Unin a protena plasmtica La eficacia de un frmaco puede ser afectada por el grado de unin a las protenas dentro del

plasma sanguneo. La mnima parte unida de un frmaco puede atravesar de manera eficiente las membranas celulares o difundirse. Las protenas comunes a las cuales se une un frmaco son la albmina serosa humana, las lipoprotenas, glicoprotenas , y a las globulinas. Un frmaco en la sangre existe en dos formas ligado o suelto. Dependiendo de la afinidad especfica del medicamento con el plasma, una proporcin del mismo puede unirse a las protenas del plasma y el resto quedar libre, si la interaccin molecular protenica es reversible, entonces existir un equilibrio qumico entre los estados libre y ligado, tal: Protena + frmaco Complejo Frmaco-Protena Notablemente, es la fraccin libre la que exhibe los efectos farmacolgicos. Es tambin la proporcin libre la que puede ser metabolizada o excretada. Por ejemplo la fraccin lmite del anticoagulante warfarina es un 99%. Esto significa que la cantidad de Warfarina en la sangre un 99% est unida a las protenas del plasma. El remanente 1% es la cantidad activa y que puede ser excretada. La unin protenica puede influir en la vida media de eliminacin en el cuerpo. La proporcin ligada puede actuar como un depsito o reserva del frmaco que es liberado lentamente como proporcin libre. Mientras que la parte libre es metabolizada o excretada del cuerpo, la proporcin ligada sera liberada a fin de mantener el equilibrio. Dado que la albmina es ligeramente bsica, los frmacos cidos o neutrales se unirn primariamente a ella. Si la albmina se satura , entonces los frmacos se unirn a las lipoprotenas. Los frmacos de perfil bsico se unirn a la cida alfa-1 glicoprotena cida. Esto es relevante ya que diversas condiciones mdicas pueden afectar los niveles de albumina, alfa-1 glicoprotena cida y lipoprotenas. ndice [ocultar]

1 Variables que afectan la unin protenica plasmtica 2 Interaccin entre frmacos 3 Software para la prediccin de la unin a protena plasmtica 4 Referencias 5 Vase tambin Variables que afectan la unin protenica plasmtica [editar] A partir de que es la fraccin no ligada (libre) la que exhibe los efectos farmacolgicos, es importante saber que puede afectar a la fraccin libre. La fraccin no ligada puede ser alterada por un nmero de variables tales como: la concentracin de frmaco en el cuerpo, la cantidad y calidad de protena plsmica, y otros frmacos que pueden estar unidos a las protenas del plasma. Una alta concentracin de frmaco conducira a tener una alta proporcin de fraccin libre, dado que las protenas del plasma se encontraran saturadas con frmaco y cualquier exceso de l quedara libre. Si la cantidad de protena plsmatica decrece (caso de una catabolismo, desnutricin, Padecimiento Heptico, o

Enfermedad renal), ello tambin provocara la formacin de una fraccin libre. Adicionalmente, la calidad de la protena plasmtica puede afectar en cuantos sitios se puede dar la unin en la protena. Interaccin entre frmacos [editar] Usar dos frmacos al mismo tiempo puede afectar las fracciones libres respectivas de manera recproca. Por ejemplo, asumimos que el frmaco A y B ambos son unibles a las protenas. Si el A se administra, se unir a las protenas plasmticas de la sangre. Si se administra el frmaco B, puede desplazar al A de las protenas, incrementando la fraccin libre de A, ello incrementa los efectos de A ya que solamente una fraccin libre puede exhibir actividad. Ver ejemplo de abajo: Antes de desplazo Despus de desplazo % incremento de fraccin libre

Frmaco A

% unido

95

90

% libre

10

+100

Frmaco B

% unido

50

45

% libre

50

55

+10

Ntese que para el frmaco A, el % de incremento de la fraccin libre es de un 100%, de ah que el efecto farmacolgico se ha duplicado. Este cambio en el efecto podra tener consecuencias adversas. Este efecto de la unin protenica es muy significante con frmacos que son altamente unibles a las protenas (>95%) y tienen un bajo ndice teraputico tales como la warfarina. Un bajo ndice terapetico indica que hay un alto riesgo de toxicidad al usar el frmaco. En vista que la warfarina es un anticoagulante con un bajo ndice terapetico, la warfarina puede causar hemorragia si no se mantiene el grado de efecto farmacolgico. Si un paciente que esta bajo administracin de warfarina e ingiere otro frmaco que pueda desplazar a la warfarina de la unin protenica ello puede incrementar el riesgo de una hemorragia.

El ndice teraputico o IT constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Se expresa numricamente como una relacin entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporcin "x" de la muestra y la dosis que causa el efecto teraputico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporcin "y" de la muestra. Este concepto se puede formular como:

donde el nmero 50 significa el 50% de la poblacin. El margen de seguridad es tanto mayor cuanto mayor es el valor del ndice siendo extremadamente reducido y por tanto muy peligroso el consumo del medicamento cuando el valor se aproxima a 1.

REVISAR EL ANTERIOR PARCIAL DE FARMACO Hidrlisis (del griego: , hudr, agua; y , lysis, ruptura o disociacin) es una reaccin qumica entre una molcula de agua y otra molcula, en la cual la molcula de agua se divide y sus tomos pasan a formar parte de otra especie qumica. Esta reaccin es importante por el gran nmero de contextos en los que el agua acta como disolvente. ndice Volumen de distribucin Saltar a: navegacin, bsqueda El volumen de distribucin (VD), tambin conocido como volumen de distribucin aparente (VDA), es un trmino farmacolgico usado para cuantificar la distribucin de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administracin va oral o parenteral. Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de frmaco necesitara estar uniformemente distribuida para que en todos los rganos o compartimentos haya una concentracin de ste igual a la que hay en el plasma sanguneo. El volumen de distribucin puede verse incrementado en insuficiencia renal (debido a retencin de lquidos) o en insuficiencia heptica (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unin a protenas plasmticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratacin. El volumen de distribucin inicial describe las concentraciones plasmticas previas a la obtencin del volumen aparente de distribucin, y usa la misma frmula. Ecuaciones El volumen de distribucin se calcula usando las siguientes ecuaciones: De esa ecuacin se puede tambin calcular la dosis requerida para alcanzar cierta concentracin plasmtica puede ser determinada si se conoce la VD. VD no es en realidad un volumen real, ms bien refleja como un medicamento se distribuir por todo el cuerpo dependiendo de ciertas propiedades fisicoqumicas, como la solubilidad, carga, tamao, etc. Las unidades del volumen de distribucin tpicamente se reporta en (mililitros o litros)/Kg de peso corporal. El hecho de que VD es una relacin de un volumen teortico sobre una unidad fija de peso corporal explica porque VD para los nios es tpicamente mayor que para los adultos, an cuando los nios son ms pequeos y pesan menos. A medida que la composicin del cuerpo cambia con la edad, VD disminuye. La VD tambin puede ser usada para determinar cuan rpido un medicamento llegar a los tejidos del cuerpo en relacin con la sangre:

Donde:

VP = volumen plasmtico VT = volumen aparente de tejidos fu = fraccin libre (no unida a protenas) en el plasma fuT = fraccin libre en los tejidos

Ejemplos Frmaco Warfarina Teofilina cido Acetilsaliclico [[Cloroquina Muestra molculas altamente lipoflicas que son secuestradas en la grasa corporal total. NXY-059 8L Molcula hidroflica altamente ionizada. VD Comentarios 8L Refleja un alto grado de unin proteica. Representa una distribucin en toda el 30L agua corporal. Representa una distribucin en toda el 10L agua corporal.

Aclaramiento corporal: significado fisiolgico del mismo El concepto de aclaramiento corporal se basa en el hecho de que cuando un medicamento ingresa al organismo se ponen de inmediato en marcha una serie de procesos para eliminarlo o biotransformarlo. Lgicamente, el organismo no discrimina si la molcula ha ingresado para ayudarlo o no, para este simplemente es una molcula ms que debe ser eliminada. Aunque el principal rgano donde se produce la biotransformacin de los frmacos es el hgado, todos los tejidos tienen en mayor o menor medida, cierta capacidad para la biotransformacin de frmacos. De la misma manera aunque el rin es el rgano encargado de la eliminacin y excrecin de molculas va orina, esta eliminacin puede realizarse por otras vas como leche, lgrimas, saliva y sudor entre otras. El punto crtico reside en que los frmacos llegan a estos sitios va la circulacin sangunea arterial, por lo que una vez que los tejidos han sido irrigados parte del medicamento ha sido biotransformado o eliminado. De manera que la concentracin del frmaco en la sangre venosa es menor a la concentracin que se hallaba en la sangre arterial al ingresar a los tejidos. En resumen; hay un volumen de sangre o plasma que por unidad de tiempo fue depurado de medicamento. El aclaramiento o clearance total (ClT) es ese volumen. El ClT se calcula como la relacin entre la dosis administrada por va intravascular (Div) y el ABC resultante (ABCiv) segn la siguiente relacin:

Cl T

D iv ABC iv

El aclaramiento corporal total (ClT) se expresa como volumen de sangre o plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo por kg de peso vivo (volumen / tiempo x peso). El ClT es la suma de todos los aclaramientos parciales llevados a cabo en los diferentes rganos y tejidos tal como se presenta en la siguiente ecuacin:

ClT = ClH + ClR + Clotros

donde ClH es el aclaramiento heptico, ClR es el aclaramiento renal y Clotros es el aclaramiento levado a cabo en otros tejidos y rganos. La importancia de ClT consiste en que permite estimar la capacidad de un organismo para depurar un medicamento, pero quiz su utilidad ms relevante consiste en la estimacin de dosis teraputicas y el diseo de esquemas teraputicos mediante procedimientos matemticos que se realizan en la fase de desarrollo de un frmaco y que no sern tratados aqu por la complejidad de los mismos y porque estn fuera del objetivo de este texto. Mayor solubilidad en agua facilita eliminacin La eliminacin de un xenobitico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultnea. Hay frmacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos. La mayor parte de los xenobiticos por su tamao, son sustancias que se podrn filtrar en el rin, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carcter apolar se reabsorbern en el tbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimticos que estn especializados en la metabolizacin de sustancias exgenas, estos sistemas tambin metabolizan sustancias endgenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A. El metabolismo de los xenobiticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.

REACCIONES DE FASE I Son lo que se llama comnmente como reacciones de funcionalizacin, lo que hacen es transformar desde el punto de vista qumico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque tambin hay reacciones de reduccin y de hidrlisis.

Oxidacin: el 80 % de los xenobiticos van a sufrir oxidacin, va a tener lugar sobre todo en el hgado, aunque tambin en la mucosa intestinal, en el rin y en el pulmn. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450. Reduccin: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxgeno. Hidrlisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar pptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptdicos, siendo mas inespecficas que el resto.

Citocromo p-450 (CYP450) Todos los enzimas de esta familia son homoprotenas que cuando se combinan, cuando estn reducidas absorben a 450 mn. Son enzimas que se encuentran en el retculo endoplasmtico liso y su mecanismo de accin es el siguiente: en primer lugar la molcula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapndose el sustrato al citocromo frrico, formndose el complejo citocromo-xenobitico reducido. Un electrn es transferido al tomo Fe, pasando ste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a travs de NADPH. El complejo al combinarse con oxgeno, se forma un complejo citocromo-xenobitico-oxgeno, que sufrir una segunda reduccin por accin del NADPH. Este intermediario pierde una molcula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por ltimo el frmaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+. El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobiticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3). Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con nmero. Cuando se habla del metabolismo de un xenobitico que se realiza a travs del citocromo p, la enzima se denomina con el nmero de familia, subfamilia y la isoforma: CYP2C9 Todas son protenas caracterizadas qumicamente, funcional y estructuralmente.

Familia

Subfamilia

Isoforma

A B

1,2 1

Familia 1: son pocos los frmacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos txicos. Cafena y teofilina.

Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobiticos. Los frmacos no tienen especificidad frmaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes. Esta familia presenta polimorfismos genticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los frmacos tambin ser diferente. Es importante sobre todo en frmacos con margen de seguridad pequeos.

Familia

Subfamilia

Isoforma

A B C D E F G

6,7,13 6 8,9,18,19 6 1 1 1

Familia 3: es cuantitativamente ms importante en el metabolismo de los frmacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de ms del 50% de los frmacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobiticos se metaboliza por estas familias en alguna fase. Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competicin. Si a un individuo se le aplican dos frmacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que har es inhibir la enzima. Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar a una inhibicin irreversible del CYP3A4. Nos encontramos con frmacos y contaminantes ambientales que actan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la accin de los frmacos.

Familia

Subfamilia

Isoforma

3,4,5,7

REACCIONES DE FASE II Son conocidas tambin como reacciones de conjugacin, su objetivo es obtener sustancias mas polares para facilitar la excrecin por orina o por bilis. Son reacciones hepticas de enzimas citoplsmicas, aunque hay enzimas que tambin se encuentran en el retculo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reaccin de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminndose bien por la orina y bilis.

Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren cido glucurnico a algn metabolito procedente de la fase I, pero tambin pueden actuar sobre xenobiticos y sustancias endgenas que no han sufrido reaccin previa. Esteroides (frmacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el cido glucurnico (morfina 6 glucurnico que es mas activa que la propia morfina. Es una reaccin muy rpida). Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificacin. Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias ms reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser ms txicos o incluso ms activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol). http://www.elergonomista.com/farmacologia/metab.html ELIMINACIN DEL FRMACO Tiene dos procesos: metabolismo y excrecin. La eliminacin es diferente de la excrecin. METABOLISMO Son las alteraciones qumicas de un frmaco producidas en el organismo o en un medio biolgico (alteraciones en la molcula del frmaco). Consiste en intentar hacerlos ms polares y ms solubles en agua, se facilita la excrecin va urinaria o va biliar. Disminuye los efectos farmacolgicos. El metabolismo son las reacciones de un frmaco para hacerlo ms soluble en agua que da ms rapidez para ser excretado. El organismo intenta eliminar una sustancia exgena de la forma ms fcil, mediante las reacciones metablicas y mediante limpieza de la sangre (en los riones). El metabolismo transforma los frmacos para que sean ms polares (ms solubles en agua) y facilitan su excrecin va urinaria o biliar. Estos productos que salen de las reacciones metablicas no tienen porque ser activas farmacolgicamente y se llaman metabolitos.

Los metabolitos son productos que se forman a partir de una reaccin metablica sobre un frmaco. Pueden dar sustancias ms activas metablicamente. Profrmaco Metabolismo Frmaco metabolito accin farmacolgica. Tambin puede dar metabolitos no reactivos y fcilmente eliminables. Tambin pueden dar sustancias o metabolitos no fcilmente eliminables y que se puedan acumular en algunos tejidos. Puede dar efectos secundarios o txicos. La duracin del efecto del frmaco depender de la efectividad de estas reacciones metablicas. El efecto farmacolgico tambin depender de la accin farmacolgica de los metabolitos de la va enzimtica que se usa a la hora de hacer el metabolito, de la especie animal a la que se administra el frmaco porque tiene diferentes vas metablicas. Tambin depende del individuo, no todos los individuos tienen un mapa de enzimas metabolitos exactamente igual. La dosis y cuando se administra el frmaco depende del metabolismo. Cuando se administra un frmaco oral o parenteral, el frmaco se absorbe y pasa al sistema portal que lo lleva al hgado. En el hgado es donde se producen la mayora de reacciones metablicas. Antes de dar el efecto farmacolgico, ya se ha metabolizado, dando el efecto de primer paso. Altera la disponibilidad del frmaco para hacer su efecto. Estas vas metablicas se localizan principalmente en los hepatocitos del hgado. Estn asociadas al retculo endoplsmico liso. Tambin hay otras reacciones metablicas en rin, pulmn, sangre, intestino, msculo... pero son menos importantes. Las reacciones de metabolismo se pueden clasificar en dos tipos:

Metabolismo en fase I reacciones metablicas sintticas o de funcionalidad: modifican la molcula del frmaco, unindole un grupo funcional. Estn asociadas a los microsomas del retculo endoplasmtico liso, siempre asociadas a las membranas del retculo endoplasmtico liso. Se llaman enzimas microsomales. Los microsomas consisten en que se cogen tejidos que se homogenizan y centrifugan y se separan por diferentes densidad de las diferentes partes. A una altura determinada se encuentran los microsomas. Una capa tiene los microsomas: pequeas vesculas de membrana de retculo endoplasmtico liso que asociados a la membrana, llevan los enzimas metablicos en fase I oxidasas de funcin mixta. Metabolismo en fase II reacciones de conjugacin: Se une al frmaco una molcula endgena del organismo, por ejemplo: unir una molcula de cido glucornico al frmaco y aumentar la solubilidad del conjugado. Los enzimas siempre estn asociados al citosol de la clula (son enzimas citoslicos).

METABOLISMO EN FASE I OXIDASAS DE FUNCIN MIXTA Estas oxidasas e funcin mixta son las responsables de las reacciones metablicas. Un enzima es el responsable del 90% delas reacciones metablicas del frmaco (citocromo p450) asociada a membrana. Hay diferentes familias con acciones determinadas. Es el sistema metablico principal de los animales terrestres. Es producto de la adaptacin de los animales terrestres. Los peces eliminan el frmaco sin excrecin a travs de las branquias. Es un sistema enzimtico muy inespecfico (un mismo enzima puede actuar sobre diferentes sustancias). El citocromo p450 es una hemoprotena (tiene un grupo hemo con tomos de Fe que se oxidan y reducen). Cuando se separa la fraccin protenica de los microsomas y se asla el sistema citocromo p450, se ha podido ver que tiene tres partes diferentes:

Citocromo p450 (Hemoprotena).

Citocromo p450 reductasa. Fosfolpidos de membrana.

Este sistema est formado por dos ciclos paralelos:

Dos citocromos son de la misma familia cuando hay un 40% de coincidencia en la cadena proteica. Son de la misma subfamilia si hay una coincidencia en el 55% de esta cadena proteica. En humanos hay 12 familias diferentes. Dentro de una misma clula pueden haber varias familias de citocromos. La nomenclatura que se usa es CYP1A. Las CYP1, CYP2, CYP3 son las que actan sobre el frmaco. Las otras familias metabolizan sustancias endgenas, hormonas... principalmente se localizan en el hgado. El CYP3A4 es el responsable del metabolismo extraheptico. REACCIONES SINTTICAS DEL CYP450 La oxidacin ocurre principalmente en los microsomas hepticos. Da metabolitos ms polares (ms solubles en agua). Da cadenas alifticas (cadenas de CH3-CH2-CH2 CH3-CH- sobre cadenas de CH2- a dan como resultado, la adicin de un grupo OH (hidroxilacin) sobre uno de estos fragmentos). Tambin se puede dar sobre anillos aromticos. Ej: Tambin se pueden dar oxidaciones en grupos epxidos que originan los dioles: La sulfoxidacin y la sulfonacin pasan un grupo sulfidrilo o sulfonato: Los nitroderivados provienen a partir de una amina o grupo nitrogenado: R-NH2 R1-NO2 La reaccin de oxidacin la hace sobretodo el citocromo p450. REACCIONES DE OXIDACIN Otras reacciones sintticas que alteran la molcula del frmaco son:

Oxidasas mixtas reacciones de N-desalquilaciones el frmaco tiene un Nitrgeno con una cadena aliftica y se rompe dando una amina. F NH - - CH2 CH2 ... F NH2

O-desalquilacin rompen el enlace ter.

F O - - CH2 CH2 ... F OH

S-desalquilacin rompen el enlace con el azufre, dando un grupo tiol F S - - CH2 CH2 ... F SH

Desulfuracin el frmaco tiene un sulfuro o tiol y da como resultado el frmaco sin tiol. F - - SH F

Desaminaciones prdida de una amina F - - NH2 F

Deshalogenaciones el frmaco pierde el halgeno. F - - Cl / F / Br F

REACCIONES DE HIDRLISIS Son reacciones sintticas que rompen steres o amidas. Tambin rompen pptidos.

steres cido + alcohol. Se hacen mediante enzimas peptidasas, aminasas, Amidas cido + amina. esterasas, proteasas... que se encuentran preferenPptidos 2 aminocidos. temente en el citosol en la porcin soluble del

citoplasma tanto de la sangre como de los diferentes tejidos. Ej: lipasas, colinesterasas...

http://canal-h.net/webs/sgonzalez002/Farmaco/ELIMINACION.htm

Metabolismo.Tipos de reacciones metablicas. Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en qumicamente ms activo (funcionalizacin) Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan al frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino cidos) Eliminacin. Definicin. Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. PRODUCTOS DE HIDRLISIS DE LA TALIDOMIDA De los resultados del amplio trabajo sobre estabilidad publicado por Schumacher (1965) se concluye que, qumicamente, la Talidomida difiere del resto de los depresores del SNC en que es altamente reactiva con

nuclefilos, tales como los iones hidroxilo, resultando en una hidrlisis rpida en solucin acuosa, incluso a valores de Ph fisiolgico. En solucin buffer, la Talidomida experimenta una hidrlisis espontnea. Por ser la Talidomida un agente no polar, se puede asumir que tiene un alto grado de unin a protenas plasmticas; tal unin podra proteger a este agente del proceso hidroltico. La Talidomida es inestable en solucin acuosa a valores de pH fisiolgicos y en cualquier solucin de Talidomida de valor de pH superior a 7, incluso despus de una hora, es muy probable encontrar en dicha solucin, adems de Talidomida, los doce metabolitos que se forman a partir de un proceso hidroltico espontneo. A valor de pH 6, la Talidomida se hidroliza ligeramente y el producto mayoritario de hidrlisis es la -o-carboxibenzamido glutarimida (IV), con pequeas cantidades del cido 4 ftalimido glutarmico (II) y del cido 2 ftalimi do glutarmico (III), formados a partir de la hidrlisis del anillo de glutarimida. A valor de pH de 7,4 la Talidomida se hidrliza ms rpidamente, de forma que en una hora desaparece un 28 % de principio activo y al cabo de 24 horas prcticamente el 100 % se hidroliza por completo, transformndose en sus metabolitos, particularmente en el cido 2 o-carboxibenzamido glutarmico (VI) y en el cido 4 o-carboxibenzamido glutarmico (VII). A este valor de pH el anillo de glutarimida es susceptible a la hidrlisis para dar el cido 2ftalimidoglutarmico (II) y el cido 4 ftalimidoglutarmico (III). Sin embargo, el cido 2 ftalimidoglutarmico es muy inestable a valor de pH 7,4 ( t de 5 horas ) y se transforma rpidamente en el cido 4 o- carboxibenzamido glutarmico (VI). A valor de pH 8 la hidrlisis es muy rpida, de forma que un 66% de Talidomida es hidrolizada en 1 hora, formndose como principal producto, una vez ms, la -o-carboxibenzamido glutarimida (IV), aunque tambin hay grandes cantidades del cido 4 ftalimido glutarmico (II), pero a este valor de pH el cido 4 ftalimidoglutarmico (II) tiene un valor de semivida de 2 horas, siendo rpidamente transformado en el cido 2 ortocarboxibenzamido glutarmico. Al aumentar el valor del pH de 7,4 a 8 la velocidad de hidrlisis del anillo de glutarimida es ms de 10 veces superior que con valor 7,4. La principal ruta de hidrlisis de la Talidomida a valores de pH 6; 7,4 y 8 es por hidrlisis del anillo ftalimido para formar la -o-carboxibenzamida glutarimida (IV), que es razonablemente estable a estos valores de pH; sin embargo, los principales metabolitos son los cidos 2 o-carboxibenzamido glutarmico y el 4-o-carboxibenzamido glutarmico. Una pequea proporcin es hidrolizada a cido ftlico (IX), aminoglutarimida (X), glutamina (XII) y a cido glutmico (XIII). Al aumentar el valor del pH, los enlaces del anillo de glutarimida se vuelven ms susceptibles a la hidrlisis y especialmente a valores de pH de 7,4 y 8 se forman considerables cantidades del cido 2 ftalimidoglutarmico (II) y el cido 4 ftalimidoglutarmico (III). El origen del cido 2 ftalimidoglutrico es probablemente la transformacin del producto I en el III y ste en el V siendo la -amida del cido 2 ftalimidoglutarmico ms fcilmente hidrolizada que la -amida de su correspondiente 4-ismero (II). Estos datos ponen de manifiesto que una solucin buffer de Talidomida a valor de pH 7 a 8 contendr en un periodo de 24 horas, todos los productos de hidrlisis descritos en el grfico 4 Categoras farmacolgicas en el embarazo Saltar a: navegacin, bsqueda La categora de riesgo en el embarazo es una forma de identificar los riesgos potenciales en el feto ocasionados por frmacos y as definir el potencial de un medicamento o droga para producir defectos en el nacimiento o muerte fetal. Las categoras de la lista se determinaron aplicando las definiciones de la Administracin de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en ingls) para los datos clnicos disponibles. ndice

1 Antecedentes 2 Categoras 3 Tabla de categoras 4 Enlaces externos 5 Referencias

Antecedentes

La FDA ha tomado varios pasos para mejorar la habilidad de doctores para dar a mujeres embarazadas tratamientos efectivos y frmacos seguros. Por ejemplo, la FDA regularmente entrena a sus revisores para que puedan interpretar y extrapolar los estudios reproductivos en animales en riesgos de salud para los humanos. Patrocinados en su mayor parte por compaas , estos estudios identifican a las mujeres que usan ciertas drogas y luego observan los resultados de embarazo.1 Categoras Las categoras estn marcadas con las letras A, B, C, D y X y representan desde la seguridad del frmaco para emplearse durante el embarazo hasta los que estn totalmente contraindicados.2 Tabla de categoras Categoras farmacolgicas en embarazo segn la FDA. Esta tabla es la actualizada al 2007. Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han demostrado riesgo para el Categora en feto en el primer trimestre del embarazo, sin embargo no existe evidencia de riesgo en los ltimos embarazo A trimestres. Los estudios en la reproduccin en animales no han demostrado un efecto adverso sobre el feto, pero Categora en no hay estudios clnicos adecuados y bien controlados hechos en mujeres embarazadas o animales embarazo B que hayan mostrado un efecto adverso. Estudios en reproduccin animal han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios Categora en adecuados y bien controlados en seres humanos, sin embargo los beneficios potenciales permiten embarazo C utilizar el frmaco en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales. Existe evidencia de riesgo para el feto basada en datos de investigacin, datos post-comercializacion, Categora en registros de reacciones adversas o estudios en humanos, aunque los beneficios potenciales de su uso embarazo D en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos probables. Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo al feto humano basado en los registros de reacciones adversas derivados de experiencias Categora en investigativas o mercadolgicas y existen riesgos implicados al usarse el frmaco en mujeres embarazo X embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso del producto farmacutico est contraindicado en aquellas mujeres que estn o que pueden quedar embarazadas.

Factor de crecimiento de fibroblastos Saltar a: navegacin, bsqueda Un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por fibroblast growth factor) es un factor de crecimiento que aumenta el ndice de actividad mittica y sntesis de ADN facilitando la proliferacin de varias clulas precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc... que forman el tejido fibroso, de unin y soporte del cuerpo. Este factor tambin ha sido relacionado con la angiognesis tumoral en procesos oncognicos. Esta familia de factores de crecimiento1 contiene ms de 20 miembros, de los cuales FGF cido (aFGF o FGF-1) y FGF bsico (bFGF o FGF-2) son los mejor caracterizados. Los FGF transducen seales de crecimiento a travs de 4 receptores con actividad tirosina kinasa intrnseca (FGFR 1-4). FGF-1 se une a todos los receptores. FGF-7 se conoce tambin como factor de crecimiento de keratinocitos o KGF (por keratinocyte growth factor).

Cuando se liberan los FGF, se asocian con el heparan sulfato de la matriz extracelular, que sirve como almacn de factores inactivos. Los FGF contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la cicatrizacin de heridas, la hematopoyesis, la angiognesis o el desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:

FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a la reepitelizacin de los tejidos daados durante la cicatrizacin FGF-2 tiene una actividad inductora de formacin de vasos sanguneos, por lo que es importante en la angiognesis diferentes tipos de FGF son importantes durante el proceso de diferenciacin de las diferentes lneas de clulas sanguneas varios tipos de FGF participan en la diferenciacin del msculo esqueltico y cardaco, en la maduracin de los pulmones y en la especificacin de los hepatocitos a partir de las clulas del endodermo

ngiognesis Saltar a: navegacin, bsqueda La angiognesis es el proceso fisiolgico que consiste en la formacin de vasos sanguneos nuevos a partir de los vasos preexistentes. La angiognesis es un fenmeno normal durante el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en la cicatrizacin de las heridas. Sin embargo tambin es un proceso fundamental en la transformacin maligna del crecimiento tumoral. Las clulas cancerosas o malignas son unas clulas que han perdido el control en la forma de dividirse. Un tumor maligno consiste en una poblacin de clulas cancerosas que se dividen rpidamente y cada vez con mayor velocidad. Las mutaciones ocurren con mayor frecuencia dentro de este tumor que adquiere cada vez ms clulas. Estas mutaciones permiten que las clulas cancerosas adquieran resistencia a los citotxicos y a la radioterapia. Los tumores no pueden crecer ms all de un cierto tamao, generalmente uno o dos milmetros, debido a carencia de oxgeno y de otros nutrientes esenciales. Los tumores inducen el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) por medio de la secrecin de varios factores del crecimiento, por ejemplo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF:Vascular Endothelial Growth Factor). Los factores del crecimiento, como el bFGF y VEGF pueden inducir el crecimiento capilar en el tumor, proveer los nutrientes que necesita y as crece el tumor. Por lo tanto la angiognesis es un paso necesario y requerido para la transicin de un grupo inofensivo pequeo de clulas, a un tumor de gran tamao. La angiognesis tambin es imprescindible para la diseminacin de un cncer, o metstasis. Las clulas cancerosas pueden desprenderse de un tumor slido determinado, entrar en un vaso sanguneo, y trasladarse a un sitio distante, donde pueden implantarse y comenzar el crecimiento de un tumor secundario o metstasis. Est demostrado que los vasos sanguneos en un tumor slido dado pueden estar mezclados como clulas endoteliales y clulas malignas. Este mosaico de clulas permite la infiltracin de clulas tumorales en la vascularizacin sangunea. El crecimiento subsecuente de estas metstasis tambin requerir una fuente de alimentos y de oxgeno. Las clulas endoteliales son mucho ms estables genticamente que las clulas del cncer, y tienen un periodo de duplicacin de aproximadamente 120 das. La estabilidad genmica junto a su longevidad (comparada con las clula tumorales), pueden ser un blanco ideal para las terapias dirigidas contra ellas. Las clulas endoteliales no escaparn a la terapia, pues no experimentarn mitosis con una tasa tan rpida y no desarrollarn ninguna mutacin de resistencia a la droga en la generacin siguiente. La investigacin de la angiognesis es un campo amplio en la investigacin del cncer, y se sugiere que las terapias tradicionales, como radioterapia, puedan actuar ms eficazmente en parte apuntando hacia el compartimiento endotelial genmicamente estable de la clula, ms que en el compartimento genmicamente inestable de la clula tumoral. Las clulas tumorales desarrollan resistencia rpidamente debido al tiempo de generacin rpido (das) y a la inestabilidad genmica (variacin), mientras que las clulas endoteliales son un buen blanco debido a un periodo de duplicacin largo (meses) y estabilidad genmica (variacin baja). El resultado final de atacar a las clulas endoteliales es la extincin de una especie o poblacin de las clulas (clulas endoteliales), seguida por el derrumbamiento del ecosistema (el tumor).

La terapia basada en la angiognesis tumoral confa en la existencia de los inhibidores naturales de la angiognesis como la angiostatina, endostatina y tumstatina. stas son las protenas que proceden de protenas estructurales preexistentes de fragmentos especficos como el colgeno o plasmingeno. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el VEGF como el bevacizumab pueden ser frmacos prometedores en el tratamiento de determinados cnceres como el de recto. En farmacologa, la idiosincrasia es una reaccin determinada genticamente y aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un frmaco, y que para la cual no hay una explicacin determinada. Sin embargo, generalmente se utiliza para designar a las reacciones provocadas por la singular dotacin enzimtica de cada individuo. Katirji B, Koontz D. Disorders of peripheral nerves. In: Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, Mazziotta JC, eds. Bradleys Neurology in Clinical Practice. 6th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012:chap 76. Shy ME. Peripheral neuropathies. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 428. Neuropata perifrica Enviar esta pgina a un amigo Share on facebook Share on twitter Favorito/Compartir Versin para imprimir Los nervios perifricos llevan informacin hasta y desde el cerebro. Tambin llevan seales hasta y desde la mdula espinal al resto del cuerpo. La neuropata perifrica significa que estos nervios no funcionan apropiadamente. Esta neuropata puede ser un dao a un solo nervio o a un grupo de nervios. Tambin puede afectar a los nervios en todo el cuerpo. Causas La neuropata es muy comn y hay muchos tipos y causas. Con frecuencia, no se puede encontrar ninguna causa. Algunas neuropatas son hereditarias. La diabetes es la causa ms comn de este tipo de problema neurolgico. Los niveles altos de azcar en la sangre durante un tiempo largo pueden causarle dao a sus nervios. Otros problemas mdicos que pueden causar neuropata son:

Trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoidea o lupus. Enfermedad renal crnica. VIH. Infecciones del hgado. Niveles bajos de vitamina B12. Metabolopata. Intoxicacin debido a metales pesados, como el plomo. Flujo sanguneo deficiente a las piernas. Glndula tiroides hipoactiva.

Otras situaciones que pueden llevar a dao neurolgico son:

Hueso roto que afecta un nervio. Consumo excesivo y prolongado de alcohol. Intoxicacin con goma, plomo, mercurio y disolventes. Frmacos para tratar infecciones, cncer, convulsiones e hipertensin arterial. Presin sobre un nervio como en el sndrome del tnel carpiano. Exponerse a temperaturas fras durante un perodo de tiempo largo.

Presin a raz de yesos mal ajustados, frulas o tablillas, dispositivos ortopdicos o muletas.

Sntomas Los sntomas dependen del nervio afectado. Tambin dependen de si el dao afecta a un nervio, varios o a todo el cuerpo. DOLOR Y ENTUMECIMIENTO El hormigueo o ardor en brazos y piernas puede ser un signo inicial de dao neurolgico. Estas sensaciones a menudo empiezan con frecuencia en los dedos de los pies y en los pies. Usted puede tener un dolor profundo. Esto sucede con frecuencia en los pies y las piernas. Usted puede perder la sensibilidad en las piernas y los brazos. Debido a esto, posiblemente no note cuando se para sobre algo puntiagudo e igualmente puede no darse cuenta cuando toque algo que est demasiado caliente o fro, como el agua en una tina. Asimismo, tal vez no sepa cuando tiene una ampolla pequea o lcera en los pies. PROBLEMAS MUSCULARES El dao neurolgico puede dificultar el control de los msculos y tambin puede causar debilidad. Usted puede notar problemas para mover una parte de su cuerpo y puede caerse debido a que se le doblan las piernas. Puede tropezarse en los dedos de los pies. Realizar tareas como abrocharse una camisa puede ser ms difcil. Tambin puede notar que sus msculos tienen espasmos o calambres y stos pueden volverse ms pequeos. PROBLEMAS CON RGANOS DEL CUERPO Las personas con dao neurolgico pueden tener problemas para digerir alimentos. Usted puede sentirse lleno o con distensin y puede tener acidez gstrica despus de comer slo un poco de alimento. Algunas veces, puede vomitar alimento que no ha sido digerido bien. Puede tener heces sueltas o duras. Algunas personas tienen problemas para deglutir. El dao a los nervios que van al corazn puede provocarle mareo o desmayo cuando se pone de pie. La angina es el dolor torcico de advertencia de una cardiopata y ataque cardaco. El dao neurolgico puede "esconder" este signo de advertencia. Usted debe conocer otros signos de advertencia de un ataque cardaco, como fatiga sbita, sudoracin, dificultad para respirar, nuseas y vmitos. OTROS SNTOMAS DE DAO NEUROLGICO Los problemas sexuales. Los hombres pueden tener problemas con las erecciones y las mujeres pueden tener dificultad con la resequedad vaginal o el orgasmo. Algunas personas tal vez no sean capaces de diferenciar cuando su azcar en la sangre est demasiado bajo. Los problemas vesicales. Usted puede dejar escapar orina y tal vez no pueda darse cuenta cuando tenga la vejiga llena. Algunas personas no son capaces de vaciar la vejiga. Usted puede sudar demasiado. Esto puede suceder cuando la temperatura est fresca, cuando usted est en reposo o en otros momentos inusuales. REACCIN DEL TEJIDO NEURAL AL DAO. La degeneracin axonal es un proceso que ocurre como consecuencia de una amplia variedad de trastornos metablicos, txicos, hereditarios e inflamatorios. Patologas como esclerosis mltiple, esclerosis lateral amiotrfica

y neuropatas perifricas tienen como consecuencia la degeneracin axonal. El mecanismo por el cual se inicia el proceso de degeneracin walleriana es motivo de constante estudio, sugirindose un mecanismo de respuesta al dao similar a la apoptosis (1). Dentro de los primeros minutos de producida la lesin, la membrana plasmtica del axn se cierra. En el segmento proximal se acumula contenido axonal (neurofilamentos, vesculas, mitocondrias) debido a la interrupcin del flujo axoplsmico. El segmento distal al sitio de la lesin degenera (2). Los fenmenos ms tempranos de la degeneracin walleriana se visualizan a las 24 horas de producida la lesin. El evento crucial en la degeneracin del segmento distal del axn lesionado es la desintegracin granular del citoesqueleto y el axoplasma. La lesin estructural del axn se correlaciona con la prdida de la capacidad para generar y conducir el potencial de accin (3). La desintegracin del citoesqueleto es gatillada por un aumento en la concentracin de calcio axoplsmico (4). Se ha postulado que el aumento del calcio libre intraaxonal se relaciona con la patogenia del dao axonal en trauma (5, 6) e isquemia (7,8). Estos estudios sugieren la participacin de los canales de calcio voltaje-sensibles (VSCC) y del canal intercambiador de Na+/Ca2+ en su fisiopatologa. En el segmento distal de la lesin, la prdida del contacto de las clulas de Schwann con los axones produce una disminucin de los niveles de RNAm de protenas componentes de la mielina, producidos por la gla. Estas protenas son la glicoprotena asociada a mielina, la protena cero y la protena bsica de la mielina. Las clulas de Schwann se desdiferencian y proliferan con aumento de receptores de factor de crecimiento neural, de protena acdica fibrilar glial factor de maduracin glial-b , molcula de adhesin L1 y molcula de adhesin neural (9).

PAPEL DEL CALCIO EN LA DEGENERACIN AXONAL. La entrada de calcio es un componente necesario para el inicio de la degeneracin axonal. La degeneracin walleriana no ocurre si la concentracin intracelular de calcio libre es menor de 200 mM (5). El aumento del nivel de calcio en el citoplasma activa proteasas calcio-dependiente, las cuales digieren los neurofilamentos, parte importante del citoesqueleto del axn (10,11). La transeccin del axn produce entrada de calcio (12,13,14). Diferentes estudios han demostrado que axones daados mantenidos en un medio con quelante de calcio degeneran ms lentamente que los axones en un medio con alta concentracin de calcio, con la consiguiente activacin de proteasas axonales calcio dependientes (15). Tambin es posible inhibir la degeneracin axonal al sustituir el calcio del medio extracelular por cobalto o manganeso, iones que no activan las proteasas calcio-dependientes (16,17). El mecanismo por el cual los niveles de calcio aumentan en el axoplasma no han sido bien establecidos, pero existen evidencias que apoyan la participacin de VSCC axonales en este proceso (18,19). ACETILADORES LENTOS La acetilacin, es una va metablica por la cul muchos principios activos son biotransformados, perdiendo su accin farmacolgica. En esta va interviene la enzima N-acetiltransferasa (NAT), que juega un papel fundamental en el metabolismo de las aminas aromticas. Se conoce como acetiladores lentos a aquellos individuos que tienen mutaciones en el gen que codifica dicha enzima. Como consecuencia, estn expuestos ms tiempo a las aminas aromticas, presentes en muchos principios activos, con lo que tienen un mayor riesgo de padecer reacciones adversas o cuadros de intoxicacin. 3. REGULACIN DE LA VIGILIA Y EL SUEO La regulacin de la vigilia y del sueo implica al conjunto del SNC, aunque ciertas reas tienen una importancia crtica.

En el tronco cerebral, diencfalo y prosencfalo basal, existen centros cuya influencia es contrapuesta sobre el tlamo y la corteza cerebral; cuando predomina el sistema activador reticular el individuo est alerta, y cuando su influencia decae los sistemas inhibidores inducen el estado de sueo (Guyton, 2005, 835).

Fig. 2. Disposicin de la sustancia reticular y sus conexiones (Haines, 2003, 169). sistema reticular activador El SARA o sistema reticular activador o Sistema reticular ascendente-descendente, es una parte del encefalo encargada de los ciclos de vigilia y el sueo que normalmente se deben dar en el humano (y en muchas especies animales). Esta conformado por un conjunto de neuronas de gran tamao y con una carga electrica mas alta que las demas celulas (hasta 150 microvolts) que disparan en forma ciclica (40 a 70 veces por minuto) y situadas a lo largo del centro del Tallo emergiendo en ambos hemisferios cerebrales en los cuales se dispersan hasta alcanzar varias estructuras anatomicas cuales son: - Corteza cerebral (para "despertar" o para "dormirla") - El talamo (para hacer conexion con las aferencias) - Los centros respiratorios (cuya ubicacion exacta no se conoce pero que algunos situan en el hipotalamo y Tallo) - El cerebelo - Nucleos del tallo (como los centros vagales cardiovasculares) - Medula espinal (para el sistema piramidal especialmente el tono muscular)

sistema reticular activador

El SARA o sistema reticular activador o Sistema reticular ascendente-descendente, es una parte del encefalo encargada de los ciclos de vigilia y el sueo que normalmente se deben dar en el humano (y en muchas especies animales). Esta conformado por un conjunto de neuronas de gran tamao y con una carga electrica mas alta que las

demas celulas (hasta 150 microvolts) que disparan en forma ciclica (40 a 70 veces por minuto) y situadas a lo largo del centro del Tallo emergiendo en ambos hemisferios cerebrales en los cuales se dispersan hasta alcanzar varias estructuras anatomicas cuales son: - Corteza cerebral (para "despertar" o para "dormirla") - El talamo (para hacer conexion con las aferencias) - Los centros respiratorios (cuya ubicacion exacta no se conoce pero que algunos situan en el hipotalamo y Tallo) - El cerebelo - Nucleos del tallo (como los centros vagales cardiovasculares) - Medula espinal (para el sistema piramidal especialmente el tono muscular)

En qumica, los enantimeros (del griego '', enntios, "opuesto", y '', mros, "parte" o "porcin"), tambin llamados ismeros pticos, son una clase de estereoismeros tales que en la pareja de compuestos uno es imagen especular del otro y no son superponibles, es decir, cada uno es una imagen especular no superponible con la otra, lo mismo que una mano respecto a la otra. Cada uno de ellos tiene, en su nombre, la letra correspondiente: R (del latn rectus, derecho) o S (del latn sinister, izquierdo).1 Los compuestos enantiopuros son muestras que poseen, dentro de los lmites de deteccin, slo una de las dos molculas quirales.

Semana 3 de embarazo
21/02/2011

Durante la tercera semana de embarazo, se da en el embrin el inicio de la formacin de algunos rganos como el corazn, el cual empieza a latir a los 22 das. En la tercera semana del embarazo ya se puede diferenciar lo que ser el cerebro del embrin y el futuro corazn del beb. Al inicio de la formacin del corazn, sus clulas funcionan de manera espontnea, contrayndose. En cambio el cerebro no interviene an en el control de las mismas. Es despus de varios das que el cerebro del futuro beb empieza a gestionar la funcin cardaca. La formacin inicial del corazn realizar la alimentacin de todas las clulas que componen el embrin a travs del oxgeno y los nutrientes que son obtenidos de la sangre de la madre. El tamao del embrin a la tercera semana es de apenas 1.5 milmetros. Los sntomas de embarazo son ms notables que durante la segunda semana. Uno de los mismos es la falta menstrual, los mareos, la alteracin en la percepcin de los olores. Las alteraciones emocionales a causa de aumento de la produccin de ciertas hormonas como el estrgeno y progesterona. La sensibilidad mamaria ir en aumento, teniendo en cuenta que las mamas estn preparando los conductos lcteos para la leche materna. El dolor mamario es causado porque este proceso de preparacin para la produccin de leche materna produce una mayor circulacin de la sangre en los senos. Esta actividad corporal causara dolor, sensibilidad al tacto e inflamacin. Puede observarse tambin el aumento del tamao en las venas en los senos y el oscurecimiento del pezn. Durante la tercera semana de embarazo se inicia lagastrulacin, esta etapa de desarrollo del embrin da lugar a la formacin de las capas diversas que se denominan germinales

El ectodermo es la capa externa del embrin El mesodermo que es la capa superior del blastocito El endodermo que es la capa ms interna del grupo embrionario

El embrin poseer una regin ceflica que con un delgado filamento conformarn el sistema nervioso central del beb. As se iniciar la aparicin de otras reas tales como la regin dorsal, la regin versal, los lados derechos e izquierdos. Aunque de pequeo tamao, ya se han definido los planes de desarrollo celular. La madre debe cuidar su alimentacin para que el aporte nutricional contribuya al mejor desarrollo.

Durante la quinta semana de embarazouna de las capas embrionarias especializadas se va formando el tubo neural que en el futuro ser el cerebro y la columna del beb. Es de gran importancia que el tubo neural se forme correctamente, ya que se puede dar lugar al defecto de espina bfida que es un trastorno que impide que la mdula espinal cierre completamente.
Una mcula (trmino en latn que significa mancha) es una una mancha de la piel causada por una alteracin de la pigmentacin, del riego sanguneo o por salida de sangre (al tejido). Estos cambios no van acompaados de un aumento de consistencia o un cambio de nivel (de la piel). Son de color, tamao y forma variable, pero las alteraciones mayores que 1 cm son llamadas parches o eritemas. Las debidas a anomala vasculares pueden ser angiomas o telangiectasias. Las causadas por extravasacin sangunea pueden llamarse petequias, equimosis, prpuras o hematomas.

La focomelia (etimologicamente del griego -fke- foca y -melos- miembro) es una enfermedad que se manifiesta por una malformacin de origen teratognico consistente en la ausencia de elementos

seos y musculares en el miembro superior o inferior, quedando reducido a un mun o prominencia que se implanta a nivel del hombro o de la cintura y que asemeja las aletas de la foca. Puede afectar a un solo miembro o a varios. Con el uso de la Talidomida se observaron numerosos casos de focomelia, amelia y dismelia Talidomida: sedante suave utilizado en las mujeres, pareca provocar anomalas caractersticas en las extremidades. Fue descubierto por Lenz. Se us con gran frecuencia en la decada de 1960. Las deformidades observadas por la Talidomida, variaban desde hipoplasia de uno o ms dgitos a la ausencia total de todas las extremidades. Un ejemplo de la embriopata por talidomida es la focomelia, en la cual las estructuras de las manos y pies pueden verse reducidas a solo un dgito, o pueden tener aspecto totalmente normal pero salen del tronco. Este descubrimiento por Lenz desencaden un inters mundial por la teratologa clnica. La teratologa moderna ha descubierto muchos factores que producen defectos congnitos, algunos pueden ser detectados en la consulta preconcepcional y otros de forma postnatal. Por supuesto hay mucho camino que recorrer para poder explicar la gran mayora de defectos congnitos pero lo ms importante es su prevencin. En 2009, investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (CSIC), la Universidad de Cantabria (Espaa) y la Universidad de Harvard (Estados Unidos) descubrieron nuevas claves sobre el origen de la focomelia. Las conclusiones, que permiten comprender mejor cmo se forman las malformaciones en las extremidades, se publican en el nmero 7250 de la revista Nature. 1
Los investigadores han producido focomelia con rayos X en embriones de pollo y han llevado a cabo un anlisis molecular y de linaje celular para ver cmo se produce la enfermedad. Hasta el momento, se crea que la enfermedad se originaba segn el modelo de la zona de progreso: al reducirse el tamao de la extremidad debido a la prdida de clulas (por la muerte causada, en este caso, por la irradiacin), las clulas supervivientes permaneceran ms tiempo en la zona de progreso, adquiriendo destinos cada vez ms distales (alejados del centro del cuerpo). Es decir, que las clulas que normalmente daran lugar al hmero acababan formando los dedos.

1.4 FARMACOCINTICA 1.4.1 ABSORCIN Despus de una dosis de 200 mg por va oral, la concentracin plasmtica mxima alcanzada es de 1.15 +0.2 g/mL en 4.39 + 1.27 horas, por lo que se deduce que la Talidomida es absorbida lentamente despus de una administracin oral y lo hace a partir del tracto gastrointestinal. El valor de tiempo de latencia, entre la administracin de Talidomida y el comienzo de la absorcin, muestra una lenta desintegracin y disolucin de los comprimidos de Talidomida. Estudios clnicos han demostrado que la administracin simultnea de alimentos retras la absorcin pero no alter la magnitud de la absorcin. 1.4.2 DISTRIBUCIN La unin a protenas plasmticas de los enantimeros (+)-(R) y (-)-(S) fue del 55% y 65%, respectivamente. Debido a que la Talidomida es un agente no polar, se presume que su unin a protenas plasmticas es alta por ello, la hidrlisis que sufre en plasma es lenta ya que las protenas podran proteger a este frmaco de fenmenos hidrolticos. Asumiendo una biodisponibilidad completa para la Talidomida, se ha calculado el volumen aparente de distribucin de la Talidomida que es aproximadamente de 120,64 45,36 litros. Estudios en animales de experimentacin muestran altas concentraciones de Talidomida en tracto gastrointestinal, hgado y rin y menor concentracin en msculo, cerebro y tejido adiposo. En hembras preadas, la Talidomida es capaz de atravesar la membrana placentaria 1.4.3 METABOLISMO La talidomida se metaboliza casi exclusivamente mediante hidrlisis no enzimtica a mltiples metabolitos en el plasma. Existe una relacin lineal entre el peso corporal y el aclaramiento estimado de la talidomida; en pacientes con MM con un peso entre 47 kg y 133 kg, el aclaramiento de la talidomida oscil aproximadamente entre 6-12 l/h, lo que representa un aumento en el aclaramiento de la talidomida de 0,621 l/h por cada 10 kg de aumento del peso corporal. Sin embargo, la distribucin de la talidomida no se ve influida de modo significativo por la edad, el sexo, la funcin renal o variables de la bioqumica sangunea. Insuficiencia heptica y renal El grado de metabolismo de la talidomida por el sistema del citocromo P450 heptico es mnimo y no se excreta talidomida intacta por el rin. Por tanto, no se espera que el metabolismo de la talidomida se vea afectado por la insuficiencia heptica o renal. Los datos de los pacientes con enfermedad renal terminal sugieren que la funcin renal no tiene impacto en la farmacocintica de la talidomida. 1.4.4 EXCRECIN La vida media promedio de su eliminacin oscila entre 5 a 7 horas despus de una dosis nica y no es modificada despus de dosis repetidas. Se desconoce con precisin la va de eliminacin del frmaco en humanos. La talidomida tiene una excrecin renal de 1.15 ml/minuto con menos del 0.7% de la dosis excretada en orina como droga inalterada. Despus de una dosis nica, los niveles de talidomida en orina no fueron detectables a las 48 horas posteriores a la toma. Si bien se cree que la talidomida es hidrolizada a varios metabolitos, solamente una pequea cantidad (0.02% de la dosis administrada) de 4-OHtalidomida fue identificada en la orina de los sujetos a las 12 a 24 horas despus de su administracin. Un estudio de toxicidad perinatal y postnatal realizado con conejos a los que se administr talidomida en dosis de hasta 500 mg/kg/da dio como resultado abortos, aumento de mortalidad neonatal y disminucin de la viabilidad de las cras durante la lactancia. 1.5 EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOLGICOS 1.5.1 EFECTOS SECUNDARIOS 1.5.1.1 Teratogenicidad. La embriopata por Talidomida est bien documentada, tiene categora gestacional X. Ahora se conoce que el mecanismo de produccin se debe a la inhibicin en la formacin de nuevos vasos sanguneos durante el desarrollo embrionario de las extremidades. La talidomida inhibe la angiognesis inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular especficamente bloqueando la transcripcin de genes de factores de crecimiento (inhibicin del FGF). El factor predisponente ms importante es el tiempo de exposicin durante el embarazo, siendo el periodo de mayor sensibilidad de la tercera a la quinta semanas de gestacin. Las principales manifestaciones de este efecto son: malformacin o aplasia de extremidades superiores y/o inferiores (focomelia), parlisis facial, deformidad o ausencia del conducto auditivo externo y paladar hendido. Otras malformaciones menos frecuentes son las cardiacas, renales, esofgicas y urogenitales. Mujeres en edad frtil /Anticoncepcin en hombres y mujeres

Las mujeres en edad frtil deben utilizar un mtodo anticonceptivo hormonal efectivo durante las 4 semanas anteriores al tratamiento, a lo largo del tratamiento y hasta 4 semanas tras finalizar el tratamiento con talidomida. Si una mujer tratada con talidomida se queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente y habr que enviar a la paciente a un mdico especializado o con experiencia en teratologa para realizar una evaluacin y recibir asesoramiento. Como talidomida se encuentra en el semen, los pacientes varones deben usar preservativos durante el tratamiento y durante 1 semana despus de la interrupcin y/o el cese del tratamiento, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o una mujer en edad frtil que no use un mtodo anticonceptivo eficaz. Si la pareja de un paciente varn que toma talidomida se queda embarazada, esta debe ser derivada a un mdico especializado o con experiencia en teratologa para realizar una evaluacin y recibir asesoramiento.

1.5.1.2 Neuropata Perifrica. La talidomida puede provocar una polineuropata sensitiva (prdida de la sensibilidad en los miembros inferiores) que ms adelante puede evolucionar y causar sntomas motores (debilidad muscular). La neurotoxicidad puede ser permanente. La incidencia de neuropata perifrica en pacientes tratados es de 0.5% al 25%. No se debe iniciar el tratamiento en caso de neuropata preexistente y se deben realizar estudios de conduccin nerviosa basales antes de iniciar la medicacin, con controles cada 6 meses durante el tratamiento. La disminucin de la conduccin nerviosa en un 40% obliga a suspender el tratamiento. En cuanto a los mecanismos patognicos, algunos autores postulan que podra ser dosis dependiente (dosis acumulativas de 3-6 g) o debido a una reaccin idiosincrtica o de susceptibilidad individual gentica, pero en todos los casos estudiados se ha observado que las neuropatas son reversibles en un porcentaje variable de casos, con la retirada del frmaco, y llegan a ser irreversibles en otros. Los hallazgos histolgicos observados a nivel perifrico son principalmente una degeneracin axonal de las astas posteriores de la mdula espinal. A pesar de los posibles daos neurolgicos que ciertos autores comentan con el tratamiento de Talidomida habra que determinar en cada caso las causas en cuanto al tipo de enfermedad, posologa, dosis, caractersticas genticas etc. que iniciaron la aparicin de tales daos. Esto es particularmente llamativo en enfermos de lepra, que casi se pueden considerar como dependientes de Talidomida, por recibir el medicamento mucho tiempo y casi de forma constante, en los cuales slo excepcionalmente pudo observarse la polineuropata. Adems hay gran importancia de poseer genticamente la cualidad de ser acetilador rpido o carecer de ella va a determinar la presentacin de los efectos negativos atribuidos a este frmaco. 1.5.1.3 Somnolencia El efecto sedante parece estar causado por accin directa del anillo glutarimida sobre el centro del sueo en el sistema nervioso. 1.5.2 EFECTOS TOXICOLGICOS La talidomida no tiene efectos agudos, una sobredosis fatal es prcticamente imposible Dosis recomendada: La dosis oral recomendada es de 200 mg al da. Se debe administrar un nmero mximo de 12 ciclos de 6 semanas. La Talidomida no resulta txica, Se han presentado dieciocho casos de sobredosis en la bibliografa con dosis de hasta 14,4g de pacientes que accidentalmente se han sobredosificado o bien intencionadamente han intentado suicidarse con Talidomida han sobrevivido sin daos detectables y se han recuperado sin secuelas.

No existe ningn antdoto especfico para tratar una sobredosis de talidomida. En caso de sobredosis, deben monitorizarse los signos vitales del paciente y deben proporcionarse los cuidados de soporte adecuados para mantener la presin sangunea y el estado respiratorio. 1.6 MOLCULAS QUIRALES La talidomida o a-phtalimidoglutaramida es un derivado del cido glutmico. Tiene dos anillos, del lado izquierdo es una talimida y del lado derecho es un glutarimido con un tomo de carbn asimtrico. Tiene dos ismeros, una forma L activa y una forma R inactiva. La talidomida es un frmaco que fue comercializado entre los aos 1958 y 1963 como sedante y como calmante de las nuseas durante los tres primeros meses de embarazo. Como sedante tuvo un gran xito popular ya que, en un principio, se crey que no causaba casi ningn efecto secundario y, en caso de ingestin masiva, no resultaba letal. Este medicamento, producido por Chemie Grnenthal, de Alemania, provoc miles de nacimientos de bebs afectados de focomelia, anomala congnita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades. La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: Bien que la madre tomara el medicamento directamente como sedante o calmante de nuseas o bien que fuera el padre quien lo tomase, ya que la talidomida afectaba al esperma transmitiendo los efectos nocivos desde el momento de la concepcin. Una vez comprobados los efectos teratognicos nocivos (que provocaba malformaciones congnitas) del medicamento, ste fue retirado con ms o menos prisa en los pases donde haba sido comercializado bajo diferentes nombres. Espaa fue de los ltimos pues lo retir el ao 1963. Investigando se descubri que haba dos talidomidas distintas, aunque de igual frmula molecular, en las cuales cambiaba la disposicin de los grupos en un carbono, que hasta entonces no se tena en cuenta. Se trataba, por tanto, de una sola molcula con dos enantimeros. Los enantimeros de la Talidomida difieren de la forma racmica, en presentar mayor solubilidad en agua, hidrolizndose por tanto ms deprisa que la forma racmica. Adems, tanto la forma S(-) como la R(+) son ms txicos que la racmica. Se describi el efecto de teratogenicidad de la forma racmica de Talidomida y de R(+) Talidomida ; sin embargo, otros autores afirman que la teratogenicidad es slo atribuible al enantimero S(-)Talidomida y a su producto de hidrlisis el cido S(-) N ftalil glutmico pero no es teratgeno el enantimero R (+) Talidomida. Presenta sus resultados sobre los estudios de racemizacin de la Talidomida y se est ensayando la posibilidad de una sntesis enantioselectiva con el objetivo de separar el componente teratgeno que presenta el S (-) enantimero, del componente inductor del sueo que presenta el R (+) enantimero; pero de momento, nicamente se dispone de mezclas racmicas. Adems, hay estudios que apuntan a que en el organismo, la Talidomida sufre un fenmeno de inversin, entendiendo por tal fenmeno, la capacidad que presenta el organismo en cambiar la morfologa tridimensional del frmaco, es decir, que aunque se administre un R (-) enantimero inactivo existen sistemas enzimticos o qumicos capaces de transformar este enantimero inactivo en S (+) enantimero activo.