Formas Farmacéuticas Estériles

2.7.2.
Formas farmacuticas estriles: mezclas intravenosas, citostticos, nutricin parenteral

M. T. INARAJA I. CASTRO M. J. MARTNEZ
INTRODUCCIN
El farmacutico es responsable de la elaboracin y dispensacin de preparaciones estriles con la correcta composicin, pureza, estabilidad y esterilidad, con un acondicionamiento idneo y una identificacin precisa y apropiadas para el paciente. Para ello se deben observar las normas de correcta fabricacin y los requisitos legales establecidos en el Real Decreto 175/2001, por el que se aprueban las normas de correcta elaboracin y control de calidad de frmulas magistrales y preparados oficinales(1). Por su importancia en los Servicios de Farmacia este captulo se centra en las mezclas intravenosas, incluidos los citostticos, y en la elaboracin de nutriciones parenterales. La administracin de medicamentos por va intravenosa conlleva con frecuencia una manipulacin previa que incluye su disolucin o adicin a una solucin intravenosa, as como su acondicionamiento en el contenedor o envase ms apropiado en cada caso y, su identificacin individualizada para el paciente al que estn destinados. Adems, se debe garantizar no slo las
condiciones idneas desde la preparacin hasta la administracin, sino el mantenimiento de las condiciones de estabilidad, compatibilidad y esterilidad. Es decir, las mezclas intravenosas deben ser teraputica y farmacuticamente apropiadas para el paciente. Con este objetivo se han desarrollado en los Servicios de Farmacia unidades centralizadas de mezclas intravenosas, como un rea diferenciada dedicada a la preparacin, control, dispensacin e informacin sobre teraputica de administracin parenteral. Actualmente la importancia del desarrollo de la teraputica del cncer implica la existencia dentro de dichas unidades de reas especficas para la preparacin de citotxicos. En la mayora de los Servicio de Farmacia sta constituye actualmente la principal carga de trabajo de las Unidades de Mezclas Intravenosas (UMIV). Las principales ventajas que se obtienen centralizando la preparacin de MIV en los Servicios de Farmacia son(2,3): De tipo tcnico: aportando una mayor garanta de estabilidad fsico-qumica, asepsia, condiciones de administracin, conservacin y caducidad, as como una reduccin en el riesgo de errores de medicacin
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FARMACIA HOSPITALARIA
de forma que su acceso sea limitado a aquellas personas del Servicio que van a intervenir en su preparacin. Respecto al equipamiento tcnico con que debe contar la unidad, adems de las cabinas de flujo laminar, este debe incluir: Un frigorfico/congelador dotado de temperatura mxima y mnima, para almacenar termolbiles, as como para la conservacin de las mezclas preparadas que as lo requieran hasta su dispensacin. Sistemas de autollenado. Visor de partculas. pHmetro. Balanza de precisin. Bao de agua con termostato. Selladora. Equipos de filtracin esterilizante. Equipo para cerrar ampollas y capsular viales. Autoclave. Dosificadores de lquidos. Estuf.a Placas de Petri. Sistemas de lavado de material adecuado.
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y en la prevencin y correccin de problemas relacionados con los medicamentos. - De tipo asistencial: la normalizacin de la preparacin de MIV conlleva un menor riesgo de aparicin de determinados efectos adversos, aumenta la participacin del farmacutico en la individualizacin posolgica e integracin en el equipo asistencial. - De tipo econmico: ya que la centralizacin de la preparacin optimiza la utilizacin de recursos, tanto materiales como de personal.
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ESTRUCTURA FSICA Y EQUIPAMIENTO DE LA UNIDAD DE MEZCLAS INTRAVENOSAS (UMIV)
La UMIV debe estar situada en un rea diferenciada del Servicio de Farmacia, prxima al rea de dispensacin en dosis unitarias y al almacn de medicamentos. Dadas las caractersticas de las preparaciones que se van a llevar a cabo, deben existir unos espacios diferenciados(2-4): rea de ambiente controlado o sala blanca, con acceso limitado y suficientemente separada de otras reas de preparacin para evitar los riesgos de contaminacin debidos al flujo innecesario de materiales o personal. Estarn dotadas de cabinas de Flujo Laminar horizontal (nutriciones parenterales) y de seguridad biolgica vertical Clase II tipo B (citostticos) y Clase II tipo A (otros medicamentos). Como solucin intermedia y ms econmica que la dotacin de una sala blanca, existen los aisladores (isolators), que consisten en cabinas cerradas. En ellas el acceso y manipulacin se realiza mediante unos guantes de goma unidos a la cabina a travs de los cuales el manipulador accede al rea de trabajo. La cabina se mantiene hermticamente cerrada durante su utilizacin pudindose trabajar con presin positiva o negativa. rea de trabajo, para el registro de las prescripciones mdicas, creacin de metdicas de elaboracin, programacin de tratamientos, documentacin y archivo, dotado de sistemas informticos, calculadora y fuentes bibliogrficas especficas. rea de almacn, dotado de armarios y estanteras para el almacenaje de medicamentos y material fungible a utilizar en las preparaciones. Los citotxicos se deben almacenar separados de otros medicamentos, en una zona prxima al rea donde se van a preparar,
DOCUMENTACIN DE LA UMIV
Los documentos de trabajo de la UMIV debern ser elaborados, fechados y firmados por el farmacutico. Dicha documentacin ser archivada y conservada al menos 3 aos. La documentacin de la UMIV estar constituida por: Manual de procedimientos de trabajo en la UMIV. Tratamiento de desechos y derrames. Procedimientos normalizados de mantenimiento y calibracin del material y los equipos. Gua de manipulacin de citostticos. Tratamiento de extravasaciones de citostticos. Documentacin relativa a la elaboracin de MIV: gua y procedimiento normalizado de elaboracin y control de cada tipo de MIV. Esto incluye la identificacin de la mezcla con sus componentes, mtodo de elaboracin, material de acondicionamiento, va y condiciones de administracin, condiciones de conservacin y caducidad.
FORMAS FARMACUTICAS ESTRILES: MEZCLAS INTRAVENOSAS, CITOSTTICOS, NUTRICIN PARENTERAL

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FUNCIONAMIENTO DE LA UMIV
4.2. Transcripcin y programacin Una vez validada la prescripcin mdica, el siguiente paso es el registro, transcripcin de la misma y programacin de los tratamientos mediante la ayuda de sistemas informticos. A este respecto, la situacin ptima es la de aquellos sistemas informticos en los que las aplicaciones de MIV y citostticos estn integrados dentro de la aplicacin general del Servicio y estn conectados con la aplicacin de dispensacin en dosis unitarias. Sin embargo, lo ms habitual actualmente es la utilizacin de programas especficos para el registro, programacin y dispensacin de MIV. En ellos se registra de forma individualizada para cada paciente la mezcla o el protocolo citotxico prescritos con la programacin indicada. La informacin generada por estos programas permite la obtencin de las etiquetas identificativas de cada preparacin. La informacin que debe aparecer en las etiquetas es la siguiente: Datos identificativos del paciente. Composicin de la mezcla intravenosa: tipo y volumen del vehculo (solucin intravenosa) y tipo y dosis del aditivo (medicamento). Fecha y hora de administracin. Condiciones de administracin. Condiciones de conservacin y caducidad. En el caso de protocolos de citotxicos, debe considerarse la secuencia de administracin, indicando dicha secuencia en la etiqueta. Junto con la etiqueta identificativa, se debe elaborar para cada mezcla una hoja con la metdica de elaboracin, la cual se utilizar como documento de trabajo para la recogida de los materiales y medicamentos necesarios, as como de documento de trabajo durante la fase de preparacin. En ella se indicarn los clculos necesarios para cada una de las dosis a preparar, as como los pasos a realizar en la elaboracin de cada mezcla. Una vez finalizada la preparacin de cada mezcla, este documento deber ir firmado por el tcnico o ATS que realiz la manipulacin, as como por el farmacutico responsable. Para el caso de los citotxicos es conveniente disponer de unos protocolos de reconstitucin y administracin, que incluyan para cada medicamento informacin referente a nombre comercial, presentacin, pautas de dosificacin, condiciones de re-
El funcionamiento asistencial de la UMIV comprende los siguientes procesos(2,3): 4.1. Prescripcin mdica: recepcin y validacin El farmacutico es responsable de la revisin y validacin de la prescripcin mdica, debiendo comprobarse los aspectos relativos seleccin de la solucin intravenosa, concentracin final del aditivo, compatibilidad, estabilidad, adecuacin de la posologa y el volumen prescrito a las caractersticas del paciente, condiciones de administracin y duracin del tratamiento. En el caso de los citotxicos, adems se comprobar la adecuacin del protocolo, diagnstico, situacin del paciente (ambulatorio/ingresado) y todas aquellas actuaciones encaminadas a prevenir o corregir problemas relacionados con los medicamentos (PRM) que pudieran afectar al paciente. La disponibilidad de sistemas informticos que proporcionan el seguimiento del perfil farmacoteraputico del paciente, el registro de protocolos de quimioterapia aprobados en el hospital, as como los lmites de dosis, junto con el acceso a datos analticos e informticos del paciente, constituyen actualmente instrumentos fundamentales para facilitar la validacin de la prescripcin, as como para prevenir errores de medicacin. Otros requisitos adicionales son el establecimiento de los requisitos que deben cumplir las prescripciones de citotxicos, considerndose que deben abarcar como mnimo los siguientes datos(5-7): Fecha de prescripcin. Datos de identificacin del paciente: nombre, nmero de historia, localizacin, servicio responsable. Edad, superficie corporal del paciente. Datos de identificacin del mdico: se debe registrar qu mdicos son los responsables de cada prescripcin y las prescripciones deben venir firmadas. Protocolo y nmero de ciclo: se debe disponer en el Servicio de Farmacia de todos los protocolos utilizados en el hospital. Datos de cada medicamento: nombre genrico, dosis en mg o mg/m2, volumen de infusin, va de administracin, duracin de la infusin y fechas de administracin. Se debe evitar la utilizacin de abreviaturas para identificar los medicamentos.
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trabajo y otras medidas generales. La tcnica de trabajo de cada una de las personas que intervienen debe ser evaluada de forma peridica. 4.3.2. Atuendo protector(4, 8,9) Durante la preparacin el personal debe llevar la ropa adecuada con el fin de evitar la contaminacin, preservar la asepsia de las MIV y protegerse a s mismo de contaminaciones por parte del medicamento en el caso de citotxicos. De acuerdo con esto durante la manipulacin el personal debe llevar bata desechable con puos elsticos, (de material no poroso y no productor de partculas) y guantes quirrgicos, recomendndose tambin el empleo de mascarilla. Las joyas de las manos y dedos deben retirarse. Las prendas de vestuario de proteccin (bata, guantes, mascarilla) no deben ser utilizados fuera del rea de preparacin y sern sustituidos cada vez que se abandone dicha rea. Los guantes deben ser sustituidos de forma regular y siempre que ocurra una rotura, contaminacin o pinchazo accidental. En el caso de citotxicos, el material de los guantes presenta una permeabilidad variable, que depende del tipo de citotxico, del tiempo de contacto y del grosor del guante. La proteccin de la piel es especialmente importante ya que algunos agentes son irritantes o vesicantes, o incluso pueden ser absorbidos a travs de la piel. No hay un material que se considere superior a otro, recomendndose guantes quirrgicos de ltex que sean de un grosor suficiente o la utilizacin de 2 pares superpuestos. Se recomienda cambiar los guantes cada hora de trabajo, e inmediatamente cuando se contaminen o se produzca una rotura o pinchazo. 4.3.3. Manipulacin Antes de iniciar la preparacin, en la fase de recogida de medicamentos y materiales, debe comprobarse la integridad de los envases, la caducidad y la presencia de posibles defectos. Una vez seleccionados los productos necesarios, deben retirarse de sus envases exteriores, con el fin de introducir dentro del rea de trabajo, la menor cantidad posible fuentes de contaminacin. La superficie de las ampollas, viales y cierres de los contenedores deben desinfectarse con una gasa empapada en alcohol de 70 antes de introducirlos en la CFL. El resto de los
constitucin, datos de estabilidad en solucin, incompatibilidades, va y forma de administracin, condiciones de administracin y tratamiento de la extravasacin. De forma ptima dicha informacin podra estar incorporada al sistema informtico, como herramienta de ayuda al crear las metdicas de preparacin. El registro y programacin de la prescripcin de citotxicos, debe incluir no slo los medicamentos que van a ser preparados en la CFL para administracin parenteral, sino tambin aquellos otros que forman parte del ciclo de tratamiento y pueden ser citotxicos de administracin por va oral, adems de la medicacin concomitante no citotxica (antiemticos, corticoides, antiulcerosos, antidiarreicos...). 4.3. Elaboracin de MIV Segn establece el Real Decreto 175/2001, todas las operaciones deben realizarse de acuerdo con tcnicas y procedimientos normalizados de trabajo en conformidad con el Formulario Nacional u otros formularios de reconocido prestigio y siguiendo las normas de correcta elaboracin y de control de calidad. De acuerdo con las caractersticas de estas preparaciones los procedimientos normalizados de trabajo deben abarcar los siguientes aspectos: formacin del personal, atuendo, condiciones de asepsia, tcnicas de manipulacin, prevencin de errores, y en el caso de citostticos existencia de manuales de procedimiento especficos, que abarquen no slo la proteccin del medicamento, sino tambin la proteccin del manipulador y otro tipo de personal que pueda tener en contacto con el medicamento en alguna de las fases relacionadas con su utilizacin(1,4,7). 4.3.1. Personal La formacin y entrenamiento especfico del personal responsable del proceso de elaboracin es fundamental para garantizar la calidad de las preparaciones, tanto desde el punto de vista del mantenimiento de las condiciones aspticas, como para evitar errores de medicacin. Para ello es necesario impartir formacin adecuada en tcnicas aspticas, control de las condiciones ambientales del rea de trabajo, manejo de equipos y materiales, clculos de dosificacin, tcnicas de manipulacin, medidas higinicas, vestuario en el rea de

materiales se situarn en condiciones estriles, retirando previamente el envase exterior (jeringas, agujas, equipos de infusin...). La CFL debe ser limpiada y desinfectada de forma regular con agua y un agente jabonoso antisptico que sea apropiado para el acero inoxidable. Antes de iniciar cualquier manipulacin debe adems desinfectarse con alcohol de 70. La colocacin de los medicamentos y materiales dentro de la CFL debe ser tal que no interrumpa la circulacin del aire entre los filtros HEPA y los mismos. Todas las operaciones deben realizarse al menos a 15 cm del extremo frontal de la CFL. Antes, durante y despus de la preparacin de MIV se deben realizar chequeos para garantizar la identificacin y comprobar las cantidades de los aditivos y soluciones IV empleados. Al final de la preparacin el chequeo se debe realizar sobre los envases vacos comprobando la identidad y el nmero de unidades utilizadas en cada preparacin, as como sobre la MIV preparada, comprobando su integridad, ausencia de partculas (visor de partculas), color apropiado, ausencia de turbidez y volumen de la solucin final, as como los datos identificativos de la etiqueta. 4.3.4. Manipulacin de citostticos(5,8,9,10) Los citotxicos poseen potencial carcinognico, mutagnico y/o teratognico. Adems, el contacto directo con ellos puede producir irritacin de la piel, de los ojos o mucosas, o incluso debido a la actividad vesicante de algunos de ellos, ulceracin y necrosis de los tejidos. Por lo tanto durante la manipulacin deben mantenerse una serie de condiciones para minimizar el riesgo de exposicin del personal involucrado. El riesgo de exposicin durante la manipulacin deriva de la generacin de aerosoles, vertidos y contaminaciones. Dadas las caractersticas de estos medicamentos deben existir manuales de procedimiento especficos para la preparacin y manipulacin de los mismos. El personal del Servicio de Farmacia relacionado con la preparacin de citotxicos debe conocer estos manuales y realizar todas las operaciones de acuerdo con las especificaciones en l reflejadas segn sus funciones y nivel de responsabilidad. Dicho personal debe ser formado acerca de los riesgos y precauciones en el manejo de estos medicamentos y recibir adiestramiento en las tcnicas de ma-
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nipulacin correctas, as como en el uso de material de proteccin. Por motivos de seguridad debe evitarse que las personas embarazadas o con lactancia materna intervengan en la manipulacin de estos medicamentos. El farmacutico es responsable de mantener una documentacin actualizada sobre manipulacin correcta, tratamiento de desechos, toxicidad, tratamiento de la exposicin aguda, inactivadores qumicos, estabilidad y compatibilidad. Dicha informacin debe abarcar no slo los citotxicos comercializados, sino tambin aquellos que se encuentran en fase de investigacin clnica en el hospital. Durante la manipulacin deben emplearse las tcnicas correctas tanto para el mantenimiento de las condiciones aspticas como para proteger al personal a la exposicin de citostticos: La preparacin se llevar a cabo en Cabina de Seguridad Biolgica de flujo laminar vertical Clase II tipo B en ambiente controlado. Se recomienda que estas cabinas deben estar funcionando durante las 24 del da, con el fin de prevenir que los aerosoles y vertidos generados durante la preparacin y depositados en la bandeja inferior de la CFL puedan recircular cuando se vuelve a encender la CFL y vuelve a recircular el aire. Se recomienda situar en la zona de trabajo de la CFL un pao absorbente estril con cubierta plstica, con el fin de absorber y facilitar la recogida de posibles derrames. Dicho pao debe ser sustituido siempre que haya una contaminacin y al final de cada sesin de trabajo. Durante la manipulacin se debe mantener una tcnica adecuada orientada a mantener la esterilidad del medicamento y a prevenir/minimizar la formacin de contaminantes. El personal involucrado en la preparacin debe tener experiencia en condiciones de manipulacin y en clculos de dosis. Todos los medicamentos y materiales a utilizar deben situarse dentro de la CFL (encima del pao absorbente) siguiendo las mismas instrucciones que para las MIV, as como un contenedor especial para recoger los viales, ampollas y material utilizado (jeringas, agujas...). Las jeringas y equipos de infusin deben tener conexiones Luer-Lock debiendo asegurarse de que todas las conexiones son seguras.
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En el caso de contacto accidental con la piel, la zona afectada debe lavarse con agua y jabn. Si el contacto es con los ojos, deben lavarse con abundante agua durante al menos 15 minutos y posteriormente acudir al mdico para que evale la posible afectacin.
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Las jeringas deben tener la capacidad suficiente para el volumen del medicamento a preparar y con el fin de no correr el riesgo de que el embolo se separe del cuerpo de la jeringa. El contenido en la parte superior y en el cuello de las ampollas debe ser eliminado antes de su apertura. Para esta se emplear una gasa estril de modo que los posibles vertidos accidentales durante la maniobra sean retenidos en la gasa, as como para evitar accidentes (cortes, contaminacin...). Debe evitarse la presencia de presin positiva o negativa tanto en los viales como en las jeringas. Como proteccin adicional del manipulador, se recomienda emplear filtros de venteo (0,22 m) para evitar los aerosoles que se pueden formar durante la manipulacin de los viales. En el caso de citotxicos para administracin en perfusin IV se recomienda conectar el equipo de infusin adecuado a la solucin IV dentro de la CFL y purgar el equipo con la solucin intavenosa antes de aadir el medicamento. Ello permite la dipensacin listo para administrar y disminuye el riesgo de contaminacin del personal responsable de la administracin. Una vez finalizada la preparacin, esta debe ser identificada mediante la etiqueta identificativa y situar el preparado dentro de un envase transparente con posibilidad de sellado o cierre de cremallera, con el fin de reducir el riesgo de contaminacin durante su transporte y almacenamiento. Para el transporte se situarn dentro de una bolsa con asas y cierre de cremallera, advirtiendo en el exterior que contiene citostticos. Los excesos de medicamento deben mantenerse dentro de los viales originales, bien para su utilizacin posterior si es posible para facilitar el aprovechamiento mximo del medicamento, o para ser desechado sin riesgos. En el caso de ampollas el exceso a desechar se debe situar en un vial vaco estril. Una vez finalizada la preparacin todos los materiales contaminados (guantes, bata, jeringas, agujas, viales, ampollas...), as como los excesos de medicamento no aprovechados, deben situarse en contenedores rgidos especiales para material biopeligroso situados dentro de la CFL. Estos contenedores posteriormente se sellarn y se tirarn en contendores mayores situados fuera de la CFL que sern recogidos por el personal de limpieza para su tratamiento adecuado con el fin de evitar exposiciones y contactos accidentales.
DISPENSACIN DE MIV
5.1. Marco legal Dentro del Captulo IV, Del uso racional de los medicamentos en la atencin hospitalaria y especializada de la ley del medicamento, los artculos 91.2.a y 91.2.b establecen como competencia de los Servicios de Farmacia el garantizar y asumir la responsabilidad tcnica del sistema de dispensacin de los medicamentos precisos para las actividades intrahospitalarias y de aquellos otros, para tratamientos extrahospitalarios que requieran particular vigilancia, supervisin y control. Asimismo, se seala como funcin del farmacutico el establecer un sistema eficaz y seguro de distribucin de medicamentos(11). Con esta base, la FEF desarroll unas normas que con el carcter de recomendacin, tratan de interpretar la legislacin vigente con relacin al control y distribucin de medicamentos en los hospitales. En dichas recomendaciones la SEFH hace referencia a la conveniencia de la centralizacin en el Servicio de Farmacia de la preparacin de las mezclas estriles y de medicamentos citostticos y aconseja la organizacin de circuitos de peticin, dispensacin y distribucin de las mezclas intravenosas elaboradas. De este modo, el farmacutico podr asumir la responsabilidad de la preparacin en condiciones adecuadas de esterilidad, correcto etiquetado, almacenamiento y distribucin(12). El artculo 85.2. de la ley del medicamento, establece adems que las recetas y rdenes hospitalarias de dispensacin debern contener los datos bsicos de identificacin de prescriptor, paciente y medicamentos. Esta dispensacin con receta, ya establecida como norma general en el artculo 31, se hace especialmente necesaria en el caso de las mezclas intravenosas y de los medicamentos citostticos por las peculiaridades que conlleva este tipo de medicamentos y porque facilitar el seguimiento de la teraputica del paciente de una forma individualizada as como el desarrollo de programas de intervencin y atencin farmacutica.

5.2. Dispensacin de medicamentos citotxicos IV La dispensacin de medicamentos citotxicos ha de adecuarse por tanto al sistema de peticin por paciente y debe cumplir los requisitos mnimos establecidos por la FEF para un sistema de distribucin de medicamentos en dosis unitarias, adaptados a las caractersticas propias de las mezclas IV: Envasado unitario e individualizado, garantizando la correcta identificacin del paciente (nombre y apellidos, n de historia, ubicacin, servicio) y de la composicin de la mezcla (principio activo, dosis, vehculo tipo y volumen, fecha, hora, va y forma de administracin, fecha de fabricacin, condiciones de conservacin y caducidad). Acondicionamiento adecuado de manera que la mezcla preparada se dispense lista para su uso (equipos de infusin). La dispensacin cubrir un periodo mximo de 24 horas. En el Servicio de Farmacia se registrar la medicacin dispensada para cada paciente. En cualquier caso, sera deseable la existencia de un procedimiento normalizado de trabajo para la dispensacin de medicamentos citostticos de administracin parenteral. Dicho procedimiento debe establecer como mnimo los siguientes pasos(4,7,8,13): Validacin de la dispensacin: antes de proceder a la dispensacin se debe contrastar frente a los listados de preparacin, la correcta identificacin de todas las MIV preparadas y la concordancia con la prescripcin mdica. Se debe verificar adems el correcto acondicionado exterior de la preparacin de acuerdo con el punto 3.6. de los Quality Standards for the Oncology Pharmacy Service (QuapoS 2000): envase estanco, irrompible y con dispositivo de cierre que minimice el riesgo de contaminacin en caso de accidentes o derrames durante el transporte y almacenamiento y que garantice la proteccin del personal que los transporta; etiqueta en la bolsa exterior con la advertencia medicamentos citostticos. Circuto especfico de distribucin: con el fin de evitar accidentes o almacenamientos en condiciones inadecuadas, los citotxicos son dispensados de forma separada al resto de los medicamentos. En este caso la
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dispensacin a la unidad correspondiente se realiza poco antes de la hora de administracin, debiendo seguirse los mismos controles que en el prrafo anterior. Es aconsejable que el transporte lo realice personal del propio Servicio de Farmacia (celador del servicio) o personal debidamente instruido de las unidades donde se van a administrar, con el fin de observar el cumplimiento de las precauciones idneas durante el mismo. Confirmacin de la recepcin: la dispensacin se realizar a cada unidad de hospitalizacin o atencin ambulatoria, acompaando cada MIV de una hoja identificativa (con copia) donde consten los datos de identificacin del paciente y de la MIV, de forma que la enfermera de la unidad que recibe el tratamiento, compruebe que estos son correctos, firmando su recepcin y devolviendo la copia firmada al servicio de Farmacia para su archivo y comprobaciones posteriores del proceso de dispensacin.
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CONTROL DE CALIDAD
6.1. Concepto de calidad clnica(7, 14-16) En una de las ltimas definiciones de Donabedian, sta se entiende como la obtencin del mximo beneficio para el usuario mediante la aplicacin del conocimiento y tecnologa ms avanzada, tomando en cuenta los requerimientos del paciente as como las capacidades y limitaciones de recursos de la institucin, y de acuerdo con los valores sociales imperantes. Por su parte la Oficina de Evaluacin de Tecnologa (OTA) considera la calidad en el cuidado sanitario como el grado en el que, de acuerdo con el estado actual de los conocimientos, el proceso del cuidado directo al paciente incrementa la probabilidad de obtencin de resultados deseables para el mismo y reduce la probabilidad de obtencin de resultados no deseables. Adaptando estos conceptos a una Unidad Centralizada de preparacin de citostticos, segn recogen Cajaraville y Tams en su Gua de manejo de medicamentos citostticos (2002), para Shaw el objetivo del control de calidad sera garantizar que los agentes antineoplsicos son adecuadamente formulados, preparados y etiquetados, que mantienen un adecuado nivel de esterilidad, que son manipulados de una forma segura y costo-efectiva, y suministrados al paciente en el momento adecuado para su administracin. Para estos autores esta definicin, formulada en el ao 1988 debera
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en la GFT; sesiones conjuntas con facultativos y enfermera. Comprobacin de las dosis prescritas: clculo independiente por diferentes personas, lmites de dosificacin (dosis, tiempos, vas). Estandarizacin de la prescripcin: incluir datos de peso y/o superficie corporal, no emplear abreviaturas ni acrnimos, especificacin del protocolo, fechas de prescripcin y administracin, indicar claramente si la dosis se prescribe por administracin, da o ciclo completo as como el intervalo de dosificacin y la va, precaucin en el uso de decimales y unidades de medida, etc. Elaboracin de las hojas de trabajo: doble chequeo, informatizacin. Educacin al paciente: informacin sobre el medicamento administrado, dosis habitual y prescrita, prevencin y tratamiento de posibles efectos adversos. Comunicacin fluida entre los diferentes profesionales sanitarios implicados. En definitiva, el establecimiento de PNTs que definan con claridad las fases, responsabilidades y actividades dentro del circuito resulta una va efectiva para la prevencin de los errores en quimioterapia. Es aconsejable que en la elaboracin de estos procedimientos colabore un equipo multidisciplinar y que sean aprobados de forma institucional(16). 6.2.2. Control de calidad: aspectos tcnicos(7,9,16,18) La evaluacin de la calidad de una Unidad Centralizada de preparacin de citostticos debe tener en cuenta: a) Validacin de la cabina de seguridad biolgica: periodicidad anual (mnima) y siempre que cambie su localizacin: Eficiencia del filtro HEPA y n de horas de trabajo. Contaje de partculas no visibles. Mediciones anemomtricas (medida trimestral de la velocidad del aire, medida en toda la superficie de flujo laminar). Intensidad luminosa y nivel de ruido en la zona de trabajo. Test de humo (verificacin de la eficacia de la barrera de presin protectora y deteccin de posibles fugas en el filtro).
hoy ser actualizada con la medida de resultados obtenidos y el establecimiento de programas de mejora continua. 6.2. Gestin de la calidad(9,16) Las nuevas tendencias en los sistemas de salud conceden prioridad al establecimiento de protocolos normalizados de trabajo y la evaluacin continua de su cumplimiento como mtodos de mejora de la prctica asistencial. Cada empresa o institucin debe disponer de un programa de garanta de la calidad asistencial adecuado a sus propias necesidades y que en el caso de las Unidades Centralizadas de Citostticos debe abarcar tanto los aspectos tcnicos como la gestin de la calidad global del proceso preparacin-conservacin-dispensacin-administracin-seguimiento teraputico, incluyendo la medida de sus resultados (indicadores). 6.2.1. Procedimientos normalizados de trabajo La estandarizacin de los procesos conlleva una mejora de la calidad de los resultados. En la Gua de gestin de los servicios de farmacia hospitalaria editada por el Instituto Nacional de la Salud en 1997 y que puede consultarse en la pgina web de la FEF, se recomienda expresamente para el rea de elaboracin y para productos citotxicos, la disponibilidad de protocolos escritos sobre preparacin, administracin, extravasacin, contaminacin y eliminacin de residuos(17). Por tanto, las Unidades Centralizadas de Citostticos deben disponer de procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) que deben ser difundidos entre el personal adscrito a la Unidad. Es conveniente su actualizacin anual, y toda modificacin debe comunicarse a las personas implicadas en el proceso. Una mencin especial en este apartado merece la prevencin de los errores de medicacin, pues en el caso de los citostticos un error en la preparacin y/o administracin puede tener consecuencias graves o fatales. Estos errores potenciales pueden minimizarse con la existencia de PNTs. Otras medidas dirigidas a evitarlos incluyen(9): Educacin del personal sanitario: formacin especfica (preparacin, dispensacin, transporte, administracin); informacin de nuevos citostticos incluidos

Revisin elctrica ( motores, componentes electrnicos). b) Control ambiental: evaluacin cada 3-6 meses del contenido microbiano del ambiente. c) Revisin del funcionamiento de frigorficos y congeladores. d) Revisin del funcionamiento de los sistemas de tratamiento del aire. e) Validacin del procedimiento de trabajo asptico: periodicidad semestral. Se realizar un test de simulacin del proceso, siguiendo la misma tcnica de una preparacin normal, pero empleando como producto de trabajo un medio de cultivo microbiolgico lquido, en el que se evaluar ms tarde el crecimiento microbiano que en caso de no producirse indicar que la tcnica de preparacin empleada es asptica y adecuada. Si tras la incubacin se produce crecimiento ser necesario volver a evaluar el proceso, establecer medidas corrrectoras y repetir el test. Otro tipo de test emplea en lugar de medios de cultivo, ampollas y viales que contienen una sustancia conocida medible y cuantificable fcilmente (fluorescena), analizndose al final del proceso los guantes del manipulador y la superficie de la cabina. f) Validacin del producto final: inspeccin visual, transparencia, ausencia de partculas y comprobacin del color habitual de la mezcla final. Puesto que en la prctica habitual resulta imposible el control de calidad de cada preparacin individual, deben establecerse alternativamente controles y simulaciones peridicas que garanticen la ausencia de partculas, contaminantes microbiolgicos y pirgenos en las preparaciones elaboradas. Al partir de productos libres de pirgenos, estos deben lgicamente estar ausentes en la preparacin final, siempre que no se produzca contaminacin microbiana durante la manipulacin. g) Control del personal manipulador: es aconsejable la existencia de un registro del tiempo de exposicin del manipulador, frmacos que manipula, incidentes o exposiciones accidentales y medidas de precaucin tomadas. La realizacin rutinaria de pruebas al personal manipulador resulta controvertida por la falta de selectividad de algunas de estas pruebas. Es recomendable el control analtico rutinario, con especial cuidado en las alteraciones que podran derivarse del manejo de citostticos (cutneas, alrgicas, hepticas, sanguneas, etc.).
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De acuerdo con la poltica de cada institucin, es aconsejable el registro y archivo durante un periodo de tiempo establecido (3-5 aos) de los resultados de la evaluacin y entrenamiento del personal encargado de la preparacin, los controles de temperatura de frigorficos y congeladores dedicados a almacn de medicamentos y mezclas finales que lo requieran, y los resultados de las validaciones de cabinas y controles microbiolgicos. 6.2.3. Calidad del proceso: indicadores de calidad La realizacin de evaluaciones peridicas resulta imprescindible para hacer posible la comparacin con los estndares establecidos. Respecto a estos estndares S. Ibez et al. (1998) proponen en la Revista de Calidad Asistencial (Sociedad Espaola de Calidad Asistencial) los siguientes(19): Criterios y estndares en la manipulacin de citostticos 1. Estructura rea de trabajo especfica para la reconstitucin de citostticos (100%). Cabina de flujo laminar vertical tipo II-B (100%). Controles peridicos de los sistemas de proteccin (100%) 2. Proteccin ambiental y del manipulador Normas de almacenamiento para evitar roturas (100%). Protocolo de actuacin en caso de contaminacin por rotura (100%). Manipulacin en cabina de flujo laminar vertical tipo II.B (100%). Protocolo de actuacin en caso de derrame (100%). Kit de neutralizacin de derrames (80%). 3. Tcnica de preparacin Normas de reconstitucin de citostticos (100%). Normas de procedimiento de trabajo en cabina de flujo laminar vertical (100%). El farmacutico responsable revisar la prescripcin (70%). La preparacin se realizar por personal cualificado, debidamente entrenado (100%). Control de dosis y composicin de las mezclas elaboradas (100%).
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Proteccin durante el transporte para evitar roturas (100%). Por su parte, el Instituto Nacional de la Salud hizo publica tambin en el ao 1998, la Gua para la evaluacin y mejora de los Servicios de Farmacia Hospitalaria que se puede consultar en la pgina web de la FEF. En ella se definen para las diferentes reas y subreas de trabajo, tres niveles de complejidad creciente (nivel III, II y I). Para estos niveles se establecen a su vez una serie de tems los cuales se agrupan en tres categoras ponderadas: (a, 45%) implantacin, (b, 35%) actividad y (c, 20%) calidad. De esta forma la suma de los puntos conseguidos en cada tem permite calcular una puntuacin final en cada nivel, constituyendo un sistema de evaluacin ponderada(20). Dentro de la actividad Elaboracin, en el rea Citotxicos se considera:
Cumplimiento de los requisitos de mezclas intravenosas (100%). Registro de los citostticos preparados (100%). Revisiones mdicas peridicas de los manipuladores (100%). 4. Utillaje Recipiente de recogida de restos de citostticos en la campana (100%). Guantes y batas adecuados para la proteccin del manipulador (100%). 5. Tratamiento de residuos Sistema de recogida y tratamiento de residuos (100%). 6. Dispensacin de citostticos Individualizada, etiquetada por paciente, dosis y va de administracin (100%). Etiqueta identificativa de peligro (100%).
Gua para la evaluacin y mejora de los servicios de Farmacia Hospitalaria. Instituto Nacional de la Salud.
Nivel III A (45%) Existen normas escritas para la prescripcin, preparacin y administracin de medicamentos citotxicos, incluyendo normas escritas para las extravasaciones. Existe una zona diferenciada para su preparacin, siendo imprescindible una campana de flujo laminar vertical. La preparacin de los medicamentos necesarios para todos los pacientes dependientes del hospital est centralizada en el Servicio de Farmacia. B (35%) Existe un registro manual de las preparaciones realizadas. Nivel II Existe un programa informtico que permite el registro de la prescripcin de forma individualizada. La preparacin de los medicamentos citotxicos para todos los pacientes dependientes del hospital est centralizada en el servicio de Farmacia. Nivel I El programa informtico permite integrar la preparacin de citotxicos en el perfil farmacoteraputico del paciente.
Los registros permiten la asignacin de costes por centro de coste o GFH y paciente. Existen protocolos de administracin de terapia coadyuvante, como mnimo en dos reas farmacoteraputicas en las que participa el Servicio de Farmacia.
Los registros permiten la asignacin de costes por GRD. El Servicio de Farmacia participa en el seguimiento clnico del paciente sometido a terapia con citotxicos.
C (20%) Se ha establecido un procedimiento de control y validacin de todos los aparatos e instalaciones utilizadas.

A partir de estos estndares de referencia, se establecern unos indicadores de calidad que pueden ser(7,9,15-16,20-22): 1) Tcnicos: Cumplimiento de la revisin de la preparacin: n de tratamientos revisados. Manipulacin de citostticos: N de citostticos con la dosis correcta. N de citostticos reconstituidos en el disolvente adecuado. N de citostticos que cumplen los requisitos de mezclas intravenosas. N de citostticos con la etiqueta debidamente cumplimentada. N de revisiones mdicas peridicas de manipuladores. Estructura y vestuario: Fecha y n de controles peridicos de cabina Fecha y n de controles ambientales. N de revisiones del vestuario y material de proteccin utilizado. Dispensacin y distribucin. Tiempo transcurrido desde la solicitud del tratamiento al Servicio de Farmacia y su dispensacin. ndice de errores en el envo de tratamientos (ubicacin/servicio). Recogida y tratamiento de residuos: N de derrames correctamente tratados. N de citostticos no utilizados devueltos a farmacia. 2) Teraputicos: Programas especficos de atencin farmacutica en quimioterapia. Protocolos de terapia coadyuvante en los que colabora el Servicio de Farmacia. Por ltimo y en relacin con la garanta de calidad son de especial inters: Las ASHP Guidelines on Quality Assurance for Pharmacy-Prepared Sterile Products(4) publicadas por la American Society of Health-System Pharmacists en el ao 2000 en la revista American Journal of Health-System Pharmacists y en la que clasifica los productos estriles en tres niveles de riesgo para al paciente, definiendo a continua-
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cin para los tres niveles estndares para polticas y procedimientos de trabajo, educacin, entrenamiento y evaluacin del personal, manipulacin y almacenamiento dentro y fuera del Servicio de Farmacia, equipo y utillaje, tcnicas aspticas de preparacin, procesos de validacin, etiquetado, caducidad, documentacin y validacin del producto final. Quapos 2000: Quality Standars for the Oncology Pharmacy Service(13). Elaboradas por el grupo alemn de la ISOPP (International Society of Oncology Pharmacy Practitioners) y parte de la recientemente constituida ESOP (European Society of Oncology Pharmacy, delegacin europea de la ISOPP), recoge estndares de calidad en relacin con el personal, equipamiento, fabricacin, validacin de la tcnica asptica, colaboracin con el servicio y unidades de Oncologa y a tencin farmacutica.
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DOCUMENTACIN DE LA ACTIVIDAD DE LA UMIV
El farmacutico responsable de la UMIV y preparacin de citotxicos debe emitir peridicamente un informe de actividad con el fin de reflejar la carga de trabajo, las caractersticas de las preparaciones llevadas a cabo, optimizar la utilizacin de recursos y la organizacin del trabajo. Dicho informe debe reflejar diaria, mensual y anualmente los siguientes datos: Nmero de mezclas diario y por grupos de aditivos (antibiticos, citotxicos, otros medicamentos). Nmero total de mezclas, media diaria y mximo diario. Nmero de mezclas y pacientes por servicio, indicando tipo de asistencia (ambulatorio o ingresado). Nmero total de pacientes atendidos y por tipo de mezcla. Nmero de ciclos de quimioterapia preparados por Servicio y por tipo de asistencia del paciente (ingresado, ambulatorio).
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FARMACOTECNIA DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
La responsabilidad del Servicio de Farmacia es dispensar nutriciones parenterales garantizando que su
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Todos estos procesos deben estar perfectamente definidos en el manual de procedimientos para la elaboracin de UNP. 8.1. Formulacin/prescripcin de las UNP(23,24,25) Las UNP deben estar diseadas para cubrir los requerimientos individuales de cada paciente, garantizando que las cantidades y concentracin de los componentes son adecuadas teniendo en cuenta el tipo de paciente (adulto o peditrico) y la situacin clnica del mismo. En todo caso es responsabilidad del farmacutico validar que la composicin de cada unidad nutriente es adecuada para el paciente teniendo en cuenta los rangos habituales de aporte y requerimientos, as como en situaciones especiales. Los rangos habituales estn basados en los conocimientos del metabolismo, en los estados de salud y enfermedad, y en la estabilidad, compatibilidad, condiciones de administracin (perifrica o central) y en los requerimientos clnicos. En algunos hospitales es habitual la formulacin de una serie de nutriciones estndar orientadas a pacientes sin alteraciones importantes de la funcin orgnica. Estas tienen las ventajas de un menor riesgo de errores en el momento de la prescripcin, adems de que pueden ofrecer una mayor garanta de un aporte equilibrado y las condiciones de compatibilidad de los componentes estn ms controladas, siempre teniendo en cuenta que estn diseadas para cubrir los requerimientos nutricionales de este tipo de pacientes. En los hospitales en los que se requiere que la prescripcin de UNP sea actualizada de forma completa diariamente puede existir un mayor riesgo de error en la formulacin y en la transcripcin. La validacin del farmacutico debe ir orientada a prevenir este tipo de errores. Para ello es til comparar la prescripcin de cada da con la del da anterior, de modo que la identificacin de desviaciones importantes en las cantidades sin una causa conocida, desencadene un proceso de comprobaciones en orden a prevenir/evitar complicaciones. Es recomendable que se exista un modelo de hoja de prescripcin que contenga informacin bsica sobre identificacin del paciente, diagnstico e indicacin de la Nutricin Parenteral, e identificacin del aporte energtico, volumen y macro y micronutrientes, indicando las unidades de medida o dosificacin de cada uno de ellos, de modo que se
formulacin, condiciones de preparacin, identificacin, estabilidad, conservacin y administracin son correctas y apropiadas de acuerdo con las caractersticas del paciente. La elaboracin de Unidades Nutrientes Parenterales constituye la frmula magistral de mayor complejidad debido a la gran cantidad de componentes que intervienen en su formulacin (aminocidos, hidratos de carbono, lpidos, electrlitos, vitaminas y oligoelementos), el riesgo de incompatibilidades entre ellos, su estabilidad limitada y su posible contaminacin, riesgos que pueden afectar negativamente al paciente, en ocasiones con consecuencias muy graves. La preparacin correcta de las mismas debe cumplir los objetivos de minimizar o eliminar la frecuencia, gravedad y tipo de complicaciones que pueden estar relacionados con su administracin, as como garantizar su eficacia y su utilizacin coste-eficiente. Entre las complicaciones ms graves que se pueden presentar cabe destacar: La embolia pulmonar o distress respiratorio relacionado con la presencia de precipitados de fosfato clcico. Errores en los clculos de la concentracin y cantidades de los componentes, pudiendo originar alteraciones metablicas o electrolticas, o flebitis relacionada con su osmolaridad. Complicaciones infecciosas relacionadas con la rotura de las condiciones de asepsia durante su preparacin. Complicaciones relacionadas con la omisin/exceso de algn componente, o bien por prdida de la estabilidad de alguno de ellos durante el periodo de conservacin. De este modo en la preparacin de UNP hay mltiples puntos crticos que deben estar perfectamente controlados para prevenir tanto los errores de medicacin, como para garantizar la formulacin correcta de estas mezclas. Las reas crticas comprenden desde el proceso de prescripcin hasta la administracin al paciente(23). Segn las directrices de la A.S.P.E.N. los aspectos a controlar comprenden los siguientes procesos(24): 1) Formulacin/prescripcin de las UNP 2) Condiciones de preparacin 3) Estabilidad y compatibilidad de los componentes 4) Filtracin 5) Identificacin

prescriba de modo uniforme y se minimizen los errores en los clculos. La validacin del farmacutico debe incluir no slo la revisin de los requerimientos prescritos (aporte calrico, volumen, macro y micronutrientes), sino la compatibilidad de sus componentes en las cantidades prescritas, as como con aquellos medicamentos que pudieran ir incluidos en la nutricin parenteral (insulina...) de forma que sea una formulacin equilibrada, segura y apropiada para el paciente. Actualmente existen programas informticos, desarrollados por laboratorios farmacuticos, que facilitan la identificacin de formulaciones apropiadas desde el punto de vista de la compatibilidad y poseen sistemas de alerta ante la introduccin de cantidades fuera de los rangos aceptables. En algn caso estos programas permiten obtener un informe detallado diario de todos los componentes de la nutricin realizada a ese paciente para ser incorporado en la historia clnica incluyendo adems la valoracin de su estado nutricional y la incidencia de complicaciones. 8.2. Preparacin de la nutricin parenteral Una vez que la formulacin ha sido validada, el siguiente paso es la preparacin de las unidades nutrientes. Dicho proceso no est exento de complejidad y debe realizarse bajo supervisin directa del farmacutico, siguiendo unas directrices establecidas tanto para garantizar su compatibilidad y estabilidad como las condiciones de asepsia y esterilidad. El proceso de preparacin en s mismo consta de las siguientes fases: 8.2.1. Preparacin y seleccin de los componentes y materiales necesarios Debe existir un modelo normalizado de hoja de trabajo en la que consten los datos de identificacin y localizacin del paciente, la fecha de administracin y los componentes individuales con las cantidades correspondientes necesarias para la preparacin de la NP. Dicho documento se emplear para la seleccin y recogida correcta de todos los productos y materiales necesarios, as como de hoja informativa de metdica de elaboracin. Dicho documento de trabajo deber ir firmado por el farmacutico que ha validado la nutricin y al finalizar la preparacin de la misma por el tcnico o enfermera que ha realizado el proceso.
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Entre la seleccin de los materiales cabe destacar que estos incluyen: Equipos de transferencia, adaptados a la bolsa seleccionada. Bolsa o contenedor final de la NP, se recomienda el empleo de bolsas de plstico EVA, por su menor permeabilidad al oxgeno y multicapa en el caso de que las NP contengan micronutrientes. Jeringas y agujas necesarias para adicionar electrlitos, vitaminas y oligoelementos. Equipo de infusin que ser conectado a la bolsa al finalizar su preparacin y cuya seleccin depender del tipo de bomba a utilizar para la infusin de la NP. Bolsa exterior fotoprotectora, para preservar la NP de la luz UV hasta el final de su administracin.
27) 8.2.2. Metdica de elaboracin(24-2
Debe entenderse que todas las condiciones de manipulacin en cabina de flujo laminar clase 100 recogidas en el punto 4.3.3. son de aplicacin en este caso, salvo aquellos aspectos especficos que se refieran al medicamento citosttico. El proceso de preparacin o llenado de la bolsa de NP se puede realizar de forma manual o mediante procesos automticos de llenado. Tanto en un caso, como en el otro debe estar perfectamente definido el orden de mezclado de los diferentes componentes ya que este punto es crucial para evitar incompatibilidades entre ellos y garantizar la seguridad y efectividad de la mezcla. En general se recomienda mezclar primero las soluciones de aminocidos y glucosa. A esta mezcla se le aaden los electrlitos y oligoelementos, teniendo en cuenta que el calcio se aadir al final y nunca de forma consecutiva con el fosfato. Entre los electrlitos se recomienda aadir primero los cationes monovalentes (sodio, potasio), a continuacin el fosfato y el magnesio, y por ltimo el calcio. La emulsin lipdica se incorpora a la mezcla de aminocidos, glucosa, electrlitos y oligoelementos, con el fin de reducir el riesgo de desestabilizacin de la emulsin por los cationes divalentes. Finalmente se incorporaran las vitaminas. Los lmites precisos de macronutrientes que pueden mezclarse sin que se altere la emulsin lipdica no estn claramente definidos. Para aumentar la seguridad de las mezclas se recomienda una concentracin final de aminocidos superior al 2,5% y que la relacin amino-
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lipdica, invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homogeneidad de la mezcla. En general, no es recomendable aadir medicamentos a la mezcla de nutricin parenteral, salvo en aquellos casos en que su compatibilidad y estabilidad est claramente demostrada y existan suficientes datos que justifiquen la conveniencia de su administracin en perfusin continua (ej.: insulina, ranitidina) considerando siempre la composicin de la NP a la que se va a aadir el medicamento. El procedimiento manual tiene las limitaciones de la inspeccin y clculo visual de los volmenes transferidos, as como de la precisin de las calibraciones marcadas en el envase original o los equipos de transferencia. Adems cuando el volumen de nutriciones a preparar es alto supone una elevada carga de trabajo y mltiples manipulaciones que pueden dar lugar a una contaminacin del producto final, bien por partculas o por microorganismos. Los sistemas automticos de mezclado son el resultado de los avances de la tecnologa con el objetivo de aportar una mayor seguridad, eficiencia y precisin al proceso de preparacin(28-31). En Estados Unidos, aproximadamente el 65% de los hospitales utilizan sistemas automatizados durante el proceso de elaboracin. Estos sistemas permiten la transferencia de volmenes desde el envase original al envase final, bien utilizando un sistema gravimtrico o volumtrico. Los sistemas volumtricos transfieren un volumen especfico de lquido mediante una bomba peristltica. En los sistemas gravimtricos, la medida de volumen transferido se calcula dividiendo el peso de cada producto por su gravedad especfica, convirtiendo as el peso en volumen o viceversa. Una vez que se ha completado la transferencia de todos los lquidos, el sistema compara el peso actual de la bolsa con el peso calculado esperado. Con el empleo de sistemas automatizados deben establecerse responsabilidades y requerimientos para su funcionamiento correcto. Estos requerimientos deben garantizar el nivel de precisin dentro de los lmites del 5%, deben poseer sistemas de alerta y salvaguarda y el software del sistema debe garantizar que se estn produciendo unidades nutrientes sin incompatibilidades fsico-qumicas. Asimismo, debe proporcionarse por parte del proveedor toda la documentacin tcnica necesaria para garantizar la seguridad del sistema.
cidos bsicos/cidos sea mayor que 1,5. La concentracin final de glucosa debe oscilar entre 10-23%. Respecto al pH final debe oscilar entre 5 y 6: un pH cido favorece la estabilidad del calcio con las sales inorgnicas de fosfato. Mientras que el pH de mxima estabilidad de la emulsin lipdica es de 5-10. La SENPE (Sociedad Espaola de Nutricin Parenteral y Enteral) en el documento de consenso sobre preparacin de mezclas de nutriciones parenterales recomienda seguir las siguientes directrices en el llenado manual(26): Mtodo A: A.1. Soluciones de aminocidos + fuente de fosfato A.2. Soluciones de glucosa + resto de aportes por este orden: Glucosa + vitaminas. Glucosa + cationes monovalentes ( Na y K). Glucosa + oligolementos (tener en cuenta que si contienen hierro, la carga trivalente puede desestabilizar la emulsin y que no se podra aadir conjuntamente con las vitaminas). Glucosa + cationes divalentes (Ca, Mg). (No introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el mismo frasco. Aadir los cationes divalentes al final). Si no hay suficientes frascos de glucosa, los aportes se aadirn al final. A.3. Solucin multielectroltica. A.4. Lpidos. Mtodo B: Como norma primero el fosfato, segundo el magnesio y por ltimo el calcio. B.1. Aadir el fosfato a la glucosa y el calcio a los aminocidos en primer lugar. Distribuir los otros aportes en los frascos restantes. B.2. Realizar la mezcla aadiendo primero el fosfato, seguido de los otros micronutrientes excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar precipitacin local y finalmente aadir el calcio. No aadir el calcio y el fosfato de forma secuencial. Agitar la solucin y observar la posible aparicin de precipitados. B.3. A continuacin aadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por ltimo la emulsin

Por su parte el Servicio de Farmacia es responsable del uso y mantenimiento correcto de estos sistemas, debiendo tener en cuenta las siguientes consideraciones(29): El acceso y uso de los mismos debe estar directamente supervisado por un farmacutico responsable del rea de elaboracin o nutricin artificial. Debe determinarse el personal del servicio con acceso a su manejo, el cual deber tener un grado de competencia previamente evaluado. La secuencia de transferencia de los componentes debe estar reflejada y garantizada en la documentacin tcnica del fabricante, no pudiendo alterarse sin autorizacin del farmacutico. La precisin del sistema debe ser evaluada y calibrada peridicamente. Debe existir un sistema de control de calidad de las operaciones realizadas y del funcionamiento del sistema. En la actualidad existen preparados comerciales estndar de mezclas 3 en 1 y bolsas bi- o tricompartimentales que mantienen separados por una membrana los macronutrientes, aminocidos(con o sin electrlitos) y glucosa hasta el momento de la elaboracin. Estos preparados agilizan la preparacin manual, limitndose a aadir los micronutrientes y los lpidos siguiendo los mismos requisitos e instrucciones. En el caso de las tricompartimentales, contienen los 3 macronutrientes, aminocidos, glucosa y lpidos que se mezclan en el momento de la elaboracin, debiendo aadirse solamente los micronutrientes al final. 8.2.3. Esterilidad y condiciones de asepsia (4,24,25,32) Dado que la Nutricin Parenteral debe ser una preparacin estril, el proceso de elaboracin debe garantizar el mantenimiento de las condiciones de asepsia durante la manipulacin para conseguir la esterilidad del producto final. La composicin de la NPT constituye un medio de cultivo idneo para determinados grmenes, sobre todo Gram negativos y hongos (principalmente Candida albicans). El origen de la contaminacin puede estar bien en las condiciones ambientales (contaminacin del aire y presencia de corrientes durante la elaboracin) o en una manipulacin no idnea. La A.S.P.H. incluye la
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preparacin de NP dentro de la categora de riesgo 2 para preparaciones estriles. La complejidad de su preparacin exige mltiples transferencias de volumen y aditivos, con sus correspondientes manipulaciones, aumentando el riesgo de contaminacin. Los requerimientos mnimos para su preparacin asptica incluyen: a) Disponibilidad de Cabina de Flujo Laminar (CFL) horizontal clase 100, situada en un espacio (sala) con condiciones parcialmente controladas (Clase 100.000). Si es posible lo ptimo es disponer de una sala con ambiente controlado (Clase 100). b) Las reas crticas de trabajo deben desinfectarse frecuentemente. Las CFL deben desinfectarse antes y despus de cada proceso de preparacin con un agente adecuado. c) Los suelos y superficies del rea controlada deben desinfectar al menos diaria y semanalmente, respectivamente. 8.2.4. Control de calidad de la Preparacin El control de calidad de las mezclas de nutricin parenteral debera seguir las directrices y recomendaciones de preparaciones estriles, pero dada la complejidad de este tipo de mezclas, estos deben adaptarse a las caractersticas de la nutricin parenteral y su proceso de preparacin. El control de calidad debe abarcar los siguientes aspectos(24,25,33,34): Evaluacin del cumplimiento de las normas de procedimiento en la elaboracin de Nutriciones Parenterales. Control visual: cada formulacin debe someterse a una inspeccin visual para detectar la formacin o presencia de partculas contaminantes, as como la integridad de la emulsin. El objetivo es identificar partculas mayores de 50 mm, as como signos de inestabilidad o incompatibilidad. Se debe inspeccionar la mezcla antes de aadir los lpidos, para facilitar la deteccin de partculas. Una vez aadidos los lpidos, el objetivo es observar la integridad de la emulsin y detectar cualquier inestabilidad de la misma. Control gravimtrico: el objetivo es controlar que el peso final de la bolsa de nutricin parenteral se encuentra dentro de un margen razonable respecto al peso calculado. Este proceso evala solo el peso final y
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vo. Estos controles habitualmente son coordinados por el Servicio de Medicina preventiva y se realizan con una periodicidad mensual o bimensual. 8.3. Estabilidad y compatibilidad de la nutricin parenteral 8.3.1. Estabilidad La estabilidad fsico-qumica es uno de los problemas principales asociados a la preparacin de NP. Especialmente ciertos aminocidos, los lpidos y las vitaminas son ms susceptibles a la degradacin(24,25,27). La decoloracin de los aminocidos comerciales no suele estar asociada a efectos adversos, Sin embargo, para prevenir la oxidacin de determinados aminocidos, as como la decoloracin, se deben mantener las soluciones en sus envases originales, protegidos de la luz, hasta el momento de su utilizacin. Asimismo, es recomendable proteger la solucin con la mezcla final con una bolsa fotoprotectora hasta el final de su administracin. La reaccin de Maillard, que se produce al reaccionar los aminocidos con la glucosa, da lugar a una coloracin amarillenta a pardo oscuro. El desarrollo de esta reaccin depende de las concentraciones, del pH de la mezcla (el pH elevado la favorece), del tiempo y de la temperatura. Los aminocidos bsicos, como lisina e histidina son los que presentan mayor probabilidad de reaccionar. Entre las multivitaminas, varias presentan inestabilidad fsico-qumica, sin embargo es raro que aparezcan alteraciones clnicas asociadas. Este aspecto adquiere importancia cuando se aaden las vitaminas a nutriciones preparadas con varios das de antelacin a su administracin, en pacientes con dficits importantes o pacientes que reciben NPT durante largos periodos. As la vitamina A sufre degradacin y adsorcin al material plstico de la bolsa. La degradacin del cido ascrbico puede dar lugar a la precipitacin de oxalato clcico, ya que el cido oxlico producido en su degradacin reacciona con el calcio. La degradacin del cido ascrbico est relacionada con la cantidad de oxgeno presente con el cual reacciona. La tiamina puede degradarse por la presencia de bisulfito sdico. Esta degradacin depende de la concentracin de bisulfito, de modo que concentraciones superiores a 3 mEq/l producen una degradacin significativa de la tiamina y tambin de la vitamina A. La presencia de oligoelementos puede ace-
no de cada componente y se realiza con los mtodos automatizados gravimtricos. Control fsico-qumico: la ASPEN recomienda medir de forma rutinaria la concentracin final de glucosa en muestras aleatorizadas. Se pueden emplear mtodos qumicos para la determinacin directa de la glucosa, o bien el anlisis refractomtrico, en este caso solo til para las mezclas binarias. Control microbiolgico: el riesgo de contaminacin microbiolgica de las nutriciones parenterales es bajo si se controlan las condiciones de preparacin asptica y sta se realiza en una Cabina de Flujo Laminar. Las NP deben satisfacer los ensayos biolgicos de esterilidad y de determinacin de pirgenos de la Real Farmacopea Espaola para fluidos de gran volumen. Diariamente se deben tomar muestras de todas las nutriciones preparadas, y cultivar de forma aleatoria algunas de ellas por inoculacin de una alcuota de la NP a un medio de cultivo para bacterias y hongos o bien mediante filtracin de 50 ml de la NP y recogida posterior del filtro sobre una placa de agar-sangre. El mtodo permite conocer la seguridad del procedimiento de trabajo en lo que se refiere a contaminacin microbilogica aunque no permita a priori validar la esterilidad de una determinada unidad nutriente. El resto de las muestras se conservarn en la nevera, de modo que se pueda realizar un anlisis microbiolgico posterior en determinados casos en que interese determinar que la fuente de infeccin de un paciente pudiera ser la NP. Adicionalmente se deben tomar muestras de forma peridica del aire de la CFL, as como del aire de la sala donde se preparan las NP. El muestreo ambiental puede realizarse utlizando tcnicas de sedimentacin en placa. Se deben colocar en determinados puntos fijos de la sala as como en la CFL. La exposicin debe realizarse dejando las placas de agar durante 2 horas impidiendo la entrada al rea blanca durante el muestreo. Otra alternativa es utilizar un muestreador volumtrico ambiental recogiendo 1 m3 de aire y sembrando posteriormente el filtro en una placa de agar sangre. El muestreo de superficies debe incluir los puntos crticos de la zona de CFL (esquinas laterales, bordes), puede realizarse mediante placas de contacto (un contacto durante 5 segundos con la superficie a estudiar) o bien mediante isopado con un isopo humedecido en solucin salina recogiendo una superficie 4 x 4 cm. El control de guantes puede realizarse por contacto de los dedos sobre una placa durante 5 segundos y posterior culti-

lerar la degradacin de las vitaminas hidrosolubles, por lo que se recomienda alternar la administracin de oligoelemetos y vitaminas, no formulndolos juntos en la nutricin. Las reacciones de degradacin de las vitaminas estn adems influenciadas por el pH, la luz ultravioleta y la temperatura. Para evitar estos problemas se recomienda aadir las vitaminas justo antes de la infusin y dar una estabilidad reducida a las NP que llevan adicionadas vitaminas, recomendndose un mximo de 24 horas. Respecto a los lpidos, la estabilidad de la emulsin est influenciada por la presencia y concentracin de determinados cationes especialmente di- y trivalentes) en la nutricin parenteral, el pH (siendo el pH de mxima estabilidad de 5-10) y las temperaturas extremas (<0 C o > 30 C). Para disminuir su inestabilidad las preparaciones lipdicas suelen llevar adicionado un agente emulsificante (lecitina de huevo, oleato sdico). La velocidad de agregacin de las partculas depende de la concentracin de determinados electrlitos y oligoelementos, considerndose que cunto mayor es la valencia, mayor es el efecto desestabilizante. Hay 2 estadios de desestabilizacin de la emulsin: la floculacin y la coalescencia. En la floculacin las partculas comienzan a agregarse pero no estn fusionadas, siendo el proceso reversible mediante agitacin. Se caracteriza por la presencia de una capa cremosa visible en la superficie de la emulsin. El estadio final de desestabilizacin de la emulsin es la coalescencia, en la que tiene lugar agregados de partculas lipdicas de tamao entre 5 y 50 mm. Esta situacin ya es irreversible y se caracteriza por la aparicin de gotas de grasa de color amarillento flotando en la superficie de la nutricin. La presencia de estas gotas debe considerarse insegura e inaceptable para la administracin de la nutricin, debido a las complicaciones pulmonares que se pueden producir al obstruir estas partculas los capilares pulmonares (embolia pulmonar, infeccin respiratoria, distress respiratorio, etc). Como valor umbral de la estabilidad de la emulsin en las mezclas de NPT se considera que cuando el porcentaje de partculas de grasa mayores que 5 m supera el 0,4% tiene lugar la separacin de las fases. Desde el punto de vista clnico, el 99% de los glbulos de grasa deben ser inferiores a 1m y la presencia de glbulos superiores a 5 m debe ser inferior o igual al 0,05%(25). La estabilidad vara segn los diferentes tipos de emulsin. Cuanto ms larga es la cadena hidrocarbonada, mayor es la diferencia fsico-qumica entre las fases acuosa y oleosa. La presencia de cidos grasos de
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cadena media, parece mitigar los efectos desestabilizantes de los triglicridos de cadena larga, de modo que las emulsiones MCT/LCT son ms estables que las que contienen solo LCT. Asimismo, las emulsiones de aceite de oliva son ms estables que las de LCT de aceite de soja, posiblemente por la presencia de oleato sdico como emulsificante(35). Los lpidos presentes en las formulaciones de nutricin parenteral pueden sufrir un proceso de oxidacin y originar perxidos, los cuales son potencialmente txicos debido a su capacidad para generar la formacin de radicales libres. Esta circunstancia puede ser especialmente peligrosa en recin nacidos, prematuros y pacientes crticos. Entre los factores que estn relacionados con el grado de oxidacin de los lpidos se encuentran(36): La cantidad de cidos grasos poliinsaturados ya que estos son oxidados con mayor facilidad. Las emulsiones que contienen MCT son menos oxidables que las que contienen slo LCT, ya que su contenido es menor. Adems la velocidad de la formacin de lipoperxidos tambin es menor. La introduccin de aire dentro de la bolsa durante el proceso de preparacin de la nutricin. Se recomienda utilizar envases no rgidos que no precisen la entrada de aire para su incorporacin por gravedad, o bien realizar el llenado de la bolsa en atmsfera de nitrgeno. La presencia de bisulfito en algunas soluciones de aminocidos, que acta como antioxidante. Las vitaminas: el tocoferol es un antioxidante a bajas concentraciones, sin embargo en cantidades elevadas su efecto puede ser el contrario. La presencia de preparados multivitamnicos est relacionada con una mayor concentracin de perxidos, debido al proceso de oxidacin que sufren determinadas vitaminas, principalmente el cido ascrbico, y a la presencia de polisorbatos en estos preparados. El material de la bolsa de la NP, siendo mayor la permeabilidad al oxgeno de las bolsas de material EVA monocapa. Actualmente se recomienda el empleo de bolsa multicapa, que presentan una menor permeabilidad. La exposicin a la luz, ya que la presencia de la misma acelera la formacin de perxidos. Para evitarlo debe protegerse la bolsa durante la administracin con una bolsa fotoprotectora.
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El calcio y el magnesio pueden reaccionar con el bicarbonato, formando precipitados de bicarbonato clcico y de magnesio, por lo que se recomienda emplear sales de acetato en vez de bicarbonato. La temperatura elevada aumenta el riesgo de precipitacin de fosfato clcico. Este proceso puede producirse despus de la preparacin de la nutricin, durante su conservacin o su administracin, siendo especialmente peligroso al no ser visible en la inspeccin previa, pero pudiendo desarrollarse dentro del catter debido a la temperatura del organismo. Respecto a las condiciones de conservacin de la NP se recomienda el almacenamiento una vez preparadas en condiciones de refrigeracin y protegidas de la luz. Las mezclas sin oligoelementos y vitaminas presentan una mayor estabilidad en estas condiciones. Cuando se incorporan vitaminas se recomienda utilizar bolsas multicapa para aumentar la estabilidad. De forma orientativa puede estimarse una estabilidad de 5 das para una NP sin micronutrientes, de 2-3 das con vitaminas u oligoelementos, mientras que con vitaminas y oligoelementos se recomienda no almacenar. Las condiciones de conservacin durante la administracin incluyen esperar a alcanzar la temperatura ambiente si se ha mantenido en nevera, agitar previamente la bolsa para homogeneizar y proteger de la luz durante la administracin. No prolongar la administracin ms de 24 horas. 8.4. Filtracin en lnea El empleo de filtros en lnea durante la administracin de la nutricin parenteral puede prevenir el paso de partculas, aire y grmenes al organismo del paciente, recomendndose actualmente su empleo(24). Durante el proceso de elaboracin se puede producir el paso de partculas materiales a la solucin final, asimismo la formacin de microprecipitados con partculas entre 5 y 20 m, que al pasar a la circulacin sistmica pueden dar lugar a complicaciones pulmonares graves o a la oclusin del catter venoso. Como estndar se recomienda para el caso de mezclas ternarias el empleo de filtros de 1,2-5 m, capaces de retener partculas y microprecipitados, as co-mo organismos tipo Candida. En el caso de mezclas binarias (sin lpidos), los filtros sern de 0,2-1,2 m, capaces de retener tambin microorganismos en el caso de los de 0,2 m. Como estndar los de 1,2 m seran tiles para to-
Los oligoelementos pueden inducir la transformacin de perxidos en radicales libres.

26) 8.3.2. Compatibilidad(24-2
Los principales riesgos de las incompatibilidades en las mezclas de nutricin parenteral se producen cuando se formas macroprecipitados mayores de 5-7 mm y estos pasan a la circulacin sistmica. Estos precipitados se pueden desarrollar cuando se aade una combinacin incompatible de varias sales de electrlitos. El problema principal lo representan las sales de calcio, las cuales son muy reactivas, siendo la precipitacin de fosfato clcico una de las incompatibilidades ms peligrosas. La formacin de estas sales se puede evitar teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: Las sales de gluconato clcico son menos reactivas que el cloruro clcico. El empleo de sales orgnicas de fosfato es preferible a las inorgnicas y las monobsicas preferibles a las dibsicas. Las sales de fosfato deben aadirse a la mezcla, antes que las de calcio y nunca de forma consecutiva las dos. Se recomienda aadir el calcio hacia el final de la nutricin. En el caso de ser necesaria la adicin de sales alcalinizantes, debe emplearse acetato de sodio o potasio, en vez de bicarbonato. La precipitacin de fosfato clcico depende de varios factores como son el pH, la concentracin de ambos iones, la presencia de otros cationes divalentes y la temperatura. El pH es uno de los factores determinantes de la compatibilidad entre calcio y fosfato, de modo que la solubilidad disminuye al aumentar el pH final de la mezcla. El pH cido favorece la forma monobsica de fosfato, ms soluble. La concentracin de calcio libre es el segundo factor en importancia, siendo preferible utilizar sales orgnicas (gluconato clcico) que presentan un menor grado de disociacin. El magnesio forma complejos ms solubles y estables con el fosfato, por lo que la adicin del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentracin de fosfato en solucin capaz de reaccionar al aadir el calcio, disminuyendo el riesgo de precipitacin.

do tipo de nutriciones. Se recomienda que estos filtros sean renovados cada 24 horas. 8.5. Identificacin de las formulaciones de nutricin parenteral Las etiquetas identificativas de las unidades nutrientes deben contener informacin relativa a(24,33): Identificacin del paciente: nombre, nmero de historia, localizacin y servicio. Identificacin de la composicin de la nutricin indicando: Contenido calrico. Volumen total. Contenido de cada uno de los componentes base (aminocidos, glucosa, lpidos). Se recomienda expresarlo en gramos en el volumen final. Tambin se puede expresar en gramos/litro o concentracin final. Contenido de cada uno de los aditivos: Electrlitos: miliequivalentes o milimoles totales, indicando los cationes (ej.: Na 80 mEq) y aniones (ej.: Cl 80 mEq) individualmete. Polivitaminas: volumen del preparado estndar utilizado. Oligoelementos: volumen del preparado utilizado. Medicamentos: dosis o n de unidades de dosificacin adicionadas. Va de administracin. Velocidad de administracin. Fecha de administracin y caducidad. Condiciones de conservacin hasta su administracin. Actualmente existen diferentes programas informticos que crean de forma automtica la etiqueta identificativa, al programar los datos del paciente y de la nutricin. Permiten adems obtener adems automticamente la hoja de elaboracin as como un registro de los diferentes componentes utilizados con cada NP elaborada. 8.6. Documentacin de la actividad de la Unidad de Nutricin El farmacutico responsable de la unidad de nutricin debe emitir peridicamente un informe de actividad con el fin de reflejar la carga de trabajo, las caractersticas de las nutriciones elaboradas, optimizar la
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utilizacin de recursos y la organizacin del trabajo. Actualmente existen aplicaciones informticas que permiten una obtencin automtica de estos indicadores. Dicho informe debe reflejar mensual y anualmente los siguientes datos: Nmero de nutriciones parenterales preparadas. Nmero de nutriciones parenterales por servicio. Nmero de pacientes total y por servicios. Nmero pacientes por indicacin. Coste medio de la NP por paciente. Estado nutritivo final e incidencia de complicaciones (anual). Controles de la metdica de trabajo realizados. En los ltimos aos los continuos desarrollos tcnicos han contribuido a mejorar las condiciones de manipulacin y de seguridad en la preparacin de mezclas intravenosas y nutriciones parenterales en los Servicios de Farmacia. La implicacin del Servicio de Farmacia junto con la colaboracin de la industria en la bsqueda de la seguridad y eficacia de sus preparaciones estar orientada en los prximos aos hacia un mayor beneficio en la atencin del paciente y su calidad de vida. BIBLIOGRAFA 1. Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero del Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. Borrs Almenar C, Prez Peir C, Jimnez Torres NV. Unidades de Terapia Intravenosa. En: Mezclas Intravenosas y Nutricin Parenteral, 4 ed., 34-61, Valencia 1999. 3. Fossa P. Unidad centralizada de mezclas intravenosas. En: Curso de Administracin de Servicios Hospitalarios de la Clnica Universitaria: El Servicio de Farmacia, 465-85, Pamplona 1992. 4. American Society of Health System Pharmacists. ASHP Guidelines on Quality Assurance for Pharmacy-Prepared Sterile Products. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57:1150-69. 5. Idoate A. Unidad de reconstitucin de citostticos. En: Curso de Administracin de Servicios Hospitalarios de la Clnica Universitaria: El Servicio de Farmacia 1992; 487-509. 6. Cajaraville G. Patient safety issues on handling citotoxics. EHP 1998; 4:s22-s24. 7. Cajaraville G, Tams MJ. Gua de manejo de medicamentos citostticos. Pharmacia Oncology. Sani-
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2.7.2.

Formas farmacuticas estriles: mezclas intravenosas, citostticos, nutricin parenteral

ESTRUCTURA FSICA Y EQUIPAMIENTO DE LA UNIDAD DE MEZCLAS INTRAVENOSAS (UMIV)

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