Era transitrio? Por momentos acreditei estar fora de meu corpo e reconhecia claramente, como um observador externo, toda a tragdia de minha situao. Morrer sem me despedir da minha famlia... minha mulher havia viajado nesse dia com nossos trs filhos para visitar seus pais em Lucerna. Entenderia alguma vez que eu no havia atuado irreflexiva e irresponsavelmente, e sim que havia experimentado com suma prudncia e de nenhum modo poderia prever semelhante fim? [...] Coberto de amarga ironia que se entrecruzava com a reflexo de que esta dietilamida de cido lisrgico que eu havia posto no mundo era a que agora me obrigava a abandon-lo prematuramente. Quando o mdico chegou, eu havia superado o ponto mais alto da crise. Meu colaborador explicou meu experimento, pois eu mesmo ainda no estava em condies de formar uma orao coerente. Depois de haver tentado apontar meu estado fsico presumidamente ameaado de morte, o mdico balanou desconcertado a cabea, porque fora umas pupilas muito dilatadas no pode comprovar sintomas anormais. Por isso, to pouco me administrou medicamentos, me levou ao dormitrio e ficou me observando ao lado da cama. Lentamente voltava de um mundo estranho a minha realidade cotidiana familiar. O susto foi passando e deu lugar a uma sensao de felicidade e agradecimento crescentes a medida que retornavam um sentir e pensar normais e acreditava na certeza de que havia escapado definitivamente do perigo da loucura.

42
Agora comecei a gozar pouco a pouco de um indescritvel jogo de cores e formas que se prolongavam por trs de meus olhos fechados. Penetravam em mim umas formaes coloridas, fantsticas, que mudavam como um caleidoscpio, em crculos e espirais, que se abriam e fechavam , se movendo em muitas cores, reordenando-se e entrecruzando-se em um fluxo incessante. O mais estranho que todas as percepes acsticas, como o rudo de uma maaneta ou de um automvel que passava, se transformavam em sensaes pticas. Cada som gerava sua imagem correspondente em forma e cor. [...] Logo dormi exausto e despertei pela manh seguinte reanimado e com a cabea tranqila, apesar de fisicamente ainda um pouco cansado. Percorreu-me uma sensao de bem-estar e vida nova. O caf da manh tinha um sabor muito bom, um verdadeiro prazer. Quando mais tarde sa para o jardim, naquela hora, depois de uma chuva de primavera, brilhava o sol, tudo brilhava e refulgia uma luz viva. O mundo parecia recm criado. Todos os meus sentidos vibravam em um estado de mxima sensibilidade que se manteve por todo o dia (HOFFMAN, 1991a, p. 31-33, traduo nossa).

8.1. EFEITOS FSICOS Doses de 30 g de LSD administradas a um indivduo no psictico, podem produzir mudanas que induzem a nuseas, salivao, lacrimejamento, tremor, fraqueza muscular, midrase, hipertenso, taquicardia, hiperreflexia, hipertermia, ataxia leve e rubor facial. Em doses de 0,5-2,0 g/kg, ocorrem vertigem, fraqueza, sonolncia, nusea e parestesias. A durao dos efeitos fisiolgicos bem menor do que a das alteraes psicolgicas induzidas pela droga (GRAEFF, 1989; TRNKA; PERRY, 2005). 8.2. EFEITOS PSICOLGICOS O LSD causa vises fantsticas, coloridas e com significados fantsticos. Os objetos externos podem parecer alterados em sua forma, com a intensidade da cor acentuada e sons podem se tornar muito intensos. Podem ocorrer interferncias entre as diferentes modalidades sensoriais, como "ouvir luzes" ou "ver sons coloridos". O significado subjetivo da percepo pode se tornar mais profundo, sendo que objetos e situaes corriqueiras podem parecer extraordinrias ao usurio. Ocorrem mudanas na percepo do tempo, horas por exemplo, podem parecer minutos. A percepo da forma do corpo e dos limites da personalidade pode flutuar (despersonalizao), o usurio perde o sentido de identidade, se divide entre aquele que experimenta os efeitos subjetivos e aquele que retm o juzo crtico da situao, o expectador. Em doses maiores, o indivduo pode experimentar uma total perda da noo de realidade, vivendo unicamente o mundo criado pela sua conscincia alterada. A habilidade para clculos e para raciocnio lgico prejudicada (GRAEFF, 1989).

43 Vrios estados de humor podem se apresentar ao mesmo tempo, mas a euforia tente a predominar. O indivduo pode perceber uma alterao na forma ou tamanho dos objetos (macropsia ou micropsia). Pode ser difcil para o usurio encontrar a fonte de sons, e pode estar hipervigilante ou retrado ou pode alternar entre os dois estados. Durante a "viagem", pensamentos e memrias podem surgir inesperadamente. O humor varivel, e pode passar de uma depresso euforia, ou elevao do medo e pnico. Se no ocorrer ataque de pnico, uma sensao de desapego e convico de que est sob controle podem aparecer. O indivduo continua com a habilidade de responder a interrogaes de algum observador. Ocorre tambm aumento da libido. (TRNKA; PERRY, 2005). 8.2.1. VIAGENS RUINS "Viagem ruim" um termo empregado por usurios, que descreve efeitos adversos do LSD como reaes agudas de pnico, sentimento de perda de controle, distores da imagem do corpo, alucinaes bizarras e aterrorizantes, medo da loucura e da morte, desespero e tendncia suicida. A "viagem ruim" pode levar a distrbios mentais mais persistentes e ao comportamento violento e o usurio pode se machucar de forma severa. Podem ocorrer tambm alguns sintomas fsicos como suor, palpitao, nuseas e parestesias (CAZENAVE, 1996, RANG, et al. 2004b). Na tentativa de encontrar a etiologia dessa reao adversa ao LSD, 25 pessoas internadas num hospital psiquitrico com a "viagem ruim" foram comparadas com 25 usurios freqentes de LSD em doses de 250-1000 g de uma a trs vezes por semana por 18 meses, que no apresentaram essa reao adversa. Analisando diferenas de idade, sexo, estado civil, filhos, ocupao, religio, antecedentes criminais, nvel de escolaridade, histrico de doenas psiquitricas e de abuso de outras drogas, concluiu-se que no h nenhum fator isolado que possa provocar ou impedir os efeitos adversos ao LSD. O experimento sugeriu que fatores psicolgicos e sociais possam no ser essenciais para o desenvolvimento das chamadas viagens ruins (UNGERLEIDER; FISHER; FULLER, 1968). 8.2.1.1. TRATAMENTO No tratamento da "viagem ruim", deve-se conduzir o paciente diminuio da ansiedade, ao relaxamento e lev-lo a um lugar seguro onde no possa machucar os outros e a si mesmo. O paciente deve ser mantido quieto, confortvel e livre de estmulos. Um psiquiatra

44 ou enfermeira deve assegurar ao paciente de que nenhum dano mental ocorreu a ele e que o efeito da droga ir desaparecer gradualmente. O paciente no deve ser deixado sozinho, um amigo ou parente calmo deve ficar com ele (STRASSMAN, 1984). Sintomas de maior intensidade podem ser controlados com benzodiazepnicos, como o diazepam 10 mg por via oral , repetindo se necessrio ou midazolam 15 mg intramuscular, nas agitaes (RIBEIRO, 2007). Comportamentos violentos e agressivos podem requerer conteno mecnica porm, deve ser evitada pois pode acentuar ansiedade a parania. H dois casos de falncia renal aguda, relatados depois do paciente ser colocado em camisa de fora. Rabdomilise (danos na musculatura esqueltica), apareceu resultante da combinao de conteno severa e movimentos violentos induzidos pelo LSD. De qualquer forma, deve-se ter um procedimento para evitar que o paciente machuque os outros e a si mesmo. Um tratamento chamado ARRRT (tabela 4) pode ser usado para paciente com "viagens ruins", e normalmente efetivo (TRNKA; PERRY, 2005).
Tabela 4: Procedimento ARRRT, tratamento para "viagens ruins" A (acceptance) aceitao R (reduction of stimuli) reduo do estmulo Primeiro deve-se ganhar a confiana do paciente. Levar o paciente para um ambiente quieto e no ameaador. R (reassurance) reassegurar Explicar ao paciente que ele est experimentando uma "viagem ruim" e assegur-lo de que est em um ambiente seguro, entre pessoas seguras, e que ele ficar bem. R (rest) descanso Ajudar o paciente a relaxar utilizando tcnicas de reduo de estresse que promova calma. T (talk-down) conversar com calma Conversar pacificamente, sobre assuntos no ameaadores com o usurio, evitando qualquer tema que gere mais ansiedade e reaes fortes. Fonte: TRNKA; PERRY, 2005

45 8.2.2. FLASHBACKS

O flashback uma reao adversa em conseqncia do uso de LSD. Em essncia, o flashback quando o indivduo experimenta um ou mais efeitos induzidos pelo alucingeno, aps o trmino do efeito decorrente do uso da droga, reaparece com mais freqncia com sintomas visuais e pode ir e vir por meses e em alguns casos, por anos (NICHOLS, 2004). O flashback reconhecido pelo Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais 4 Edio (DSM-IV) como distrbio perceptivo persistente dos alucingenos (DPPA). Os novos critrios para definir o DPPA foram definidos em 1994 pela Associao Americana de Psiquiatria (APA), e so eles: a repetio da experincia, seguida do trmino do uso de um alucingeno, de um ou mais sintomas de percepo que foram experimentados quando intoxicado pelo alucingeno (alucinaes geomtricas, falsa percepo de movimento nos campos visuais perifricos, flashes de cor, cores intensificadas, rastros de imagens de objetos se movendo, imagens atrasadas, halos em volta de objetos, alterao no tamanho dos objetos: macropsia, quando maior e micropsia, quando menor); os sintomas do primeiro critrio causam um sofrimento clinicamente significante ou estragos sociais, ocupacionais, ou outras reas importantes; os sintomas no so devidos a uma condio mdica (leses anatmicas e infeces cerebrais, epilepsia) e no so vinculados a outra desordem mental (delrio, demncia, esquizofrenia) ou alucinaes hipnopmpica, que so alucinaes que ocorrem no momento de despertar (MYERS; WATKINS; CARTER, 1998). Foi feita uma anlise de casos ocorridos entre 1955 e 2001 (tabela 5), utilizando os novos critrios que definem o flashback como DPPA. Conclui-se que em muitos casos o termo flashback foi usado de forma desnecessria, pois inclua ataques de pnico, psicoses, mudanas de humor, despersonalizao, dissociao e experincias msticas e de transcendncia. Verificou-se que aparentemente usurios de LSD de forma ilcita, apresentam maior chance de ter DPPA do que pessoas que usaram em pesquisas teraputicas. Essa diferena foi atribuda ao fato de que os pacientes experimentais so preparados e acompanhados por profissionais e recebem doses conhecidas e uma substncia de qualidade. As informaes em estudos anteriores no so suficientes para determinar verdadeiramente a presena de DPPA, tornando difcil correlacionar a intoxicao por alucingenos com outras patologias presentes (HALPERN; POPE, 2002).

46

Tabela 5: Pesquisa de flashbacks induzidos por alucingenos Amostra Alucingeno ingerida/dose/n. de vezes usado LSD/50-500g/ND LSD/25-1500g/1-80; Mescalina/200-1200 mg/ND LSD/200-400g/1-100+ Outras drogas ingeridas ND ND Casos com FB Natureza do FB Evidncia de uma explicao alternativa Outras drogas ND ND Doena psiquitrica observada Pacientes psiquitricos Pacientes psiquitricos primrios Todos pacientes psiquitricos; 11 com psicose 8 pacientes esquizofrncos; 15 com outro diagnstico Sem psicose ou doenas orgnicas Fingindo estar doente e psicose Outras patologias ND ND

8 pacientes 5000 identificados na anlise de 44 investigaes 34 pacientes psiquitricos internos 31 membros da comunidade de usurios de droga 20 usurios de LSD

8 4

R (V) ND

Al/Am/B/M J Am/B/MJ

11

P/R (V)ND

ND

ND

LSD/ND/3-15+/em 25 casos; sem uso de LSD em 6 casos LSD/300-1200g/8-250

P/R

Sim

ND

Am/MJ/N Am e B (14%)/N (16%)/ MJ Al/Am/C/M J/O/S/T

11 94

P/R R

ND Sim

ND ND

431 recrutas da LSD/ND/1+ Fora Area dos EUA que admitiram usar droga 247 pessoas que receberam LSD em pesquisa ou psicoterapia 8 prisioneiros militares 2001 pessoas do exrcito dos EUA 44 estudantes 32 usurios de alucingenos 91 internos com abuso de droga 483 homens usurios de droga 87 estudantes 280 soldados dos EUA, inaptos para o servio militar 123 pacientes psiquitricos e alguns funcionrios 29 usurios de vrias drogas hospitalizados 44 pacientes que receberam alta com HDDP 110 alcolicos em atamento LSD/25-700g/0-20+;

No

50% em psicoterapia; 32 hospitalizados 3 com desordens de personalidade ND Alguns com tratamento mental Nenhuma Todos eram internos psiquitricos ND ND ND

ND

LSD/ND/2+ ND LSD/ND/ND LSD/ND/150 em mdia LSD/ND/1-100+ em 65 casos LSD/ND/ND em 235 casos

ND Am/B/MJ/O ND ND Al/Am/O/M J MJ (92%)

8 95 22 16 53 64 34 146

P/R ND P/R (V) ND P/R ND P/R (V) R

ND Sim Sim ND Sim ND Sim Sim

ND ND No ND ND No No No

LSD/ND/ND em 63 casos ND LSD/ND/ND em 179 casos LSD/100 g/ND; mescalina/ND/ND LSD/ND/ND LSD/ND/1-871 Al/B/C/I/MJ /O Al/C/MJ/N/ S ND ND

86

P/R

Sim

Maioria eram pacientes psiquitricos ND ND

Sim

15 44

P (V) P/R

ND ND

ND Sim

LSD/ND/1-100+

Al

27

ND

ND

Todos alcolicos

ND

47

8 pacientes que receberam alta, reclamando de DPPA

LSD/ND/ND

Sim

Todos com No desordens pelo uso de vrias substncias

Al: lcool; Am: anfetamina; B: barbitricos; C: cocana; FB: flashback; I: inalantes; MJ: cannabis; N: narcticos; ND: no determinado; O: opiides; P: sintoma persistiu alm de um ms; R: sintoma descrito como repetio da experincia da intoxicao por alucingeno; S: sedativo/hipnticos; T: tabaco; (V): varivel: sintomas persistiram por mais de um ms em algumas pessoas ou os sintomas foram apenas parcialmente descritos como a repetio da intoxicao por alucingeno; %: porcentagem de pessoas que relataram uso ativo de droga. Fonte: HALPERN; POPE, 2002.

A ingesto crnica de LSD associada com falhas na funo visual. Vrios estudos demonstram uma queda crtica do nmero de vezes que o indivduo pisca, reduo da sensibilidade a luz durante a adaptao ao escuro, curtas repostas visuais e uma desinibio isolada da rea occipital (rea localizada na parte de trs e inferior do crebro, relacionada com o processamento visual) com os olhos fechados. A palinopsia (distrbio visual que causa imagens persistentes, mesmo depois do estmulo correspondente ter passado) pode se apresentar em pacientes com histrico de uso de LSD (TRNKA; PERRY, 2005). Num estudo com 38 pacientes com DPPA com mdia de 9,7 anos de alucinaes visuais persistentes, atravs de exames de eletroencefalograma, verificou-se um aumento da atividade occipital nesses pacientes, particularmente quando esto com os olhos fechados, onde havia uma facilitao para alucinaes e iluses. Argumenta-se que os sintomas visuais do DPPA so intensificados pelos olhos fechados devido reduo de sinais ambientais, e a converso de barulhos feita pelo crebro em sinais visuais. Este fato refora a idia de que mudanas nos processos visuais cerebrais so responsveis pelos sintomas visuais do DPPA (ABRAHAM; DUFFY, 2001). Existem vrios fatores que podem precipitar os flashbacks causados pelo uso de LSD (tabela 6). Em uma pesquisa feita com 70 pacientes, o fator mais comum foi a entrada em lugares escuros por apenas alguns minutos ou mais, representando 16% dos relatos. Uma vez fechado, o paciente descreve uma variedade de distrbios, sendo mais comum as alucinaes geomtricas. A inteno, 14% dos relatos, tambm comum, e ocorre quando o paciente intencionalmente induz aberraes visuais por olhar fixamente para uma parede vazia ou um quadro-negro (ABRAHAM, 1983).

48
Tabela 6: Freqncia de relatos de precipitao de distrbios visuais Tipo de agente Entrada em ambiente escuro Inteno Maconha Fenotiazidas Ansiedade Fadiga Anfetaminas lcool Pontos luminosos com os olhos fechados Exerccios Retirada do lcool Drogas antiparkinsonianas Remdios para resfriado Antidepressivos Retirada de barbitricos Diazepam Barulho Relao sexual Fonte: ABRAHAM, 1983. N. de Relatos (N=70) 11 10 10 9 8 8 6 5 5 4 2 2 2 1 1 1 1 1 16 14 14 13 11 11 9 7 7 6 3 3 3 1 1 1 1 1 %

8.2.2.1. TRATAMENTO O tratamento para DPPA pode aliviar os sintomas, fazendo com que o indivduo possa voltar s suas funes normalmente, mas no traz a cura. A maioria dos pacientes precisa de tratamento por longo perodo. A droga deve ser dada dois meses antes como teste, antes de ser considerada efetiva. Doses baixas de clonidina (0,05-0,075 mg/dia) parece ser a melhor escolha para tratamento. Antagonistas dos receptores dopaminrgicos tem mostrado eficcia para o tratamento de DPPA. A perfenazina considerada melhor escolha que o haloperidol e trifluoroperazina, porque h melhor adeso pelo paciente devido aos efeitos adversos (TRNKA; PERRY, 2005). A clonidina foi efetiva em um experimento com um homem de 25 anos, com histrico de abuso de benzodiazepnicos, 3,4-metilenedioximetanfetamina (MDMA, ecstasy), LSD e maconha, sem nenhum histrico mdico ou psiquitrico relevante. O paciente estava sendo

49 incomodado por flashbacks de flashes de cores, rastros de imagens de objetos em movimento e distoro da imagem do corpo. O paciente aceitou se tratar com 0,025 mg de clonidina, trs vezes ao dia. Aps um ms de tratamento ele descreveu um aumento considervel no nmero de flashbacks e de ansiedade. Nos dois meses seguintes, os sintomas desapareceram completamente, encerrando o tratamento com clonidina. Ele ficou livre de sintomas nos seis meses que se seguiram. A clonidina apresentou efeitos colaterais mnimos e nenhum potencial de abuso, por isso sugeriu-se que a clonidina pode ser uma boa opo para certos pacientes com DPPA. Existe a hiptese de que o despertar repentino, pesadelos traumticos, e flashbacks observados na sndrome do estresse ps-traumtico (SEPT) so relacionados com um longo perodo de potencializao das vias do locus cerelus. A clonidina suprime a atividade do locus cerelus e reduz a atividade adrenrgica, e parece ajudar o tratamento do SEPT. Acredita-se que o flashback devido ao uso de LSD e o flashback devido ao SEPT, podem estar associados excessiva atividade neuronal simptica, e a clonidina possa aliviar essa condio (LERNER, 1998). A administrao crnica da sertralina, um antidepressivo inibidor seletivo da recaptura de serotonina (ISRS), demonstrou ser efetiva para um tratamento de DPPA. Um estudante de 22 anos apresentou sintomas de DPPA seis meses aps parar o uso de LSD, depois de ter usado por 8 meses em doses de 1000-1800 g pelo menos duas vezes por semana. Iniciou um tratamento com 25 mg de sertralina, e a dosagem era aumentada aos poucos. Nos primeiros dias, os distrbios visuais aumentaram. Em um ms a dose atingiu 100 mg, os distrbios diminuram e depois desapareceram. Tem sido demonstrado que a sertralina reduz as respostas fisiolgicas tpicas de agonistas dos receptores 5-HT2 quando administrados por mais de duas semanas. Alguns usurios de LSD que tomavam antidepressivos serotoninrgicos, descobriram que o uso crnico desses antidepressivos atenuava os efeitos subjetivos do LSD. Essa uma hiptese de que o DPPA pode ser mediado pelas vias serotoninrgicas. A dessensibilizao dos receptores 5-HT2, provocados pela administrao crnica de ISRS's, pode ter gerado tolerncia nesse paciente aos efeitos remotos do LSD (YOUNG, 1997). Benzodiazepnicos, principalmente clonazepam, tm tido sucesso em diminuir ansiedade, tenso, insnia e sintomas intelectuais do DPPA. Um grupo de 16 indivduos tratados com clonazepam apresentou melhoras aps 8 meses de tratamento. Entretanto, esses medicamentos no so a primeira escolha, devido ao seu potencial de abuso. Tratamentos com opiides e fenitona tambm tem obtido sucesso no tratamento de DPPA. A risperidona no

50 deve ser usada, porque tem sido demonstrado que ela aumento a reao de pnico e sintomas visuais. Este efeito tem sido atribudo aos efeitos da risperidona nos receptores 5-HT2. As fenotiazidas so usadas freqentemente em tratamentos de emergncia em pacientes agitados ou descontrolados, para o diagnstico poder ser estabelecido. Entretanto, as fenotiazidas, especialmente a clorpromazina e a tioridazina, podem induzir hipotenso severa e aumentar os efeitos txicos das drogas anticolinrgicas caso tenham sido ingeridas concomitantemente com LSD (TRNKA; PERRY, 2005). Vrios estudos foram feitos para o tratamento de DPPA (tabela 7), com vrias classes de medicamentos diferentes (HALPERN; POPE, 2002).
Tabela 7: Relatos de tratamentos psicofarmacolgicos do DPPA Ano 1971 1971 1972 1983 1983 1983 1984 1997 1997 1998 e 2000 2001 2001 N. de indivduos que melhoraram/ total 7/8 2/2 1/1 1/1 8/9 2/2 1/1 1/1 1/1 9/11 1/1 2/2 Medicamento Haloperidol Difenildantona Trifluoroperazina Barbitricos Benzodiazepnicos Narcticos Carbamazepina Sertralina Naltrexona Clonidina Olanzapina + Fluoxetina Benzodiazepnicos

Fonte: HALPERN; POPE, 2002

De 22 pacientes com DPPA, apresentando distrbios visuais, 9 receberam benzodiazepnicos e 8 relataram reduo da intensidade e freqncia de distrbios visuais. Dos 12 que receberam fenotiazidas, 11 descreveram uma exacerbao dos efeitos visuais. Narcticos aumentaram os distrbios em 2 casos, culos escuros em 2, barbitricos em 1 e lcool em 1 caso (ABRAHAM, 1983).

51 8.2.3. PSICOSE LISRGICA A psicose um estado anormal de funcionamento psquico. O aspecto central da psicose a perda do contato com a realidade, dependendo da intensidade. Os psicticos quando no esto em crise, zelam pelo seu bem-estar, alimentam-se, evitam machucar-se, tm interesse sexual, estabelecem contato com pessoas reais. Isto tudo indcio da existncia de um relacionamento com o mundo real. A psicose propriamente dita comea a partir do ponto em que o paciente relaciona-se com objetos e coisas que no existem no nosso mundo. Modifica seus planos, suas idias, suas convices, seu comportamento por causa de idias absurdas, incompreensveis, ao mesmo tempo em que a realidade clara e patente significa pouco ou nada para o paciente. Um psictico pode por exemplo, sem motivo aparente cismar que o vizinho de baixo est fazendo macumba para ele morrer, mesmo sabendo que no apartamento de baixo no mora ningum. A cisma nesse caso pertence ao mundo psictico e a informao aceita de que ningum mora l o contato com o mundo real. No nosso ponto de vista so dados conflitantes, para um psictico no so, talvez ele no saiba explicar como um vizinho que no est l pode fazer macumba para ele, mas a explicao de como isso acontece irrelevante. O psictico vive num mundo onde a realidade outra, inatingvel por ns ou mesmo por outros psicticos, mas vive simultaneamente neste mundo real. A psicose um dos sintomas da esquizofrenia (PSICOSITE, 2004). O LSD pode causar o comeo de uma psicose ou depresso, que pode at levar ao suicdio. Estima-se que a incidncia de psicose induzida por LSD seja de 8 em cada 10.000 pessoas. Aparentemente, os alucingenos no so capazes de produzir doena em pessoas emocionalmente saudveis, mas esses problemas parecem ser precipitados em indivduos predispostos (NICHOLS, 2004). A teoria dopaminrgica para explicar a causa da esquizofrenia tem base em dados farmacolgicos em seres humanos e em animais. A anfetamina causa liberao de dopamina no crebro e pode produzir um comportamento bem semelhante ao da esquizofrenia. Experimentos em animais tambm mostram padres de comportamentos que lembram comportamentos repetitivos vistos em pacientes esquizofrnicos. Agonistas do receptor D2 (como a apomorfina e bromocriptina), podem exacerbar os sintomas de pacientes esquizofrnicos, e antagonistas dopaminrgicos so eficazes no controle da doena. Estudos clnicos mostram que a eficcia de antipsicticos alcanada quando h a ocupao de aproximadamente 80% dos receptores D2. Um estudo feito em ratos comprova que os efeitos do LSD ocorrem em duas fases, sendo a segunda mediada pelo estimulo de receptores D2.

52 Esta uma fase tardia e psictica, consistente com a idia de que o excesso de atividade dopaminrgica pode ser a causa da psicose. Os efeitos da primeira fase se do predominantemente pela ao em receptores 5-HT2A (MARONA-LEWICKA; THISTED; NICHOLS, 2005; RANG, et al. 2004a). Alguns acreditam que a psicose devido ao uso do LSD um fenmeno totalmente separado da esquizofrenia. Outros especulam que a droga desmascara uma esquizofrenia latente, enquanto outros acreditam que a ingesto de LSD apenas coincide com a esquizofrenia (TRNKA; PERRY, 2005). Um estudo foi feito comparando 15 pacientes que desenvolveram psicose ingerindo LSD por um ano e com 114 pacientes esquizofrnicos. Verificaram que 38% dos pacientes esquizofrnicos tinham histrico familiar, enquanto que nenhum dos usurios de LSD apresentaram histrico familiar de psicose. Os pacientes com psicose pelo LSD apresentavam menos alucinaes auditivas, mais iluses visuais e mais erros de interpretao auditivas que os pacientes com esquizofrenia (NICHOLS, 2004). Em uma comparao feita de resultados de uma entrevista com 20 usurios de LSD e 20 esquizofrnicos, alucinaes visuais foram descritas por 60% do grupo de LSD e 24% do grupo de esquizofrnicos. Surpreendentemente, alucinaes auditivas foram relatadas por 30% dos pacientes com LSD e apenas 5% dos pacientes esquizofrnicos. No houve diferenas de desordens de pensamento entre os dois grupos. Tambm no houve diferenas entre os dois grupos no que diz respeito funo motora, mudanas na memria ou sensibilidade. Dos usurios de LSD, 70% descreveram sentimentos de felicidade e elevao, enquanto que 30%, sentiram tristeza ou depresso. Por outro lado, 25% dos esquizofrnicos disseram estar tristes ou depressivos, 25% ansiosos, 30% felizes e 20% descreveram indiferena ou monotonia como seu estado predominante. Assim, as diferenas significantes entre psicose por LSD e esquizofrenia parecem ser na natureza afetiva e na incidncia de alucinaes (YOUNG, 1974). Analisando o histrico familiar e curso da doena de 52 pacientes com psicose induzida pelo LSD, verificaram 29 esquizofrnicos. O estudo sugere que a psicose por LSD pode induzir esquizofrenia em indivduos vulnerveis droga e a psicose. Sugere-se tambm que o LSD possa acelerar o incio da esquizofrenia. Em 26 usurios de drogas alucingenas observaram sintomas do comeo de esquizofrenia e precisaram ser hospitalizadas significativamente antes de no usurios (os usurios de alucingenos, iniciaram a doena em mdia com 16,5 anos, enquanto que os no usurios com mdia de 18,4 anos). Em outro experimento porm, no foi encontrado esse mesmo dado. Em estudo

53 com 37 esquizofrnicos crnicos que usaram LSD antes do incio da doena e com outros 37 que no usaram a droga, no havia grandes diferenas entre as idades do incio da doena, com mdia de 16,7 anos para usurios e 17 para no usurios (TRNKA; PERRY, 2005). Foram analisados 19 pacientes com psicose gerada pelo LSD, sem histrico familiar de psicose ou de tratamentos psiquitricos. Havia possibilidade de que eles tinham desordens de personalidade pela observao do passado deles, com longos perodos desempregados, criminalidade, violncia incontrolvel e, em muitos casos, uma queda no padro social. Porm, no pode ser excluda a possibilidade de que as mudanas no estilo de vida foram provocadas pelo uso de droga e no por uma verdadeira desordem de personalidade (DEWHURST; HATRICK, 1972). Em junho de 1967 foram revisadas 225 reaes adversas causadas pelo LSD. Dentre elas, haviam 142 casos de reaes psicticas prolongadas, com desiluses paranicas, alucinaes e um medo impressionante. A maioria desses casos precisou de tratamento com tranqilizantes e hospitalizao de alguns dias ou at por vrios anos. Dessas 142 pessoas, 27 tomaram LSD sem superviso ou seja, sem intuito de fazer um experimento ou terapia. Aparentemente, a maioria dos pacientes que tiveram psicose j tinha um histrico de distrbios mentais, muitos no poderiam ser diagnosticados como psicticos, mas acredita-se que o LSD precipitou a psicose nesses casos (SMART; BATEMAN, 1967). 8.2.3.1. TRATAMENTO Antipsicticos podem ser usados. A clorpromazina parece ser o medicamento mais efetivo para tratar a psicose induzida pelo LSD. O haloperidol, 5 mg intramuscular, tambm pode ser usado. Diazepam e flufenazina so relativamente ineficazes (PRADHAN; HOLLISTER, 1977; RIBEIRO, 2007). 8.2.4. CASOS DE INTOXICAO POR LSD Um caso de intoxicao por LSD ocorreu em 1972 nos Estados Unidos. Quatro mulheres e quatro homens, depois de um jantar, inalaram uma pequena quantidade de cocana e um outro p branco que acreditavam ser cocana. Dez minutos depois foram admitidos na emergncia do hospital com vrios sinais de intoxicao (tabela 8). Os dados laboratoriais mostraram valores normais ou negativos para glicose sangunea, nveis de sdio, potssio e bicarbonato no soro, hemoglobina, contagem de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de

54 tromboplastina parcial e eletrocardiograma. Em trs pacientes, as funes renais e hepticas estavam normais. Os cuidados incluram assistncia respiratria, cobertores hipotrmicos, e a administrao de antibiticos e corticosterides se indicado. O sangramento foi leve e cessou dentro de 4-6 horas. Todos estavam normais em 12 horas e foram dispensados do hospital 48 horas depois da admisso.
Tabela 8: Manifestaes clnicas de uma overdose massiva por LSD em 8 pacientes n. do Idade Presso Arterial 130/90 130/30 160/60 110/70 130/80 Respira- Batidas/ es/ 6 33 24 9 20 minuto (pulso) 120 200 150 110 120 112 170 120 Temperatura Pupilas (C) 40,0 41,7 37,5 36,7 38,2 37,1 37 39,1 (mm) 8 7 8 8 7 6 6 7 Sangramento + + + + Outros Coma, parada respiratria Coma, parada respiratria, diarria Distonia dos movimentos e diarria Coma, parada respiratria, aspirao Coma, aspirao Coma, aspirao Hiperativo, psictico, alucinando Hiperativo, psictico, alucinando

paciente sexo 1 2 3 4 5 6 7 8 20 19 28 33 39 29 28 28

(mmHg) minuto

230/130 30 130/80 190/95 20 20

Fonte: KLOCK; BOERNER; BECKER, 1975

Para obter os dados toxicolgicos, foram usadas amostras de sangue, urina, contedo estomacal, obtidos de 7 pacientes no momento da admisso (tabela 9). Foram confiscados 208 mg de um p branco, identificada como tartarato de dietilamida de cido lisrgico, com teor de 80-90%. A quantidade que esses pacientes possam ter ingerido no foi calculada, mas pelos efeitos clnicos, concluram que eles possam ter chegado perto de uma dose letal, que acredita-se ser aproximadamente 14.000 g para um indivduo adulto (KLOCK; BOERNER; BECKER, 1975).

55
Tabela 9: Dados toxicolgicos obtidos em 7 pacientes com overdose por LSD severa Sangue n. do paciente Etanol % 1 2 3 4 5 6 7 0 0,08 0 NT 0 4 0,02 Cocana* g/mL 0 0 0 NT 0 0 0 LSD ng/mL NT NT 26,0 NT 6,6 11,6 2,1 Urina Cocana* g/mL 0 1,3 10,0 NT 0 0 NT Contedo estomacal LSD mg/100mL 7,0 NT NT 1,2 < 1 mg NT 3,1

NT: no testado * : medido como benzoilecgonina, metablito da cocana Fonte: KLOCK; BOERNER; BECKER, 1975.

Em 1975, um homem foi visto apresentando um comportamento bizarro e achado morto num armazm um ms depois. Na autpsia, um alto nvel de LSD (0,312 mg/dL) foi achado no fgado e no havia sinal de nenhuma outra droga. A causa da morte nunca foi confirmada, mas foi considerada a hiptese da morte ser devido intoxicao por LSD. O LD-50 do LSD varia de acordo com a espcie de mamferos. Em gatos, 1 mg/kg produz um nvel no fgado de 0,67 g/g. Por isso, acredita-se que este homem recebeu uma dose de aproximadamente 320 mg, sendo que esta quantidade de 800-1600 vezes maior do que dose normalmente utilizada (GRIGGS; WARD, 1977). Houve um caso em 1985, onde um homem de 25 anos morreu 16 horas depois de dar entrada no hospital, e a causa da morte foi atribuda como envenenamento por LSD. A anlise toxicolgica foi feita por teste de radioimunoensaio, e foram encontrados 14,4 ng/mL de LSD em amostras de soro ante-mortem, 14,8 ng/ml em plasma ante-mortem, 4,8 ng/ml em sangue post-mortem, 55,2 ng/ml no contedo do estmago e 7,2 ng/ml no sangue heptico. Anteriormente, a maior quantidade de LSD achada no plasma foi de 9,5 ng/ml, sendo essa a mdia de 5 pessoas, 5 minutos aps receber uma injeo intravenosa de 2 g/kg de LSD. Em outro estudo, 13 pessoas receberam uma dose oral de 160 g de LSD. O maior nvel encontrado no plasma foi de 8,8 ng/ml, 130 minutos depois. Em geral, outros estudos demonstram doses no plasma bem menores. Em outro experimento foi encontrado 7,6 ng/ml no sangue e 11,6 ng/ml no contedo estomacal, e em outros quatro casos, foi encontrado de 4,4-8,0 ng/ml de LSD no sangue. De qualquer forma, os nveis de LSD encontrados no sangue deste homem foi quase o dobro dos nveis anteriormente encontrados (FYSH, et al. 1985).

56 A hipertermia um efeito conhecido do LSD, e em 1971 foi registrado um caso onde esse efeito se tornou uma ameaa de morte. Um homem de 18 anos foi encontrado pela polcia, apresentando comportamento histrico, e foi admitido num hospital da cidade da Filadlfia, nos Estados Unidos. O paciente tinha alucinaes e estava extremamente hiperativo. Sua presso arterial era de 160 mmHg, o pulso marcava 160 batidas por minuto, 48 respiraes por minuto e temperatura de 41,3C. As pupilas estavam levemente dilatadas. O paciente no estava responsivo a estmulos verbais, mas reagia dor com aumento da hiperatividade. O tratamento foi feito com toalhas mergulhadas em lcool gelado, aplicadas em todo corpo, menos no rosto, que eram trocadas toda vez que esquentavam. Um ventilador estava virado para o paciente. Foi administrada 1200 mg de cido acetilsaliclico por via retal. Depois de 30 minutos, foi administrado 25 mg de clorpromazina por via intramuscular. Aps 20 minutos, a hiperatividade diminuiu tal como a temperatura que chegou a 40,4C. Passados mais 10 minutos, a temperatura estava a 39,4C, o paciente ainda alucinava, mas no havia hiperatividade, e o lcool gelado foi retirado. Mais 75 minutos depois, j se registrava 37,5C, mas o paciente ainda apresentava alucinaes. Nas 10 horas que se seguiram, ele recebeu 4 litros de dextrose a 5% em gua, intravenosa, com 50 mg de manitol, pois urinou 2,6 L. Depois de 12 horas da admisso, o tratamento se encerrou quando o paciente comeou parecer mentalmente normal, ainda ficou mais 36 horas no hospital e saiu contra ordens mdicas. Quando hospitalizado, o paciente revelou que h seis meses usava LSD, maconha, anfetaminas e barbitricos. Afirmou que aproximadamente 3-4 horas antes de ser hospitalizado havia ingerido uma quantidade grande de LSD. Ele apenas se lembrou de quando comeou sua "viagem", mas nada de antes que sua febre havia desaparecido. Nos seis meses seguintes, o paciente foi analisado em uma clnica psiquitrica duas vezes por semana e parecia fisicamente e mentalmente bem. Ele parou de usar LSD. Acredita-se que os efeitos hipertrmicos do LSD seja relacionado com a dose, tal como em animais, onde uma quantidade grande de LSD pode causar hipertermia fatal. Em homens, nas doses normalmente utilizadas no se espera hipertermia severa (FRIEDMAN; HIRSCH, 1971).

57 9. O ABUSO DE LSD A disseminao do uso recreacional de alucingenos cresceu a partir dos anos 1960, a princpio como forma de questionar a ordem social. Atualmente existem novos produtos no mercado feitos especificamente para o uso indevido, e so conhecidas como "drogas desenhadas". Estas drogas possuem composio qumica distinta, apresentam grande quantidade de impurezas e podem conter produtos secundrios. A maioria delas produz ao estimulante e alucingena (CAZENAVE, 1996). Em geral as pessoas usam alucingenos como a dietilamida do cido lisrgico (LSD), na inteno de ter vises e sensaes novas e coloridas. O fato de tudo parecer colorido tornaria, por exemplo, uma festa mais alegre e diferente. Outros usam o LSD porque acreditam que podem ter vises reveladoras, conhecer melhor a si e aos outros (CEBRID, 2005). O potencial de reforo de uma droga a capacidade de gerar auto-administrao repetida sem a necessidade de outros mecanismos externos de induo (personalidade, psicopatologia preexistente, situao scio-econmica e presso dos companheiros de grupo). Em experimento para avaliar a intensidade de reforo, pode ser usado um animal (como ratos, macacos e outros), implantado com um cateter venoso, ligado atravs de uma bomba a um reservatrio da droga a ser pesquisada. O animal tem livre acesso a alavanca que quando pressionada, libera uma dose pelo cateter. No caso de alucingenos, depois de experimentar os seus efeitos, o animal no torna a pressionar a alavanca (MOREAU, 1996). 9.1. DEPENDNCIA A dependncia representa um conjunto de sintomas causados por uma substncia, que indicam que o indivduo continua o uso, independente dos problemas significativos que seu uso acarretam. A tolerncia e sndrome de abstinncia fazem parte desses sintomas. Deve-se ressaltar que dependncia e abuso de drogas so termos diferentes. Um paciente com doenas terminais que recebe altas doses de opiides sob orientao mdica por exemplo, pode se tornar dependente, mas no abuso. O abuso a auto-administrao de uma droga fora dos padres scio-culturais aceitos. A droga, os usurios e o ambiente so variveis que afetam o incio e a continuao do uso abusivo e da dependncia de drogas (GRAEFF, 1989; O'BRIEN, 2003).

58 Os opiides, a nicotina, as anfetaminas, o etanol e a cocana, substncias que causam dependncia, ativam a via de recompensa, que uma via dopaminrgica nesolmbica, que se estende at o ncleo accumbens e a regio lmbica. Todos eles aumentam a liberao de dopamina no ncleo accumbens. Em um experimento com a destruio de receptores de dopamina D2 em camundongos transgnicos, retirou as propriedades de recompensa da morfina, mas no as da sndrome de abstinncia, o que sugere que a via dopaminrgica responsvel pela recompensa positiva, mas no pela abstinncia (RANG, et al. 2004d). No h literatura que comprove que alucingenos causem dependncia. Experimentos em macacos mostraram que o LSD tem propriedades de reforo negativas. Em ratos porm, observou-se que em doses relativamente altas (0,2 mg/kg), causou uma preferncia condicionada de lugar (CPP, ocorre quando a droga dada em um local especfico, e o animal mostra preferncia por este local). Entretanto, nessas doses o LSD capaz de ativar vias dopaminrgicas, sendo ele o nico alucingeno conhecido com esta propriedade. Os efeitos do LSD so geralmente atribudos ativao dos receptores 5-HT2A, mas os efeitos comportamentais em ratos ocorridas mais de uma hora depois da administrao do LSD so mediados pelas vias dopaminrgicas (NICHOLS, 2004). Alteraes de humor podem ocorrer, como a euforia, a desconcentrao e a vontade de rir fcil. Essas so caractersticas que predominam em doses baixas, e que constitui num importante fator para causar dependncia psicolgica, quando alguns indivduos, se sentem deprimidos sem a droga. muito raro porm, devido ao fato de que a grande maioria no faz uso por mais de 3 vezes por semana (GRAEFF, 1989; NICHOLS, 2004). Parece possvel que em resposta administrao de alucingenos, reas corticais recebam um aumento da ativao de DA, enquanto que reas como do ncleo accumbens, envolvida em mecanismos de recompensa, podem no estar envolvidas. Estudos de expresso da protena Fos (um marcador de atividade neuronal), com o LSD, mostraram que o LSD no induz a Fos no ncleo accumbens, sendo consistente com o fato de que o LSD no causa dependncia (GRESCH, et al. 2005).

59 9.2. TOLERNCIA A tolerncia definida como a diminuio na resposta droga, depois da administrao repetida. medida que se desenvolve tolerncia, o indivduo precisa de doses cada vez maiores para alcanar o mesmo efeito anteriormente obtido. A tolerncia inata se refere a uma sensibilidade gentica a uma droga. J a adquirida, divida em farmacocintica, onde ocorrem alteraes na distribuio ou metabolismo da droga depois da administrao repetida, levando diminuio na concentrao da droga, a farmacodinmica, que inclui alterao nos sistemas envolvidos pelo frmaco, e a resposta a uma determinada concentrao da droga diminui, e a aprendida, que se refere reduo dos efeitos da droga devido a mecanismos compensatrios que so aprendidos, como por exemplo, um indivduo alcoolizado que aprende a andar em linha reta, apesar das disfunes motoras causadas pelo lcool (O'BRIEN, 2003). O LSD pode levar ao desenvolvimento de tolerncia aguda ou taquifilaxia (tolerncia farmacodinmica que se desenvolve rapidamente, aps pouco tempo de exposio, ou uma ou poucas doses), porm como seu uso repetido no comum, raro acontecer. So mais comuns usurios ocasionais, que usam a droga no mximo 3 vezes por semana. Quando desenvolvida, a tolerncia aparece rapidamente, depois de 3-4 doses dirias, mas desaparece em poucos dias (GRAEFF, 1989; MOREAU, 1996). Acredita-se que a tolerncia por alucingenos se desenvolva pelo fenmeno de dessensibilizao (diminuio do nmero ou sensibilidade do receptor aps exposio crnica a um agonista) dos receptores 5-HT2A. A administrao diria de LSD resulta numa quase completa perda de sensibilidade aos efeitos da droga no quarto dia. A administrao diria em humanos do alucingeno anfetamnico 2-5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) tambm apresenta tolerncia no terceiro dia (NICHOLS, 2004). Um estudo feito por tcnicas de auto-radiografia, um mtodo que permite visualizar e quantificar a atividade de receptores acoplados protena G no crebro, verificou que, em ratos administrados com LSD cronicamente, ocorre uma diminuio na sinalizao de receptores 5-HT2A na regio do crtex pr-frontal medial e crtex cingular anterior. Para determinar o papel dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C no desenvolvimento da tolerncia, foi usado o alucingeno 4-Iodo-2,5-dimetoxianfetamina (DOI), agonista mais seletivo para receptores 5-HT2A e 5-HT2C. Os efeitos foram bloqueados pelo antagonista seletivo para receptores 5-HT2A, MDL100907, mas no pelo antagonista seletivo para 5-HT2C, SB206553, demonstrando que o sinal mediado pelos receptores 5-HT2A. Aps o tratamento crnico com

60 o LSD, verificou-se uma reduo da resposta ao DOI na regio do crtex pr-frontal medial e crtex cingular anterior, indicando a participao dos receptores 5-HT2A no desenvolvimento da tolerncia. O LSD marcado com Iodo-125, mostrou que a administrao crnica leva a diminuio da quantidade de receptores 5-HT2A e diminuio da funo nas reas do crtex pr-frontal medial e crtex cingular anterior, mas no no plexo coride e ncleo accumbens (GRESCH, 2005). A tolerncia cruzada ocorre quando a adaptao do organismo a doses maiores de uma determinada droga pelo seu uso pode levar tolerncia a uma outra droga que tenha a mesma via metablica. Foi demonstrado que o LSD possui tolerncia cruzada com a psilocibina e mescalina (agonistas dos receptores 5-HT2A), mas no com anfetaminas. Espera-se que a tolerncia cruzada tenha mais chance de se desenvolver com compostos quimicamente semelhantes, do que com compostos sem relao nenhuma (APPEL; FREEDMAN, 1968; O'BRIAN, 2003). 9.3. SNDROME DE ABSTINNCIA A sndrome de abstinncia se refere aos efeitos ocorridos depois da retirada da droga. Mesmo com desenvolvimento da tolerncia, nem mesmo na retirada abrupta do LSD se observa a sndrome de abstinncia em homens e animais. Acredita-se que a sndrome de abstinncia no ocorre devido rpida tolerncia desenvolvida (GRAEFF, 1989; RANG, et al. 2004b).

61 10. USOS CLNICOS DO LSD H vrios estudos clnicos para o uso de alucingenos, principalmente na dcada de 1950 e 1960, a maioria com dietilamida do cido lisrgico (LSD), com milhares de pacientes. Em meados da dcada de 1960, o abuso de drogas alucingenas pelo pblico em geral, dificultou o prosseguimento de pesquisas e acesso a esse tipo de droga. Em 1980 a pesquisa autorizada em aplicaes psicoteraputicas de alucingenos era escassa. Em geral, o uso teraputico dos alucingenos mais focado para as pesquisas psiquitricas. Infelizmente, a qualidade ruim da maioria dos primeiros estudos, principalmente pela falta de controles adequados, gerou dados inaceitveis pelos padres atuais (MANGINI, 1998). Devido aos efeitos poderosos dos alucingenos em afetar as funes mentais associadas com a conscincia, incluindo a cognio, humor, percepo e autocontrole, no surpreendente que hoje acontea um renascimento do interesse pelos receptores 5-HT2A e sua importncia em uma variedade de desordens psiquitricas e em funes cognitivas (NICHOLS, 2004). 10.1. PSICOTERAPIA PSICODLICA A psicoterapia psicodlica refere-se prtica de psicoterapia envolvendo o uso de drogas alucingenas, e provavelmente to antigo quanto o conhecimento humano sobre plantas alucingenas. muito vista como uma prtica espiritual, e seus elementos podem ser reconhecidos nos rituais de muitas culturas. O uso de agentes psicodlicos na psicoterapia ocidental se iniciou em 1950. Muitos estudos descobriram que o uso das drogas psicodlicas facilita os processos psicoteraputicos, e provaram serem teis para pacientes com problemas que de outra forma seriam de difcil tratamento, incluindo alcolicos, viciados em drogas, sciopatas e psicopatas. Esperava-se que o LSD poderia induzir experincias to profundas que os anos seguintes da vida do paciente seria de progressos contnuos. A nfase na transcendncia e nas experincias evocadas por altas doses de LSD, o que caracterizava a terapia psicodlica. (MANGINI, 1998). importante ressaltar que, na psicoterapia psicodlica, o LSD s era administrado depois de semanas de psicoterapia preparatria, seguida de intensa ajuda para a integrao na experincia. O uso do LSD era feito somente depois que o terapeuta adquirisse conhecimento sobre o histrico do desenvolvimento do paciente, da dinmica, das defesas e das

62 dificuldades. O paciente deveria estar especificamente preparado para o tratamento e o terapeuta o acompanhava durante todo o perodo de ao da droga (PAHNKE, et al. 1969). O papel do LSD na psicoterapia psicodlica foi descrito em 1969. Em doses de 200 g ou mais, o LSD produz varivel e anormal funo mental, sendo que a possibilidade de efeitos no uniforme. As mudanas sensoriais so irrelevantes para a teraputica, mas devese considerar as conseqncias antiteraputicas como o pnico, terror e reaes psicticas. Os efeitos mais relevantes para o tratamento so as alteraes emocionais, onde so produzidos estados emocionais intensos, variveis e significativos para o paciente. Os efeitos nas primeiras horas da sesso de tratamento com LSD no so especficos, preocupaes persistentes e sofrimentos podem ser trazidos tona. Entre a terceira e quinta hora, pode ocorrer o pico de intensidade dos efeitos psicodlicos. Com habilidade, o terapeuta deve estabilizar o paciente (KURLAND; SAVAGE; UNGER, 1968). As descries bsicas das caractersticas do pico de experincia psicodlica na psicoterapia so: senso de unidade, transcendncia do tempo e espao, sentimentos positivos de humor profundos (com alegria, paz e amor), senso de reverncia, significante discernimento psicolgico e/ou filosfico, senso de inefabilidade, de paradoxo e transincia (GROF, et al. 1973). 10.2. TERAPIA PSICOLTICA A terapia psicoltica envolve o uso de baixas doses de drogas alucingenas, usadas repetidamente em intervalos de 1-2 semanas. O terapeuta deve estar presente no pico da experincia causada pelo uso da droga e em outras ocasies se necessrio. O nome "psicoltico", estabelecido por Ronald A. Sandison em 1954, literalmente significa "mente dissolvendo", e se refere ao processo de dissolver conflitos da mente. Sandison foi muito influenciado pelo psiquiatra C. G. Jung, que acreditava que para a cura de conflitos, deveria fazer do inconsciente, o consciente (MANGINI, 1998). A tcnica da terapia psicoltica, que orientada por um psicanalista, emprega a droga em doses baixas usada repetidamente, normalmente de 30-200 g de LSD ou 3-15 mg de psilocibina. Entende-se que a administrao da droga facilita lembranas, revivncias, purificaes e descargas emocionais relativamente intensas, que produzem material para anlise subseqente (KURLAND; SAVAGE; UNGER, 1968).

63 10.3. TRATAMENTO DO ALCOOLISMO Nas primeiras tentativas de encontrar alguma aplicao teraputica para o LSD, o tratamento para o alcoolismo foi o mais explorado, sendo que o primeiro paciente foi tratado no Canad em 1953. O alcoolismo e o abuso de lcool est entre as trs principais desordens psiquitricas nos Estados Unidos e est associada com conseqncias mdicas e econmicas significantes. A motivao inicial para que um alucingeno fosse usado no tratamento do alcoolismo, foi baseada na especulao de que os efeitos do LSD poderiam ser similares ao delirium tremens (uma psicose causada pelo alcoolismo). Na poca, acreditavam que este efeito poderia ser causado pelo LSD de forma controlada, e que este poderia assustar os pacientes e deter o uso de lcool (NICHOLS, 2004). A psicoterapia psicodlica foi proposta para tratar os pacientes alcolicos, partindo do princpio de que um alucingeno como o LSD poderia fazer o paciente ficar profundamente assustado ao perceber os problemas que o lcool trazia em sua vida. Foi sugerido tambm que uma das causas do alcoolismo a v tentativa do indivduo de satisfazer necessidades religiosas profundas com o uso do lcool (MANGINI, 1998). Em um experimento, foi dado 500 g de LSD para dois grupos de pacientes com alcoolismo, 25 g de placebo para outro, e a outros dois grupos no foi dado nada. Nenhuma diferena significante entre os pacientes foi notada em suas habilidades sociais e controle da agressividade. Um ano depois no havia diferena no grau de sucesso no tratamento entre os que receberam LSD e os que receberam outros tipos de tratamento (LSD THERAPY, 1969). Foi feita uma pesquisa em 1971 sobre vrios estudos com o uso de LSD em alcolicos (tabela 10). Quando o LSD foi usado em apenas uma dose para o tratamento, sem o uso de controles (grupos de comparao), verificou-se que 53% dos pacientes apresentaram melhoras. Do estudo dos pacientes que usaram uma dose de LSD, melhoraram 75% e 43,7% do grupo de comparao. J os pacientes que receberam doses mltiplas de LSD, 61,5% deles tiveram sucesso no tratamento, e dos estudos que tinham o controle para comparao, 57,5% melhoraram e 70,5% do grupo de controle melhorou. Mas no houve como estabelecer uma diferena entre os casos, pois no havia um padro paro o tipo de paciente que apresentou melhora com o tratamento, nem para os que no tiveram sucesso. Analisando os casos isoladamente, observou-se que o tempo de uso de lcool, tempo da melhora, doses e freqncias de uso do LSD para o tratamento variou bastante (ABUZZAHAB; ANDERSON, 1971).

64
Tabela 10: os quatro tipos bsicos de estudos com LSD em alcoolismo N. de Tipo de estudo N. de pacientes estudo) 1. dose nica sem controles com controle 2. doses mltiplas sem controles com controles 4 3 39 (9,7) 274 (91) 167 (55) 100-800 (274) 150-400 (325) 100-6400 400-1.200 3-65 (29,8) 3-38 (19,7) 3-38 (20,7) 61,5 57,5 70,5 13 5 408 (31,4) 384 (76,8) 170 (34) 50-450 (233,9) 200-800 (342) 0-55 (19,4) 3-18 (9,9) 3-18 (10,2) 53 75 43,7 estudos (mdia por N. de (mdia/ estudo) Faixa de dose de LSD g Faixa de meses de tratamento (mdia) Doses mltiplas Pacientes (mdia) Controles (mdia) Melhora, % pacientes controle controles (mdia) Dose nica

Fonte: ABUZZAHAB, ANDERSON, 1971

Os resultados sobre as pesquisas para o uso de LSD neste tipo de tratamento continuam inconclusivos, devido s diferenas em procedimentos, em teorias existentes, em crenas e preconceitos, e nas definies de termos que existem entre as vrias pesquisas realizadas. Muitas pesquisas foram abandonadas sem concluses e muitos dados continuam sem avaliao. Independente da confuso existente sobre informaes anteriores sobre a eficcia do LSD no tratamento do alcoolismo, ainda existe a possibilidade de que o LSD possa ser til nessa terapia (MANGINI, 1998). 10.4. LSD EM DOENAS TERMINAIS O uso do LSD em doenas terminais poderia ser uma das indicaes mdicas para o uso de alucingenos. Foi reportado que o LSD possui efeitos analgsicos em pacientes terminais, e observou-se que havia uma mudana de atitude frente morte. Verificou-se tambm que esse tipo de paciente ficava mais responsivo famlia e ao ambiente, e melhorava a capacidade de aproveitar o dia-a-dia. Em estudos posteriores, pacientes com cncer terminal que receberam LSD melhoraram o humor, reduziram ansiedade e o medo da morte, e diminuram os medicamentos que recebiam para dor. Infelizmente, esses estudos terminaram devido ateno da mdia, o uso recreacional e as dificuldades de acesso droga (NICHOLS, 2004). A psicoterapia psicodlica foi usada em 22 pacientes com cncer terminal, tratados com LSD. Os critrios para escolha dos pacientes foram presena de depresso relacionada com a condio fsica do paciente, ansiedade, sentimento de frustrao e abandono pelos funcionrios do hospital (devido ao nmero de pacientes que precisam de atendimento) e dores fsicas. O sofrimento emocional dos parentes tambm foi considerado. A confiana do

65 paciente deveria ser ganha e ele deveria ser informado sobre todos os possveis efeitos do LSD. A inteno no era fazer com que os pacientes encarassem a doena, mas sim, que eles aproveitassem seus dias com melhor qualidade. As sesses eram feitas com um terapeuta e uma enfermeira, e duravam de 10-14 horas. Um dia antes da sesso, flores eram trazidas para o quarto do paciente. No dia do tratamento, foram selecionadas msicas que poderiam despertar emoes afetivas, e fotos da famlia foram usadas para gerar sentimentos positivos. No incio a famlia permaneceu com o paciente, e normalmente era um perodo de trocas emocionais gratificantes. Depois do tratamento com LSD, foi feita uma integrao de experincias com o paciente e a famlia, e o recolhimento de dados, que foram coletados antes e depois do LSD. Qualquer fenotiazida foi suspensa pelo menos uma semana antes da administrao do LSD. Os resultados indicaram que depois do tratamento com LSD, 14 dos 22 pacientes demonstraram melhora em vrios nveis, sendo que desses 14, seis apresentaram uma mudana dramtica. Dos 22 pacientes, 8 no apresentaram mudanas significativas. Em alguns casos houve grande tolerncia dor, mas esse efeito no foi de longa durao. Houve diminuio da depresso, ansiedade e medo da morte. Por outro lado, os pacientes ficaram mais relaxados e mais prximos aos familiares, mantendo uma relao mais aberta e honesta (PAHNKE, 1969). Em outro estudo, 44 pacientes com cncer terminal receberam LSD (200-500 g) e 16 receberam o alucingeno dipropiltriptamina (DPT), de 60-105 mg. Desse total de 60 pacientes, 3 receberam os dois em sesses separadas. Para estabelecer o resultado, foram considerados aspectos como o grau de depresso do paciente, de ansiedade, de dificuldade em realizar atividades, medo da morte e dor. Em alguns casos houve reduo de medicamentos narcticos, e o nvel de sofrimento fsico e emocional diminuiu. Aproximadamente 29% dos pacientes apresentaram uma melhora dramtica, 41,9% tiveram uma melhora moderada e 22,6% no apresentaram mudanas significativas (GROF, 1973). 10.5. TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO (TOC) O TOC um transtorno mental includo pelo Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais (DMS-IV) da Associao Psiquitrica Americana (APA) entre os chamados transtornos de ansiedade. Manifesta-se sob a forma de alteraes do comportamento (rituais ou compulses, repeties, evitaes), do pensamento (obsesses como dvidas, preocupaes excessivas) e das emoes (medo, desconforto, aflio, culpa,

66 depresso). Sua caracterstica principal a presena de obsesses: pensamentos, imagens ou impulsos que invadem a mente e que so acompanhados de ansiedade ou desconforto, e das compulses ou rituais, comportamentos ou atos mentais voluntrios e repetitivos, realizados para reduzir a aflio que acompanha as obsesses. Dentre as obsesses mais comuns esto a preocupao excessiva com limpeza (obsesso) que seguida de lavagens repetidas (compulso). Um outro exemplo so as dvidas, a obsesso, que so seguidas de verificaes, a compulso (CORDIOLI, 2000). O primeiro relato de eficcia no tratamento de TOC com alucingenos foi em 1962, quando um paciente que sofria de depresso e obsesso sexual violenta recebeu duas doses de LSD e apresentou melhora significante e permanente. Num caso descrito posteriormente, um paciente que tinha pensamentos obsessivos e medo de contaminao, depois de se tratar com LSD semanalmente por 15 meses, sem qualquer outra medicao, os sintomas comearam a passar e trs anos depois o paciente estava completamente livre de sintomas e levando uma vida profissional e pessoal normal. Um adolescente com TOC que usou LSD por mais de 100 vezes, afirmou que, durante suas experincias, na primeira hora os pensamentos obsessivos pioravam, mas que nas 4-5 horas seguintes sumiam completamente (NICHOLS, 2004). Acredita-se que sistemas serotoninrgicos desempenhem um papel importante no TOC, mas os receptores especificamente envolvidos ainda no foram identificados. O TOC tem sido relacionado com os receptores 5-HT2A. A drogas que seletivamente induzem a dessensibilizao desses receptores podem aliviar os sintomas do TOC. Sabe-se que os alucingenos LSD, mescalina e psilocibina atuam como agonistas ou agonistas parciais no 5HT2A, e que rapidamente produzem tolerncia e tolerncia cruzada entre eles, pela dessensibilizao dos receptores 5-HT2A. H um relato de um homem de 34 anos que sofria de TOC desde os 6, e descobriu que o consumo de peiote, que contm mescalina, e do cogumelo Psilocibe mexicana, que contm psilocina e psilocibina, ajudaram a diminuir os sintomas. Por quatro anos, ele ingeriu o cogumelo diariamente, sem efeitos alucingenos por causa da tolerncia desenvolvida. Durante dois anos seguidos, o TOC se manteve controlado, sem a ingesto de Psilocibe, mas os sintomas retornaram gradualmente ao nvel inicial (PERRINE, 1999).

67 10.6. CEFALIA EM SALVAS Antigamente conhecida como cefalia de Horton, cefalia histamnica, cefalia agrupada ou em cachos, a cefalia em salvas uma doena rara. A dor dessa cefalia considerada a mais forte dor que existe - mais at que a clica dos rins. Existem alguns milhares de sofredores dessa doena no Brasil, em contraste aos milhes de sofredores de enxaqueca, a maioria dos quais, sem diagnstico e tratamento adequados. Esta doena recebe esse nome porque, em geral, a pessoa acometida por uma "salva" de cefalias (digamos, 3 crises ao dia, de 40 minutos cada uma, durante 20 dias), seguida por um perodo sem cefalias (que pode variar de semanas a anos), formando um padro cclico que se repete ao longo do tempo, com uma preciso impressionante. Tambm impressionante a regularidade dos horrios das crises, bem como da durao das mesmas, durante o perodo de salvas. comum a pessoa saber dizer exatamente quantos minutos dura cada crise, bem como o horrio exato de cada crise (FELDMAN, 2007). A cefalia em salvas ocorre muito mais em homens que mulheres. A idade de incio costuma ser aps os 30 anos. A dor s de um lado da cabea, e pode mudar de lado numa prxima crise, mas jamais ocorre simultaneamente dos dois lados. A durao da crise curta, quando comparada enxaqueca, sendo que cada crise costuma durar entre meia hora e duas horas. O problema a intensidade da dor. Durante a crise, muito comum o olho do mesmo lado da dor ficar bem vermelho e lacrimejante e a narina do mesmo lado ficar escorrendo sem parar. O indivduo em crise costuma se retirar para um recinto isolado, e no consegue parar quieto, fica andando para l e para c, sentando, levantando, e em alguns casos, atirando objetos e at batendo a prpria cabea na parede. Por sorte, quanto mais intensa a dor, mais curta a durao da crise de cefalia em salvas, mas a pessoa pode ter vrias crises ao dia. comum apresentar 3 crises dirias, uma delas durante a madrugada, atrapalhando muito o sono. O paciente com cefalia em salvas no consegue identificar fatores desencadeantes de crises - com exceo do lcool. Normalmente, no se associa essa doena a fatores desencadeantes de ordem emocional (NOBRE, 2007). O Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) desenvolve em pesquisa sobre o uso de LSD e psilocibina para o tratamento de cefalia em salvas. Os tratamentos convencionais incluem a interrupo da dor e tratamentos que reduzem a ocorrncia de crises ou impedem. Os tratamentos para interromper a dor incluem sumatriptan e outras triptaminas, ergotaminas e oxignio puro. Para evitar a ocorrncia de dores, a metisergida, o ltio e bloqueadores de canais de clcio podem ser usados. Aproximadamente

68 30% das pessoas com essa patologia no conseguem prevenir as dores com os tratamentos convencionais (MULTIDISCIPLINARY ASSOCIATION FOR PSYCHEDELIC STUDIES, 2007). Uma entrevista com 53 pacientes que possuem cefalia em salvas e usaram psilocibina ou LSD, 26 que usaram psilocibina disseram que as crises de dores pararam. Outros 25 de 48 que usaram psilocibina e 7 de 8 que usaram LSD passaram um perodo sem crises. J 18 de 19 usurios de psilocibina e 4 de 5 usurios de LSD, relataram um extenso perodo sem crises. Nos casos pesquisados, verificou-se que uma nica dose de LSD foi suficiente para reduzir o perodo de crise, e raramente era necessrio mais de trs doses de psilocibina. A aparente eficcia de doses baixa que no causam alucinao, leva a hiptese de que essas drogas podem beneficiar os pacientes com cefalia em salvas por um mecanismo diferente dos relacionados com seus efeitos psicoativos. Esses estudos ainda so preliminares e existem vrias limitaes envolvidas. Existe a possibilidade de efeito placebo, j que os pacientes sabiam do tratamento. Entretanto, devido aos resultados, a eficcia desses alucingenos no deve ser desconsiderada e deve-se fazer pesquisas adicionais (SEWELL; HALPERN; POPE, 2006).

69 11. EPIDEMIOLOGIA Em se tratando de uma droga ilegal, torna-se difcil determinar o nmero exato de usurio de dietilamida do cido lisrgico (LSD). Sabe-se que no Brasil seu uso pouco significativo. Em quatro levantamentos sobre o uso de drogas entre estudantes de 1 e 2 grau em 10 capitais brasileiras de 1987 a 1997, realizados pelo Centro Brasileiro de Informaes sobre Drogas Psicotrpicas (CEBRID), o uso de alucingenos (incluindo o LSD) no representa nem 1% dos cerca de 50 mil estudantes entrevistados. Os adolescentes e jovens, principalmente de classes mais favorecidas, so os principais usurios de alucingenos, de uma forma geral, visto serem os principais freqentadores de festas e terem dinheiro suficiente para comprar a droga (CEBRID, 2005). Uma pesquisa foi realizada em 107 cidades brasileiras (com mais de 200 mil habitantes), com uma amostra de 8.589 pessoas. Para a amostra, foram consideradas as seguintes variveis: idade, sexo, nvel de escolaridade, religio, classe social, estado civil e grupos tnicos. O uso de alucingenos se apresenta em dcimo lugar (tabela 11). Menos de 1% da populao pesquisada j fez uso de substncias como o LSD, o ch de cogumelo, mescalina e 3,4-metilenedioximetanfetamina (MDMA, ecstasy). Os dados mostram que h maior uso por homens do que mulheres, e entre idades, no h muita diferena (tabela 12). A pesquisa tambm mostra que aproximadamente 20% dos entrevistados consideram fcil conseguir LSD caso desejassem. So porcentagens inferiores ao constatado para maconha, para cocana e para o crack. (CARLINI, et al. 2002).

70
Tabela 11: Prevalncia de porcentagens de uso de drogas psicotrpicas (exceto tabaco e lcool) pelo menos uma vez na vida, nas 107 cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes Droga % Maconha Solventes Orexgenos Benzodiazepnicos Cocana Xaropes (codena) Estimulantes Opiceos Anticolinrgicos Alucingenos Barbitricos Crack Herona Fonte: CARLINI, 2002 6,9 5,8 4,3 3,3 2,3 2,0 1,5 1,4 1,1 0,6 0,4 0,3 0,1

Tabela 12: Uso na vida de alucingenos, distribudo, segundo o sexo e as faixas etrias dos 8.589 entrevistados, nas 107 cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes. Faixa etria (anos)/sexo % 12 a 17 M F 18 a 24 M F 25 a 34 M F > 35 M F Fonte: CARLINI, et. al., 2002 0,3 0,2 0,4 0,7 0,8 0,7 0,7 0,9 0,5 0,7 1,2 0,2

71 No Brasil, o uso de alucingenos pelo menos uma vez na vida foi de 0,6%, diferente de outros pases, como os Estados Unidos com 6,4% e 1,6% no Chile. Em nenhuma das regies brasileiras, a porcentagem excedeu 1,0% (grfico 1). Apenas no Rio de Janeiro o uso de alucingenos foi de 1,1% e em Curitiba 1,0%, nas demais capitais as porcentagens foram ao redor de 0,6% (GALDURZ, et. al. 2004).

Grfico 1.: Comparao do uso na vida de alucingenos entre o Brasil e as cinco regies em 2004. Fonte: GALDURZ, et. al., 2004

Nos EUA, pesquisas indicam que entre 1999-2003 o consumo de LSD diminui entre jovens estudantes (tabela 13). O uso entre homens maior do entre mulheres. Os homens representam em mdia 2,0% dos usurios, enquanto que as mulheres, 1,4%. Verifica-se tambm que 75,2% de pacientes que entram em hospitais com sintomas do uso de LSD so caucasianos e 87,1% so homens (NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007).
Tabela 13: Porcentagem anual de usurios de LSD dividida por nveis de escolaridade, 1999-2003 1999 2000 2001 2002 2003 % Estudantes de Faculdades Jovens Adultos Alunos do oitavo grau Alunos do dcimo grau Alunos do dcimo segundo grau 5,4 4,0 2,4 6,0 8,1 % 4,3 3,7 2,4 5,1 6,6 % 4,0 3,4 2,2 4,1 6,6 % 2,1 1,8 1,5 2,6 3,5 % 1,4 1,2 1,3 1,7 1,9

Fonte: NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007

72 12. TRFICO DE LSD Acredita-se que atualmente existam pouco produtores de dietilamida do cido lisrgico (LSD) nos Estados Unidos, e que esses produtores operam desde os anos 1960. Existem grupos que produzem e traficam em larga escala e fornecem para vrios lugares, enquanto outros que produzem pequenas quantidades. A sntese do LSD difcil, exige preciso e procedimentos complexos, portanto assume-se que os produtores so qumicos estudados. Quando o produtor (tambm conhecido como "cozinheiro"), no um qumico formado, geralmente as instrues e procedimentos so passados por um. A produo do LSD precisa da importao de pequenas quantidades de substncias, tendo uma vantagem de ser fcil esconder e transportar, diferente do trfico de outras drogas, como a cocana e a maconha. Os traficantes descrevem o LSD como algo natural, e no como droga ou medicamento. Essa filosofia por trs do LSD contribui para que os jovens no o vejam como droga perigosa, facilitando as vendas (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995b, 1995d). 12.1. BRASIL Acredita-se que o Brasil usado como rota do trfico internacional de LSD. No se sabe exatamente a origem da droga, mas o local de destino dado como certo: Europa, principalmente Holanda e Sua. So Paulo, Rio de Janeiro, Florianpolis e Curitiba so os principais mercados consumidores no pas. Numa apreenso feita em 2005 em So Paulo, a droga estava em posse de turistas israelenses. A opinio das autoridades brasileiras que o LSD uma droga que no combina com os padres sociais brasileiros, nesse caso por exemplo, as pessoas presas com a droga estavam de passagem pela cidade (CHRISTIANO, 2003). O caso de um traficante suo preso em setembro de 2002 com LSD, no aeroporto internacional Antnio Carlos Jobim do Rio de Janeiro, foi considerado incomum pela Polcia Federal, porque o Brasil no seria usado somente como rota de trfico da droga. O destino da droga seria paro o prprio territrio brasileiro, provavelmente em festas rave, onde comum o uso de drogas (O ESTADO DE SO PAULO, 2002). O LSD, que praticamente no aparecia nas estatsticas de dez anos atrs, est de volta ao mercado brasileiro em grande quantidade. Enquanto em 1995 a presena de LSD era insignificante, em 2005 a Polcia Federal fez vrias apreenses (PSICOTROPICUS, 2006).

73 No final da dcada de 1990, o LSD ressurgiu no meio de gente muito jovem. O LSD est sendo distribudo em festinhas de crianas entre 11 e 14 anos, sob a forma de pastilhas, cubos de acar, envelopes ou selos, que podem ser misturados bebida, lambidos ou engolidos. Atualmente, existe um surto no consumo de LSD (WONG, 2005). O Departamento de Investigaes sobre Narcticos (DENARC), divulgou que em 2007, as apreenses de LSD aumentaram 518% no estado de So Paulo, em relao ao ano passado. Em 2007 foram recolhidos 1,4 mil micropontos da droga, aumento considervel em comparao aos 270 micropontos encontrados no ano passado. O preo do LSD varia entre R$ 5 e R$ 40, dependendo da regio da cidade (MARCHEZI, 2007). Em 19 de setembro de 2006, a Polcia Federal apreendeu 20.850 micropontos de LSD no Aeroporto Internacional do Rio de Janeiro. A droga foi avaliada em cerca de R$ 1 milho. O LSD foi encontrado na bagagem de um brasileiro de 23 anos que veio da Europa. A apreenso a maior dos ltimos doze anos. A droga foi localizada com ajuda de um co farejador (FOLHA ONLINE, 2006). A Polcia Civil do Distrito Federal fez a segunda maior apreenso de LSD em 12 anos no Brasil, em 29 de Agosto de 2007. Jovens de classe mdia foram presos com 9 mil micropontos (na maior foram 20 mil), 550 comprimidos de 3,4-metilenedioximetamfetamina (MDMA, ecstasy). Cinco jovens de classe mdia alta foram presos. Entre eles, h um funcionrio da Cmara, um servidor terceirizado do Ministrio das Comunicaes e um estagirio da Universidade de Braslia (FAUSTINO, 2007). 12.2. ESTADOS UNIDOS Nos EUA, o transporte e distribuio do LSD so controlados por um pequeno nmero de produtores da droga. O LSD transportado para distribuidores secundrios por veculos prprios ou por servios de entrega. Traficantes locais e independentes geralmente so homens por volta dos 20 anos, e so os principais distribuidores de varejo. Tambm se encontram mexicanos e gangues de motoqueiros que fazem essa distribuio. As vendas geralmente so feitas em escolas, faculdades, clubes noturnos e raves. O LSD vendido de 115 dlares a dose (NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007). Em contraste com o trfico de outras drogas, o trfico de LSD assumiu um carter ideolgico. A gerao de gurus psicodlicos criou uma propaganda mstica e sagrada em torno do LSD. Essas crenas nos efeitos positivos do LSD foram fator de motivao para a produo, distribuio e venda da droga. Ao longo dos anos, foram apreendidas grandes

74 quantidades, e muitas pessoas foram presas e condenadas. Mesmo assim, esses produtores aparecem com operaes cada vez mais difceis de descobrir (DRUG ENFORCEMENT ADMINISTRATION, 1995b). A disponibilidade do LSD, nmero de prises efetuadas relacionadas com LSD, investigaes, indiciamentos e apreenses diminuram nos EUA (tabela 14) desde 2000 (NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007).

Tabela 14: Queda no nmero da disponibilidade do LSD Ano 2000 2001 2002 2003 Prises relacionadas Investigaes com o uso de LSD 162 94 26 16 relacionadas com LSD 85 40 14 13 15 12 2 Indiciamentos Apreenses (doses nicas) 24.460.969 93.973 1.624 1.646

FONTE: NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER, 2007

75 13. ASPECTOS LEGAIS

No Brasil, de acordo com a nova lei antidrogas n. 11.343, de 23 de agosto de 2006, quem for pego transportando, vendendo ou produzindo drogas ficar sujeito a uma pena de recluso que varia de 5 a 15 anos, alm de ter de pagar multa de R$ 500 a R$ 1,5 mil por dia. E quem for lder de quadrilha - o chamado "capitalista do narcotrfico" - ficar sujeito a uma pena de recluso de 8 a 20 anos. Antes, pela lei anterior, a pena mnima era de apenas 3 anos de priso. Essa nova lei no descriminaliza o consumo de drogas nem abranda as punies. O porte de droga para consumo pessoal continua sendo crime. Contudo, os consumidores no podero mais ser presos. Eles devero ser tratados como doentes e podero ser condenados a prestar servios comunitrios e a medidas socioeducativas aplicadas pelos juizados especiais criminais. Mas, se no cumprirem essas determinaes, o juiz poder ordenar sua priso por um perodo de 6 meses a 2 anos (O ESTADO SE SO PAULO, 2006). A dietilamida do cido lisrgico (LSD) faz parte da Lista F2 de substncias psicotrpicas (lista de substncias proscritas no Brasil), da Resoluo n. 147, de 28 de maio de 1999 (BRASIL, 1999). Em outros pases como a Blgica, ilegal comprar e vender LSD. Na Alemanha, ilegal desde 1971. Na Grcia e Noruega, so proibidos o porte e venda sem licena do governo. A posse, o uso e venda de LSD so ilegais na Itlia e na Holanda, somente o uso no ilegal. Na Rssia, ilegal a posse sem licena para pesquisa do governo. No Reino Unido, ilegal vender, comprar ou possuir sem licena. Nos Estado Unidos, proibido comprar, possuir ou distribuir (vender, trocar ou dar) sem autorizao (EROWID, 1997).

76 14. CONCLUSO Os efeitos provocados pela dietilamida do cido lisrgico (LSD) influenciaram fortemente a sociedade, estabelecendo novos ideais, como os da comunidade hippie, e novas culturas e correntes artsticas, como a arte psicodlica. H muitas controvrsias em volta de seu mecanismo de ao. Existem inmeros estudos que tentam comprovar a atuao do LSD em receptores serotoninrgicos e dopaminrgicos, mas muitos testes so feitos em animais, e no se pode garantir que os mesmos resultados sero obtidos em humanos. Existe um consenso de que a atuao do LSD em receptores de serotonina 5-HT2A essencial para o efeito alucingeno, mas sabe-se que esse efeito e os efeitos adversos da droga no se do somente pela ao neste receptor. O LSD considerado um agonista ou agonista parcial dos receptores de serotonina, pois no se verifica efeito alucingeno de agonistas seletivos para esses receptores. Existe a hiptese de que os efeitos adversos causados pelo LSD possam ser mediados pela sua ao em receptores dopaminrgicos. Essa hiptese pode ajudar a sustentar a teoria dopaminrgica que explica os mecanismos da esquizofrenia. O LSD um alucingeno muito potente, porm no h casos comprovados de morte por intoxicao. A dose letal apenas estimada, baseada em testes com animais. O uso abusivo do LSD, a subseqente proibio do seu fornecimento e o estabelecimento de leis que dificultaram o acesso droga, reduziu substancialmente as pesquisas acerca de seus efeitos teraputicos. A possibilidade de que o LSD possa ser usado em tratamentos de patologias ainda existe nos dias de hoje e os estudos devem prosseguir pois se aprovado para uso teraputico, o LSD pode beneficiar e amenizar o sofrimento de muitas pessoas. Como droga de abuso, observa-se que o LSD e outros alucingenos so pouco utilizados em comparao a outras drogas e que estatisticamente no desempenham um papel significativo no trfico e no consumo, apesar de terem aumentado no Brasil. A pesquisa porm, inclui entre os alucingenos - alm do LSD - o ch de cogumelo, a mescalina e o 3,4-metilenedioximetanfetamina (MDMA, ecstasy). Alm disso, considera o uso de alucingenos pelo menos uma vez na vida, ento a porcentagem obtida pode no refletir a verdadeira importncia do uso de LSD como droga de abuso, considerando tambm o fato de que o nmero de apreenses de LSD aumentou no Brasil nos ltimos anos.

77 15. REFERNCIAS ABI-SAAB, W. M., et al. 5-HT2 receptor regulation of extracellular GABA levels in the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology, New York, v. 20, n. 1, 1999. Disponvel em: <http://www.nature.com/npp/journal/v20/n1/pdf/1395229a.pdf>. Acesso em: 30 set. 2007. ABRAHAM, H. D.; DUFFY, F. H. EEG coherence in post-LSD visual hallucinations. Psychiatry Research, Massachusetts, 16 jun. 2001. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1223>. Acesso em: 22 set. 2007. ABRAHAM, H. D. Visual phenomenology of the LSD flashback. Archives of General Psychiatry, [S.l.], aug. 1983. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1231>. Acesso em: 22 set. 2007. ABUZZAHAB, F. S.; ANDERSON, B. J. A review of LSD treatment in alcoholism. International Pharmacopsychiatry, Minneapolis, 1971. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5378>. Acesso em: 15 out. 2007. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA - ANVISA. Lisergida. Brasil, 2003. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/Substancia/ConsultaSubstancia03.asp?NU_SUBSTANCI A_TABELA=04163010>. Acesso em: 17 out. 2007. AGHAJANIAN, G. K.; MAREK, G. J. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology, New York, v. 21, n. 25, 1999. Disponvel em: <http://www.nature.com/npp/journal/v21/n1s/pdf/1395318a.pdf>. Acesso em: 30 set. 2007. ANDEN, N. E. et al. Evidence for a central 5-hydroxytryptamine receptor stimulation by lysergic acid diethylamide. British Journal of Pharmacology, Stockholm, 1968. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=4701>. Acesso em: 30 set. 2007. APPEL, J. B.; FREEDMAN, D. X. Tolerence and cross-tolerance among psychotomimetic drugs. Psychopharmacologia, Illinois, 1968. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=4716>. Acesso em: 7 out. 2007. BACKSTROM, J. R. et al. Agonist-direct signaling of serotonin 5-HT2C receptors: differences between serotonin and lysergic acid diethylamide (LSD). Neuropsychopharmacology, New York, v. 21, n. 25, 1999. Disponvel em: <http://www.nature.com/npp/journal/v21/n1s/pdf/1395329a.pdf>. Acesso em: 7 out. 2007. BLOOM, F. E. Neurotransmisso e o sistema nervoso central. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman e Gilman: as bases farmacolgicas da teraputica. 10. ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill, 2003. cap.12. p. 235.

78 BOYER, E. W.; SHANNON, M. The serotonin syndrome. The New England Journal of Medicine, Massachusetts, 2005. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6464>. Acesso em: 17 nov. 2007. BRASIL. Resoluo n. 147, de 28 de maio de 1999. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA, Brasil, 1999. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/147_99.htm>. Acesso em: 23 out. 2007. CANEZIN, J. et al. Determination of LSD and its metabolites in human biological fluids by high-performance liquid chromatography with electrospray tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B, France, 20 aug. 2001. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6266>. Acesso em: 22 set. 2007. CARLINI, E. A. Sinopse dos principais resultados do Brasil e resultados gerais do Brasil. In:______. Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas psicotrpicas no Brasil: estudo envolvendo as 107 maiores cidades do pas - 2001. So Paulo, 2002. Disponvel em: <http://www.cebrid.epm.br/levantamento_brasil/parte_2.pdf>. Acesso em: 23 out. 2007. CAZENAVE, S. O. S. Alucingenos. In: OGA, S. Fundamentos de toxicologia. So Paulo: Atheneu, 1996. cap. 4.9. CEBRID. Dietilamida do cido lisrgico - LSD, So Paulo, 21 jan. 2005. Disponvel em: <http://www.unifesp.br/dpsicobio/cebrid/quest_drogas/lsd.htm#3>. Acesso em: 20 out. 2007. CHRISTIANO, C. Trfico internacional de drogas usa So Paulo como rota do LSD. Assessoria de imprensa: UNIFESP na imprensa, So Paulo, 26 jan. 2003. Disponvel em: <http://www.unifesp.br/comunicacao/ass-imp/clipping/2003/jan03/jan26.htm#6>. Acesso em: 23 out. 2007. CORDIOLI, A. V. TOC: introduo. Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Rio Grande do Sul, 2000. Disponvel em: <http://www.ufrgs.br/toc/>. Acesso em: 20 out. 2007. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Contemporary drug abuse. In: MARTIN, B. R., et al. Modern Pharmacology: with clinical applications. Morgantown, 1997. cap. 35. p. 417-418. DEWHURST, K.; HATRICK, J. A. Differential diagnosis and treatment of lysergic acid diethylamide induced psychosis. Practitioner, [S.l.], sep. 1972. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5340>. Acesso em: 14 out. 2007. DRUG ENFORCEMENT ADMISTRATION - DEA (Estados Unidos). Lsd.jpg. 1995a. Altura: 397 pixels. Largura: 609 pixels. 99,7 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.usdoj.gov/dea/photos/lsd/lsd.jpg>. Acesso em: 9 set. 2007 ______. LSD manufacture. oct. 1995b. Disponvel em: <http://www.fas.org/irp/agency/doj/dea/product/lsd/lsd-5.htm>. Acesso em: 9 set. 2007.

79 ______. LSD: the drug. oct. 1995c. Disponvel em: <http://www.fas.org/irp/agency/doj/dea/product/lsd/lsd-6.htm>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. LSD trafficking. oct. 1995d. Disponvel em: <http://www.fas.org/irp/agency/doj/dea/product/lsd/lsd-6.htm>. Acesso em: 9 set. 2007. EROWID. 100anos.jpg. 2006a. Altura: 597 pixels. Largura: 374 pixels. 54,5 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.erowid.org/general/show_image.php?i=conferences/2006_lsd_symposium/imag es/archive/basel_albert_hofmann1.jpg>. Acesso em: 9 sep. 2007. ______. Erowid character vaults: Albert Hofmann. California, 9 aug. 1998. Disponvel em: <http://www.erowid.org/culture/characters/hofmann_albert/hofmann_albert.shtml>. Acesso em: 7 set. 2007. ______. Erowid character vaults: Thimothy Leary. California, 31 may 1996. Disponvel em: <http://www.erowid.org/culture/characters/leary_timothy/leary_timothy.shtml>. Acesso em: 7 set. 2007. ______. lsd2.jpg. 1999. Altura: 399 pixels. Largura: 453 pixels. 25,5 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/show_image.php?i=lsd/lsd2.jpg>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. lsd_bottle2.jpg. 2004. Altura: 344 pixels. Largura: 80 pixels. 15,6 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/show_image.php?i=lsd/lsd_bottle2.jpg>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. LSD dosage. California, 28 may 2007. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/lsd/lsd_dose.shtml>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. lsd_geltab1.jpg. 2000. Altura: 237 pixels. Largura: 440 pixels. 34,3 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/show_image.php?i=lsd/lsd_geltab1.jpg>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. LSD: legal status. California, 31 jul. 1997. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/lsd/lsd_law.shtml>. Acesso em: 23 out. 2007. ______. lsd_microdots2.jpg. 2003. Altura: 367 pixels. Largura: 668 pixels. 73,9 Kb. Formato JPEG. Disponvel em: <http://www.erowid.org/chemicals/show_image.php?i=lsd/lsd_microdots2.jpg>. Acesso em: 9 set. 2007. ______. Reviews and impressions from the 2006 LSD symposium. California, 15 jan. 2006b. Disponvel em: <http://www.erowid.org/general/conferences/2006_lsd_symposium/2006_lsd_symposium.sht ml>. Acesso em: 7 set. 2007.

80 FAUSTINO, O. Polcia de Braslia faz a 2 maior apreenso de LSD em 12 anos. O Estado de So Paulo, So Paulo, 29 ago. 2007. Disponvel em: <http://www.estadao.com.br/geral/not_ger43280,0.htm>. Acesso em: 21 out. 2007. FELDMAN, A. Cefalia em salvas. Enxaqueca, [S.l.], 2007. Disponvel em: <http://www.enxaqueca.com.br/enxaqueca/enx_salvas.htm>. Acesso em: 20 out. 2007. FOLHA ONLINE. PF apreende cerca de R$ 1 milho em LSD no Rio. So Paulo, 19 set. 2006. Disponvel em: <http://www1.folha.uol.com.br/folha/cotidiano/ult95u126134.shtml>. Acesso em: 23 out. 2007. FREEDMAN, D. X. Effects of LSD-25 on brain serotonin. The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics, Connecticut, 3 apr. 1961. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=2097>. Acesso em: 30 set. 2007. FRIEDMAN, S. A.; HIRSCH, S. E. Extreme hyperthermia after LSD ingestion. The Journal of the American Medical Association, Pennsylvania, 15 nov. 1971. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5197>. Acesso em: 6 out. 2007. FYSH, R. R. et al. A fatal poisoning with LSD. Forensic Science International, London, 28 feb. 1985. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6320>. Acesso em: 22 set. 2007. GALDURZ, J. C. F. et al. Estudo do uso das diferentes drogas, comparando-se Brasil e regies. In:______. Quinto levantamento nacional sobre o consumo de drogas psicotrpicas entre estudantes do ensino mdio e da rede pblica de ensino nas 27 capitais brasileiras - 2004. So Paulo, 2004. Disponvel em: <http://www.cebrid.epm.br/levantamento_brasil2/009estudo%20das%20diferentes%20drogas.pdf>. Acesso em: 23 out. 2007. GRAEFF, F. G. Abuso e dependncia de drogas. In:______. Drogas psicotrpicas e seu modo de ao. 2. ed. rev. e ampl. So Paulo: EPU, 1989. cap. 7. GRESCH, P. J. et al. Behavioral tolerance to lysergic acid diethylamide in associated with reduced serotonin-2A receptor signaling in rat cortex. Neuropsychopharmacology, Tenessee, 1 feb. 2005. Disponvel em: <http://www.nature.com/npp/journal/v30/n9/pdf/1300711a.pdf>. Acesso em: 30 set. 2007. GRIGGS, E. A.; WARD, M. LSD toxicity: a suspected cause of death. The Journal of the Kentucky Medical Association, Kentuky, nov. 1977. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1389>. Acesso em: 22 set. 2007. GROF, S. et al. LSD-assisted psychotherapy in patients with terminal cancer. International Pharmacopsychiatry, Maryland, 1973. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5453>. Acesso em: 20 out. 2007.

81

HALPERN, J. H.; POPE, P. G. Hallucinogen persisting perception disorder: what do we know after 50 years?. Drug and Alcohol Depend, Belmont, 19 aug. 2002. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6649>. Acesso em: 7 out. 2007. HOFFMAN, A. Cmo nasci el LSD. In:______. LSD: cmo descubr el cido y qu pas despus en el mundo. 2. ed. Barcelona: Editorial Gedisa, 1991a. cap. 1. ______. De medicamento a droga narctica. In:______. LSD: cmo descubr el cido y qu pas despus en el mundo. 2. ed. Barcelona: Editorial Gedisa, 1991b. cap. 5. ______. Derivados qumicos del LSD. In:______. LSD: cmo descubr el cido y qu pas despus en el mundo. 2. ed. Barcelona: Editorial Gedisa, 1991c. cap. 3. ______. From remedy to inebriant. In:______. My problem child. [S.l.], 1980a. cap. 5. Disponvel em: <http://www.psychedelic-library.org/child5.htm>. Acesso em: 7 out. 2007. ______. Use of LSD in psychiatry. In:______. My problem child. [S.l.], 1980b. cap. 4. Disponvel em: <http://www.psychedelic-library.org/child4.htm>. Acesso em: 7 out. 2007. ISAACSON, E. I. Central nervous system stimulants. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A. Wilson and Gisvold's: text book of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. New York: Lippincott-Raven Publishers, 1998. cap. 15. p. 476. 1 ilustrao. JOHANSEN, S. S.; JENSEN, J. L. Liquid chromatographytandem mass spectrometry determination of LSD, iso-LSD, and the main metabolite 2-oxo-3-hydroxy-LSD in forensic samples and application in a forensic case. Journal of Chromatography B, Copenhagen, 26 jan. 2005. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6675>. Acesso em: 7 out. 2007. KLOCK, J. C.; BOERNER, U.; BECKER, C. E. Coma, hyperthermia, and bleeding associated with massive LSD overdose: a report of eight cases. Clinical Toxicology, California, 1975. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=3266>. Acesso em: 22 set. 2007. KURLAND, A. A.; SAVAGE, C. H.; UNGER, S. LSD in psychiatric treatment. Pharmacopsychiatry, New York, 1968. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=4724>. Acesso em: 20 out. 2007. LERNER, A. G. Clonidine treatment for hallucinogen persisting perception disorder. The American Journal of Psychiatry, [S.l.], out. 1998. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?ID=1248&S=clonidine&SField=Title>. Acesso em: 14 out. 2007.

82 LENZ, G. Farmacologia: compostos qumicos com ao biolgica. Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, 2000. Disponvel em: <http://www.ufrgs.br/biofis/farmaco.pdf>. Acesso em: 10 dez. 2007. LI, Z. et al. Stability study of LSD under various storage conditions. The Journal of Analytical Toxicology, New jersey, 22 oct. 1998. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSe arch=9788528&ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel. Pubmed_RVDocSum >. Acesso em: 17 out. 2007. LSD THERAPY: no help for alcooholics. Chemichal and Engineering News, [S.l.], n. 47, p. 13, 14 apr. 1969. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=4894>. Acesso em: 15 out. 2007. MANGINI, M. Treatment of alcoholism using psychedelic drugs: a review of the program of research. Journal of Psychoative Drugs, California, v. 30, n. 4, oct./dec. 1998. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?ID=6982>. Acesso em: 13 out. 2007. MULTIDISCIPLINARY ASSOCIATION FOR PSYCHEDELIC STUDIES. LSD and psylocibin research. California, 2007. Disponvel em: <http://www.maps.org/research/cluster/psilo-lsd/>. Acesso em: 20 out. 2007. MARCHEZI, F. Apreenso de LSD cresce 518% em SP em 2007. O Estado de So Paulo, So Paulo, 19 out. 2007. Disponvel em: <http://www.estadao.com.br/geral/not_ger67525,0.htm>. Acesso em: 23 out. 2007. MARONA-LEWICKA, D.; NICHOLS, D. E. Further evidence that the delayed temporal dopaminergic effects of LSD are mediated by a mechanism different than the first temporal phase of action. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Indiana, n. 81, p. 453-461, 14 jun. 2007. MARONA-LEWICKA, D.; THISTED, R. A.; NICHOLS, D. E. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis. Psycopharmacology, Illinois, n. 180, p. 427-435, 19 feb. 2005. MOREAU, R. L. M. Frmacos e drogas que causam dependncia. In: OGA, S. Fundamentos de toxicologia. So Paulo: Atheneu, 1996. cap. 4.1. MYERS, L. S.; WATKIND, S. S.; CARTER, T. J. Flashbacks in theory and practice. The Heffter Review of Psychedelic Research, [S.l.], 1998. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1269>. Acesso em: 7 oct. 2007. NACIONAL DRUG INTELLIGENCE CENTER - NDIC. Intelligence bulletin: LSD trafficking and abuse. United States of America, 2007. Disponvel em: <http://www.usdoj.gov/ndic/pubs11/11379/11379t.htm#Transportation>. Acesso em: 21 out. 2007.

83 NICHOLS, C. D. Hypothesis on Albert Hofmann's famous 1943 "Bicycle Day". Erowid, California, 24 may 2003. Disponvel em: <http://www.erowid.org/general/conferences/conference_mindstates4_nichols.shtml >. Acesso em: 7 out. 2007. NICHOLS, C. D.; SANDERS-BUSH, E. Serotonin receptor signaling and hallucinogenic drug action. The heffter review of psychedelic research. Tenessee, 2001. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6708>. Acesso em: 22 set. 2007. NICHOLS, D. E. Hallucinogens. Pharmacology & Therapeutics. Indiana, 2004. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6318>. Acesso em: 22 set. 2007. NIELSEN, E. B. Discriminative stimulus properties of lysergic acid diethylamide in the monkey. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Denmark, 1 apr. 1985. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5740>. Acesso em: 30 set. 2007. NOBRE, M. E. Diagnstico. Cefalia em Salvas, [S.l.], 2007. Disponvel em: <http://www.cefaleiaemsalvas.com.br/diagnostico.html>. Acesso em: 20 out. 2007. O'BRIEN, C. P. Dependncia e uso abusivo de drogas. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman e Gilman: as bases farmacolgicas da teraputica. 10. ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill, 2003. cap.24. O ESTADO DE SO PAULO. A nova lei antidrogas. So Paulo, 26 ago. 2006. Disponvel em: < http://www.estado.com.br/editorias/2006/08/26/edi-1.93.5.20060826.1.1.xml>. Acesso em: 23 set. 2007. ______. Suo preso com drogas ao desembarcar no Rio. So Paulo, 17 set. 2002. Disponvel em: <http://www.estadao.com.br/arquivo/cidades/2002/not20020917p19862.htm>. Acesso em: 23 set. 2007. ONEIL, M. J. (Ed.). The Merck Index. 13. ed. New Jersey: Merck & Co., Inc, 2001. p. 1010. PAHNKE, W. H. et al. LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. Psychedelic Drugs, Philadelphia, 1969. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=5013>. Acesso em: 20 out. 2007. PARKER M.A. et al. A novel (benzodifuranyl) aminoalkane with extremely potent activity at the 5-HT2A receptor. Journal of Medicinal Chemistry, Indiana, 12 jan. 1998. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6517>. Acesso em: 30 set. 2007.

84 PEHEK, E. A. et al. Evidence for the preferential involvement of 5-HT2A serotonin receptors in stress- and drug-induced dopamine release in the rat medial prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology, Ohio, 2006. Disponvel em: <http://www.nature.com/npp/journal/v31/n2/pdf/1300819a.pdf >. Acesso em: 30 set. 2007. PERRINE, D. M. Hallucinogens and obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry, Maryland, 1999. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1204>. Acesso em: 20 out. 2007. PRADHAN, S. N.; HOLLUSTER, L. E. Abuse of LSD and other hallucinogenic drugs. Drug Abuse: Clinical and Basic Aspects, [S.l.], 1977. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=3370>. Acesso em: 22 set. 2007. PSICOSITE. Psicose: transtornos relacionados por semelhana ou classificao. [S.l.], 15 out. 2004. Disponvel em: <http://www.psicosite.com.br/tra/psi/psicose.htm>. Acesso em: 14 out. 2007. PSICOTROPICUS. Mapa da Polcia Federal mostra mudana no consumo de drogas. Rio de Janeiro, 21 set. 2006. Disponvel em: <http://www.psicotropicus.org/home/detalhe.asp?iData=313&iCat=253&isub=1&nsecao=Not %EDcias>. Acesso em: 23 out. 2007. RANG, H. P. et al. Frmacos antipsicticos. In:______. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004a. cap. 37. p. 599-600. ______. Frmacos estimulantes do SNC e psicotomimticos. In:______. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004b. cap. 41. p. 673-674. ______. Outros mediadores perifricos: 5-hidroxitriptamina e purinas. In:______. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004c. cap. 12. p. 209-213. ______. Outros transmissores e moduladores. In:______. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004d. cap. 33. p. 544-550. REISSIG, C. J. et al. The 5-HT1A receptor and the stimulus effects of LSD in the rat. Psycopharmacology, New York, n. 182, p. 197-204, 16 jul. 2005. REUSCHEL, S. A.; EADES, D.; FOLTZ R. L. Recent advances in chromatographic and mass spectrometric methods for determination of LSD and its metabolites in physiological specimens. Journal of Chromatography B, Utah, 1999. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6674>. Acesso em: 13 out. 2007. RIBEIRO, M. Alucingenos: LSD e similares e anticonrgicos. Associao Brasileira de Estudos do lcool e Outras Drogas - ABEAD, [S.l.], 2007. Disponvel em: <http://www.abead.com.br/tratamento/exibTratamento/?codigo=11>. Acesso em: 14 out. 2007.

85 ROBBERS, J. E.; SPEEDIE, M. K.; TYLER, V. E. Alcalides. In:______. Farmacognosia e farmacobiotecnologia. So Paulo: Premiere, 1997. cap. 9. p. 193-199. SANDERS-BUSH, E.; MAYER, S. E. Agonistas e antagonistas dos receptores da 5hidroxitriptamina (serotonina). In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman e Gilman: as bases farmacolgicas da teraputica. 10. ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill, 2003. cap.11. SCHIFF JUNIOR, E. Ergot and its alkaloids. American Journal of Pharmaceutical Education, [S.l.]: 15 oct. 2006. Disponvel em: <http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?tool=pmcentrez&blobtype=pdf&artid=16 37017>. Acesso em: 8 set. 2007. SCHMIDT, C. J. et al. 5-HT2 receptors exert a state-dependent regulation of dopaminergic function: studies with MDL 100,907 and anphetamine anologue, 3-4methylenedioxymethamphetamine. European Journal of Pharmacology, Ohio, 11 aug. 1992. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=938>. Acesso em: 30 set. 2007. SCHRIPSEMA, J. et al. Alcalides indlicos. In: SIMES, C. M. O., (Org.). et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 5. ed. rev. e ampl. Santa Catarina: UFSC; Rio Grande do Sul: UFRGS, 2004. cap. 31. p. 832. SEWELL, R. A.; HALPERN, J. H.; POPE, H. G. Response of cluster headache to psilocybin and LSD. Neurology, [S.l.], 26 jun. 2006. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=6690>. Acesso em: 20 out. 2007. SHULGIN ALEXANDER; SHULGIN ANN. Tihkal: the continuation. In:______. LSD-25. [S.l.], 1999. cap. 26. Disponvel em: <http://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/tihkal26.shtml>. Acesso em: 14. out. 2007. SMART, R. G.; BATEMAN, K. Unfavourable reactions to LSD: a review and analysis of the available case reports. Canadian Medical Association Journal, Toronto, 11 nov. 1967. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=3823>. Acesso em: 7 out. 2007. STRASSMAN, R. J. Adverse reactions to psychedelic drugs: a review of the literature. The Journal of Nervous and Mental Disease, California, 10 oct. 1984. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=1238>. Acesso em: 14 out. 2007. TRNKA, M.; PERRY, P. LSD psychosis. Clinical Psychopharmacology Seminar, [S.l.], jun. 2005. Disponvel em: <http://www.tu.edu/user_files/10/28.html>. Acesso em: 7 out. 2007. UNGERLEIDER, J. T.; FISHER, D. D.; FULLER, M. The "bad trip" - the etiology of the adverse LSD reaction. The American Journal of Psychiatry, [S.l.], 11 may 1968.

86 Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=4675>. Acesso em: 14 out. 2007. UNIVERSITY OF VIRGINIA. Timothy Leary. Virginia, 09 nov. 2007. Disponvel em: <http://www.lib.virginia.edu/small/exhibits/sixties/leary.html>. Acesso em: 20 nov. 2007. WONG, A. LSD (cido lisrgico). Site Oficial Drauzio Varella, [S.l.], 2005. Disponvel em: <http://drauziovarella.ig.com.br/entrevistas/ilicitas6.asp>. Acesso em: 23 out. 2007. YOUNG, B. G. A phenomenological comparison of LSD and schizophrenic states. British Journal of pharmacology, Saskatchewam, 1974. Disponvel em: <http://www.erowid.org/references/refs_view.php?A=ShowDoc1&ID=2894>. Acesso em: 14 out. 2007. YOUNG, C. R. Sertraline treatment of hallucinogen persisting perception disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, Texas, feb. 1997. Disponvel em: <http://www.stormloader.com/hppd/zoloft.htm>. Acesso em: 14 out. 2007.