Anexa 1

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Prezentele protocoale au fost ntocmite de: Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie. Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti; Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure; Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai; Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

1 martie 2010

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome ntlnite n schizofrenie pot fi grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agitaiei psihomotorii sau inhibiiei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic explic parial eecurile terapeutice nregistrate, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice defectuale. Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluiei de proast calitate este direct proporional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluia cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu scderea aderenei i complianei la tratament. Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii structurilor cerebrale i pstrarea neuroproteciei. Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004). n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen 2

mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor. Tratamentului n faza acut conform " Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul comunitii n care are loc tratamentul. DATE EPIDEMIOLOGICE Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %. Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani. Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse: sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie uniform, cu un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete sub spectrul schizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat. sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic i biochimic) schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar. Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatri:

Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic intra-, peri- i postnatal; Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG de tip iritativ); Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente anterior instituirii medicaiei antipsihotice.

Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudodemenial) ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE 1. Factori de neurodezvoltare. Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecioi sau hipoxici. Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative. 2. Factori neurobiologici. Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic: Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1. Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D 2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului glutamat. Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul. Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale. 4

Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din cele dou emisfere. Cutting 1994, sugereaz c disfuncionalitatea emisferului stng n schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului drept de a funciona la ntreaga capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural a balanei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie: Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng; Ventriculomegalie predominent stng; Reducerea densitii emisferului stng; Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng; Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng, mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial; Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi. Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv. Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice, responsabile de rezistena terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate; Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor D2 prin substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca i consecin direct a activitii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampal i parahipocampal precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice. 3. Factorii neurobiochimici

Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii biologico-genetice n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia principalelor clase de medicamente cu aciune antipsihotic. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice n relaie direct cu criteriul adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice n schizofrenie sunt: a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumente: substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme; neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea

simptomatologiei; hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i eliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor). b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor substane psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT 2 au o distribuie crescut n regiunile cerebrale implicate n medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT 2 clozapin, olanzapin i risperidon. c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente ntre sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii receptorilor alpha2-NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-mortem, o cretere important a numrului acestor receptori. d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la pacienii cu schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const n reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinnd o cretere a activitii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal.

Perspective psihofarmacologice actuale Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane antipsihotice convenionale sau atipice este diferit. Tabel I Simptome Pozitive Negative Disfuncionaliti cognitive Depresive Agitaie psihomotorie Inhibiie psihomotorie AP convenional +++ +++++ + AP atipic +++ +++ ++ ++ +++ ++

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre antipsihotivele convenionale i cele atipice. Tabel II Efecte adverse Simptome extrapiramidale Prolactinemie Diskinezie tardiv Hipotensiune ortostatic Prelungirea intervalului QT Sindrom metabolic Crize comiiale Diabet zaharat Moarte subit Sindrom neuroleptic malign Sindrom serotoninergic* Deteriorare cognitiv
* risc amplificat de tratamente serotoninergice. Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a unui episod similar.

AP convenional AP atipic +++ + ++ +++ ++ +++ + + + ++ +++ +++

anterioare sau

+ +++++ + + + ++ +concomitente cu antidepresive

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice Antipsihotic Cretere n Risc 7 pentru Modificarea profilului

Clozapin Olanzapin Risperidon Quetiapin Aripiprazol* Ziprasidon*

greutate +++ +++ ++ ++ +/ +/

diabet + + D D

lipidic + + D D

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a doua generaie* Baseline 4 spt. Istoricul personal / X X X X X X X X X X X X X X X X X familial Greutate (BMI) Circumferina abdominal Tensiunea arterial Profilul glucidic rapid Profilul lipidic rapid 8 spt. 12 spt. X Trimestrial Anual Cincinal

Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic (Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea antipsihoticelor din a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i lung, reducnd perioada i numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic. O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i suicid n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):

Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv;

Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D 2 clasici nigrostriatali.

Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei i limitele efeicienei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V Simptom e Pozitive Substrat neurobiologic disfuncional / lezional DOLPC stng (suprastimulare) Lob temporo-median stng Talamus Negative Lob temporal stng Cortex cigular anterior drept Leziuni bilaterale ale nucleului caudat Cortex frontal ?

Sindroame Distorsiunea realitii

Suport biochimic

Hiperactivare DA

Dezorganizare Srcire psihomotorie Excitaie psihomotorie Depresie

Hipoactivare DA Dezechilibru DA/5-HT Dezechilibru DA/5-HT Hiperactivarea NA, DA i

Negative

Mixte

5-HT Hipoactivitate GABA Hipoactivitate 5-HT i DA Dezechilibru multiplu

Negative

Zona mezolimbic

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie: Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de 9

lucru), inabilitate relaional social. n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta). Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor cognitive i pierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului). Primul episod psihotic , caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional. Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii: o scor PANSS <3 la urmtorii itemi pe o perioad de cel puin 6 luni: P1 ideaie delirant; P2 dezorganizare conceptual; P3 comportament halucinator; G9 coninut neobinuit i aberant al gndurilor; G5 manierism n procesele ideative i postural; N1 afect aplatizat; N4 retragere social; N6 lips de spontaneitate i cursivitate a conversaiei.

Reacutizarea reprezentat de reapariia simptomelor pozitive cu depirea scorurilor PANSS la itemii sugerai de remisiune n mai puin de 6 luni; Recderea, reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel puin 6 luni de la remisiune.

Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recdere se grupeaz n: Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite); Factori predispozani genetici (prezena tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere i episoade convulsive febrile sau toxicoze n primele 12 luni de via, consum de substane psihodisleptice n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguin; 10

Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoional mama schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de substane psihodisleptice.

Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scderea volumului hipocampic, creterea volumului i a activitii la nivelul striatumului i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel talamic. Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noiunii de factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii standardizate intervenia terapeutic precoce cu substane antipsihotice. DIAGNOSTIC I FORME CLINICE n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu ali oameni i adesea se retrag din lumea exterioar. Aspectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare: Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit, cum ar fi slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului vorbirii i utilizarea unor expresii idiosincratice. Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n contradicie cu fondul social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin, control sau persecuie. Halucinaiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile auditive (n special vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente. Afectul anormal: reducere a intensitii sau variabilitii emoionale rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicrii.

11

Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor poziii bizare; scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i dezorganizat sau reducerea micrilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.

Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o distorsionare a funciilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea funciilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive. Dei nu exist simptome patognomonice, se menioneaz anumite grupuri de importan special pentru diagnostic, cum ar fi: ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii; idei delirante de control i influen; halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului; idei delirante bizare; comportament catatonic; simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoliie, lips de interes). Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.

Tabel VI Corelaii ntre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 i clasificrile psihofarmacologice Clasificare DSM IV Tipul paranoid ICD 10 Schizofrenie paranoid psihofarmacologic Crow / Andreasen Tip I Schizofrenia cu simptome pozitive

12

Clasificare DSM IV Tip dezorganizat Tip catatonic Tip rezidual ICD 10 Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual Depresie postTip nedifereniat Tulburare schizoafectiv schizofrenic Schizofrenie nedifereniat Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat, cu aplicarea a dou principii de bun practic medical: I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele circumstane: 1. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2 ani de la debutul clinic; 2. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic; Tip III Schizofrenie cu simptome mixte Tip II Schizofrenia cu simptome negative psihofarmacologic Crow / Andreasen

II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special: 3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiv , fr deficit cognitiv semnificativ i simptome afective sau elemente lezionale; 4. Formei cronice, reziduale.

13

EVOLUIE I PROGNOSTIC Evoluia n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. Cei mai muli pacieni au perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al simptomelor i al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au cel puin unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic. Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i de sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. O mic parte (n jur de 10%) din pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Muli pacieni nu revin la starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet. Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP "duration of untreated psychosis" / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996). Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli, mintale i somatice, evoluia bolii i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori biologici, psihologiei i socio-culturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai i c n prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exist anse considerabile ca pacienii s duc o via independent, s i poarte singuri de grij i s i reia activitatea n familie i la locul de munc.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE Obiective terapeutice generale: Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective; Obinerea remisiunii; Prevenirea recderilor; Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;

14

Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale cerebrale.

A. Tratamentul primului episod psihotic Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie datorit eficienei pe simptome pozitive, negative i cognitive, n condiii de toleran i siguran semnificativ superioare antipsihoticelor convenionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de urgen (agitaie psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin, aripiprazol, ziprasidon. Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol i zuclopentixol este limitat, datorit apariiei efectelor extrapiramidale severe i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic. B. Farmacoterapia n episodul acut de schizofrenie Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament heterosau autoagresiv i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice. Timpul dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proporional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia i cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor asociate care se ntlnesc n psihoza acut, cum ar fi anxietatea. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate. Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (10), cu alte cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice. Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de 15

severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul comunitar poate s ajute pacientul s stea n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru cei din jur i cel mai puin restrictiv cu putin. n managementul pacienilor agitai sau violeni, securitatea pacientului i a personalului trebuie s fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntr-un cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cnd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cte ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat. n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediului, sau evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente. Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a tace fa i de a rezolva probleme, mbuntirea comunicarii, reducerea stresului i suportul familial. Programele de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu simptomele prodromale i a-i ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii iminente. Pacienilor i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informaii cu privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie ncurajai s colaboreze la planificarea i implementarea tratamentului. Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice sunt creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional, intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum i tratamentul integrat al dublelor diagnostice.

Alegerea antipsihoticului

16

Odat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selecionarea medicaiei potrivite este o sarcin de importan esenial. n prezent este disponibil o gam larga de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante: pacient nou diagnosticat cu schizofrenie; rspuns inadecvat / absent fa de antipsihoticele tipice; raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante. Medicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum i nevoia de tranchilizare rapid. Sigurana in administrare i posibilele efecte secundare trebuie luate n consideraie, pentru c afecteaz calitatea vieii pacienilor, cooperarea i atitudinea acestora fa de terapie. n prezena complianei pariale pot fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, evideniate printr-o analiz atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s rezulte ntr-o acceptare mai bun a medicaiei. Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenei de sntate. n opiunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pai: Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996): Tip I cu simptome predominent pozitive; Tip II cu simptome predominent negative; Tip III cu simptome mixte.

Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate preciznduse dac provine din spectrul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat sau al schizofreniei cu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate primar. Pasul III: Opiunea terapeutic corelnd paii I i II. n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt: amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. 17

Cnd situaia clinic impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei i aripiprazolului. Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rndul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. Chiar n aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon. n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome. n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune schimbarea terapeutic, sugerndu-se urmtoarele variante: EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol; Prolactinemie trecere la quetiapin (aripiprazol +); Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon, paliperidon; Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid; Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon; Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin; Comportament autolitic recurent trecere la clozapin. Efecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora. C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / NTREINERE Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de meninere (ntreinere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de 18

funcionare i calitatea vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de meninere. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice. Aderena i compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (quetiapin). Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apariiei efectelor adverse. Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic. D. RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENA LA TRATAMENT Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezistena la tratament). Recomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Un rspuns ntrziat se poate astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut. Antipsihoticele de generaia a doua trebuie luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacienii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament. Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul. Neurolepticele n formele rezistente cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite. Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale, fiind insituite n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri de monitorizare special:

19

 E.

asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom serotoninergic); asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate); asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i sumare a efectelor adverse); asocieri ntre antipsihotice convenionale i atipice ce nu i-au dovedit eficacitatea, crescnd exponenial riscul de diskinezie tardiv i moarte subit. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAIA

ANTIPSIHOTIC Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scdere a neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariia akatisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin, dar indicaia major este cea de schimbare. n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti dopaminergici. La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002). Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare ntr-o secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999). n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice i a diabetului zaharat). Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin.

20

Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, meninerii i riscului determinat de efectul advers.

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
I. ANTIPSIHOTICELE CONVENIONALE / NEUROLEPTICELE: ACIUNE TERAPEUTIC Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul schizofreniei i tulburrilor psihotice. La muli pacieni boala manifest un rspuns n general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu poten ridicat i cu poten sczut nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D 2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte sisteme de receptori. Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, n special a receptorilor D 2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate ncepute n anii '50 i din experiena clinic extensiv de pn acum. Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice; totui, eficacitatea lor poate fi mai mic n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt unanim considerate mai puin eficiente n tratamentul simptomelor negative i afective i al afectrilor cognitive. n fapt, ele pot chiar s induc sau s nruteasc simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacieni sufer de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalena ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s rezulte, n cele din urm, n noncomplian. Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30% din pacieni nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale.

21

Tabel VII Antipsihotice convenionale DCI Chlorpromazinum Levomepromazinum Haloperidolum Mod prezentare Doze uzuale Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 75-150 mg/zi, cretere gradat ml Cpr. 25 mg Fiole 25 mg/ml Cpr. 5 mg Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Sol. Oral 0,2 %, fl. 10 Zuclopenthixolum ml Cpr. Film. 10, 25 mg Pic. mg/ml Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola Thioridazinum 1 ml Draj. 5, 50 mg Doza iniial 20-40 mg/zi, pn la 500600 mg/zi Doza de ntreinere 100-200 mg/zi Orale, sol. 20-150 mg/zi 20 ntreinere 20-50 mg/zi 25-100 mg/zi Pn la 30 mg/zi (cazuri severe) Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi

Tabel VIII Potena antipsihoticelor convenionale i profilul reaciilor adverse Produs Clorpromazin Flufenazina Haloperidol Tioridazina Trifluoperazin
editia a 3-a.

Potena joas nalt nalt joas nalt

Efect sedativ crescut moderat sczut crescut moderat

Efect hipotensor crescut sczut sczut crescut sczut

Efect anticolinergic moderat sczut sczut crescut sczut

Efect extrapiramidal sczut crescut crescut sczut crescut

Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy,

Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul disconectiv, neurostructural cu creterea important a costurilor prin internri repetate i rezisten terapeutic.

Tabel IX Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale 22

Autori Kane et all. (1982) Rabiner et al. (1986) Crow et al. (1986) Prudo and Blum (1987) McCreadie et al. (1988, 1992) Rajkumar and Thara (1989) Robinson et al. (1999) Efecte adverse

Durata follow-up (ani) 3.5 1 2 5 5 3 5

Procentaj recderi 69 29 55 80 70 59 82

Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la tratament, amplific riscul pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea ce sugereaz potenialul disconectiv al acestor substane. manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2: o precoce (reaciile distonice) o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie) o tardive (diskinezia tardiv) Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o substan antipsihotic poate constitui unb important marker spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic. manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic): o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate) o periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare - pseudoglaucom) hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2: o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac; o hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu

23

accentuarea simptomatologiei negative i a riscului lezional la nivelul cortexului frontal. Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente cardiotoxicitate: o creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit; (Abdelmawla & Mitchell, 2006) Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea n revist a antipsihoticelor atipice. Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006) Substan Clorpromazin Pimozid Tioridazin Trifluoperazin Haloperidol Sulpirid Structur chimic Fenotiazin alifatic Difenibutilpiperidin Piperidin Piperazin Butiloferon Benzamid substituit hiperprolactinemie determinat de blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare poate avea urmtoarele consecine somatice: galactoree, risc pentru cancerul de sn, amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio-vascular. Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii. Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002): o trifluoperazina risc nalt, clorpromazina risc mediu, haloperidol risc sczut. Risc de aritmii traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore.

cardiace nalt nalt nalt Sczut Sczut Sczut

24

Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n antecedente a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin. sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca comorbiditi somatice i agravarea simptomelor de tip negativ i cognitiv. cretere n greutate sindrom metabolic diabet zaharat de tip II sindrom neuroleptic malign alte efecte adverse mai puin prezente: oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul i fotodermatoza). Administrarea neurolepticelor va fi individualizat i difereniat n funcie de aciunea acestora, tolerana i reactivitatea bolnavului innd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare. Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici, farmacodinamici i de metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic). Tabel XI Neuroleptice cu aciune prelungit DENUMIRE INTERNAIONAL DENUMIRE COMERCIAL MOD DE DOZA TERAPEUTIC 100-200 mg / 4 spt. 25-75 mg / 2 spt. 25-50 mg / lun

PREZENTARE fiole 100 mg fiole 25 mg fiole 10 i 25 mg

Pipotiazina palmitat Piportil L4 Flufenazina enantat decanoat Flupentixol Piportil L2 Moditen sau Modecat Lyogen Prolixin Fluanxol

fiole 2 %, 40 mg

20-40 mg / 2-3 spt.

fiole 10 %, 100 100 mg / 3-4 spt. Zuclopentixol Clopixol mg fiole 200 i 500 200 mg / spt. mg

25

Haloperidol decanoat Fluspirilen Penfluridol Pimozid Clopentixol

Haldol Imap Semap Orap Sordinol

fiole 50 mg fiole 2 mg cp. 20 mg cp. 1 i 4 mg fiole 200 mg

50 mg / 4 spt. 4-10 mg / spt. 20-40 mg / spt. 2-12 mg / spt. 200-400 mg / 2-4 spt.

II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A DOUA (ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA) Antipsihoticele de a doua generaie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiie scurt, ajustat le descrie ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus n anii '60 i '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietile clinice unice, att n termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenionale, "tipice". Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D 2 post-sinaptici, ele difer n capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D 2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2. Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra diferitelor sisteme de receptori: antagoniti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid); agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol); antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin); agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex., aripiprazol).

Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici i accentueaz sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative. 26

afective i. parial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i, astfel, reduc simptomele negative, afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare i posibil cretere n greutate. Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i zotepinei, nu conduc la creteri susinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H 1 i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe electrocardiogram. Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul i risperidona pot produce hiperprolactinemie i, mai rar, semne extrapiramidale. Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum I preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) i formulri ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare. Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate n literatur. Trecerea n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate. AMISULPRID

27

Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D 2/D3 pre- i postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. n studiile controlate la pacieni cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor convenionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor negative i depresive, incluznd tendinele suicidare, dect haloperidolul i dect flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul i risperidona. n indicaiile din afara schizofreniei, s-a constatat c amisulpridul este eficient n studiile controlate ale distimiei i depresiei i ntr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, n autismul infantil. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n cazul antipsihoticelor convenionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncie sexual, insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH). ARIPIPRAZOL Eficacitatea aripiprazolului n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combinaii de efect agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1a i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1a i 5HT2a i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. Interaciunea cu ali receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapriamidale i hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, n unele studii semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Nu crete nivelul glucozei libere, avnd un risc practice nul de inducie a diabetului zaharat. Datorit proprieteilor agonistice prodopaminergice (agonist parial), mbuntete semnificativ simptomele negative, are 28

risc sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune pe simptomatologia pozitiv i negativ. Aripiprazolul este disponibil i sub form de soluie injectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea n situaii de urgen (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea. CLOZAPIN Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental c, serotonina i dopamina particip la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicnd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu clozapin. De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante exercitat aspura receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5. Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina i-a manifestat superioritatea fa de medicamentele convenionale la pacienii rezisteni la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenii pariali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaie - risperidona i olanzapina. S-a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, i n general superioar sau egal fa de alte alte antipsihotice. Formularea injectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este nc disponibil n cteva ri. n indicaii n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington. Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale. Necesitatea de a lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la 29

pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguran post-marketing sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat. OLANZAPIN Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica aciune antihistaminic determin sedarea excesiv, creterea n greutate i riscul pentru sindromul metabolic, n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n studii controlate, att fa de placebo ct i cu un comparator activ. Pe lng superioritatea fa de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul n tratamentul exacerbrilor acute ale schizofreniei; a fost superioar haloperidolului i risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul n ndeprtarea simptomelor negative i afective (anxietate/depresie) i cognitive la pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i mai bun dect haloperidolul. Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia akatisiei. Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Olanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapid; recent, a devenit disponibil o formulare injectabil a olanzapinei. n studiu dublu-orb controlat placebo n managementul agitaiei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de placebo precum i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al aciunii. Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine EPS i nu au

30

distonie acut. La pacienii cu agitaie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid intramuscular), permind controlul semnificativ al urgenelor din tratamentul schizofreniei i forma injectabil cu aciune prelungit (zyp-adhera) administrat la 2 sau 4 sptmni. PALIPERIDON Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 i adrenergici alfa2. Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i (-) de paliperidon este calitativ i cantitativ similar. Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Chiar dac paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai puin catalepsie i scade ntr-o msur mai mic funciile motorii dect neurolepticele tradiionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendina paliperidonei de a determina reacii adverse extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i siguran superioare. Indicaia major a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie i tratamentul de ntreinere al acesteia. Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaii find n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particulariti are un debut de aciune mai rapid comparativ cu ali ageni antipsihotici, cretere limitat n greutate (aprox 6%), inciden sczut a EPS, efect benefic asupra arhitecturii i calitatii somnului. QUETIAPIN Antipsihotic din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 i D2 variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i spectrul noradrenergic (alpha1 i alpha2). Aciunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar i o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a 31

receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001) n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficient dect placebo i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul i clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioar haloperidolului i clorpromazinei n privina influenrii simptomelor negative dar a fost mai eficient dect haloperidolul i risperidonul n reducerea simptomatologiei depresive. n dou studii controlate quetiapina a fost apreciat ca mai eficient dect haloperidolul n tratamentul disfunciei cognitive. Pn acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacitii quetiapinei n alte. indicaii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare dect la placebo. Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n greutate cu risc potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportat n studiile la animale, dar nu a fost confirmat n utilizarea clinic. Date recente au subliniat faptul c administrarea quetiapinei sub forma oral orodispersabil cu aciune prelungit poate fi fcut ntr-o manier rapid cu trecerea progresiv de la 300 mg spre doza maxim de 900 mg. Indicaia major a preparatului este pentru schizofrenie i tulburarea bipolar depresia bipolar. Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca i soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de prolactin i a manifestrilor extrapiramidale. Preparatul are i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu complian crescut. RISPERIDON Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1-histaminergici i alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidone este un potent antagonist D2, considerat a mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puin depresia activitii motorii i inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare 32

extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei. Risperidona a fost testat n studii multicentru, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie acut i cronic. La pacienii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei i amisulpridului. n dou studii, risperidona a fost mai puin eficient dect clozapina i ntr-un trial a fost inferioar amisulpridului n privina anumitor variabile. Mai mult, n ceea ce privete reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul i zuclopentixolul i n cele mai multe comparaii a fost egal cu alte antipsihotice de generaia a doua - clozapina, olanzapina i amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puin eficient dect olanzapina, clozapina i haloperidolul n reducerea simptomelor negativ, afective i cognitive. n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n tulburarea schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic n studii controlate n simptomele comportamentale i psihologice ale demenei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, n tulburarea Tourette, ns pe un lot foarte mic de subiecti, i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon n tulburarea Parkinson (nrutirea simptomelor motorii) i n tulburarea depresiv i dependena de cocain. Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidon induce, de asemenea, insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune. n prezent exist o formulaie cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu microsfere), pentru tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. De asemeni exist i forma de soluie cu administrare oral ce permite o mai bun flexibilitate a dozelor, fiind medicaia de elecie pentru ncrcarea cu risperidon n primele dou sptmni, concomitent cu administrarea formei cu aciune prelungit. Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul farmacologic de aciune n a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os. 33

SERTINDOL Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 i serotoninergici 5HT2 ca i a receptorilor 1- adrenergici. n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat n reaciile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creterea concentraiei de prolactin seric prin blocarea dopaminei. Concentraiile de prolactin la pacienii n tratament cu sertindol rmn n limite normale, att n studiile pe termen scurt ct i n tratamentul de lung durat (un an). Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici i histaminici H 1. Aceasta este confirmat de absena efectelor anticolinergice i sedative n relaie cu aceti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran cu risc sczut pentru efecte extrapiramidale i sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu produce sedare excesiv. De asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat i dislipdemie. Acioneaz complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliornd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecie n schizophrenia cu rezisten terapeutic. Principalul efect advers semnalat n majoritatea studiilor observaionale este riscul de prelungire a intervalului QT. ZIPRASIDON Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip 5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect procognitiv) i aciune minim pe receptorii histaminici, responsabil n unele cazuri de sedarea excesiv. Mecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate n schizofrenie i tulburarea bipolar.

34

Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i riscul minim pentru diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menionate. n exacerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficient dect haloperidolul n reducerea simptomelor negative, pozitive i afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibil, de asemenea, ntr-o formulare ca injecie intramuscular pentru controlul agitaiei acute; ntr-o comparaie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine tolerat. Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit incidenei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat cretere n greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal. Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor din schizofrenie. Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului. Tabel XII Antipsihoticele atipice
DCI Amisulpridum Aripiprazolum Clozapinum Prezentare Cp. 200 mg Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) Tb. 25, 100 mg Cp. 5, 10 mg, Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg. Tb. 25, 100, 200 mg Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.) Tb. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml 10-20 Doz (mg) 300-800 20-30 200-600 Aciune D2/D3 5-HT2 antagonist i modulator al transmisiei dopaminergice D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4 Antagonist HT2C/M3/M4 Metabolit activ al risperidonum cu aceleai proprieti farmacologice D2/5-HT2 moderat 2 antagonist Puternic (parial) antagonist 5-HT2/D2 D1/D2/D4/5-

Paliperidonum

3-12

Quetiapinum Risperidonum

300-800 3-6

35

(1mg/1ml) Blocant al receptorilor D2, 5HT2 Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20 mezencefalici, receptorii 1, anticolinergic Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 80-160 5-HT2/D2 antagonist aciune fr pe aciune

Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit

DCI/Comercial Olanzapinum (Zyp-Adhera) Risperidonum (Rispolept Consta) Prezentare 210 mg pulbere i solvent Doz (mg) 210mg/2 spt. 405 spt. mg/2 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial) mg 4 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4 Aciune

Fl. 25 mg, 37.5 25-50 mg spt.

Antipsihoticele atipice constituie medicaia de elecie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe toat gama de simptome i sindroame cu risc minim de inducie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare). CONCLUZII Progresele realizate n tratamentul farmacologic i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala. Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaie n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau n unele cazuri superioar celei a medicamentelor convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaie n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenionale. Medicaia antipsihotic de a doua generaie poate s amelioreze simptomele negative i pe cele afective i cognitive. 36

Superioritatea unora dintre aceti ageni fa de antipsihoticele convenionale a fost demonstrat. Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun decat neurolepticele tradiionale. Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonului va face posibil utilizarea lor eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaie ca o opiune ferma n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute. Dei costurile lor de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie ajut la reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacieni, care au raportat ameliorarea calitii vieii. n acest fel, antipsihoticele de generaia a doua au potenialul de a fi cost-eficiente n perspectiva pe termen mediu i lung. Aceast afirmaie este sprijinit de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. Datorit eficacitatii, profilului lor de siguran favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opiunea de prima linie preferabil n tratamentul pacienilor cu prim episod psihotic i n primii 5 ani de evoluie. n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna necesitatea managementului individual.

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului.

37

DATE EPIDEMIOLOGICE Depresia este fr ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari ntlnit n populaie; riscul de a dezvolta o tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizaia Mondial a Sntii), n prezent, tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar n anul 2020 se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalena exact a acestei tulburari nu este nc stabilit datorit varietii criteriilor de diagnostic utilizate n studiile epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la brbai i 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul depresie este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal, pe cnd depresia are o serie de manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma tulburri depresive. n datele American Psychiatric Association (2000), incidena tulburrii depresive majore ar fi de 1 % la brbai i 3 % la femei, vrsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutnd nainte de 40 ani, iar 10 % dup 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rat de concordan mai mare pentru monozigoi dect pentru dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel constatat n tulburarea bipolar. Psihiatria biologic ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza evidenelor biologice. Prima ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice i aparine lui Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei. Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia i neurobiologia tulburrii depresive acioneaz pe mai multe sisteme de neuromediaie, serotonina i disfuncionalitatea sa fiind numai una din modalitile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz n funcie de vrsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorial.

38

Fig. 1 Vulnerabilitatea multipl implicat n etiopatogenia depresiei. NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE Tulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate n circuitele afectiv-emoionale. Fornixul, girusul cingulat i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emoional/dispoziional. Alterarea sau funcionarea defectuoas a acestor regiuni are drept consecin perturbarea transmiterii informaiei la nivelul cortexului frontal i lobului temporal, modificri obiectivate de unele studii MRI n sindroamele depresive. Amigdala cerebral reprezint structura subcortical ce se interpune ca un veritabil releu ntre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) i etajul cortical. La acest nivel se stabilesc jonciuni ntre diferitele ci de neurotransmisie 5-HT, NA, DA. Hipocampul stabilete legturi strnse cu structurile amigdaliene, exercitnd un control direct asupra eficienei neurotransmisiei. Perturbrile echilibrului ntre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente n depresie, n special ale balanei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducie a mesagerilor secunzi (cAMP). Meninerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declana mecanismele apoptotice care au drept int zona hipocampic CA1/CA3, cu consecine distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanate i prin inadecvan terapeutic datorit modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaia antidepresiv pe termen lung. Principalele modificri structurale cerebrale prezente n depresia primar: ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului 3); lrgirea anurilor cerebrale, n special a celor interemisferic i silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992); atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);

39

creterea rediodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT efectuate la vechi pacieni depresivi (Beats, 1991); diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992); alterarea structurilor subcorticale, remarcat n studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).

Tulburri funcionale cerebrale relevate de studii PET i SPECT: descreterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) i a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) n depresia major (Bench, 1991); descreterea global a utilizrii metabolice a glucozei i lipsa diferenierii de utilizare ntre polul anterior i cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986); reducerea activitii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales n emisferul stng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991); creterea activitii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992); densitate nalt a receptorilor 5-HT2 n emisferul drept la nivel frontal, parietal i temporal (Agren, 1991). Date biochimice de psihofarmacologie clinic Teoriile biochimice n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primar major), prezentndu-se mai multe ipoteze, dup cum urmeaz. Teoriile monoaminergice Relev existena unei deficiene de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalin (NA), fie la serotonin (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmitori numai n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboliilor pentru fiecare din aceti neurotransmitori evideniind nivele sczute la bolnavii depresivi. Dopamina (DA) a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, din cauza frecvenei crescute a episoadelor depresive aprute n cursul evoluiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficiena dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii - depresiile dopamin-dependente (DDD).

40

Teoria dezechilibrului ntre cile de transmitere A fost elaborat de Tissot 1975, i const n ipoteza unui dezechilibru ntre NA i 5-HT, n sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din aciunea competitiv la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT. argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice. Depresia i sistemul noradrenergic W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive. Exist unele diferene semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA ntre forma uni- i / sau bipolar. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol n predicia rspunsului la terapia medicamentoas. Zarifian i Loo - 1989, apreciaz c intervalul de 10-15 zile necesar apariiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici i constituie un argument n favoarea teoriei hipersensibilitii receptorilor noradrenergici n depresie. n depresie se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului NA: diminuare a eliberrii presinaptice a NA i hipersensibilitate postsianptic adaptativ; hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici; hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare a NA, determinnd hiper-NA i hiposensibilitate postsinaptic. Depresia i sistemul serotoninergic Evaluarea activitii serotoninice ntmpin dificulti metodologice, fiind influenat de factori de variaie nelegai de boala depresiv (talie, vrst, alimentaie, ritm circadian i sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezint modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie. Serotonina este implicat n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (Asberg i van Praag - 1984): numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal la sinucigai; curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai; curb sczut de 5-HIAA n LCR la cei cu tentative de suicid violente; Implicaiile pe care le au n etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmitori cerebrali sunt

41

dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.

Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi mprii n dou categorii, avnd n vedere nivelul serotoninei: nivel sczut - subieci predispui la sinucidere violent (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar); nivel normal.

Modelul deficitului serotoninic este susinut de argumente psihofarmacologice clinice i experimentale: unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor i, deci, i a 5-HT (aciune nespecific); antidepresivele din generaia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhib specific recaptarea 5-HT; administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaie, antreneaz o desenibilizare a receptorilor 5-HT 2 la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder - 1986). Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de aciune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezult din aceste observaii faptul c, fr a ine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoaterea rolului receptorilor pre- i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice. Timpul necesar desensibilizrii receptorilor 5-HT 1A este relativ lung (10-21 zile) i poate fi diminuat prin utilizarea unor substane agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol). Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimic descoperit n etiopatogenia depresiei (Asberg i Van Praag, 1975). Alterarea eficienei transmisiei serotoninergice a fost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice i post-mortem. Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT) vulnerabilitatea genetic. (Zhang, 2005) Not: Putem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie manifestri depresive (simptome depresive), confirmnd c

42

ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic intervin i ali factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului). Depresia i sistemul dopaminergic Rolul dopaminei (DA) n depresii este sugerat de argumente farmacologice i terapeutice: starea depresiv ce apare la trei zile dup natere, anterior lactaiei, aa-numitul third-day blue; deficitul de dopamin din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate n tratamentul parkinsonismului amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologic; administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie i, totodat, o eliberare de dopamin. Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice amineptina, bupropionul i nomifensina. Depresia i sistemul GABA-ergic Mecanismele GABA-ergice au fost n general ignorate n studiul tulburrilor depresive i n cele privind mecanismele de aciune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evideniat c aceste mecanisme pot fi implicate n etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989). n tulburrile depresive, nivelele GABA n LCR i plasm sunt sczute, prezentnd variaii concordante cu modificrile dispoziionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercit efecte terapeutice la pacienii depresivi. Deci, mecanismele GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea tonusului GABA-ergic, exercitnd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic. Alte mecanisme biochimice implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi; implicarea factorilor neurotrofici (BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor); teoria neuroplasticitii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic Datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive n funcie de modelul biochimic al depresiei: Depresia prin deficit de noradrenalin. Se caracterizeaz prin:

43

o aspectul clinic dominat de inhibiia psihomotorie, nsoit de slbire n greutate, deshidratare, uree crescut, bradicardie i tendin la colaps; o hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal; o deficit cognitiv; o EEG computerizat tip III Matusek; o rspuns terapeutic rapid la amfetamine, creterea GH la testul cu clonidin; o limfocitele T i CD4 normale sau uor sczute. Rspunde la antidepresivele cu aciune noradrenergic nespecific (amoxapin, lofepramin, maprotilin, viloxazin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei). Depresia prin deficit de serotonin mbrac dou forme clinice: o depresia anxioas cu: nelinite psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte puin patul; insomnie de adormire; hiperfagie - bulimie; EEG computerizat tip II - Matusek; testul DST negativ; testul TSH i TRH pozitive; limfocitele T i CD4 sczute semnificativ; celulele NK sczute.

o depresia ostil, cu tendin la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferene alcoolice i toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociaz: AHC pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocial; EEG computerizat tip I - Matusek; testul DST negativ; limfopenie cu celule polinucleare mult crescute; limfocite T i CD4 cu tendin la scdere.

Aceast form poate rspunde la AD serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive duale (mirtazapina, venlafaxina). Depresia prin deficit de dopamin se manifest prin:

44

o depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple pe timpul nopii; o albirea precoce a prului; o semne extrapiramidale discrete; o testul DST ; o ameliorarea la substane dopaminergice (bromcriptina, piribendil); o limfocitele T normale. Terapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina i nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum i la cele specifice (bupropion). Depresia prin deficit de acetilcolin mbrac un aspect polimorf, instabil i variabil de la un moment la altul, dar nsoit ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu aciune anticolinergic n favoarea SSRI, IMAO i a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive duale, la care se pot asocia precursori de Ach. Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri ale structurilor cerebrale evideniabile la investigaiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebral datorndu-se activitii crescute compensatorii a acizilor aminai excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Aceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten terapeutic la AD clasice, rspunznd la substane GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaie i moleculele antipsihotice atipice, iar n ultim instan la TEC. Depresiile mixte: o depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizat clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominena elementelor ostile i a comportamentului suicidar recurent, la care se asociaz: testul DST pozitiv; testele TSH i TRH pozitive; limfocitele T normale sau crescute rspuns terapeutic la AD duale (mirtazapin, venlafaxin, nefazodon) sau inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT / NA. o depresie prin deficit 5-HT i / sau NA asociat cu hiperactivitatea DA prezint aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin. Rspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-

45

like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip discriminant - Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive. CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE Stare mintal caracterizat prin simminte de tristee, singurtate, disperare, scderea stimei de sine i autoreprouri; semnele asociate includ inhibiia psihomotorie sau, uneori, agitaia, scderea contactelor interpersonale i simptome vegetative cum ar fi insomnia i anorexia (Kaplan, 2001). Clasificare Clasificrile recente ICD-10 (1992) i DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de includere i excludere) pentru toate ncadrrile nosologice, precum i un sistem multiaxial de nregistrare. Astfel, n ICD-10 s-a renunat la dihotomia clasic endogen i psihogen, delimitnd tulburarea depresiv n funcie de trei grade de severitate uoar, medie i sever, cu sau fr simptome somatice i/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia. ncepnd cu DSM-IIIR, s-a renunat la termenul de affective disorder, care a fost nlocuit cu cel de mood disorder, introdus de Gillespie n 1926. Termenul de tulburare de dispoziie din DSM abordeaz aceeai tematic ca i cel de tulburare afectiv, dar prin el se face o delimitare mai precis a diferitelor forme de depresie. Tabelul I Clasificare nosografic
ICD-10 F.32.0 episod depresiv uor F.32.1 episod depresiv mediu F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice F.32.3 episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate) F.32.9 episod depresiv fr precizare F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor (caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive n absena episoadelor maniacale) F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual sever fr simptome psihotice F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever DSM-IV Episod depresiv major 296.2x tulburare depresiv major, episod unic 296.3x tulburare depresiv major recurent Specificani: uor, moderat, sever cu/fr elemente psihotice cronic cu elemente catatonice cu elemente melancoliforme cu elemente atipice

46

cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n remisiune F.33.8 alte tulburri depresive recurente F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare

cu debut post-partum n remisiune parial/total cu/fr remisiune total interepisodic cu pattern sezonier

n cadrul DSM-IV, seciunea tulburrilor de dispoziie este divizat n 3 pri. n prima parte sunt descrise episoadele dispoziionale. Acestea nu posed propriul lor cod diagnostic i nu pot fi diagnosticate ca entiti separate; totui ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburrile de dispoziie (tulburrile depresive, tulburrile bipolare, tulburrile dispoziionale datorate unei afeciuni medicale generale, tulburrile dispoziionale induse de substane psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea tulburrilor dispoziionale necesit prezena sau absena episoadelor dispoziionale din prima seciune. n partea a treia se fac precizri referitoare fie la cel mai recent episod dispoziional, fie la evoluia episoadelor recurente. Simptomatologie Simptomele tipice ale tulburrii depresive sunt: dispoziie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape n fiecare zi, neinfluenat de circumstane, prezent continuu cel puin n ultimele dou sptmni. pierderea interesului sau a plcerii n activiti care n mod normal erau plcute. astenie, fatigabilitate.

Simptome adiionale ntlnite frecvent n tulburarea depresiv sunt: pierderea ncrederii n sine; sentimente de vinovie, de culpabilitate, de autorepro; gnduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar; diminuarea capacitii de concentrare (indecizie, ovial); modificarea activitii psihomotorii n sensul agitaiei sau inhibiiei psihomotorii tulburri de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;

47

modificri ale apetitului n sensul scderii sau creterii poftei de mncare, cu modificri corespunztoare de greutate (cel puin 5% fa de greutatea din luna precedent)

Alte simptome ntlnite n tulburarea depresiv sunt: constipaia care este o consecin a sedentarismului, inhibiiei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare modificri de instinct sexual cu scderea marcat a libidoului.

Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a plcerii n activiti n mod normal plcute; lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute; trezirea matinal cu 2 ore mai devreme dect de obicei; agravarea matinal; dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie; scderea marcat a apetitului, pierdere n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n ultima lun), scderea marcat a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat n considerare dac sunt prezente cel puin 4 simptome de acest tip. Sindromul somatic conform ICD-10 pierderea interesului sau a plcerii n activiti n mod normal plcute; lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute; trezirea matinal (cu 2 ore mai devreme dect de obicei); exacerbare matinal; dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie; scderea marcat a apetitului; pierderi n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n ultima lun); scderea marcat a libidoului.

Simptomele considerate somatice pot fi numite i melancolice, vitale, biologice sau endogenomorfe. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat i codificat (utiliznd cel de-al 5 lea caracter) de cei care doresc s o fac, ns totodat poate fi ignorat n stabilirea diagnosticului.

48

Dispoziia ntr-un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca fiind o dispoziie deprimat, trist, disperat sau ca fr chef. Uneori este descris ca dispoziie iritabil sau anxioas. n episoadele deosebit de severe aceast dispoziie depresiv capt conotaii somatice, fiind descris ca dureroas, mai sever dect cea mai intens durere fizic. Dispoziia deprimat din cadrul unui episod depresiv este relatat ca fiind diferit calitativ de tristee sau de doliu. Exist cazuri n care dispozitia depresiv este negat, dar poate fi evideniat prin interviu. Unii pacieni au un prag sczut pentru plns, alii n schimb prezint o scdere a reactivitii emoionale iar alii pun accentul mai curnd pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) dect pe descrierea sentimentelor de tristee. Pierderea interesului sau plcerii i anhedonia sunt aproape ntotdeauna prezente, chiar i n absena dispoziiei depresive. Subiecii relateaz restrngerea sferei de interese, se simt mai puin interesai de hobby-uri, nu mai simt nici o plcere pentru activitile care anterior mbolnvirii erau considerate relaxante, distractive. Pacienii i pierd interesul att pentru ambian ct i pentru propria persoan, inclusiv igien, inuta fiind n consecin nengrijit. Pacienii depresivi sunt indifereni fa de orice, chiar i fa de activitatea sexual, i pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncionaliti i n final la conflicte maritale. n cazuri extrem de severe, pacienii i pierd sentimentele fa de partener, fa de copii, aa numita anestezie psihic dureroas. Bolnavul se plnge c nu se mai poate bucura, nduioa, ntrista, c nu-i mai poate manifesta sentimentele fa de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas, deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei depersonalizarea, derealizarea. Fatigabilitatea, energia sczut, extenuarea, scderea randamentului, dificulti n iniierea unor aciuni, sunt simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c activitile pe care le efectueaz nu necesit mult energie. n episoadele depresive severe, chiar i sarcinile zilnice, cum ar fi splatul, mbrcatul dimineaa sau mncatul sunt epuizante i par a necesita un efort considerabil. n formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate n membre, ca i cum ar fi de plumb sau ca i cum s-ar deplasa prin ap. Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecilor afirm c se straduiesc s mnnce sau, n formele severe acetia descriu mncarea ca fiind fr gust. n formele de depresie atipic apetitul este uneori crescut; pacienii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau ali hidrai de carbon. Cnd modificrile de apetit sunt severe poate fi observat fie o pierdere a greutii, fie o cretere a acesteia. Hiperfagia, alturi de 49 stri de paralizie emoional i se pot asocia

bradikinezie pot duce la obezitate i sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutii pot avea impact asupra imaginii i stimei de sine. Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii au de regul insomnie median (se trezesc n cursul nopii i apoi au dificulti n a readormi) sau insomnie terminal, (se trezesc cu cteva ore mai devreme dect este ora obinuit i nu mai pot readormi) . Atunci cnd este prezent i anxietatea, poate s apar insomnia iniial, de adormire, (pacientul adoarme abea dup o jumtate de or, o or dup ce se aeaz n pat). n formele de depresie atipic, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurn. Modificrile psihomotorii includ agitaia sau lentoarea. Agitaia este rar ntlnit n depresie i se manifest prin incapacitatea de a sta linitit, mersul de colo-colo, frntul minilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaie extrem numit raptus melancolic poate s apar brusc, la pacienii aparent linitii. Lentoarea este considerat unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestndu-se n vorbire, n gndire sau n micrile corpului. Astfel este prezent bradilalia, bradipsihia i bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extrem n cazul episoadelor depresive severe, manifestndu-se prin stupor sau catatonie (n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). n acest caz pacientul este incapabil s indeplineasca pn i necesitile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de Daniel Widlocher i colaboratorii si, scal numit Salptrire Retardation Scale. Sentimentul de inutilitate sau de culp include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realitii sau ruminaii n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culp poate fi de intensitate delirant (cnd un individ este convins c este rspunztor de nenorocirile lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentndu-si astfel ideile prevalente negative. Ideile suicidare. Gndurile de moarte se refer att la ideile prevalente de inutilitate, cnd pacientul nu-i mai gsete rostul, gsind moartea o soluie posibil i o alternativ rezonabil (fr planuri specifice sau intenionale), ct i la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregtirea activ a suicidului. n depresiile de intensitate sever, chiar dac gndurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesar pentru a le duce la bun sfrit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada iniial a terapiei antidepresive: energia ameliorndu-se mai rapid

50

comparativ cu dispoziia depresiv i ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil s duc la bun sfrit planul su suicidar. Muli subieci acuz deteriorarea capacitii de a gndi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar scderii capacitii de concentrare a ateniei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activiti intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze performanele anterioare. La elevi, scderea notelor poate demonstra concentrarea redus a atentiei. La vrstnicii cu episod depresiv major, dificultile mnezice pot fi acuza principal, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demen. Aceste tulburri cognitive se remit dup tratamentul antidepresiv. Tulburri ale instinctului sexual. Scderea dorinei sexuale apare att la femei ct i la brbai, sub form de frigiditate, respectiv impoten; tulburrile pot avea consecine maritale. Adiional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greit considerat o consecin a tulburrilor sexuale, pacienii urmnd tratamente hormonale, temporizndu-se astfel tratamentul antidepresiv. Un numr mic de pacieni diagnosticai cu depresie atipica, prezint creterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv. Simptomele psihotice apar n cadrul episoadelor depresive severe i sunt reprezentate ndeosebi de ideile delirante i mai puin de halucinaii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziia (idei delirante care sunt in concordan cu tema depresiv) sau noncongruente cu dispoziia (idei delirante care nu sunt n concordan cu tema depresiv), iar halucinaiile pot fi de orice natur. Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaii, dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar n cadrul depresiei mascate, dominnd tabloul clinic. Diagnosticul conform ICD-10 i DSM-IV Elemente de diagnostic pozitiv: Dispoziie: depresiv, iritabil sau anxioas. Manifestri psihologice asociate: lips de ncredere n sine, stim de sine sczut, deficit de concentrare, pierderea interesului fa de activitile obinuite, expectaii negative, idei legate de moarte i sinucidere. Manifestri somatice: inhibiie psihomotorie (sau agitaie), anorexie cu pierdere n greutate (sau cretere n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinei sexuale. Simptome psihotice: deliruri de devalorizare i pcat, de referin i persecuie, de modificare negativ a sntii, de srcie, halucinaii depresive. 51

Criterii de excludere: absena unei condiii somatice i/sau cerebrale, precum i posibilitatea inducerii simptomatologiei de ctre o substan psihoactiv. Evaluare Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scale: Hamilton Depression Scale (HAM-D); Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS); Global Assessment Scale (GAS); Clinical Global Impressions (CGI). Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

Evaluare clinic istoria familial i antecedente heredocolaterale; istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian, responsivitate la tratament, durata tratamentului; factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfuncie tiroidian), adicie i consum de alcool, lipsa suportului socio-familial. Probleme de diagnostic diferenial tulburare depresiv datorat unei condiii medicale generale; tulburare depresiv indus de substane; doliu; tulburare schizoafectiv; schizofrenie; tulburri de personalitate; tulburare de adaptare cu dispoziie depresiv; tulburri primare ale somnului; tulburri anxioase cu depresie.

Evoluie Durata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la 3-9 luni. Se recunosc: episod depresiv unic; 1-3 episoade depresive pe parcursul vieii; episoade multiple; episoade depresive n cadrul tulburrii bipolare tip I, II i III. n acest context, remarcm tendina de viraj dispoziional de tip hipomaniacal sau maniacal sub 52

medicaie antidepresiv, n special antidepresive triciclice i antidepresive din noua generaie, cu aciune dual (tulburare bipolar tip IV). n cadrul evoluiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele faze: acut, de rspuns terapeutic, remisiune, recdere i recuren.

Fig. 2 Evoluia episodului depresiv (dup Malhi i Bridges, 1998) Perspectiva biologic demonstreaz diferene semnificative ntre primul episod de depresie i depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind dependent de adecvana terapeutic. Prin adecvan terapeutic se nelege alegerea unui antidepresiv ct mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvana terapetuic este o surs important de remisiuni incomplete cu recidive i complicaii somatice poteniale sau cu rezisten terapeutic. Un aspect de risc particular este reprezentat de tendina la viraj dispoziional. Primul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologice: Sinaps cu plasticitate conservat; Alterri ale unei singure linii biochimice; Conservarea structurilor hipocampice; Risc cardiovascular minim; Nivel cortizolic n limite normale.

Depresia cu episoade multiple implic: Sinaps displastic; Alterri structurale hipocampice; 53

Risc cardiovascular nalt; Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbiditile somatice. Not: Condiiile de stres de tip PTSD modific integrarea i adaptarea la condiii noi (coping modificat prin brutalitatea schimbrii statutului) amplific hipercortizolemia, perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de alteri neurostructurale, n special asupra sistemelor cerebrale implicate n cogniie.

Organizarea simptomatic complex a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influenat semnificativ de numrul de episoade i calitatea remisiunii (fig. 3)

Fig. 3 Diagrama simptomatic n funcie de numrul de episoade COMORBIDITI SOMATICE I PSIHIATRICE Depresia i AVC S-a evideniat o prevalen a tulburrii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dup accident vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study - PCSSI): 15% (11-19%) depresie major i 8% (5-11%) depresie minor. Nu s-a gasit o diferen semnificativ pe sexe si nici ntre pacienii la primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre brbai i 13% dintre femei aveau depresie diagnosticat. Dup un an, 56% dintre brbai (40% depresie major i 16% minor) i 30% dintre femei (12% major i 18% minor) erau nc depresivi. (Leff, 1990) Depresia i bolile cardiovasculare Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este ntmpltoare, ci este foarte probabil ca ele sa aib n comun o vulnerabilitate genetic. Au fost raportate valori ale

54

prevalenei depresiei majore ntre 17% i 27% la pacienii spitalizai cu afeciuni ale coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru boli coronariene i stroke, prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar i neurobiochimici, stress oxidativ i scderea nivelului de dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995) Depresia n schizofrenie n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar n schizofrenie rmne nalt, cu o tendin de cretere permanent, suicidul finalizat fiind estimat iniial la 7% (Johnston, 1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) i actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), n timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995). Prezena suicidului n evoluia pacientului cu schizofrenie a determinat i reconsiderarea simptomatologiei depresive n cadrul acestei entiti nosologice, depresia devenind o int important a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuat de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7% i 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele de tip psihopatologic: depresia ca i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (contientizarea bolii i implicit a gravitii acesteia); depresia secundar pierderii capacitii de comunicare, direct proporional cu retracia autist i pierderea independenei eului; depresia ca i simptom psihotic acut i independent, evolund dup episodul acut. simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.

Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale Brasil a fost investigat prevalena depresiei n schizofrenie i factorii de risc asociai, inclusiv calitatea vieii. Depresia major a fost prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie. n cazul pacienilor cu o calitate a vieii sczut, exista trei factori asociai depresiei: prezena simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate i lipsa activitilor casnice. (Cardoso, 2007) Depresia n Boala Alzheimer Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avnd o puternic fundamentare explicativ de tip neurodegenerativ. Dac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat corect nc de la prima descriere, stadializarea i evoluia bolii au fost n permanen o 55

int a cercetrilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice i neuroimagistice, reuinduse o stadializare n funcie de intensitatea elementelor deteriorative, n concordan cu modificrile anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoaterea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) i confirmarea faptului c 50% din pacienii cu MCI, n urmtoarele 16 luni ntrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer, reactualizeaz importana diagnosticului precoce, existnd suficiente date care s sugereze posibilitatea unor evaluri obiective, corecte, bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici i neurobiochimici. Importana evalurii depresiei n prodromul i evoluia bolii Alzheimer a fost determinat de recunoaterea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci cnd este situat prodromal i un factor ce precipit deteriorarea cognitiv cnd apare pe parcursul evoluiei bolii. Semnificaia tulburrii depresive n boala Alzheimer poate fi asociat i riscului cardiac i vascular-cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporional cu riscul de stroke. Depresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non-cognitiv, att n fazele prodromale ct i pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalena tulburrii este estimat n general ntre 30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de evoluie ntre 15-24% (Powlishta, 2004). PROBLEME DE DIAGNOSTIC Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive Dispoziia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluenat de circumstane, dar poate totui prezenta o variaie diurn caracteristic. n unele cazuri, anxietatea, suferina i agitaia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispoziiei poate fi mascat de tulburri adiionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente sau a preocuprilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este necesar o perioad de minimum 2 sptmni, putnd fi acceptate i perioade mai scurte de timp, dac debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe. Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uor, moderat, sever) a fost impus de necesitile terapeutice. Episodul depresiv uor se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate redus, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezint o dispoziie depresiv de intensitate redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare 56

psihomotorie, scderea capacitii de concentrare a ateniei care au drept consecin scderea randamentului profesional. Apare o inhibiie a instinctelor, respectiv scderea apetitului i libidoului i insomniile de trezire. Episodul depresiv uor poate trece frecvent neobservat att de ctre pacient ct i de ctre anturajul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesit internare, subiecii cu episoade depresive uoare sunt ntalnii mai frecvent n asistena primar. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uor (F32.0) Dispoziia depresiv, pierderea interesului i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice i cel puin nc 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. Durata minim a ntregului episod este de aproximativ 2 sptmni. Subiecii diagnosticai cu episod depresiv au unele dificulti n a-i ndeplini activitile profesionale i sociale obinuite. Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refer la prezena sau absena simptomelor somatice: Episod depresiv uor fr simptome somatice (F32.00) cnd criteriile pentru episodul depresiv uor sunt ntrunite i nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar cteva din ele. Episod depresiv uor cu simptome somatice (F32.01) cnd criteriile pentru episodul depresiv uor sunt ntrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobinuit de severe, poate fi justificat utilizarea acestei categorii). Episodul depresiv moderat se caracterizeaz printr-o dispoziie depresiv mai intens dect cea a episodului depresiv uor, ntreaga simptomatologie fiind sesizabil att de ctre pacient ct i de ctre anturaj. Pacientul relateaz singur, fr a fi ntrebat, dispoziia trist i restrngerea sferei de interese att fa de preajm ct i fa de propria persoan; se asociaz bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea matinal. Inhibiia instinctelor este mai accentuat comparativ cu episodul depresiv uor: apare inapetena cu scderea n greutate,( pacientul fiind ndemnat s se alimenteze), scderea libidoului cu frigiditate i impoten. Ideaia este centrat de ideile prevalente cu coninut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care ns nu sunt de intensitate delirant. Sindromul somatic este n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dect n cazul episodului depresiv uor. Depresia moderat asociaz frecvent cu anxietatea, simptomele celor dou entiti fiind de obicei intricate. 57

Depresia mascat a aprut ca i concept n urm cu aproape 20 de ani, fiind descris de ctre Kielholtz n cadrul episodului depresiv moderat. Aceast entitate include acele forme ale depresiei care se manifest prin simptome neltoare, care camufleaz simptomele depresive i care se remit n urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipaie, inapeten, scdere ponderal. Alte simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitaiile, durerile genito-urinare, crampele i furnicturile. Acest tip de pacieni sunt mari consumatori de servicii medicale, prezentndu-se la medici de diverse specialiti, n urgen, ajungnd doar n final la psihiatru, substratul organic fiind absent. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1) Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, i cel puin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesenial, daca este prezent in general o gam larg de simptome. Durata minim a ntregului episod este de 2 sptmni. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificulti importante n a-i continua activitile sociale, profesionale sau domestice. Al 5-lea caracter poate fi utilizat i n acest caz pentru a specifica prezena simptomelor somatice: Episod depresiv moderat fr simptome somatice (F32.10) cnd criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mic intensitate. Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cnd criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderat sunt ndeplinite, i 4 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3 simptome i sunt neobinuit de severe, poate fi justificat folosirea acestei categorii). Episodul depresiv sever, fr simptome psihotice se caracterizeaz prin dispoziie depresiv intens acompaniat n special de tulburri ale activitii motorii. Activitatea motorie poate fi modificat fie n sens pozitiv (agitaia psihomotorie), fie n sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua pna la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaz prin imobilitate complet sau aproape complet n care subiectul pare nepenit, este lipsit de reacie la anturaj, i are o mimic mpietrit care exprim durere sau anxietate. Se nsoete frecvent de refuzul pacientului de a comunica i de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitaia psihomotorie din strile depresive 58

se mai numete raptus melancolic, apare brusc, fr motiv, la bolnavi aparent linitii anterior. Este o stare de nelinite extrem care poate include violen, uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliz. Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar i cel de conservare fiind inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentnd insomnii mixte severe (de adormire, de trezire i ale mijlocului nopii). Dispoziia depresiv este maxim dimineaa, la trezire, cnd poate s apar tentativa de autoliz n manier de raptus suicidar. Asemenea episodului depresiv moderat, i episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate de intensitate sever, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil s fac fa cerinelor sociale, profesionale i familiale, prezentnd o scdere marcat a calitii vieii. Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psihotice (F32.2) Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente i n plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele avnd intensitate sever. Dac simptomele importante, cum ar fi agitaia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil s descrie alte simptome n detaliu. Episodul depresiv dureaz de obicei cel puin 2 sptmni, dar dac simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit i la o durat a episodului sub 2 sptmni. n timpul episodului depresiv sever este foarte puin probabil ca pacientul s-i continue activitile sociale, profesionale sau domestice. Sindromul somatic, este ntotdeauna prezent n episodul depresiv sever i n consecin nu va exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia. Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numete depresie delirant deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaz cu halucinaiile i mpreun domin tabloul clinic. Delirul este congruent dispoziional atunci cnd sunt prezente idei delirante micromanice cu coninut depresiv: de culpabilitate/vinovie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate i delirul hipocondriac. Delirul incongruent dispoziional, include idei delirante cu coninut paranoid (de relaie, persecuie, prejudiciu, urmrire). Ideile delirante de persecuie sunt considerate congruente dispoziional doar atunci cnd tema acestora pornete de la o premiz depresiv. Riscul suicidar este prezent i n acest caz, tentativa suicidar fiind realizat sub imperiul tririlor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3) 59

Un episod este depresiv sever cnd ntrunete criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, i delirurile, halucinaiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implic de obicei ideea de pcat, srcie sau dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat de pacient. Halucinaiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defimtoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefacie sau de carne n descompunere. Lentoarea psihomotorie sever poate evolua spre stupor. Dac e necesar, delirurile sau halucinaiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispoziia. Incongruent se refer la delirurile i halucinaiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referin fr nici un coninut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificaie emoional deosebit. Deficitul cognitiv n depresie aspect epidemiologice: Prevalena deficitului cognitiv mediu n depresie are valori cuprinse ntre 25% i 50%, cu mult mai mare dect prevalena deficitului cognitiv mediu la pacieni fr depresie (3% 6%). O implicaie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista i dup ameliorarea simptomatologiei depresive. (Potter, 2007) Depresia unipolar i bipolar Divizarea depresiei n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate genetic i biologic. Datele studiilor epidemiologice au variaii importante, fiind influenate i de componente etnice, culturale, sociale. Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de viraj dispoziional la administrarea de medicamente psihotrope. Cu att mai dificil este aceast dihotomie tradiional nozografic, cu ct influena factorului biologic cerebral este dependent de unele comorbiditi ce pot fi asociate tulburrii depresive iniiale: factorul vascular, metabolic, traumati i toxic. Depresia este estimat n practica curent la nivelul asistenei primare, la 20% din totalul pacienilor cu suferine psihiatrice. Experiena noastr sugereaz c 30% din pacienii depresivi fac la un moment dat al evoluiei un viraj dispoziional, devenind depresii bipolare. Variaiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferene genetice n diferite populaii, explicnd valori epidemiologice diferite i confirmnd indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra populaiei chineze au estimat valori ale prevalenei de 0.4% pentru tulburarea bipolar i 1.4% pentru depresia unipolar major. Pentru prevalen au fost sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele

60

incidenei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal i 10.3% pentru depresia major. (Kessler, 1994) Pentru estimarea ratelor n tulburarea bipolar i depresia major s-au folosit sondaje epidemiologice pe zece tri: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Frana, Germania de vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, i Noua Zeeland. Exist o variaie larg a ratelor pentru depresia major pe toat durata vieii: 1,5% n Taiwan, pn la 19% n Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% n Taiwan pn la 5,8% n Noua Zeeland. Pentru tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz ntre 0,3% n Taiwan i 1,5% n Noua Zeeland. (Weissman, 1996) Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dup severitate
Episod depresiv Uor Dou simptome tipice Dou simptome comune Moderat Dou simptome tipice Trei sau mai multe simptome comune Sever Trei simptome tipice Patru sau mai multe Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9) Deteriorare social i profesional minor Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9) Deteriorare social i profesional moderat Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9) Criterii ICD-10 Criterii DSM-IV-TR

simptome comune Deteriorare social i profesional major Dup Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29 Not: n aprecierea intensitii episoadelor depresive, psihiatria biologic atrage atenia asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei n condiiile evoluiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i biochimic. Opinia noastr este de a trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de aparena intensitii.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV n cadrul evoluiei depresiei se recunosc urmtoarele etape: Etapa premorbid, caracterizat prin prezena simptomelor izolate de tip depresiv sau a trsturilor de personalitate de tip depresiv. Persistena acestor modificri asociate cu spectrul tulburrii depresive n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare i instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.

61

Etapa prodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n special persistena tulburrii de somn, pierderea capacitilor de coping i reacie emoional, cu cantonarea n atitudine defensiv. Frecvent n aceast etap pot aprea simptome somatice (masca somatic a tulburrii depresive).

Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita existena cotidian sau fizic a pacientului i impune msuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condiie important a conservrii plasticitii sinaptice. Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii simptomatice i nu etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei terapeutice determin remisiunea complet numai a 25% din cazuri.

Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe scala Hamilton (scor HDS <7) Not: Remisiunea incomplet la primul episod este prezent la 75% din cazurile tratate n condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii incomplete fiind: Recidive frecvente - episoade multiple; Modificarea raportului neurobiologic i neurobiochimic; Scderea neuroproteciei i neurolezionalitate; Complicaii somatice; Rezisten terapeutic.

Recderea reprezentat de reapariia simptomelor depresive al cror scor HDS>17 n primele 6 sptmni dup prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet HDS>7 sau de persistena unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultile cognitive.

Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni de la remisiune, n timp ce meninerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o durat de peste 6 luni determin persisten. Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren se grupeaz n:

Factori

socio-demografici:

mediu

social

defavorabil,

handicapul

social

discriminarea social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);

62

Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau a unor condiii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic; Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau psihodisleptice.

Obiective terapeutice generale: Reducerea simptomelor depresive, a anxietii i a disfunciei cognitive; Obinerea remisiunii complete; Prevenirea recderilor, recidivelor, recurenei i persistenei; Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice, inclusiv a indexului terapeutic; Not: Rscul major al evoluiei depresiei este determinat de componenta suicidar, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris. Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale cerebrale. MEDICAIA ANTIDEPRESIV Generaliti Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Frank 1991, s permit controlul Responsivitii, Remisiunii, Recderii, Recurenei. Dup Baldwin 2003, antidepresivul ideal ar trebui s ndeplineasc urmtoarele criterii: eficacitate: o n toate tipurile clinice de tulburare depresiv; o n depresia uoar, moderat i sever, o obinerea remisiunii n episodul acut; o la toate grupele de vrst; o instalare rapid a efectului; o raport optim cost / eficien. acceptabilitate (complian): o doz unic zilnic (monodoz); o efecte adverse minime; o influen minim asupra activitii profesionale / habituale; o bun toleran n afeciuni organice i somatice;

63

o lipsa de interaciuni medicamentoase; o siguran vital la over-dose. Principalele clase de medicamente antidepresive Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin, doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin). Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse: efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare, producerea i accentuarea deficitului cognitiv); efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate); efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic); efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit); efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii); efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic extrem de sczut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal. Contraindicaii: tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm cardiac; glaucom; adenom de prostat; antecedente care sugereaz bipolaritatea; Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima generaie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic. Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic,

64

oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri la interval de 3-6 luni. Tabel III Proprieti psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenionale
Nivel presinaptic Inhibiia recaptrii 5NA DA HT + ++ 0 + +++ 0 ++ + 0 + + 0 ++ 0 0 ++ ++ 0 ++ + 0 Nivel postsinaptic Afinitate pentru receptori Alpha1 +++ ++ ++ ++ + + + Alpha 2 + 0 0 0 0 + 0 H1 ++++ + +++ + ++ + + MUSC ++++ ++ ++ ++ + + ++ 5HT2 +++ ++ +++ ++ + +++ + D2 0 0 0 0 0 0 0

Amitriptilina Clomipramina Doxepin Imipramina Maprotilina Mianserina Nortriptilina

Antidepresive din a doua generaie Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru sertotonin. Efecte secundare: digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT 3 presinaptici; agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile nonserotoninice; akatisie, parkinsonism; sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei; sindrom de discontinuitate; sindrom serotoninergic; fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate; convulsii.

Contraindicaii: depresiile non-serotoninice; antecedente convulsivante;

65

parkinsonism.

Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin. Efecte secundare: activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.

Contraindicaii: depresiile non-adrenergice; anxietate marcat.

Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din totalul depresiilor). Efecte secundare: poteneaz riscul proconvulsivant; rare tulburri digestive; insomnie.

Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar. Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin, minalcipran) Aciune psihofarmacologic dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA n funcie de doz (venlafaxina). Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe. Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia.

Efecte secundare: 66

creterea tensiunii arteriale; interferen cu citocromul P-450; rare tulburri digestive.

Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare; pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat.

Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona) Aciune psihofarmacologic mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune postsinaptic asupra receptorilor 5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd disfuncia sexual. Efecte secundare: risc de viraj hipomaniacal i maniacal. Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit n totalitate de efecte anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului i mbuntete semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro-intestinal. Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i serotoninergic/melatoninic (agomelatina) Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferene cu citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente n situaia depresiilor ce nsoesc tulburri somatice. Are aciune neuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal. Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici i ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensific eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz concentraiile

67

extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de ctre CYP2C9/19 (10%). Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ); utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de CYP1A2 Efecte adverse:cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior , hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale ale ALAT i/sau ASAT Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale): aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target): o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram,

escitalopram; o NRI: reboxetina. aciune multipl (multiple target): o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran o NDRI: bupropion Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (duale) noradrenergic i serotoninergic: triciclice: o imipramina; o clomipramina; o trimipramina; o nortriptilina; o amitriptilina; o doxepina. tetraciclice: o mianserina; o maprotilina. Antidepresive cu structur ciclic atipic (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO): 68

o buspirona; o trazodona; o tianeptina; o agomelatina. Antidepresive NaSSA o mirtazapina. Not: prescurtrile utilizate n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint acronimul aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic.

Tabelul IV Aciunea psihofarmacologic selectiv a antidepresivelor din a doua generaie

Serotonin 5-HT

Noradrenalin NA

Dopamin DA

Bupropion 0/+ + ++ Fluoxetin ++++ 0 0/+ Fluvoxamin ++++ 0 0/+ Mirtazapin +++ ++ 0 Paroxetin ++++ 0 0/+ Reboxetin 0 ++++ 0 Sertralin ++++ 0 0/+ Trazodon ++ 0 0 Venlafaxin ++++ +++ 0/+ Legend: ++++ - nalt; +++ - moderat; ++ - slab; + - foarte slab; 0 - nul

Indicaiile utilizrii medicamentelor antidepresive Analiza semiologic a depresiei i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre medicaia antidepresiv a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra coninutului i formelor clinice de depresie: dispoziia sau timia depresiv, exprimat prin tristee vital, durere moral, autoacuzare, comportament suicidar, proiecie negativ a viitorului, ruminaii morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre aciunea timoanaleptic,

69

antidepresivele fiind capabile de a crete tonusul dispoziional i chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie; inhibiia psihomotorie, cuprinznd dezinteresul pentru efectuarea oricror activiti. Este vorba despre aciunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonic; anxietatea, asupra creia acioneaz antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.

n funcie de semiologia depresiei: depresia astenic, rspunznd la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafaxina); depresia inhibat (akinetic), asociind disfuncie cognitiv, are drept cauz disfuncia noradrenergic sau dopaminergic, sensibil la antidepresive noradrenergice i dopaminergice; depresia anxioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaz de tratament cu antidepresive serotoninice; depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adicie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat unui deficit 5-HT. Antidepresivele sunt utile n forme particulare de depresie: depresia mascat i echivalenele somatice depresive; depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i controlul atent al efectelor secundare; tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului; depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a noilor antidepresive (fluoxetin, Prozac), cu rezultate promitoare i mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul P 450; Aciunea terapeutic a antidepresivelor depete, ns, vastul cadru al depresiilor: este de semnalat n primul rnd eficiena lor n tulburrile anxioase i, n particular, n cazul atacului de panic, cu bune rezultate n 70-90 % dintre cazuri n cursul unui tratament de 6-8 sptmni, n doze mai mici dect cele prescrise n tratamentul depresiei pure. Rezultatele sunt mai puin convingtoare n ceea ce privete anxietatea de anticipare i conduitele de evitare obsesivo-compulsive; efectele dezinhibitorii sunt utile n tratamentul schizofreniei cu simptome negative i al sindromului postneuroleptic, n tulburarea obsesivo-compulsiv i dezvoltrile hipocondriace, eficacitatea lor fiind ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice n schizofrenia cu fenomene negative;

70

efectul sedativ reduce tensiunea anxioas i acioneaz asupra tulburrilor somnului; aciunea la nivel central este implicat n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central, indicaie preponderent pentru aminele teriare, SSRI, antidepresivele duale, tianeptin. Un rol deosebit l ocup depresia post stroke;

n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele i-au dovedit aciunea benefic n boli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroas;

anumite antidepresive de tipul viloxazinei i minaprinei exercit un efect dezinhibitor asupra activitii sexuale; depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatic;

sindromul de stres posttraumatic. Observaii importante: A. Medicamentele triciclice i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de aciune, rspunznd parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind obinut la doze nalte cu un index terapeutic redus. Determin efecte secundare severe i riscuri majore n administrarea n ambulatoriu (intoxicaie voluntar cu risc letal nalt prin cardiotoxicitatea remarcabil i indexul terapeutic foarte sczut). Medicamentele tri- i tetraciclice nu pot fi, n general, administrate n monoterapie i monodoz, necesitnd asocieri (de cel puin dou medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic. n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n condiii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medicaiei antidepresive triciclice i tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic + EKG), oftalmologic, urologic, neurologic. Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri cardiovasculare, hepatice i renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie n boala Parkinson sau alte afeciuni organice cerebrale, cu disfuncie sexual (cu excepia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, n sarcin i perioada de alptare.

71

Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri somatice sau organice cerebrale, pacieni ce prezint sigurana supravegherii i monitorizrii terapiei. n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin, litiu etc.). B. Noua generaie de antidepresive cu aciune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina) are mecanisme de aciune specific i rspunde criteriului adecvanei terapeutice n totalitate, precum i modelului antidepresivului ideal (dup Frank i Baldwin): pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al depresiei, ct i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn; index terapeutic nalt; nu au efecte secundare cu risc vital; complian net superioar.

Astfel, pot fi administrate la pacieni n vrst cu suferine somatice precum i n n depresia post-stroke i n forma anxioas. MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD: evaluare diagnostic corect; aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologic; evaluarea riscurilor de administrare i a complianei; prevenia recderilor i a recurenei; evitarea virajului maniacal.

n alegerea substanei antidepresive se va ine cont de predicia responsivitii, toleran, complian i eficacitate n profilaxia pe termen mediu i lung, vrsta i starea fizic a pacientului, riscul suicidar. Algoritm terapeutic. Se recomand urmtoarele etape: Linia I Opiunea A. SSRI NRI Opiunea B. Trazodona sau

72

NDRI NSRI NaSSA Tianeptina Agomelatina Linia a II-a

ADTc / ADT

1. Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri / efecte adverse; 2. Schimbarea antidepresivului (switch): Se recomand trecerea de la opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea A B). n locul SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram,

escitalopram) i NRI (reboxetina) se recomand trecerea la antidepresive cu aciune dual venlafaxina, duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina. n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se poate trece la venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin. Linia a III-a potenarea efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali tiroidieni T3 sau buspiron; asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenarea i complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- i postsinaptic. Linia a IV-a antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg), aripiprazol (5-10 mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul virajului dispoziional. Precizri: Linia I Opiunea A se folosete cnd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic sunt ndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din aceast opiune prezint siguran i tolerabilitate n

73

administrare, complian semnificativ crescut comparativ cu opiunea B, putnd fi utilizate n terapia ambulatorie pe termen lung, evitndu-se discontinuitile voluntare. Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv are multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la ncercrile terapeutice anterioare. Antidepresivele triciclice i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacieni de vrst tnr, fr probleme somatice, neurologice i cognitive, sau riscuri de administrare, n special cardiovasculare. Nu se recomand utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut. Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian, recomandndu-se n tratamentul ambulator de ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncie cognitiv. Not: n depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce virajul dispoziional sau vor fi asociate timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi limitat / evitat, existnd att riscul dependenei, ct i al potenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic. Linia a II-a Are drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea n totalitate a criteriilor de adecvan. Nu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri- i tetraciclice i se contraindic trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face n cadrul aceluiai grup (switch) de la un antidepresiv cu aciune unimodal (presinaptic) single target spre unul cu aciune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua generaie (mirtazapina, milnacipram). Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este implicat o singur linie de neurotransmisie predominent presinaptic, n timp ce la episoadele multiple sunt deficiene biochimice n mai multe linii de neurotransmisie, implicnd att polul pre-, ct i polul postsinaptic. Linia a III-a Potenarea efectelor poate fi obinut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal, T3, buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie postsinaptic prin asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu aciune complementar pre- i postsinaptic.

74

Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc suicidar nalt sau comportament autolitic recurent. MENINEREA TRATAMENTULUI n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 9 luni. La pacienii la care se estimeaz un risc potenial de viraj hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele. Apariia insomniei i a nelinitii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului. Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate. TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice; utilizarea antidepresivului administrat la primul episod n doze crescute sau trecerea la un alt antidepresiv cu aciune farmacologic apropiat; schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv cu aciune presinaptic la unul din noua generaie, cu aciune dual; n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi meninut minimum 12/24 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE Fenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua generaie, cu aciune bimodal sau multipl, n asociere cu timostabilizatoare i/sau antipsihotice atipice (olanzapina, quetiapina, amisulprid n doze minime) n condiiile asocierii elementelor psihotice. TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE reconsiderarea diagnosticului; reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic; reevaluarea statusului cerebral i somatic; utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua generaie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin; venlafaxin + mirtazapin; reboxetin + mirtazapin/venlafaxin). Aceste strategii terapeutice urmresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA i/sau 5-HT.

75

Fundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct proporional cu naintarea n vrst impune utilizarea antidepresivelor cu aciune dopaminergic (venlafaxina n doze mari, bupropion) sau asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid n doze minime). La pacienii cu depresie rezistent i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice. Not: Iniierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice fiecrei clase de substane antidepresive folosite, impunnd o selecie strict pe criterii medicale, evalundu-se riscurile poteniale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (hipo- i hipertensiune, prelungirea intervalului QTc, modificri discrazice sanguine sau modificri ale enzimelor hepatice). Studii recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv. n aceast direcie, recomandm ca i o msur suplimentar aplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele antipsihotice.

76