Anatomia Patolgica

L1 Adaptao
Introduo Terica
Resumo: Respostas Celular ao Stress e Estmulos Nocivos

As clulas normalmente encontram-se confinadas a um estreito espectro de funes e estruturas pelo seu programa gentico do metabolismo, diferenciao e especializao. O stress fisiolgico e alguns estmulos patolgicos podem levar a alteraes fisiolgicos e morfolgicos adaptao celular. Neste processo novos estados estacionrios so alcanados, mas preservando a viabilidade da clula e ao mesmo tempo modelando a sua funo de modo a responder ao estmulo. A resposta adaptativa pode consistir em: - Hiperplasia - aumento do nmero de clulas; - Hipertrofia - aumento do tamanho individual de cada clula; - Atrofia - diminuio do tamanho e funo das clulas;

Se os limites da resposta adaptativa a um estmulo forem ultrapassados, ou em algumas situaes concretas em que a clula exposta a um agente lesivo ou stress, a sequncia de eventos que se seguem termina inevitavelmente em leso celular. A leso celular reversvel at um certo ponto, mas se o estmulo persistir ou se for severo o suficiente desde incio, a clula atinge um ponto de no retorno e sofre leso irreversvel, o que pode conduzir a morte celular. Adaptao, Leso Reversvel e Morte Celular podem ser consideradas estgios da progressiva imparidade da normal funo e estrutura das clulas. Morte Celular, o ltimo estdio da leso celular, revelando-se um dos principais acontecimentos na evoluo da doena de qualquer tecido ou rgo. Pode ser consequncia

de diversas causas, nomeadamente de isqumia, infeco, toxinas ou reaces imunitrias. Por outro lado, a morte celular revela-se um processo normal e necessrio durante a embriognese, no desenvolvimento dos rgos, no manter da homeostasia e como alvo principal na terapia contra o cancro. Existem dois padres principais de morte celular: - Necrose, um tipo de morte celular que surge normalmente aps um stress anormal como o caso da isqumia ou leso qumica, sendo sempre um processo patolgico. - Apoptose, ocorre quando a clula morre por activao de um programa interno de suicido altamente regulado. Este processo indispensvel para eliminar as clulas desnecessrias durante a embriognese e em diversos processos fisiolgicos, como o caso da atrofia dos tecidos hormono-dependentes a quando da baixa dos seus nveis. Este processo pode ocorrer em casos patolgicos, sendo particularmente comum a quando da leso do DNA. As clulas expostas a um estmulo crnico ou sub-letal podem no ser lesadas mas apresentar inmeras alteraes intracelulares. A perda do controlo do metabolismo leva a que se acumulem determinadas substncias intracelularmente, incluindo protenas, lpidos e glcidos. Em muitos casos o clcio deposita-se em locais de morte celular, originando calcificaes patolgicas. No caso do envelhecimento celular sabe-se que existem alteraes morfolgicas e estruturais caractersticas.
Adaptaes Celulares do Crescimento e Diferenciao

A clula responde a um aumento dos estmulos internos e externos com hiperplasia e hipertrofia, e diminuio da quantidade de nutrientes e factores de crescimento com atrofia. Em algumas situaes particulares a clula pode alterar o seu tipo celular, num processo denominado metaplasia. Algumas das adaptaes so induzidas directamente por factores produzidos pelas clulas-alvo ou por outras presentes no ambiente, por outro ainda possvel que o sinal desencadeador esteja ao nvel da regulao dos receptores de superfcie ou das vias de sinalizao que lhes esto adjacentes. Outro dos sinais que nos indica adaptao as alteraes na produo de protenas, o que pode implicar a produo de uma nova protena ou a produo de uma protena j existente em maiores quantidades.

Hiperplasia

Consiste no aumento do nmero de clulas num rgo ou tecido, o que resulta na maior parte dos casos em aumento do volume desse organismo ou rgo. Apesar de muitas vezes ocorrerem em simultneo, hiperplasia e hipertrofia, so processos distintos, no entanto podem ser desencadeados pelos mesmos estmulos. A hiperplasia apenas possvel em clulas que ainda retenham a capacidade de sintetizar DNA, dando possibilidade de que ocorra diviso mittica. No caso da hipertrofia ocorre aumento das clulas sem que haja diviso. Hiperplasia Fisiolgica A hiperplasia fisiolgica pode ser dividia em: - Hiperplasia Hormonal, que aumenta a capacidade de um tecido quando necessrio (ex. Capacidade de proliferao do epitlio glandular da mama durante a puberdade e a gravidez.); - Hiperplasia Compensatria, que aumenta a massa de uma tecido aps remoo ou dano parcial (ex. Capacidade de regenerao do fgado.). Mecanismos de Hiperplasia

A hiperplasia resulta normalmente de um aumento local dos factores de crescimento, de uma maior expresso dos seus receptores, ou da activao preferencial das vias de sinalizao intracelular relacionadas. Todas estas alteraes conduzem a uma maior produo de factores de crescimento que activam inmeros genes celulares, incluindo os que codificam factores de crescimento, os seus receptores e factores de regulao celular. No caso da hiperplasia hormonal, as prprias hormonas tomam um papel de factores de crescimento, desencadeando todo este processo. O processo da hiperplasia compensatria no se encontra ainda bem definido, mas sabe-se que envolve no apenas a proliferao das clulas remanescentes, mas tambm de novas clulas derivadas de clulas estaminais. Foi recentemente descoberto que a medula ssea contm clulas estaminais capazes de originar diversos tipos de clulas diferenciadas e especializadas, e em alguns casos clulas hepticas. Hiperplasia Patolgica Muitas das hiperplasias patolgicas resultam de um aumento da estimulao hormonal ou dos factores de crescimento (ex. Hiperplasia do Endomtrio, Hiperplasia Benigna da Prstata, etc.). Todos estes processos so anormais, mas continuam controlados, isto , se a estimulao hormonal for interrompida a hiperplasia regride. Mas sabe-se hoje que estes casos de hiperplasia patolgica so propcios a que se desenvolva uma proliferao neoplsica. A hiperplasia uma importante resposta do tecido conjuntivo a quando da restaurao de uma leso, sendo necessria a proliferao dos fibroblastos e dos vasos sanguneos. Esta hiperplasia est associada a um aumento da produo de factores de crescimento. Existem ainda casos em que infeces virais, como o caso do papilomavrus, que devido estimulao dos factores de crescimento podem originar verrugas, um grande nmero de leses nas mucosas compostas por massas de epitlio hiperplsico.

Hipertrofia

Refere-se a um aumento no tamanho das clulas, sem que haja diviso, resultando num aumento do volume do rgo. Este aumento consigo atravs do aumento da sntese de componentes estruturais. Como foi dito anteriormente um mesmo estmulo pode originar hiperplasia e hipertrofia, o que no caso dos tecidos sem capacidade de diviso (ex. Miocrdio) se traduz apenas em hipertrofia. O ncleo das clulas hipertrficas pode ter um maior contedo de DNA, o que provavelmente se deve entrada no ciclo celular, sem que se conclua a diviso mittica. A hipertrofia pode ser fisiolgica ou patolgica, resultando de um aumento na estimulao hormonal ou da necessidade funcional desse tecido (ex. Msculo estriado a quando do exerccio fsico continuado.). No caso particular do miocrdio o principal estmulo o aumento crnico da carga hemodinmica, como consequncia da hipertenso ou da falncia valvular. O aumento das fibras e da sntese proteica resultado de um equilbrio entre as necessidades e a capacidade funcional das clulas estimuladas. Como exemplo da hipertrofia em resposta a estmulos hormonais temos o aumento do tero a quando de uma gravidez, mas que resulta tanto de hipertrofia como de hiperplasia. O mesmo se passa com o aumento da mama a quando da lactao. Sabe-se actualmente que at mesmo o msculo cardaco e esqueltico possuem uma limitada capacidade de proliferao atravs de precursores, no entanto este tipo de resposta na maior parte das vezes no ocorre, verificando-se apenas a hipertrofia. Mecanismos de Hipertrofia O mecanismo de hipertrofia do miocrdio envolve a activao de inmeras vias de transduo, resultando na induo de genes, que por sua vez estimulam a sntese de numerosas protenas celulares. Os genes induzidos incluem:

- Factores de Transcrio (c-fos e c-jus); - Factores de Crescimento (TGF-, IGF-1 e FGF); - Agentes Vasoactivos (Agonistas -aderngicos, Endotelina-1 e Angiotensina II). Este factores pode ainda estar envolvidos na transio das protenas contrcteis do adulto para fetal ou neo-natal. Alguns genes so expressos apenas durante o desenvolvimento precoce e voltam a ser expressos no caso de clulas hipertrficas, sendo os produtos destes genes indispensveis para a resposta ao stress por parte destas clulas. Como exemplo temos a expresso do ANF (Factor Natriurtido Auricular) que durante o desenvolvimento expresso nos ventrculos e aurculas, sendo durante a vida adulta apenas expresso nas aurculas, e que a quando de estmulos hipertrficos volta a ser expresso nos ventrculos. Os estmulos para a hipertrofia ou para o desencadear da expresso destes genes so: - Estmulos Mecnicos, como o caso da fora; - Estmulos Trficos, nomeadamente factores de crescimento e agentes vasoactivos. No caso concreto da hipertrofia do miocrdio importante compreender que existe um limite, nomeadamente quando o aumento do tecido no compensado por um aumento da sua vascularizao, o que conduz a um conjunto de alteraes degenerativas. Destas alteraes destacam-se a lise e perda das fibras contrcteis, a morte, quer por apoptose, quer por necrose, dos micitos. Estas limitaes vasculares impem uma diminuio da capacidade oxidativa das mitocndrias, alteraes na sntese e degradao proteica, ou alteraes no citoesqueleto.

Atrofia

A diminuio no tamanho celular por perda de substancia conhecido como atrofia. Este tipo de resposta representa uma adaptao, que em ltimo caso pode culminar em morte celular. Quando um nmero considervel de clulas sofre este processo, o volume do tecido ou rgo diminui, tornando-se atrfico. Este tipo de fenmenos surgem cedo no desenvolvimento, tendo como exemplo central a involuo da notocorda. As causas mais comuns de atrofia so: - Diminuio Funcional, como o caso da imobilizao de um membro a quando da sua fractura, resultando numa diminuio do tamanho e nmero de fibras musculares; - Perda de Enervao, o normal funcionamento muscular directamente depende da sua enervao, o que no caso de perda da mesma resulta em rpida atrofia; - Diminuio do Suprimento Sanguneo , denominando-se isqumia, levando a uma atrofia e perda celular; - Nutrio Inadequada, uma profunda m nutrio proteico-calrica marasmo ( a desnutrio proteico-calrica do tipo seco, ou seja, uma desnutrio por falta de calorias e protenas em um paciente muito magro e desidratado. Esta condio resultado da fome por escassez de alimento) est associada ao uso do msculo-esqueltico como fonte energtica, aps outras reservas se terem esgotado. Este processo resulta numa perda muscular considervel, conhecida como caquxia( a perda de peso, atrofia muscular, fadiga, fraqueza e perda de apetite por algum que no est tentando perder peso ou seja uma desnutrio aguda. Pode ser um sinal mdico de diversos distrbios; quando um paciente apresenta caquexia, o mdico geralmente considera a possibilidade de cancro, e algumas doenas infecciosas (como tuberculose, SIDA,Leishmaniose Visceral e alguns distrbios autoimunitrios)) - Perda de Estimulao Endcrina, o que se verifica aps a menopausa, originando atrofia do endomtrio, vagina, epitlio e mama;

- Envelhecimento, este processo est associado perda celular, particularmente no crebro e corao; - Presso, a compreenso de um determinado tecido por um perodo de tempo considervel pode originar atrofia, o que resulta provavelmente da reduo do fluxo sanguneo nesse tecido. A atrofia resulta de uma perda dos componentes estruturais, no caso das clulas musculares existe uma diminuio do nmero de mitocndrias e de fibras contrcteis, mas tambm na quantidade de retculo endoplasmtico. Caso a atrofia seja prolongada e os estmulos intensos pode conduzir morte celular, o que se comprova pela partilha de estmulos indutores entre a atrofia e a apoptose. Mecanismos de Atrofia A atrofia resulta de uma alterao no equilbrio entre a sntese e a degradao de protenas. Os lisossomas contm hidrolases cidas e outras enzimas que degradam protenas endocitadas oriundas do meio extracelular, presentes na membrana ou no citoplasma. A via ubiquitinaproteossaoma responsvel pela degradao de muitas das protenas do citosol e do ncleo. Muitas das situaes de atrofia so marcadas por um aumento dos vacolos autofgicos, contendo componentes celulares que a quando da juno com os lisossomas sero degradados. Alguns destes vacolos podem resistir digesto, o que origina corpos residuais, como o caso dos grnulos de lipofuscina atrofia castanha.
Metaplasia

A metaplasia um processo reversvel que consiste na mudana de um tipo de tecido adulto por outro. Muitas vezes esta alterao representa uma resposta ao stress, na medida em que as novas clulas podem possuir uma maior capacidade para resistir a determinado estmulo adverso. A metaplasia epitelial mais comum de colunar para estratificado, que surge muitas vezes no tracto respiratrio como resposta irritao crnica (ex. Fumadores). Por outro lado pode ainda ocorrer esta mesma alterao no caso de clculos nas vias excretoras das glndulas salivares, pncreas ou da vescula biliar, que devido a uma agresso constante o seu epitlio sofrem uma transformao de colunar para estratificado. O dfice de vitamina A (cido Retinico) leva a uma metaplasia do epitlio respiratrio, transformando-se este em estratificado, mas por outro lado um excesso leva a um bloqueio na queratinizao. Esta metaplasia no tracto respiratrio traz algumas consequncias, nomeadamente a ausncia de produo de muco e de clios que o expulsem. A metaplasia por si s no conduz transformao maligna, mas sabe-se que se o estmulo for persistente existe uma maior probabilidade dessa transformao ocorrer nesse epitlio. Pode ainda ocorrer uma metaplasia em que o epitlio escamoso passe a colunar, sendo o exemplo mais conhecido o Esfago de Barrett, onde o epitlio estratificado do esfago transformado em epitlio colunar do tipo intestinal. Esta transformao deve-se constante agresso da mucosa do esfago pelo refluxo gstrico cido. Nesta zona de metaplasia do esfago, caso ocorra transformao maligna, so mais comuns as neoplasias do tipo glandular adenocarcinomas. Existe ainda metaplasia dos tecidos conjuntivos, esta caracteriza-se pela formao de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente no contm este tipo de tecidos. Temos como exemplo a Miosite Ossificante, em que, geralmente aps uma fractura, forma-se osso no interstcio do tecido muscular. Mecanismos de Metaplasia

A metaplasia no resulta de uma alterao no fentipo das clulas diferenciadas, mas sim de uma reprogramao das clulas estaminais existentes nos tecidos, ou de clulas mesenquimais indiferenciadas. A diferenciao das clulas estaminais para uma determinada linhagem determinada por sinais gerados por citocinas, factores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que rodeia a clula. Sabe-se que os BMP (Bone Morphogenetic Proteins) induzem a condrognese ou a osteognese em clulas estaminais, e ao mesmo tempo suprimem a diferenciao em clulas musculares ou tecido adiposo. Pensa-se que os citostticos ao induzirem alteraes nos padres de metilao do DNA possam conduzir a transformaes de clulas de um tipo (Fibroblastos) noutro (Msculo ou Cartilagem).

Lmina A1
Dados Clnicos: Homem, de 26 anos, orquidectomia (ablao de um ou dos dois testculos; tambm se diz orquiectomia) inguino-femoral e colocao de prtese escrotal.

Teoria Patologia do Testculo

Testculos Normais: 4,5cm; 10-14g excepo da descida incompleta dos testculos (criptorquidia), as anomalias congnitas so rarssimas e incluem ausncia de um ou ambos os testculos, fuso dos testculos (sinorquidia) e a formao de quistos relativamente insignificantes dentro do testculo. CRIPTORQUIDIA- A criptorquidia sinnimo de testculos retidos, sendo encontrada em cerca de 1% dos rapazes se 1 ano de idade. Representa uma ausncia completa ou incompleta da descida dos testculos intra-abdominais para o saco escrotal. Geralmente ocorre como uma anomalia isolada, mas pode ser acompanhada de outras malformaes do tracto genitourinrio como hipospadia (abertura do meato urinrio em posio anormal). A descida testicular ocorre em duas fases morfolgica e hormonalmente distintas: a primeira, transabdominal, possivelmente controlada pelo factor inibidor mulleriano. A segunda, inguinoescrotal, controlada pela libertao deo peptideo relacionado com o gene da calcitonina que induzida por andrognios. Embora a descida testicular seja controlada por factores hormonais, a criptorquidia apenas raramente est associada a distrbios hormonais. aceite que geralmente os doentes com criptorquidia sofrem um aumento de 5 a 10 vezes do risco de tumor testicular. Morfologia: A criptorquidia unilateral na maioria dos casos, mas bilateral em 25% dos doentes. As alteraes histolgicas comeam desde os 2 anos de idade. Caracterizam-se por uma paragem do desenvolvimento das clulas germinativas associada a hialinizao acentuada e a espessamento da membrana basal dos tbulos espermticos. Mais tarde, os tbulos aparecem como cordes densos de tecido conjuntivo hialino delineados por membranas basais proeminentes. H um aumento concomitante do estroma intersticial. Como as clulas de Leydig so poupadas, elas parecem ser proeminentes. Como seria esperado na atrofia tubular progressiva, o testculo retido tem um tamanho pequeno e consistncia firme devido a alteraes fibrticas. A deteriorao histolgica, levando escassez de clulas germinativas, tambm foi observada no testculo contralateral (que desceu ao escroto) em doentes com criptorquidia unilateral, sustentando a origem hormonal para o desenvolvimento desse distrbio. A orquidopexia (colocao no saco escrotal) no garante a fertilidade. ATROFIA TESTICULAR A atrofia a nica alterao regressiva importante que afecta o testculo escrotal, e pode ter uma srie de causas, como: -estreitamento aterosclertico progressivo do suprimento sanguneo numa idade avnaada; - estgio terminal de uma orquite inflamatria, seja qual for o agente etiolgico;

- criptorquidia; - hipopituitarismo; - desnutrio ou caquexia generalizada; - obstruo do efluxo de smen; - irradiao; - administrao prolongada de hormonas sexuais feminininas, como no tratamento de doentes com carcinoma da prstata; - atrofia por exausto, que pode suceder a estimulao persistente produzida por altos nveis de hormona folculo-estimulante hipofisria. As alteraes macro e microscpicas seguem o padro j descrito para a criptorquidia.
Resoluo 1 Quais so as alteraes celulares presentes? Espessamento e hialinizao da membrana basal dos tbulos seminferos; epitlio germinativo atrofiado; hiperplasia das clulas de Leydig. 2 H atrofia do epitlio germinativo e h hiperplasia das clulas de Leydig. 3 Explique a relao entre as duas alteraes presentes. O espessamento da membrana basal do stbulos seminferos, inibe o desenvolvimento das clulas germinativas e de Sertoli, havendo diminuio da produo de inibina e como tal elevam-se os nveis de LH determinando hipertrofia e hiperplasia das clulas de Leydig. 4 A localizao ectpica deste rgo denomina-se criptorquidismo e associa-se a diminuio da fertilidade e a seminoma (tumor maligno desenvolvido custa das clulas germinativas primitivas, no diferenciadas, do testcelo ou do ovrio).

Lmina A2
Dados Clnicos: Mulher, 25 anos, hemorragia ps-parto incontrolvel.

Teoria Sangramento Uterino Disfuncional

Durante a vida reprodutiva activa, o endomtrio est constantemente envolvido na dinmica de descamao e recrescimento. controlado pela elevao e queda dos nveis de hormonas hipofisrias e ovarianas, e esse controlo exercido pelo momento apropriado de libertao hormonal em quantidades tanto absolutas quanto relativas. As alteraes nesse mecanismo de ajuste fino podem resultar no espectro de distrbios, incluindo atrofia, padres proliferativos ou secretores anormais e hiperplasia. Sem dvida alguma, o problema mais comum a ocorrncia de sangramento excessivo durante ou entre os perodos menstruais. As causas do sangramento uterino anormal so numerosas e variam entre mulheres de diferentes grupos etrios. Em alguns casos, o sangramento resulta de uma leso orgnica bem definida, como leiomioma submucoso, plipo endometrial ou adenocarcinoma; entretanto, o grupo maior constitudo pelo denominado sangramento uterino disfuncional. Esse grupo definido como a ocorrncia de sangramento anormal na presena de um distrbio funcional, mais do que devido a uma leso orgnica do endomtrio ou do tero. HIPERPLASIA ENDOMETRIAL constitui outra causa de sangramento anormal, que difere da anovulao tpica pelo grau de alteraes do epitlio glandular no endomtrio. Apresenta relaes com o carcinoma do endomtrio. A hiperplasia do endomtrio est relacionada a um nvel anormalmente elevado e prolongado de estimulao estrognica, com diminuio ou ausncia de actividade progestacional. Por conseguinte, a hiperplasia ocorre mais comummente prximo da menopausa ou em associao a anovulao persistente em mulheres mais jovens. As condies que levam hiperplaisa incluem doena poliqustica do ovrio (incluindo sndrome de Stein-Leventhal), tumores funcionantes de clulas da granulosa do ovrio, funo cortical excessiva (hiperplasia do estroma cervical) e administrao prolongada de substncias estrognicas (terapia de reposio com estrognios). Estas so as mesmas influncias consideradas de importncia patognica numa percentagem de carcinomas endometriais. Muitas hiperplasias endometriais exibem alterao da diferenciao celular (metaplasia), incluindo a presena de metaplasia escamosa de clulas ciliadas.

Morfologia: A hiperplasia endometrial exibe um espectro contnuo de alteraes na arquitectura glandular, padro de crescimento epitelial e citologia, com aumento do grau em funo da gravidade dessas alteraes.

Resoluo 1 O corpo uterino durante a gravidez aumenta cerca de 20 a 30 vezes. 2 Observe e compare as clulas musculares lisas do miomtrio com as do vaso adjacente e responda: O aumento do tamanho do rgo custa do aumento do tamanho e do nmero de clulas, que se denominam respectivamente hipertrofia e hiperplasia.

Lmina A3
Dados Clnicos: Homem, 56 anos, antecedentes de estenose artica.

Teoria Hipertrofia Cardaca

A hipertrofia cardaca corresponde a uma respost compensatria do miocrdio ao aumento do trabalho mecnico ou a sinais trficos (p. ex.: hipertiroidismo atravs da estimulao dos receptores -adrenrgicos). Esses estmulos aumentam a velocidade de sntese de protenas, a quantidade de protena em cada clula, o tamanho dos micitos, o nmero de sarcmeros e mitocndrias e, consequentemente, a massa e o tamanho do corao. A resposta tambm acompanhada de regulao selectiva de vrios genes da resposta inicial imediata e formas embrionrias de protenas contrcteis e outras protenas. Como os micitos adultos so incapazes de se dividirem, no pode ocorrer aumento do nmero dessas clulas (hiperplasia). O padro de hipertrofia reflecte a natureza do estmulo. Os ventrculos com sobrecarga de presso (HTA ou estenose artica) desenvolvem hipertrofia por presso concntrica do ventrculo esquerdo, com aumento da espessura da parede e dimetro normal ou reduzido da cavidade. Em contraste, os ventrculos com sobrecarga de volume (regurgitao da valva mitral ou artica) desenvolvem hipertrofia discntrica acompanhada de dilatao, com aumento do dimetro ventricular. Evidentemente, a geometria, a estrutura e a composio (clulas e matriz extracelular) do ocrao hipertrofiado no so normais. A hipertrofia cardaca constitui, portanto, um tnue equilbrio entre caractersticas adaptativas (incluindo novos sarcmeros) e alteraes estruturais, bioqumicas e moleculares potencialmente deletrias (incluindo reduo da relao entre capilares e micitos, aumento do tecido fibroso e sntese de protenas anormais e, talvez, disfuncionais). Por conseguinte, no surpreendente que a hipertrofia cardaca persistente evolua frequentemente para insuficincia cardaca.
Resoluo 1 O aumento da espessura da parede ventricular devido hipertrofia dos micitos. 2 Observa-se tambm aumento do ncleo. 3 O aumento conjunto do volume celular e do ncleo um exemplo de hipertrofia. 4 Identifique qual o estmulo lesional neste caso clnico? Estenose artica (aumento da ps-carga leva a uma hipertrofia concntrica).

Lmina A4
Dados Clnicos: Homem, 58 anos, tumor cervical.

Teoria Bcio Multinodular

Com o decorrer do tempo, os episdios recorrentes de hiperplasia e invluo combinam-se e produzem aumento mais irregular da tiride, conhecido como bcio multinodular. Praticamente todos os bcios simples de longa durao se transformam em bcios multinodulares. Podem ser atxicos ou podem induzir tireotoxicose (bcio multinodular txico). Os bcios multinodulares produzem os aumentos mais extremos da tiride e so mais frequentemente confundidos com comprometimento neoplsico do que com qualquer outra forma de doena tiroideia. Como derivam de bcio simples, ocorrem tanto na forma espordica como endmica, exibindo a mesma distribuio entre mulheres e homens e, presumivelmente, as mesmas origens; todavia, afectam indivduos de mais idade, visto que constituem complicaes tardias. Morfologia: os bcios multinodulares so glndulas multilobuladas com aumento assimtrico, cujo peso pode ultrapassar 2000g. O padro de aumento muito imprevisvel e pode envolver mais um lobo do que o outro, exercendo presso lateral sobre as estruturas da linha mdia, como a traqueia e o esfago. Noutros casos, o bcio cresce atrs do esterno e das clavculas, produzindo o denominado bcio intratorcico ou mergulhador. Em corte transversal, so observados ndulos irregulares contendo quantidades variveis de colide gelatinoso e acastanhado. Com frequncia, ocorrem alteraes regressivas, particularmente nas cises mais antigas, incluindo reas de hemorragia, fibrose, calcificao e alterao qustica. O aspecto microscpico inclui folculos ricos em colides revestidos por epitlio achatado e inactivo, com reas de hipertrofia e hiperplasia epitelial folicular.
Resoluo 1 O tumor cervical descrito corresponde glndula tiride. 2 As estruturas dilatadas correspondem a folculos. 3 O volume das clulas uma resposta a um estmulo e corresponde a um exemplo de hipertrofia. 4 Est presente neste caso algum outro tipo de adaptao celular? Sim 5 Qual ? Atrofia

Lmina A5
Dados Clnicos: Homem, 61 anos, antecedentes de esofagite pptica.

Teoria Esfago de Barret

O esfago de Barret uma complicao do refluxo gastroesofgico de longa durao, ocorrendo em at 11% dos pacientes com sintomas da doena. No esfago de Barret, em resposta a uma leso prolongada, a mucosa escamosa distal substituda por um epitlio cilindrico metaplsico. Os doentes com esfago de Barret tm uma longa histria de azia e outros sintomas de refluxo e parecem ter um refluxo mais abundante, alm de serem mais frequente e mais prolongados do que na maioria do doentes com refluxo. No se conhece o motivo pelo qual se desenvolve epitlio cilndrico nuns doentes com refluxo e noutros no. Morfologia: visto macroscopicamente ou endoscopia, aparenta ser uma mucosa vermelha e aveludada localizada entre a mucosa pavimentosa esofgica lisa e a mucosa gstrica rosaacastanhada clara viosa. Pode existir na forma de linguetas ou como fragmentos isolados (ilhas) que se estendem a partir da juno gastroesofgica, ou como uma faixa circunferencial ampla que desloca superiormente a juno cilndrico-pavimentosa. Uma pequena zona da mucosa metaplsica pode estar presente apenas na juno gastro-esofgica (pequeno segmento da mucosa de Barret). Ao exame microscpico, o epitlio pavimentoso esofgico substitudo por um epitlio cilndrico metaplsico e com glndulas mucosas. A mucosa metaplsica pode conter apenas superfcie gstrica e clulas glandulares secretoras de muco, tornando difcil a distino clnica de uma hrnia hiatal. O diagnstico feito mais rapidamente quando a mucosa cilndrica possui clulas caliciformes intestinais. Na avaliao patolgica dos doentes com mucosa de Barret, fundamental a pesquisa de displasia (suposto precursor de malignidade) no epitlio cilndrico com metaplasia intestinal. A displasia caracteriza-se pela presena de anormalidades citolgicas e arquitecturais que se estendem at superfcie luminal do epitlio cilndrico. Essas anormalidades consistem em ncleos hipercromticos aumentados, aglomerados e estratificados, e na perda do estroma interposto entre as estruturas glandulares adjacentes. A displasia classificada como de baixo grau ou de alto grau. A principal distino consiste na orientao epitelial basal de todos os ncleos, na displasia de baixo grau, versus ncleos que esto sempre alcanando o pice das clulas epiteliais, na displasia de alto grau. A displasia de alto grau persistente demanda interveno clnica.
Resoluo 1 - A zona a observar corresponde transio esfago-gstrica.

2 A alterao observada denomina-se esfago de Barret que consiste em metaplasia. 3 A clula caracterstica desta entidade clnico-patolgica a clula caliciforme. 4 Identifique outro(s) tipo(s) de clulas presentes, nesta lmina, e que tambm fazem parte da alterao adaptativa: Clulas caliciformes; (clulas de Paneth e glndulas mucosas)

Lmina A6
Dados Clnicos: Mulher, 40 anos, histerectomia por leiomiomas.

Teoria Metaplasia Epitelal Pavimentosa

Define-se ectrpio como a presena de epitlio endocervical cilindrico evertido no ectocrvix. Apresenta-se como uma grande rea avermelhada no ectocrvix em redor do orifcio cervical externo. a regio em que ocorre a transformao fisiolgica de metaplasia pavimentosa, assim como a transformao anormal na carcinognese cervical. JUNAO PAVIMENTOSA-CILINDRICA - A juno pavimentosa-cilindrica apresenta-se como uma linha bem definida com um degrau, devido diferena de altura dos epitlios pavimentoso e cilindrico. A localizao da juno pavimentosa-cilindrica em relao ao orifcio cervical depende de factores como a idade, uso de anticoncepcionais orais e certas condies fisiolgicas como gravidez. nascena, a juno pavimentosa-cilindrica denominada de juno pavimentosa-cilindrica original, porque representa a juno entre o epitlio cilindrico e o epitlio pavimentoso original formada durante a embriognese e vida intra-uterina. Na infncia e perimenarca, a juno pavimentosa-cilindrica original est localizada no, ou muito prxima ao, orifcio cervical

externo. Depois da puberdade e durante o perodo reprodutivo o colo uterino aumenta de tamanho e o canal endocervical alonga-se. Isto leva everso do epitlio cilindrico da poro inferior do canal endocervical prximo ectocrvix. Esta condio denominada de ectrpio ou ectopia, visvel como um ectocrvix de aspecto bem avermelhado.

A aco tampo do muco que recobre as clulas cilindricas sofre interferncia quando o epitlio cilindrico evertido no ectrpio fica exposto ao meio vaginal cido. Isto leva destruio e subsequente substituio do epitlio cilindrico pelo epitlio pavimentoso metaplsico recm-formado. O processo metaplsico comea na juno pavimentosa-cilindrica e prossegue centriptamente em direo ao orifcio cervical externo ao longo do perodo reprodutivo at a menopausa. medida que a mulher passa da idade reprodutiva menopausa, a localizao da nova juno pavimentosacilindrica avana progressivamente em direco ao orifcio cervical externo. Nas mulheres na psmenopausa, a nova juno pavimentosa-cilindrica , muitas vezes, invisvel ao exame visual. A substituio fisiolgica do epitlio cilindrico evertido por um epitlio pavimentoso recm-formado denominada de metaplasia pavimentosa. Usa-se o termo epitlio pavimentoso metaplsico imaturo quando h pouca ou nenhuma estratificao no epitlio metaplsico recm-formado. As clulas do epitlio pavimentoso metaplsico imaturo no produzem glicognio e, portanto, no adquirem colorao castanho clara ou preta com a soluo de Lugol. Com o avano do processo, as clulas metaplsicas pavimentosas imaturas diferenciam-se em epitlio metaplsico estratificado maduro. Vrios cistos, denominados de cistos de Naboth (folculos), so vistos no epitlio pavimentoso metaplsico maduro. Os cistos de Naboth so cistos de reteno que se desenvolvem como resultado da ocluso da abertura de criptas endocervicais pelo epitlio pavimentoso metaplsico suprajacente. O epitlio cilindrico encoberto continua a secretar muco que com o tempo fica cheio e distende o cisto. O muco encarcerado confere uma tonalidade branco-marfim.

A metaplasia pavimentosa um processo irreversvel; o epitlio transformado (agora de natureza pavimentosa) no revertido a epitlio cilindrico. Certos tipos de papilomavrus humano (HPV) podem infectar de modo persistente as clulas

metaplsicas escamosas basais imaturas e transform-los em clulas atpicas com anomalias nucleares e citoplasmticas. A proliferao e expanso descontrolada dessas clulas atpicas podem levar formao de um epitlio displsico anormal que pode regredir ao normal, persistir como displasia ou progredir para neoplasia invasiva aps algum tempo.
Resoluo 1 O que uma histerectomia? O que so leiomiomas? Remoo do tero e do colo uterino. Neoplasia benigna do msculo liso, pode ocorrer em qualquer rgo, mas as suas formas mais comuns ocorrem no tero, intestino delgado e esfago. 2 - O fragmento a observar corresponde ao colo do tero. E a zona alterada situa-se na juno cilndricopavimentosa. 3 H a substituio de um epitlio cilndrico simples por outro de tipo estratificado pavimentoso. 4 Este processo adaptativo denomina-se metaplasia epitelial pavimentosa. 5 capaz de identificar outras alteraes neste corte histolgico? De que tipo? Sim. Infiltrado de clulas inflamatrias.

L2 e L3 Leso e Morte Celular

Introduo Terica
Resumo: Leso e Morte Celular

A leso celular surge quando as clulas esto perante uma situao de stress severa e no possuem a capacidade de se adaptarem a ela, mas pode tambm derivar de estmulos que so inerentemente causadores de leso. A leso pode ser reversvel, tornar-se irreversvel, e at mesmo culminar com a morte celular. Assim sendo consoante as alteraes na clulas podemos dividir as leses celulares em: - Leso Celular Reversvel, inicialmente manifesta-se como alteraes funcionais e morfolgicas, sendo estas reversveis no caso de o estmulo que as originou cessar. As principais marcas deste tipo de leso so a diminuio da oxidao fosforilativa, a depleo do ATP e turgescncia celular causada pelas alteraes inicas e o influxo de gua. - Leso Irreversvel e Morte Celular, com o continuar do dano a leso torna-se irreversvel, o que acontece a partir do momento em que a clula no consegue voltar ao seu estado inicial. Uma das grandes questes discutidas actualmente roda em torno de qual o ponto a partir do qual esta situao acontece. Estudos realizados em tecidos isqumicos mostram-nos que algumas alteraes estruturais (ex. Massas amorfas nas mitocndrias, indicativas de leso mitocndrial) e funcionais (ex. Perda da permeabilidade da membrana) so indicativas de que a clulas sofreu uma leso irreversvel. Existem dois tipos distintos de morte celular, a apoptose e a necrose. Quando a leso das membranas grave, as enzimas lisossomais penetram no citoplasma e digerem os componentes celulares, resultando numa libertao desses mesmos componentes e consequente necrose. Por outro lado, alguns estmulos nocivos, especialmente os que lesam o DNA, induzem a apoptose; esta caracterizada por dissoluo nuclear sem perda da integridade membranar. Enquanto a necrose est sempre associada a uma condio patolgica, a apoptose surge como uma resposta fisiolgica em muitos casos, no estando directamente associada a leso celular.
Causas da Leso Celular

Privao de Oxignio Hipoxia uma privao no suprimento de oxignio. Esta privao interfere com a respirao aerbia oxidativa, sendo uma causa extremamente importante e comum de leso e morte celular. A hipoxia deve ser distinguida da isqumia; a isqumia define-se como a perda perfuso sangunea num tecido, o que se pode dever ao bloqueio do fluxo arterial ou reduzida drenagem venosa. Embora a isqumia seja a causa mais comum de hipoxia, esta tambm pode resultar da falta de oxigenao do sangue (ex. Pneumonia), ou por reduo da capacidade de transporte de oxignio do sangue (ex. Anemia, Perda de sangue ou Intoxicao por Monxido de Carbono). Enquanto a hipoxia apenas reduz a quantidade de oxignio, na isqumia existe ainda a diminuio do suprimento de glicose e outros substratos importantes.

Dependendo do grau de hipoxia a clula pode ter uma resposta adaptativa, sofrer leso ou mesmo a morte celular. Verifica-se que quando a artria femoral tem o seu calibre diminudo os msculos da perda diminuem de tamanho, conduzindo num primeiro momento a atrofia, mas caso haja uma hipoxia mais acentuada pode originar leso celular e consequente morte celular. Agentes Fsicos Trauma, extremos de temperatura, radiao, choque elctrico e mudanas bruscas na presso atmosfrica, todos tm um amplo efeito sobre as clulas. As consequncias da exposio a estes estmulos podem ir desde a leso reversvel at morte celular. Agentes Qumicos e Drogas Substncias qumicas simples como a glicose ou o sal em concentraes hipertnicas podem causar directamente leso celular ou desequilibrar a homeostasia electroltica das clulas. Num caso extremo, at mesmo o oxignio em altas concentraes pode ser extremamente txico. Existem depois os j conhecidos venenos, como o caso do arsnio, cianeto ou sais de mercrio; estes possuem a capacidade de destruir um elevado nmero de clulas num curto perodo de tempo, podendo mesmo conduzir morte. Depois existe todo um conjunto de substncias a que estamos expostos no nosso dia-a-dia, como o caso dos poluentes ambientais, insecticidas, lcool e drogas, que podem em algumas situaes ser altamente txicos para o nosso organismo. Agentes Infecciosos Estes agentes vo desde os vrus s tnias, sendo que pelo meio podemos encontrar bactrias, fungos e diversos parasitas. Reaces Imunolgicas Embora o sistema imunitrio defenda o corpo contra microrganismos patognicos, reaces imunitrios tambm podem originar leso de clulas e tecidos. Exemplos incluem reaces auto-imunes contra os prprios tecidos e reaces alrgicas contra substncias ambientais em indivduos geneticamente susceptveis. Defeitos Genticos Defeitos genticos podem resultar em alteraes patolgicas, tendo como exemplo as malformaes congnitas associadas ao Sndrome de Down ou como a subtil alterao de um nico aminocido na hemoglobina S dando origem a anemia falciforme. Defeitos genticos podem causar leso celular devido deficincia de protenas funcionais, tais como enzimas originando alteraes do metabolismo ou acumulao de protenas sem conformao correcta. Variaes na composio gentica tambm podem influenciar a susceptibilidade das clulas ao dano por produtos qumicos e outros agressores ambientais. Desequilbrios Nutricionais Os desequilbrios nutricionais continuam a ser uma das principais causas de leso celular. Deficincias proteico-calricas causam inmeras mortes na populao menos privilegiada, mas podem ainda existir deficincias de determinadas vitaminas, originando patologias especficas.

Por outro lado no mundo de hoje existe j em alguns locais um excesso de ingesto calrica, levando a uma acumulao de lpidos. Este excesso de lpidos favorece a aterosclerose, sendo que a obesidade a manifestao mais comum desses excessos. Mecanismos de Leso Celular Os mecanismos bioqumicos responsveis pela leso celular so complexos, no entanto existem alguns princpios que so importantes para a maior parte dos tipos de leso: - A resposta celular ao estmulo prejudicial depende do tipo, da durao e sua intensidade; - As consequncias da leso celular dependem do tipo, estado e capacidade de adaptao da clula em questo; - A leso celular resulta de alteraes funcionais e estruturais em um ou mais componentes essenciais da clula. Sendo que os alvos mais importantes so: mitocndria, a integridade das membranas, a sntese proteica, o citoesqueleto e o material gentico; Em seguida sero discutidos em mais pormenor para um dos mecanismos bioqumicos responsveis pela leso celular originada por diferentes estmulos. Depleo do ATP A depleo do ATP e a diminuio da sua sntese esto frequentemente associadas a hipoxia e leso por agentes qumicos. O ATP necessrio para a maior parte dos processos de sntese e degradao que ocorrem na clula, o que inclui o transporte membranar, a sntese proteica, a lipognese e as reaces de reciclagem lipdica. O ATP pode ser produzido de duas formas, sendo que nos mamferos predomina a vai da fosforilao oxidativa, mas existe tambm a via da gliclise. A primeira via necessita de oxignio e tem um rendimento muito superior ao da gliclise, que utilizada em situaes de anaerobiose. Uma depleo de menos 5 a 10% da quantidade normal de ATP pode interferir com muitos dos processos normais da clula: - A actividade das bombas inicas da membrana dependentes de ATP reduzida, acumulando-se o sdio intracelularmente e o potssio difundindo-se para o exterior, o que origina turgescncia; - O metabolismo energtico da clula alterado, existindo um predomnio da gliclise anaerbio, o que origina uma menor produo de ATP. Perante esta situao existe uma rpida depleo do glicognio celular e um excesso de produo de cido lctico; surge por isso uma baixo do pH intracelular, o que por sua vez pode condicionar o funcionamento de muitas das enzimas celulares; - Diminuio da bomba de Ca2+, o que conduz a um influxo de clcio; - Com o prolongar da situao o complexo responsvel pela sntese proteica separa-se, os ribossomas dissociam-se do retculo endoplasmtico, os polimossomas dissociam-se em monossomas, consequentemente existe uma diminuio da sntese proteica. Por fim existe uma leso das mitocndrias e das membranas lisossomais, o que conduz necrose;

- Em clulas desprovidas de oxignio ou glicose, as protenas podem alterar a sua conformao. Esta alterao activa a unfolded protein response, o que na maior parte dos casos conduz a leso celular e at mesmo morte. Leso Mitocondrial A leso celular acompanhada na maior parte das vezes por alteraes morfolgicas na mitocndria. Estas alteraes podem surgir como consequncia do aumento do Ca2+ intracelular, do stress oxidativo, pela clivagem dos fosfolpidos pela fosfolipase A2 e vias da esfingomielina, e ainda pelos produtos resultantes da clivagem dos lpidos. A leso da mitocndria resulta na formao de canais com alta conductncia na membrana mitocndrial interna, sendo este processo reversvel nos primeiros estdios. Esta alterao na permeabilidade da membrana interna da mitocndria condiciona a cadeia transportadora de electres (CTE), e desse modo a produo de ATP. A leso mitocndrial tambm pode estar associada com libertao de citocromo c no citosol, pois este um componente central da CTE, e ao mesmo tempo tem a capacidade de induzir a apoptose. Perda da Homeostasia do Clcio e Influxo de Clcio O clcio um dos mais importantes marcadores da leso celular. As concentraes de clcio no citosol so mantidas em nveis extremamente baixos (< 0,1 mmol), sendo que a maior parte do clcio se encontra armazenado na mitocndria e no retculo endoplasmtico (RE). A isqumia e alguns txicos podem causar um aumento inesperado de clcio no citosol, aumentando o influxo de clcio atravs da membrana e libertando o clcio armazenado na mitocndria e RE. Este aumento de Ca2+ induz a activao de enzimas com potencial de provocar a morte celular, nomeadamente ATPases, Fosfolipases, Proteases e Endonucleases. Por outro lado o aumento de clcio intracelular pode provocar alteraes na permeabilidade mitocndrial, o que induz a apoptose. Acumulao de Radicais Livres de Oxignio (Stress Oxidativo) A clula produz energia reduzindo oxignio molecular a gua, o que pode originar molculas reactivas de oxignio. Estes radicais livres de oxignio podem danificar lpidos, protenas e os cidos nucleicos. As clulas possuem sistemas de controlo sobre estes radicais livres, mas no caso de um desequilbrio pode originar-se stress oxidativo. Sabe-se que estes radicais livres de oxignio esto envolvidos na leso induzida por qumicos e radiao, isqumia-reperfuso, envelhecimento celular e morte de microrganismos por fagocitose. Os efeitos causados por estes radicais livres de oxignio podem ser: - Peroxidao dos Lpidos das Membranas; - Modificao Oxidativa de Protenas; - Leso no DNA; As clulas desenvolveram alguns mecanismos para remover estes radicais livres ou para minimizar os seus efeitos: - Anti-Oxidantes, como o exemplo da Vitamina A e E, respectivamente Retinol e Tocoferol; - Ferro e Cobre, ambos possuem a capacidade de catalisar a formao destes radicais; - Enzimas com capacidade de clivar estes radicais originando molculas mais estveis: - Catalase, presente nos peroxissomas; - Superxido Dismutase; - Glutatio Peroxidase. Defeitos na Permeabilidade da Membrana A perda precoce da permeabilidade da membrana um sinal evidente de disfuno da membrana plasmtica, o que se afirma como um dos principais sinais na maior parte dos tipos de leso celular. No apenas a membrana plasmtica afectada, mas tambm a membrana

mitocndrial, do retculo endoplasmtico e dos lisossomas. A membrana pode ser alterada directamente por estmulos fsicos ou qumicos, mas pode igualmente ser resultado do influxo de clcio, e consequente activao das fosfolipases, ou por depleo do ATP. As alteraes da permeabilidade da membrana podem derivar de: - Perda dos fosfolpidos da membrana, sendo muitas vezes consequncia de uma activao das fosfolipases provocada pelo aumento do Ca2+ intracelular, mas tambm pela depleo do ATP ou diminuio da sntese de fosfolpidos; - Alteraes do Citoesqueleto, podem provocar alteraes na fixao da membrana meio intracelular. Estas alteraes podem surgir como consequncia da activao de proteases, derivada do aumento do influxo de Ca2+, ou ainda como resultado final de uma turgescncia celular extrema; - Espcies Reactivas de Oxignio, podem lesar directamente os constituintes da membrana, mas tambm outros componentes celulares; - Produtos do Catabolismo Lipdico, como o caso dos cidos gordos, acil-carnitina e lisofosfolpidos; estes por sua vez podem funcionar como detergentes, destabilizando as membranas ao interagirem com estas, ou mesmo ao integrarem-se nelas. A leso da membrana plasmtica resulta numa perda do equilbrio osmtico, com consequente influxo de fluidos e ies, bem como perda de protenas, enzimas, co-enzimas e cidos ribonucleicos. A leso das membranas lisossomais lesa libertao de enzimas no citosol e activao destas enzimas (RNases, DNases, Proteases, Fosfatases, Glucosidases, etc). A activao destas enzimas conduz digesto enzimtica dos componentes celulares, perda do material gentico e reservas energticas, consequentemente necrose. Leso Celular Reversvel e Irreversvel As primeiras alteraes celulares associadas com as diversas formas de leso so: - Diminuio da sntese de ATP; - Perda da Integridade da Membrana; - Alteraes na Sntese Proteica; - Alteraes do Citoesqueleto; - Leso do DNA. Dentro de determinados valores a clula possui a capacidade de contornar estas alteraes e voltar ao seu estado normal de equilbrio. Caso este estmulo persista ou a sua intensidade seja demasiadamente severa entramos no campo da leso irreversvel. Este tipo de leso encontra-se associado a: - Leso de todas as Membranas Celulares; - Turgescncia dos Lisossomas; - Vacuolizao das Mitocndrias; - Reduo da Capacidade de Sntese de ATP; - Influxo de Clcio; - Libertao de Clcio (Mitocndria e Retculo Endoplasmtico); - Activao das enzimas com capacidade para catalisar as membranas, protenas, ATP e cidos nucleicos; - Libertao dos metabolitos indispensveis sntese de ATP; - Depleo Intracelular dos Fosfatos de Alta-Energia; Existem dois fenmenos que contribuem principalmente para a leso se tornar irreversvel:

- Incapacidade para reverter as alteraes mitocndrias (Perda da capacidade de fosforilao oxidativa e Sntese de ATP); - Desenvolvimento de profundas alteraes na funcionalidade da membrana plasmtica. A ruptura das membranas dos lisossomas conduz digesto dos componentes celulares e consequente necrose; ao mesmo tempo possvel que a libertao destas enzimas para o espao extracelular possa lesar os tecidos e clulas adjacentes. A libertao de enzimas para o espao extracelular revela-se um til marcador da leso celular, o que sabendo algumas enzimas especficas de algumas clulas no permite detectar se existe ou no leso nesse tecido. Morfologia da Leso Celular e Necrose A leso celular caracteriza-se por um processo sequencial de alteraes bioqumicas e morfolgicas progressivas, culminando com a morte celular. Os estmulos nocivos ou de stress exercem os seus efeitos primeiramente a nvel molecular e bioqimico, e apenas mais tarde tm representao funcional e morfolgica. Leso Reversvel Existem dois padres de leso reversvel que podem ser distinguidos atravs do microscpio ptico: - Turgescncia Celular; - Alteraes Lipdicas. A turgescncia caracteriza-se pela incapacidade de manter a homeostase inica e de fluidos, o que resulta da perda das bombas inicas presentes na membrana plasmtica. As alteraes lipdicas surgem quando uma clula exposta hipoxia e outras formas de leso txica ou metablica. Este ltimo padro de leso caracteriza-se pela presena de pequenos ou grandes vacolos lipdicos no citoplasma. Este tipo de leso caracterstico das clulas envolvidas ou dependentes do metabolismo lipdico (ex. Miocrdio e Hepatcitos). Morfologia - Turgescncia Celular A turgescncia celular uma das primeiras manifestaes da maioria dos tipos de leso celular. As alteraes so difceis de observar, mas salienta-se a palidez, aumento da tenso intracelular e do peso total do rgo. Numa anlise microscpica possvel verificar a existncia de pequenos vacolos no citoplasma, sendo uma representao de segmentos distendidos do retculo endoplasmtico. Este padro no letal vulgarmente designado por alterao hidrpica ou degenerao vacuolar. A turgescncia celular reversvel. As alteraes ao nvel dos componentes celulares incluem: - Alteraes da Membrana Plasmtica, salienta-se a distenso, embotamento e distoro das microvilosidades. Formam-se figuras mielinizantes e perdem os anexos intracelulares; - Alteraes Mitocndriais, incluem turgescncia, rarefaco e presena de pequenos corpos densos de fosfolpidos; - Dilatao do Retculo Endoplasmtico, destacando-se o desagregar e desagregar dos polissomas; - Alteraes Nucleares, desintegrao dos elementos granulares e fribilares.

Necrose O termo necrose refere-se a um espectro de alteraes morfolgicas que se seguem morte celular em tecidos vivos, sendo uma consequncia da aco enzimtica sobre as clulas que foram letalmente lesadas. As clulas necrosadas so incapazes de manter a integridade das suas membranas, como tal d-se um extravasamento do seu contedo, o que pode originar inflamao do tecido em redor. A aparncia das clulas em necrose fruto da desnaturao das protenas e da digesto enzimtica dos componentes celulares, tendo as enzimas origem nos prprios lisossomas das clulas lesadas. A digesto pode ser designada autlise (ou citlise o processo pelo qual uma clula se autodestri espontaneamente. incomum em organismos adultos e normalmente ocorre em clulas danificadas ou em tecido com leso irreversvel. Na autlise, uma instabilidade da membrana lisossmica causada por factores fsicos e/ou qumicos promove a ruptura da mesma, levando ao "derrame" enzimtico que ir promover a digesto da parte orgnica da clula e, consequentemente, destruio da mesma), ou pode ser realizada por leuccitos que migram para este local inflamado. Estes processos demoram horas, e como tal apenas se torna evidente que ocorreu necrose num enfarte do miocrdio cerca de 4 a 12 horas aps o fenmeno, no entanto cerca de 2 horas aps a leso j possvel detectar no sangue enzimas e protenas especficas das clulas cardacas. Morfologia Necrose As clula necrticas apresentam aumento da eosinofilia atribuda em parte perda da normal basofilia imposta pelo RNA no citoplasma e em parte pelo aumento da ligao da eosina s protenas desnaturadas. Estas clulas apresentam uma aparncia vtrea mais homognea, como consequncia da perda das reservas de glicognio. Quando as enzimas digerem os organelos citoplasmticos, o citoplasma adquire uma aparncia vacuolizada e aparentando dentadas. Por fim, possvel que ocorra calcificao das clulas mortas, podendo estas ser repostas por massas de fosfolpidos figuras mielnicas. - Alteraes Nucleares, podem surgir em trs padres distintos. A carilise, caracterizada por um desbotar da basofilia normal do ncleo, resulta da aco das DNases. A picnose, caracterizada pelo condensar da cromatina e pelo aumento da basofilia. A cariorrxis reflecte um ncleo picntico em fragmentao. Com o passar do tempo os ncleos das clulas necrticas desaparecem. Seguidamente sero caracterizados os diferentes tipos de necrose: - Necrose de Coagulao ou Isqumica, caracteriza-se pelo predomnio da desnaturao, apresentando-se a clula coagulada e com os seus limites mantidos. Os tecidos onde este tipo de necrose ocorre mantm uma textura firme. Este aspecto surge porque ao predominar a desnaturao, tambm as enzimas so desnaturadas, o que impede que inicialmente os componentes celulares sejam digeridos. Aps algum tempo a migrao dos leuccitos traz a oportunidade de remover e fragmentar estas clulas necrticas, este processo possvel devido s enzimas presentes nos lisossomas dos leuccitos. Este tipo de necrose caracteriza-se por manter a arquitectura do tecido, sendo caracterstica da hipoxia em todos os tecidos, com excepo das clulas cerebrais; - Necrose de Liquefaco, caracterstica de um foco de infeco bacteriana, ou ocasionalmente fngica, o que se deve estimulao por parte dos microrganismos

acumulao de clulas inflamatrias. Ainda no se percebe bem porque, mas no caso de hipoxia cerebral, o padro de necrose mais comum este. Neste tipo de necrose ocorre uma total digesto das clulas, transformando o tecido numa massa lquida viscosa. Caso este processo seja desencadeado por uma inflamao aguda o lquido apresenta uma cor amarelada e designa-se frequentemente pus. - Necrose Gangrenosa, no se refere a um tipo especfico de necrose, mas sim a um tipo de necrose que ocorre geralmente nos membros a quando da perda de irrigao. No caso de existir um processo infeccioso a necrose de coagulao convertida numa necrose de liquefaco pela presena de bactrias e leuccitos gangrena hmida; - Necrose Caseosa, um tipo distinto de necrose de coagulao, sendo mais frequentemente encontrada associada tuberculose. O centro necrtico surge como centro granular amorfo composto por fragmentos celulares, sendo este rodeado por um conjunto de clulas inflamatrias reaco de granulao. Este tipo de necrose altera completamente a arquitectura do tecido ou rgo; - Necrose Gorda, mais um termo mdico do que um padro de necrose, sendo caracterizado por um foco de destruio adiposa. Na maior parte dos casos resulta da libertao de lipases pancreticas no parnquima pancretico ou na cavidade peritoneal. A libertao de cidos gordos combinada com a deposio de clcio produz reas grosseiras de calcificao. tpico encontrar um depsito basfilo de clcio rodeado por uma reaco inflamatria. Exemplos de Leso Celular e Necrose Isqumia e Leso de Hipoxia Isqumia, ou diminuio do fluxo sanguneo para um tecido, a causa mais comum de leso celular na medicina clnica. Em contraste com a hipoxia, que no que toca sntese de ATP pode continuar a faz-lo, embora de forma menos eficiente, atravs da gliclise; na isqumia existe tambm um comprometer do fornecimento de substratos para a gliclise, nomeadamente da glicose. Consequentemente a hipoxia leva a que a energia seja produzida de forma anaerbica, deixando ao fim de algum tempo os tecidos isqumicos. Isto acontece quando os potenciais substratos so esgotados ou quando gliclise inibida pelo acumular de metabolitos que normalmente seriam removidos pelo fluxo sanguneo. Portanto, a isqumia conduz a uma leso dos tecidos mais rpida do que a hipoxia. As principais alteraes bioqumicas nas clulas hipxicas que levam leso celular so derivadas da diminuio da sntese de ATP, como consequncia da reduzida disponibilidade de oxignio. A perda de ATP leva falha de muitos sistemas celulares dependentes desta energia: - Paralisao dos Transportadores Inicos, conduzindo a uma turgescncia celular, e influxo de Ca2+, com as suas consequncias deletrias; - Depleo das reservas de glicognio, histologicamente esta alterao identificvel pela colorao reduzida com PAS; - Acumulao de cido Lctico, com consequente diminuio do pH intracelular; - Diminuio da sntese proteica. As consequncias funcionais nesta fase podem ser graves. Por exemplo, o msculo cardaco deixa de contrair aps de 60 segundos de ocluso coronria. No entanto, a perda de contractilidade no significa morte celular. No entanto se a hipoxia continua, a depleo de ATP agrava-se causando nova deteriorao, com perda de microvilosidades e formao de

vacolos. Neste momento, toda a clula e os seus organitos aumentam marcadamente de tamanho, aparentando estar trgidos, o que se deve ao com aumento das concentraes de sdio e cloreto e uma diminuio da concentrao de potssio, com consequente entrada de gua para o meio intracelular. Se for restabelecido oxignio ainda nesta fase, todas estas alteraes so reversveis. Se a isqumia persistir inevitvel que surja leso irreversvel e necrose. A leso irreversvel est associada com uma turgescncia muito exuberante da mitocndria, extensivos danos na membrana plasmtica, e aumento de volume dos lisossomas. O afluxo macio de clcio para o interior da clula pode surgir nesta fase. A morte principalmente por necrose, mas contribui tambm, em alguns casos, a apoptose. O percurso activado apopttico provavelmente pela liberao de molculas pr-apopttico que se encontravam aprisionadas nas mitocndrias. Os componentes da clula so progressivamente degradados, e no h libertao generalizada de enzimas celulares para o espao extracelular. Finalmente, as clulas mortas podem ser substitudas por grandes massas de fosfolpidos agrupados na forma de figuras mielnicas. Estes so ento fagocitados por leuccitos e mais tarde degradados em cidos gordos que podem sofrer calcificao. Leso de Isqumia-Reperfuso Se a leso celular reversvel, o restabelecer do fluxo sanguneo pode conduzir recuperao. No entanto, em certas circunstncias, a restaurao do fluxo sanguneo para alguns tecidos isqumicos pode paradoxalmente exacerbar e acelerar a leso. Como resultado, os tecidos tm sustentar a perda de clulas, para alm das que esto irreversivelmente danificadas no fim do episdio isqumico. O chamado processo de isqumia-reperfuso uma leso clinicamente importante que pode contribuir significativamente para a leso no tecido cerebral e enfarto do miocrdio. Foram propostos diversos mecanismos para este fenmeno: - Nova leso celular pode ser gerada durante a reoxigenao atravs da formao de radicais livres de oxignio pelas clulas mesenquimais, endoteliais e leuccitos. Podem ser produzidos anies superxidos como consequente da leso mitocndrial pela hipoxia ou estes podem ser produzidos pelas clulas em redor. As defesas antioxidantes podem ser lesadas pela hipoxia, favorecendo desta forma o acumular de radicais livres de oxignio; - Os radicais livres de oxignio podem promover um fenmeno de transio da permeabilidade mitocndrial, que ope a recuperao da capacidade da mitocndria em produzir ATP, conduzindo morte celular; - A leso isqumica est associada inflamao, conduzindo libertao de citocinas e aumento da expresso de molculas adesivas pelo endotlio. Estes fenmenos conduzem a um maior nmero de clulas inflamatrias no local, e consequente leso adicional. - Recentemente foi proposto que a activao do sistema de complemento pudesse estar envolvida, levando deposio da IgM nos tecidos isqumicos. Esta deposio pode originar inflamao e aumentar a leso celular. Leso Qumica Os agentes qumicos podem lesar a clulas atravs de dois mecanismos principais:

- Algumas substncias qumicas actuam directamente atravs de uma combinao com um componente molecular ou organelo celular. Por exemplo, na intoxicao por cloreto de mercrio, o mercrio liga-se aos grupos sulfidrlicos de diferentes protenas da membrana celular, causando deste modo a inibio dos transportadores ATP-dependentes e um aumento da permeabilidade da membrana. Muitos agentes da teraputica anti-neoplsica tambm podem induzir nas clulas leso directa, que so genericamente designados por efeitos citotxicos. Nesses casos, o maior dano causado s clulas que mais usam, absorvem, excretam, ou concentram os compostos existentes no meio, nomeadamente os agentes citotxicos. - Outros produtos qumicos no so intrinsecamente biologicamente activos, mas devem ser primeiro convertidos para se transformarem em metabolitos txicos que, depois actuam sobre as clulas-alvo. Esta alterao geralmente realizada atravs do citocromo P-450 com funo de oxidase no retculo endoplasmtico liso do fgado e outros rgos. Embora os metabolitos possam causar danos na membrana celular por leso directa atravs da ligao covalente a protenas e Lpidos, o mais importante mecanismo de leso celular envolve a formao de radicais livres.

Apoptose

A apoptose uma via de morte celular que induzida por um programa intracelular regulada de forma estreita, culminando na activao de enzimas que degradam o DNA nuclear e as protenas nucleares e citoplasmticas. A membrana plasmtica permanece integra, no entanto sofre alteraes de modo a que seja alvo de fagocitose. Este tipo de morte celular permite uma rpida eliminao dos constituintes da clula morta, o que impede que se forme uma reaco inflamatria no local. A apoptose difere da necrose, sendo esta caracterizada pela perda de integridade da membrana celular, pela digesto enzimtica da clula e pela frequente reaco inflamatria associada. Causas de Apoptose A apoptose pode ocorrer em diversas situaes, tendo como principal funo eliminar as clulas no necessrias ou potencialmente prejudiciais e aquelas que perderam a sua funo. Apoptose em Situaes Fisiolgicas A morte por apoptose um fenmeno normal que serve para eliminar as clulas que j no so necessrias, o que se pode verificar durante o desenvolvimento e na manuteno do nmero correcto de clulas num tecido. A apoptose um fenmeno importante nas seguintes situaes: - Destruio celular programada durante a embriognese, incluindo implantao, organognese, involuo desenvolvimental e metamorfose; - Involuo Hormono-Dependente no Adulto;

- Deleco celular na proliferao celular de determinadas populaes; - Morte das clulas que j cumpriram a sua funo, como o caso dos neutrfilos aps o seu papel na inflamao aguda; - Eliminao dos linfcitos potencialmente lesivos (Auto-Reactivos); - Morte celular induzida pelas Clulas T Citotxicas; Apoptose em Situaes Patolgicas A apoptose tambm responsvel pela perda de clulas em inmeras situaes patolgicas: - Morte celular derivada de estmulos lesivos, como exemplo temos a radiao ou substncias citotxicas que lesam o DNA; - Leso celular induzidas por determinados vrus; - Atrofia patolgica no parnquima de determinados rgos aps obstruo de um ducto; - Morte celular em tumores; - Algumas situaes em que a necrose predomina podem ter um componente de apoptose, o que se verifica muitas vezes pelo facto de a leso mitocndrial induzir a apoptose. Morfologia Apoptose As seguintes caractersticas indicam-nos que uma clula se encontra num fenmeno de apoptose, podendo ser mais facilmente visualizadas ao microscpio electrnico: - Retratao Celular, a clula diminui de tamanho, tornando-se o citoplasma mais denso. Os organelos, apesar de aparentemente normais, esto como que compactados; - Condensao da Cromatina, este um dos traos mais caractersticos da apoptose. A cromatina condensa periferia, junto da membrana nuclear, formando massas densas com formas e tamanhos diferentes. O ncleo pode fragmentar-se formando dois ou mais fragmentos; - Formao de Bolhas Citoplasmticas e de Corpos Apoptticos, inicialmente verifica-se a formao de bolhas citoplasmticas, culminando na formao de corpo apoptticos contendo citoplasma e organelos compactados, podendo ter, ou no, fragmentos nucleares; - Fagocitose de Clulas ou Corpos Apoptticos por Macrfagos, as clulas em apoptose podem ser digeridas nos lisossomas, e as clulas adjacentes migram ou proliferam para preencher o espao deixado pelas clulas que sofreram apoptose. A membrana plasmtica permanece intacta durante este processo, apenas nos estdios finais passa a ser permevel a alguns solutos que anteriormente no era. Esta uma das principais caractersticas que distinguem necrose de apoptose. A apoptose geralmente um processo limitado, envolvendo uma nica clula, ou um nmero reduzido de clulas. caracterstico observarem-se massas celulares intensamente eosinfilas com densos fragmentos de cromatina. A apoptose um processo que culmina com a formao de corpos apoptticos e a sua fagocitose, o que acontece rapidamente, e como tal um fenmeno que no produz sinais de inflamao e que dificilmente observvel ao microscpio. Caractersticas Bioqumicas da Apoptose As clulas apoptticas exibem um distinto conjunto de alteraes bioqumicas que acompanham as alteraes estruturais j descritas: - Clivagem Proteica, deriva da activao de membros da famlia das caspases. Estas enzimas esto presentes nas clulas normais, mas inactivas, como pro-enzimas. As caspases quando

activadas clivam muitas das protenas vitais, como a laminina, quebram o esqueleto nuclear e o citoesqueleto. Por outro lado as caspases activam DNases, e estas por sua vez degradam o DNA celular; - Desagregao do DNA, as clulas apoptticas exibem caracteristicamente fragmento s de 50 a 300 kpb de DNA. Existem ainda endonucleases dependentes do Ca2+ e Mg2+ que originam oligonucleossomas mltiplos de 180 a 200 bp. A clivagem inter-nucleossomal no caracterstica da apoptose, podendo tambm ser observada na necrose; - Reconhecimento Fagoctico, as clulas apoptticas expressam fosfatidil-serina na poro extra-celular das suas membranas, o que se deve inverso dos fosfolpidos da membrana flip. Em alguns tipos especficos de apoptose tambm expressa trombopondina, um glicoprotena com propriedades adesivas. Estas alteraes permitem que as clulas apoptticas sejam reconhecidas pelos macrfagos sem que haja libertao dos componentes celulares proinflamattios. Mecanismos de Apoptose A apoptose induzida por uma cascata de eventos moleculares que podem iniciar-se em diversos pontos, mas todas terminam com a activao das caspases. O mecanismo de apoptose revela-se extremamente importante, o que se comprova pelo facto de a sua ausncia ou o seu excesso serem a causa de muitas patologias, e ainda por ser um mecanismo conservado em todos os metazoas. O processo da apoptose pode ser dividido numa fase de iniciao, onde as caspases se tornam catalticamente activas, e numa fase de execuo, onde estas enzimas actuam de formam a causaram a morte celular. O inicio da apoptose encontra-se principalmente associado a duas vias de activao: - Via Extrnseca, activada atravs de receptores membranares; - Via Intrnseca, que est na dependncia da mitocndria, podendo por isso ser designada via mitocndrial. Ambas as vias convergem para um mesmo fim, a activao das caspases, no entanto sabe-se que em inmeros pontos existe interligaes entre elas. A Via Extrnseca Esta via iniciada pelo ligar de determinadas substncias aos receptores de morte celular na superfcie celular de diversas clulas. Estes receptores pertencem famlia dos receptores do TNF, contendo um domnio citoplasmtico death domaim - que tem um papel de extrema importncia na transmisso do sinal pr-apopttico. Quando um receptor Fas toma contacto com o seu ligando (FasL) so recrutados 3 ou mais Fas, os domnios citoplasmticos destes receptores agrupam-se e formam um local de ligao para uma outra protena, a FADD (Fas-associated detah domain). Quando esta ligao se d activada a caspase-8, que no caso dos humanos em particular corresponde caspase-10. Diversas caspases-8 nas

proximidades so activadas, estas por sua vez iro activar outras caspases e enzimas responsveis pela fase de execuo da apoptose.

Esta via tambm pode ser iniciada por uma protena denominada FLIP, no entanto esta no possui uma actividade enzimtica suficiente para activar as caspases. Sabe-se hoje que alguns vrus produzem esta protena de modo a protegerem as clulas infectadas da apoptose mediada pelo Fas.

Via

Intrnseca

ou

Mitocondrial

Esta via de activao resulta do aumento da permeabilidade mitocndrial e da libertao de molcula pr-apoptticas no citoplasma, sem que haja interveno dos receptores de morte celular membranares. Os factores de crescimento e outros sinais de sobrevivncia estimulam a produo de protenas anti-apoptticas da famlia do Bcl-2. As duas principais protenas desta famlia com funo anti-apopttica so a Bcl-2 e a Bcl-x. Estas protenas encontram-se armazenadas nas membranas mitocndriais e no citoplasma. Quando a clula deixa de receber sinais de sobrevivncia ou sujeita a stress estas molculas deixam de estar na membrana mitocndrial e so substitudas por elementos pr-apoptticos Bak, Bax e Bim. Quando a concentrao de Bcl-2/Bcl-x diminuem a permeabilidade da membrana mitocndrial vai aumentando, este fenmeno leva libertao de elementos dantes contidos na mitocndria com capacidade para activarem as caspases. A principal protena envolvida o citocromo c, este por sua vez liga-se a uma protena designada de Apaf1 e por fim, este complexo activa a caspase-9. Existem outros factores, como o caso do AIF (Apoptosis Inducing Factor) que ao ser libertado liga-se a elemento anti-apoptticos, bloqueando-os. Esta via resultado de um balano entre os elementos pr-apoptticos e os elementos antiapoptticos, sendo que os primeiros tentam destabilizar a membrana mitocndrial de modo a que sejam libertados os elementos que iro activar as caspases, enquanto os segundos tentam manter a permeabilidade mitocndrial. A Fase de Execuo Esta fase mediada por uma cascata proteoltica para a qual convergem os diferentes mecanismos de iniciao. As proteases que medeiam este processo encontram-se altamente conservadas ao longo das espcies e pertencem famlia das caspases. As caspases incluem mais de 10 protenas diferentes e podem ser dividias em dois grupos, as iniciadoras (caspases-8 e caspase-9) e as executoras (caspase-3 e caspase-6).

Tal como outras proteases, as caspases existem na forma de pro-enzimas ou zimognias e devem sofrer uma clivagem inicial para serem activadas. Uma caracterstica interessante destas proteases o facto de possurem a capacidade de se auto-clivarem, e no s de serem clivadas por outras proteases. Aps a activao das caspases iniciadores inicia-se um processo rpido e sequencial de morte celular que marcado pela activao de outras caspases. As caspases executoras actuam em diversos componentes celulares, destacam-se os seguintes: - Citoesqueleto Nuclear; - Protenas da Matriz Nuclear; - Protenas envolvidas na Transcrio, Replicao do DNA e Reparao do DNA; - Converte a DNase numa forma activa clivando o seu inibidor, este processo especfico da caspase-3; Remoo das Clulas Mortas Desde uma fase inicial que as clulas apoptticas libertam factores que recrutam macrfagos, o que facilita em muito a remoo precoce das clulas sem que estas entrem em necrose e libertem os seus componentes (o que poderia conduzir a uma inflamao local). As clulas apoptticas ou os seus fragmentos possuem marcadores moleculares na superfcie que facilitam o seu reconhecimento pelas clulas fagocticas. Os macrfagos por sua vez libertam substncias que se ligam s clulas apoptticas, mas no s normais, e que promovem a sua opsonizao, facilitando desta forma a sua fagocitose. Contrariamente as clulas normais protegem-se da fagocitose mediada por macrfagos apresentando sua superfcie molculas como o CD31. Este processo de remoo das clulas em apoptose permite que estas desapaream quase em deixar vestgios, o que se certa forma contribui para que virtualmente no haja inflamao. Exemplos de Apoptose Os principais sinais que induzem a apoptose so: - Ausncia de Factores de Crescimento; - Activao dos Receptores de Morte Celular; - Agentes Lesivos. Em seguida iremos apresentar alguns dos fenmenos de apoptose mais comuns, sendo que o maior nmero de casos verifica-se durante o desenvolvimento embrionrio. Apoptose aps Privao de Factores de Crescimento As clulas hormono-sensveis privadas da hormona, linfcitos que no so estimulados por antignios e citocinas, e neurnios privados de factor de crescimento morrem por apoptose. Em todas estas situaes, apoptose desencadeado pela via mitocndrial e atribuda activao de membros pr-apoptticos Bcl e diminuio da sntese de Bcl-2 e Bcl-x. Apoptose Mediada por Leso do DNA A exposio das clulas radiao ou agentes de quimioterapia induz danos no DNA, e se isto demasiado grave para ser reparado desencadeia a morte por apoptose. Quando o DNA est danificado, a protena p53 acumula-se nas clulas. Quando isto acontece feito uma paragem no ciclo celular, em G1, para que haja tempo do DNA lesado seja reparado. No entanto, se o dano for muito grande para ser reparado com xito, o p53 desencadeia a apoptose, o que se d principalmente atravs da activao das caspases que, e em ltima instncia pode activar

Bax e Bak. Quando p53 mutado ou ausente (como em alguns cancros), incapaz de induzir apoptose, desta forma as clulas com DNA danificado sobrevivem. Nestas clulas, a leso do DNA pode resultar em translocaes ou mutaes que levam transformao neoplsica. Apoptose Mediada pelos Linfcitos T Citotxicos Os Linfcitos T Citotxicos (CTLs) reconhecem os antignios estranhos apresentados na superfcie de clulas hospedeiras infectadas e clulas tumorais. Aps a activao, os CTLs secretam perforinas que iro formam poros nas membranas celulares da clula-alvo. Podem ainda ser secretadas granzinas, estas iro decompor protenas em resduos de aspartato e so capazes de activar as caspases celulares. Desta forma a CTL mata as clulas-alvo directamente pela induo da fase de execuo da apoptose, sem envolver mitocndrias ou receptores. Os CTLs tambm expressam FasL na sua superfcie e podem desta forma induzir a morte das clulas-alvo ligando-o aos receptores Fas. Resposta Subcelular Leso Vamos agora focar na clula como uma s e nas alteraes que se verificam nos seus organelos e citoesqueleto. Catabolismo Lisossomal Os lisossomas primrios so constitudos por uma membrana contendo diversas enzimas hidrolticas, incluindo fosfatases cidas, glucoronidases, sulfatases, ribonucleases e colagenases. Estas enzimas so sintetizadas no retculo endoplasmtico liso e agrupadas no complexo de Golgi. Os lisossomas primrios fundem-se com vesculas que contm material para digerir, formando lisossomas secundrios ou fagolisossomas. Existem duas vias de fagocitose: - Heterofagocitose, um processo de digesto lisossomal dos componentes extracelulares. Estes componentes entram na clula atravs de endocitose, que neste caso particular se denominada fagocitose, ou que no caso de serem macromolculas solveis se designa pinocitose. Este tipo de fagocitose caractersticas das grandes clulas fagocticas, nomeadamente os macrfagos e os neutrfilos. - Autofagocitose, refere-se digesto lisossomal de componentes celulares. Os organelos e pores do citoplasma so sequestrados em vacolos autofgicos oriundos do retculo endoplasmtico rugoso. Estes vacolos fundem-se com elementos do complexo de Golgi ou lisossomas para originarem autofagolisossomas. Este processo comum na remoo de componentes celulares danificados ou durante a remodelao durante a diferenciao celular. A autofagocitose caracterstica de clulas com privao nutricional ou em involuo hormonal. As enzimas presentes nos lisossomas tm a capacidade de degradar grande parte dos componentes celulares, no entanto aqueles onde permanece material no-digerido formam corpos residuais. Os grnulos de pigmento de lipofuscina so exemplo dos resduos de lpidos

peroxidados no digeridos. Alguns pigmentos, como o caso do carbono ou das tatuagens, podem persistir por dcadas no interior dos macrfagos. Existem doenas do armazenamento lisossomal hereditrias, sendo estas causadas por alteraes nas enzimas que degradam as diversas macromolculas, conduzindo acumulao de quantidades anormais destes compostos nos lisossomas. Hipertrofia do Retculo Endoplasmtico Liso O retculo endoplasmtico (RE) liso est envolvido no metabolismo de vrios qumicos, e como tal as clulas expostas a esses qumicos apresentam uma hipertrofia do mesmo como resposta adaptativa, podendo esta ter importantes consequncias funcionais. Em grande parte dos casos em que existe tolerncia a uma determinada droga deve-se ao aumento do RE liso. no RE liso que existem enzimas, como o caso do citocromo P-450, que modificam os compostos de modo a torn-los mais solveis e mais facilmente excretveis. Durante este processo, que muitas vezes composto por oxidaes, formam-se radicais livres de oxignio, este por sua vez tem um elevado potencial lesivo para a clula. Este fenmeno de adaptao a um aumento de determinada substncia (ex. Barbitricos) que conduz a um aumento do RE liso e do nmero de enzimas faz com que o indivduo adquira uma maior capacidade para metabolizar outros compostos (ex. lcool). No caso concreto do lcool, um potente indutor do citocromo P-450, existe um aumento ainda maior do nmero de enzimas, o que muitas vezes conduz a situaes em que a dose de um determinado frmaco ingerida se torna subteraputica devido sua rpida metabolizao. Alteraes Mitocndriais Como j foi visto anteriormente as alteraes mitocndriais desempenham um papel central na leso celular e na apoptose. Sabe-se ainda que alteraes no nmero, tamanho e forma das mitocndrias so caractersticas de determinadas patologias. Como exemplo temos a hipertrofia e atrofia celular onde ocorre um aumento e diminuio do nmero de mitocndrias, respectivamente. A mitocndria pode atingir propores gigantescas megamitocndria no caso de pacientes com sndrome heptico alcolico ou m nutrio. No caso das miopatias mitocndriais existe uma condio hereditria que conduz a um aumento do nmero de mitocndrias devido ao seu funcionamento anormal. Alguns tumores benignos (ex. Glndulas Salivares, Tiride, Paratiroideias e Rim) exibem um aumento marcado do nmero de mitocndrias, o que lhes confere uma aparncia eosinfila. Alteraes no Citoesqueleto O citoesqueleto consiste em microtbulos, filamentos de actina, filamentos de miosina e muitos outros filamentos intermdios. As alteraes do citoesqueleto podem ser causadas por: - Alteraes da funo celular, como a locomoo e o movimento de organelos intracelulares; - Acumulao intracelular de material fribilar. Iremos de seguida descrever cada um dos diversos tipos de filamentos: - Microfilamentos, so compostos por actina, miosina e esto associados a protenas de regulao. A sua principal funo permitir as alteraes conformacionais dos leuccitos durante a diapdese e fagocitose;

- Microtbulos, defeitos podem conduzir a ausncia de movimento dos espermatozides levando a infertilidade masculina, podem ainda originar estase dos clios respiratrios originando acumulao de secrees e incapacidade de expulsar as bactrias. Estes elementos do citoesqueleto possuem mais uma vez uma enorme importncia na diapdese e fagocitose dos leuccitos. Existem frmacos que bloqueiam os microtbulos e so utilizados para limitar a proliferao como agentes anti-tumorais (ex. Alcalides da Vinca); - Filamentos Intermdios, possibilitam uma estrutura intracelular flexvel e que potencia a organizao do citoplasma e permite clula resistir s foras aplicadas sobre ela. Os filamentos intermdios esto divididos em cinco classes: - Queratina, caractersticos das clulas epiteliais; - Neurofilamentos, presentes nos neurnios; - Filamentos de Vimentina, abundantes no tecido conjuntivo; - Filamentos de Desmina, como parte integrante das clulas musculares; - Filamentos Gliais, sendo encontrados nos astrcitos. A principal funo do citoesqueleto mecnica, mantendo a estrutura celular, ajudando nos processos de migrao e diviso celular. No entanto as protenas do citoesqueleto encontramse ligadas a muitos receptores celular, sendo por isso participantes activos na transduo de sinal.

Lmina B1
Dados Clnicos: Homem, 63 anos, obeso e fumador, recorre ao SU por dor precordial. Fica internado na Unidade de Cuidados Intensivos e morre. feito exame necrpsico.

Teoria EAM Ver pgina 604 do Robbins Demasiado importante para no ler o original! Resoluo 1 Qual o tecido apresentado em A? Tecido Muscular Cardaco 2 Como denomina este tipo de morte celular? Necrose Coagulativa 3 Baseado na morfologia, descreva as alteraes que ocorreram e caracterizam este tipo de morte celular. (A, B e C) Diminuio da basofilia; presena de clulas inflamatrias; fibras musculares mais afastadas. 4 Calcule, aproximadamente, quanto tempo decorreu entre o incio da morte das clulas e a morte do doente. No mnimo 2 dias. 5 Explique a presena da inflamao. (D) As clulas necrticas no so capazes de manter a integridade da membrana e o seu contedo libertado para o exterior causando inflamao no tecido adjacente.

Lmina B2
Dados Clnicos: Homem, 69 anos, hemiparsia de instalao sbita e alteraes da viso. Tomava anticoagulantes por fibrilhao auricular.

Teoria Hemorragia Intracraniana

As hemorragias podem ocorrer em qualquer lugar dentro do SNC. Em alguns casos, so um fenmeno secundrio que ocorre, por exemplo, dentro de enfartes nas zonas limtrofes arteriais ou em enfartes causados por obstruo vascular apenas parcial ou transitria. As hemorragias primrias dentro do espao epidural so tipicamente relacionadas com traumatismos. Em contraste, as hemorragias dentro do parnquima cerebral e espao subaracnoideu so muitas vezes uma manifestao de uma doena vascular cerebral subjacente, embora os traumatismos tambm possam causar sangramento nesses locais. HEMORRAGIA INTRACEREBRAL (INTRAPARENQUIMATOSA) as hemorragias intraparenquimatosas espontneas (no traumticas) ocorrem mais frequentemente na meiaidade e idade adulta avanada, com incidncia mxima em torno dos 60 anos. A maioria causada por ruptura de um pequeno vaso intraparenquimatoso. A HTA a causa subjacente mais comum de hemorragia primria do parnquima cerebral. Em alguns casos, a HTA crnica est associada ao desenvolvimento de diminutos aneurismas, denominados microaneurismas de Charcot-Bouchard, que podem ser o ponto de ruptura. Alm da hipertenso, outros factores locais e sistmicos podem causar hemorragia no-traumtica ou contribuir para a sua ocorrncia, como distrbios sistmicos da coagulao, cirurgia cardaca aberta, neoplasias, angiopatia amilide, vasculite, aneurismas fusiformes e malformaes vasculares. Morfologia: A hemorragia intraparenquimatosa hipertensiva pode originar-se no putmen (50 a 60% dos casos), tlamo, ponte, hemisfrios cerebelares (raramente) e outras regies do crebro. Quando as hemorragias ocorrem nos ncleos da base e tlamo, so denominados hemorragias ganglinicas, para distinguir-se das que ocorrem nos lobos dos hemisfrios cerebrais hemorragias lobares. As hemorragias agudas de ambos os tipos caracterizam-se por extravasamento de sangue com compresso do parnquima adjacente. As hemorragias antigas exibem uma rea de destruio cavitria do crebro com uma orla de colorao acastanhada. Ao exame microscpico, a leso precoce consiste numa zona central de sangue

coagulado circundada por uma orla de tecido cerebral que mostra alteraes neuronais e gliais anxicas e edema. No decorrer do tempo, o edema resolve, aparecem macrfagos repletos de pigmente lipdeo, e observa-se proliferao de astrcitos reactivos na periferia da leso. As hemorragias lobares podem surgir no contexto de uma ditese hemorrgica, neoplasias, abuso de drogas, vasculite infecciosa e no-infecciosa, e angiopatia amilide (cognoflica).
Resoluo 1 O que esperado encontrar no encfalo do doente que morre com os antecedentes clnicos descritos? (A, B e C) Necrose do tecido enceflico como consequncia de um AVC hemorrgico. 2 Que tipo de necrose se observa neste contexto, e como se caracteriza, morfologicamente? Necrose de liquefaco que se caracteriza pela existncia de muito espao entre as clulas; pigmentos de hemossiderina; clulas com aspecto de leso celular; zonas sem neurnios contendo macrfagos. 3 Compare o tecido enceflico normal (D), com o tecido lesado (C) e comente. C tem mais espao entre as clulas; hemcias difusas e numerosas; presena de macrfagos e hemossiderina dentro do citoplasma.

Lmina B3
Dados Clnicos: Mulher, 48 anos, leses cutneas nos braos e regio pr-esternal. Tm uma pequena crosta e so pruriginosas.

Teoria Lquen Plano

Os sinais de apresentao dessa afeco da pele e das mucosas consistem em ppulas poligonais pruriginosas e violceas. O lquen plano autolimitado e, em geral, sofre resoluo espontnea dentro de 1 a 2 anos aps o seu incio, deixando, com frequncia, zonas de hiperpigmentao ps.inflamatria. As leses orais podem persistir por vrios anos. Foi constatada a ocorrncia de degenerao maligna em leses mucosas e paramucosas crnicas do lquen plano, embora no se tenha demonstrado qualquer relao patognica directa. As leses cutneas consistem em ppulas violceas, pruriginosas e de topo achatado, que podem coalescer focalmente, formando placas. Essas ppulas so frequentemente realadas por ponts ou linhas brancas denominadas estrias de Wickham. Nos indivduos de pigmentao escura, as leses podem adquirir uma cor castanho-escura devido perda do pigmento melanina na derme com a destruio da camada de clulas basais. Tipicamente, so observadas mltiplas leses de distribuio simtrica, particularmente nos membros (punhos e cotovelos), bem como na glande. A patognese do lquen plano desconhecida. plausvel que as leses sejam causadas por reaces imunes mediadas por clulas, secundrias libertao de antignios ao nvel das clulas da camada basal e da juno dermoepidrmica. Dando apoio a esta noo esto os dados que indicam que os infiltrados primariamente de linfcitos T associados hiperplasia de clulas de Langerhans so caractersticos da formao e evoluo de leses. Morfologia: O lquen plano caracterizado histologicamente por um denso e contnuo infiltrado de linfcitos ao longo da juno dermoepidrmica. Os linfcitos esto intimamente associados com os queratincitos basais, que mostram degenerao, necrose e tm semelhana em tamanho e em contorno com as clulas mais maduras do estrato espinhoso (escamatizao). A consequncia desta infiltrao destrutiva de linfcitos a redefinio da configurao levemente ondulada normal da interface dermoepidrmica para um contorno mais angulado em ziguezague (dentes de serrote). Clulas basais necrticas, anucleadas, podem tornar-se incorporadas dentro da derme papilar inflamada, onde so chamadas de

corpos de Civatte ou corpos colides. Embora caractersticos do lquen plano, estes corpos podem ser detectados em qualquer dermatite crnica onde os queratincitos basais so lesionados e destrudos. Embora esta relao destrutiva entre os linfcitos e as clulas epidrmicas carreguem algumas semelhanas com as do eritema multiforme, o lquen plano mostra alteraes de cronicidade, especialmente hiperplasia epidrmica (ou raramente atrofia) e espessamento da camada de clulas granulares e do estrato crneo (hipergranulose e hiperceratose respectivamente). O lquen plano que afecta preferencialmente o epitlio do folculo piloso chamado de lquen planopilar.
Resoluo 1 A foto A representa um retalho de pele seccionado (5 fragmentos). Descreva as alteraes morfolgicas relevantes que se observam na juno dermo-epiddrmica. (B). Juno dermo-epidrmica de contorno angulado (em dentes de serrote). 2 Caracterize as alteraes que se observam na epiderme (A e B). Infiltrao leucocitria; queratincitos basais necrticos; clulas basais tornam-se similares s do estrato espinhoso; clulas basais anucleadas (corpos de Civatte). 3 Algumas clulas epiteliais que se observam na basal da epiderme tm alteraes lesionais caractersticas. Descreva-as. Picnose- ncleo encolhido e basoflico; Cariorrexis fragmentao do ncleo; e, Carilise.

Lmina B5
Dados Clnicos: Homem, 33 anos, caucasiano, com sintomatologia de obstruo intestinal. HIV positivo. Foi feita resseco cirrgica de tumor do intestino.

Teoria Linfoma de Burkitt

Esta categoria compreende: linfoma de Burkitt africano (endmico), linfoma de Burkitt espordico (no-endmico) e um subgrupo de linfomas agressivos que ocorre em indivduos infectados por HIV. Os linfomas de Burkitt que ocorrem em cada uma destas circunstncias so histologicamente idnticos, mas existem algumas diferenas clnicas, genotpicas e virolgicas. Esta uma categoria de tumores de clulas B maduras que expressam IgM de superfcie, cadeias leves ou monotpicas, CD19, CD20, CD10 e BCL6, um fentipo que se assemelha bastante ao das clulas B que se multiplicam rapidamente nas zonas escuras dos centros germinativos normais. Todas as formas do linfoma de Burkitt esto associadas a translocaes do gene c-MYC no cromossoma 8. Essencialmente todos os tumores endmicos so infectados de forma latente pelo EBV, que est tambm presente em cerca de 25% dos tumores associados a HIV e em 15 a 20% dos casos espordicos. Tanto os casos endmicos como os espordicos so amplamente encontrados em crianas ou adultos jovens. A maioria destes tumores manifesta-se em locais extranodais. O linfoma de Burkitt endmico geralmente apresenta-se como uma massa envolvendo a mandbula, com uma particular predileo pelas vsceras abdominais, principalmente rins, ovrios e glndulas supra-renais. Por outro lado, o linfoma de Burkitt espordico apresenta-se mais frequentemente como uma massa abdominal envolvendo o leo, o cego e o peritoneu. O comprometimento da medula ssea e do sangue perifrico incomum, especialmente em casos endmicos. O linfoma de Burkitt bastante agressivo, mas responde bem quimioterapia de curta durao e em altas doses. A maioria das crianas e adultos jovens pode ser curada, mas os resultados so mais limitados em adultos com idade mais elevada. Morfologia: Os tecidos atingidos so destrudos por um infiltrado difuso de clulas linfides de tamanho mdio, contendo ncleos arredondados ou ovais, cromatina grosseira, diversos nuclolos e uma quantidade moderada de citoplasma levemente basoflico ou anfoflico. O tamanho do ncleo aproxima-se daquele de macrfagos benignos no interior do tumor. Um

alto ndice mittico caracterstico, bem como a morte apopttica das clulas tumorais, resultando na presena de numerosos macrfagos com fragmentos nucleares ingeridos nos tecidos. Estes macrfagos benignos esto distribudos de forma difusa entre as clulas tumorais e tm citoplasma claro e abundante, criando um aspecto de padro de cu estrelado. Em casos em que ocorre o acometimento da medula ssea, as clulas tumorais de aspirados de medula apresentam cromatina nuclear ligeiramente aglomerada, dois a cinco nuclolos distintos e citoplasma azul-profundo, contendo mltiplos vacolos citoplasmticos claros.
Resoluo 1 Descreva o tipo de leso que observa na parede intestinal (A), quanto ao modo como envolve o rgo em que se manifesta. Este tecido (tumoral) envolve os rgos em toalha (ou difusa, difcil de distinguir). 2 Que estrutura do rgo assinala a seta, em B? Glndulas intestinais. 3 Que clulas constituem esta proliferao? Este tipo de neoplasia tem sido comparado a um padro de cu estrelado (C). Qual a explicao para isso? As clulas so linfcitos no maduros ou pr-linfcitos. Devido ocorrncia de apoptose, existem macrfagos que digerem os restos celulares formando sua volta um espao claro padro de cu estrelado. 4 Descreva sucintamente o tipo de alterao celular predominante nas clulas da neoplasia (D). As clulas neoplsicas so uniformes de tamanho normal, com ncleos redondos ou ovais e 3-5 nuclolos. O tamanho nuclear aproximadamente igual ao dos macrfagos. O citoplasma basfilo e h uma elevada taxa apopttica (cromatina condensada) com fagocitose por macrfagos e muitas mitoses (cromatina dispersa).

Lmina B5
Dados Clnicos: Homem, 59 anos, alteraes nas provas de funo heptica. Ingere bebidas alcolicas de forma crnica (+/-100mg/dia).

Teoria Esteatose

A alterao lipdica ou esteatose refere-se a qualquer acumular anormal de triglicridos dentro parnquima celular. mais frequentemente observada no fgado, uma vez que este o principal rgo envolvido no metabolismo de gordura, mas tambm pode ocorrer no corao, msculo-esqueltico, rim e outros rgos. Esteatose pode ser causada por toxinas, desnutrio proteica, diabetes mellitus, obesidade e anxia. Alcoolismo e diabetes associadas obesidade so as causas mais comuns de alteraes lipdicas no fgado (ex. Fgado Gordo) nos pases desenvolvidos. cidos gordos livres oriundos tecido adiposo ou atravs da ingesto de alimentos so normalmente transportados para os hepatcitos, aqui so esterificados a triglicridos, convertidos em colesterol ou em fosfolpidos, ou oxidado em corpos cetnicos. Alguns cidos gordos so sintetizados a partir de acetato no hepatcitos tambm. A libertao dos triglicridos dos hepatcitos requer a formao de complexos com apoprotenas para formar lipoprotenas, estas so capazes de entrar na circulao e solubilizar os lpidos associados. A excessiva acumulao triglicridos pode resultar de defeitos em qualquer etapa da entrada de cidos gordos at sua sada atravs da conjugao com as lipoprotenas. Esta acumulao traduz-se num fgado gordo aps diversas leses hepticas. Esta acumulao pode ser favorecida por substncias toxinas para os hepatcitos (ex. lcool) que alteram a funo mitocndrial e do retculo endoplasmtico rugoso e, assim, vo inibir a oxidao dos cidos gordos. Factores como intoxicao por CCl4, desnutrio proteica, diminuio da sntese de apoprotenas ou a hipoxia inibem a oxidao dos cidos gordos; por outro lado a fome aumenta mobilizao de cidos gordos da perifrica para os tecidos hepticos.

O significado das alteraes lipdicas depende da causa e a gravidade da acumulao. Quando ligeira, pode no ter efeito sobre a funo celular; com o progredir da severidade as alteraes lipdicas podem prejudicar transitoriamente a funo celular, mas nenhum dos processos celulares vitais irreversivelmente prejudicado, assim sendo as alteraes so reversveis. Na forma mais grave, as alteraes lipdicas podem preceder a morte celular, e podem representar o incio de uma leso heptica grave, originando uma doena heptica denominada Esteatose Heptica No-Alcolica. Morfologia: As alteraes lipdicas so frequentemente observadas no fgado e corao. Estas alteraes surgem como vacolos no interior do parnquima celular. As acumulaes intracelulares de gua ou polissacridos podem igualmente originar vacolos, sendo por isso necessrias tcnicas especiais para distinguir os diferentes tipos. Para identificar o contedo lipdico necessrio excluir os solventes lipdicos utilizados frequentemente nas preparaes com parafina padro. por isso necessrio preparar seces congeladas de tecido fresco ou conservado em formalina; estas seces devem depois ser coradas com Sudo IV ou leo Vermelho-O, dando ambos uma tonalidade alaranjada aos lpidos. O cido Peridico de Schiff (PAS) utilizado habitualmente para identificar incluses de glicognio de forma no especfica. No fgado alteraes lipdicas de grau mdio podem no afectar a aparncia exterior do rgo. Com o avanar da situao o rgo torna-se mais volumoso e de aparncia amarela, podendo aumentar de 3 a 6 kg e transformar-se numa massa brilhante amarela, macia e gordurosa. As alteraes primeiramente detectadas so incluses com membrana lipossomas aplicadas contra o retculo endoplasmtico. Estas alteraes so mais precocemente detectveis com um microscpio verificando-se a presena destes vacolos no citoplasma em torno do ncleo. Com a progresso estas incluses vo aumento, o que obriga o ncleo a deslocar-se para a periferia. Quando estas incluses rebentam podem formar-se Quistos Gordos. No corao, as alteraes lipdicas so encontradas na forma de gotculas, podendo surgir com dois padres distintos. Nos casos de hipoxia moderada prolongada, como os que so originados por uma anemia grave, surgem depsitos intracelulares de gordura. Estes depsitos criam a aparncia de bandas amareladas de miocrdio alternadas com bandas mais escuras, compostas por miocrdio no envolvido efeito estriado. O outro padro de hipoxia produzido por uma hipoxia mais severa ou por algumas formas de miocardite (ex. Difteria) e apresenta-se como um padro de diversos micitos afectados sem nenhum padro caracterstico.
Resoluo 1 - Tente identificar os componentes morfolgicos do tecido heptico normal (em A). Quais so esses componentes? Hepatcitos, clulas de Kupfer, clulas endoteliais. 2 A alterao predominante no fgado denomina-se esteatose que consiste em acumulao de gotculas lipdicas no citoplasma. 3 Quais os padres de leso celular que observa (B)? Hepatcitos grandes com vacolos lipdicos que empurram o ncleo para a periferia. 4 Observe os vacolos de tamanhos variados que esto presentes em todo o tecido. Qual ser o seu contedo? So gotculas lipdicas com TAG.

5 Como o poderia provar? No usando solventes lipoflicos, congelando cortes de tecido fresco ou fixados por formalina e corando com Sudo IV ou oil-red de smio que marcam lipdos. 6 Qual a alterao morfolgica que espera encontrar se o doente deixar de ingerir bebidas alcolicas? At a fibrose surgir, a degenerao gordurosa totalmente reversvel se houver absteno de bebidas.

Lmina B6
Dados Clnicos: Mulher, 40 anos, ndulo no QSE da mama direita, com caractersticas suspeitas na mamografia.

Teoria Esteatonecrose (Necrose Gordurosa) Mamria

A necrose gordurosa pode apresentar-se como uma massa palpvel indolor, espessamento ou retraco cutnea, densidade mamogrfica ou calcificaes mamogrficas. A maioria das mulheres ter um histrico de trauma ou cirurgia prvia. O significado clnico principal da condio a sua possvel confuso com carcinoma mamrio como uma massa palpvel ou calcificaes mamogrficas. Morfologia: Macroscopicamente, a leso pode consistir em hemorragia nos estgios iniciais e, posteriormente, necrose liquefativa central da gordura. Ainda posteriormente, pode aparecer como um ndulo mal definido de tecido firme branco-acinzentado contendo pequenos focos de dtritos esbranquiados semelhantes ao giz ou hemorrgicos. O foco central de clulas adiposas necrticas cercado, inicialmente, por macrfagos e uma infiltrao neutrfila intensa. Ento, durante os prximos poucos dias, proliferao fibroblstica progressiva, vascularizao aumentada e infiltrao linfoctica e histioctica isolam o foco. Subsequentemente, calcificaes e hemossiderina modificam a sua aparncia e, eventualmente, o foco substitudo por tecido cicatricial ou encistado e isolado pelo tecido colagenoso.
Resoluo 1 Uma leso suspeita (A) na mamografia nem sempre corresponde a uma neoplasia maligna. Esta afirmao verdadeira? Sim. 2 A leso que se observa est rodeada por que tipo de tecido? (B e C) Tecido conjuntivo fibroso com presena de muito colagnio. 3 Qual o tipo de leso celular que est na base das alteraes que observa? Esteatonecrose em que h ruptura de adipcitos por traumatismo, alimentao, cirurgia, 4 Identifique os vrios tipos de clulas inflamatrias presentes no tecido (C). Macrfagos e neutrfilos (inicialmente) e depois fibroblastos e linfcitos.

L4 e L5 - Inflamao
Introduo Terica
Inflamao Aguda e Crnica

Conceitos Gerais da Inflamao

No captulo passado abordamos diversos estmulos que podem lesar as clulas, no caso particular dos tecidos vascularizados, podem desencadear uma resposta local denominada inflamao. A inflamao uma reaco complexa como resposta a agentes agressores, como o caso de micrbios ou leso celular, habitualmente a necrose. A inflamao consiste numa resposta vascular, composta pela migrao e activao de leuccitos, e mais tarde numa resposta sistmica. Uma das principais caractersticas do processo de inflamao a capacidade reactiva dos vasos sanguneos, originando um acumular de fludo e leuccitos no espao extravascular. A inflamao encontra-se estreitamente associada ao processo de reparao. A principal funo da inflamao diluir ou deter os agentes lesivos, permitindo uma srie de acontecimentos que conduzem a uma tentativa de cicatrizar ou reconstruir o tecido destrudo. Este processo de reparao inicia-se logo nas primeiras fases da inflamao, no entanto apenas concludo quando o estmulo nocivo for totalmente removido. A reparao pode ser feita com base na substituio do tecido lesado por clulas nativas do parnquima do rgo regenerao -, por preenchimento com tecido fibroso cicatrizao -, ou mais comummente por uma combinao de ambos os processos. A inflamao essencialmente um processo defensivo, tendo em vista o organismo libertar-se do estmulo lesivo e das consequncias da leso causada. A inflamao pode ser dividida em dois componentes: - Reaco Vascular; - Reaco Celular.

Existem diversas clulas e tecidos envolvidos nestas reaces, que vo desde fluidos e protenas do plasma, clulas circulatrias, vasos sanguneos, a clulas e constituintes do tecido conjuntivo. As clulas circulatrias incluem: - Neutrfilos; - Moncitos; - Eosinfilos; - Linfcitos; - Basfilos; - Plaquetas. As clulas do tecido conjuntivo mais abundantes so os mastcitos, rodeados por vasos sanguneos. Existem ainda fibroblastos e macrfagos e linfcitos residentes. A matriz extracelular consiste em fibras estruturais proteicas (ex. Colagnio e Elastina), glicoprotenas adesivas (ex. Fibronectina, Laminina, Colagnio No-Fibrilar e Tenascina) e proteoglicanos. A membrana basal um componente especializado da matriz extracelular e consiste num conjunto de glicoprotenas adesiva e protaeoglicanos. A inflamao por ser divida em dois padres: - Inflamao Aguda, tem um incio rpido (segundos ou minutos) e uma durao relativamente curta, que pode ir at alguns dias. A sua principal caracterstica a exsudao de fludo e protenas plasmticas edema e a migrao de leuccitos, predominantemente neutrfilos; - Inflamao Crnica, tem uma maior durao e caracterizada histologicamente pela presena de macrfagos e linfcitos, proliferao dos vasos sanguneos, fibrose e necrose tecidual. As reaces vascular e celular da inflamao so mediadas por factores qumicos derivados das protenas plasmticas ou das clulas, sendo produzidos perante um estmulo inflamatrio. Esta resposta pode ser aumentado por respostas sequenciais ou combinadas, nomeadamente as clulas necrticas tm capacidade de produzir elas mesmo factores pr-inflamatrios. A inflamao termina quando o agente desencadeador eliminado e a secreo de agentes mediadores cessa. Por outro lado existem mecanismos anti-inflamatrios que controlam e previnem as respostas excessivas, para que deste modo no exista leso tecidual induzida pela resposta inflamatria. Inflamao Aguda A Inflamao Aguda consiste numa resposta rpida a uma agente agressor e tem como objectivo conduzir os mediadores da defesa do hospedeiro leuccitos e protenas plasmticas ao local da leso. A Inflamao Aguda tem trs componentes principais: - Alteraes no calibre dos vasos, o que promove um aumento do fluxo sanguneo local; - Alteraes estruturais na microvasculatura que permite que as protenas plasmticas e os leuccitos abandonem a circulao; - Migrao dos leuccitos para fora da microcirculao, acumulao dos mesmos no local de leso e a sua consequente activao para eliminar o agente agressor.

O fenmeno caracterizado pela sada de fludo, protenas e clulas sanguneas do sistema vascular para o espao intersticial ou cavidades do corpo denomina-se exsudao. Um Exsudado um fludo extravascular inflamatrio que contm uma elevada concentrao de protenas, detritos celulares e com uma presso onctica acima de 1,020. A formao de exsudado pressupe uma alterao significativa na permeabilidade dos vasos locais. Um Transudado caracteriza-se por um fludo com baixa concentrao de protenas, sendo a maior parte albumina, e uma presso onctica inferior a 1,020. O transudado resulta essencialmente de um ultra-filtrado do plasma sanguneo, sendo consequncia de um desequilbrio entre a presso hidrosttica e a presso onctica nos vasos, sem que haja alteraes na permeabilidade vascular. O Edema define-se pelo excesso de fludo no espao intersticial ou nas cavidades serosas, podendo ser constitudo por exsudado ou transudado. O Ps ou Exsudado Purulento consiste num exsudado inflamatrio, rico em leuccitos, maioritariamente neutrfilos, detritos celulares e, em muitos casos, microrganismos. Estmulos para a Inflamao Aguda A Reaco Inflamatria Aguda desencadeada por uma enorme diversidade de estmulos: - Infeces (Bactrias, Vrus, Parasitas, etc) e Toxinas de Microrganismos; - Trauma; - Agentes Fsicos e Qumicos; - Necrose Tecidual; - Corpos Estranhos; - Reaces Imunitrias. Cada um destes estmulos tem a capacidade de induzir reaces, que apesar de todas partilharem uma base idntica, existem particularidades especficas em cada uma. Alteraes Vasculares Os dois principais mecanismos de defesa do organismo leuccitos e anticorpos so transportados atravs do fluxo sanguneo, e como tal no admirvel que as alteraes vasculares sejam um dos principais componentes da resposta inflamatria. Habitualmente as protenas plasmticas e as clulas circulantes permanecem dentro dos vasos e movem-se na direco do fluxo sanguneo. Durante a inflamao, os vasos sanguneos sofrem uma srie de alteraes que permitem maximizar o movimento de protenas e clulas para o exterior da circulao, no sentido de chegarem mais prximo do local lesado. Alteraes no Calibre e Fluxo Vascular Estas alteraes surgem cedo, logo aps a leso, e desenvolvem-se a diferentes ritmos consoante a gravidade da leso. As alteraes ocorrem na seguinte ordem:

- Vasodilatao, uma das primeiras manifestaes da inflamao aguda. A vasodilatao feita inicialmente custa das arteriolas, mas mais tarde envolve a abertura de novos leitos capilares na rea. Este fenmeno causa um aumento do fluxo sanguneo local, originando calor e rubor locais. A vasodilatao induzida por alguns mediadores, nomeadamente a histamina e o xido de azoto, actuando estes sobre o msculo liso vascular. - A vasodilatao logo seguida por um aumento da permeabilidade da microvasculatura, originando a extravaso de fludo proteico para o espao intersticial; - A perda de fludo resulta numa concentrao do volume eritrocitrio nos pequenos vasos, aumentando dessa forma a viscosidade sangunea, o que se comprova pela observao de pequenos vasos dilatados e totalmente preenchidos por eritrcitos estase. - A estase permite que, principalmente os leuccitos, nomeadamente os neutrfilos, se acumulem-se perto do endotlio. Os leuccitos aderem ao endotlio e mais tarde migram atravs deste para os tecidos intersticiais. Aumento da Permeabilidade Vascular Uma das marcas da inflamao aguda o aumento da permeabilidade vascular acompanhado da sada de protenas para o espao intersticial exsudado. A sada de protenas origina uma diminuio da presso onctica no interior dos vasos e o seu aumento do espao intersticial. Em simultneo ocorre um aumento do fluxo sanguneo, que por sua vez ir aumentar a presso hidrosttica nos vasos; desta forma aumenta a sada de fludo dos vasos, conduzindo a uma situao de edema. As trocas de fluidos e o aumento da permeabilidade microvascular so dependentes de um endotlio intacto. Em seguida iremos esclarecer a forma como o endotlio se torna permevel durante a inflamao: - Formao de poros no endotlio das vnulas, o processo mais comum de extravazamento vascular e induzido pela histamina, bradicinina, leucotrienos e o neuropptido P. Esta reaco rpida e prolonga-se por um curto perodo de tempo (15 a 30 minutos) Resposta Imediata Transiente. Este tipo de resposta afecta vasos com dimetros entre os 20 e os 60 m, deixando os capilares e as arterolas de fora. Pensa-se que esta restrio s vnulas deve-se a uma maior concentrao de receptores no seu endotlio, que ao serem estimulados pela histamina promovem a contraco do endotlio e a separao das suas junes intercelulares; por outro lado as interleucinas, como o caso da IL-1, TNF, IFN- promovem o aumento da permeabilidade vascular e ao mesmo tempo uma reorganizao do citoesqueleto. Em contraste com a histamina, as interleucinas iniciam a sua aco mais tarde (4 a 6 horas) e prolongam-se por mais tempo (24 horas ou mais); - Leso directa do endotlio, conduzindo a necrose endotelial e separao das clulas. Este efeito encontrado geralmente nas leses necrozantes e deve-se leso directa do endotlio por estmulos lesivos (ex. Queimaduras ou Infeces Lticas Bacterianas). Por outro lado, a

adeso dos neutrfilos ao endotlio pode desencadear leso endotelial. A sada de fludo inicia-se logo aps a leso e mantm-se at que os vasos sejam trombosados ou reparados Reposta Imediata Sustentada. Neste caso todos os vasos so afectados, incluindo vnulas, capilares e arteriolas. A separao das clulas endoteliais encontra-se associada adeso plaquetar e trombose; - Extravasamento Prolongado Tardio , apesar de curioso um fenmeno que se verifica com alguma frequncia. Caracteriza-se por um aumento da permeabilidade vascular aps 2 a 12 horas, podendo estender-se por horas a dias, envolvendo vnulas e capilares. Este tipo de resposta caracterstico de leses trmicas intermdias, radiao de raios-x ou ultravioleta, e por muitas das toxinas bacterianas. No se percebe ainda o mecanismo por detrs desta resposta, no entanto pensa-se que esteja relacionado com a leso directa do endotlio (provavelmente por apoptose) e pelo efeito derivado das citocinas; - Leso Endotelial Mediada por Leuccitos, os leuccitos ao aderirem ao endotlio nas fases mais precoces da resposta inflamatria pode libertar radicais livres de oxignio e enzimas proteolticas, levando estas por sua vez a leso endotelial. Consequentemente aumenta a permeabilidade vascular, que no caso da inflamao aguda, se encontra restrita s vnulas e aos capilares pulmonares e glomerulares; - Aumento da Transcitose atravs do citoplasma endotelial. A transcitose ocorre por um atravessar de canais compostos por aglomerados interconectados de vesiculas e vacolos denominando-se organelo vesicovacuolar, estando em grande parte localizado nas junes intercelulares. Alguns factores, como o caso do VEGF, parecem estar associados ao aumento do nmero e tamanho destes complexos. Pensa-se que a histamina e outros mediadores qumicos tenham igualmente esta capacidade; - Extravasamento de Novos Vasos, durante a reparao, as clulas endoteliais proliferam e formam novos vasos angiognese. Estes novos vasos antes da maturao das junes intercelular apresentam uma elevada taxa de perda de fluido. Este fenmeno afectado pelo facto de alguns dos factores que promovem a angiognese, nomeadamente o VEGF, aumentam de igual forma a

permeabilidade vascular. Por outro lado, as clulas endoteliais no foco de angiognese possuem uma expresso aumentada dos receptores vasoactivos, incluindo os da Histamina, Substncia P e VEGF. Apesar de estes mecanismos serem descritos separadamente, muitos deles podem ocorrer em simultneo e esto interligados com frequncia. Na inflamao aguda podemos ento distinguir vrias vasos no que toca perda de fludo e ao aumento da permeabilidade vascular: - uma resposta imediata transiente nos primeiros 30 minutos, como consequncia da libertao de Histamina e Leucotrienos; - uma resposta que se inicia aps 2 horas e se pode prolongar por cerca de 8 horas, sendo esta mediada por quininas, produtos do sistema de complemento e outros factores; - uma resposta prolongada mais evidente nos casos de leso directa do endotlio, como acontece num processo de queimadura. Resposta Celular: Extravasamento dos Leuccitos e Fagocitose Uma importante funo da resposta inflamatria a chegada dos leuccitos ao local da leso e a sua activao. Os Leuccitos fagocitam os agentes lesivos, destroem as bactrias e outros microrganismos, possuem ainda uma importante funo ao eliminarem o tecido necrtico e substncias ou corpos estranhos. Um preo que se paga por esta potente capacidade defensiva dos leuccitos que, uma vez activados, eles podem provocar danos e prolongar a inflamao nos tecidos, uma vez que os produtos derivados dos leuccitos que destroem os microrganismos tambm podem lesar os tecidos normais envolventes. Assim sendo a chave para uma funo normal dos leuccitos no seu papel defensivo consiste em assegurar que estes apenas so recrutados e activados quando necessrio. A sequncia de eventos que conduz a sada dos leuccitos do lmen para os tecidos envolventes extravasamento pode ser dividida nos seguintes eventos: - No lmen: marginalizao, rolling e adeso ao endotlio. Em condies normais o endotlio no interfere com a passagem das clulas sanguneas, mas durante a inflamao activado e passa a aderir aos leuccitos, sendo este passo o primeiro para que os leuccitos possam abandonar o vaso; - Transmigrao atravs do endotlio diapedese; - Migrao nos tecidos intersticiais guiados por estmulos quimiotticos. Num fluxo sanguneo normal os eritrcitos encontram-se concentrados eixo central da coluna de sangue, estando os leuccitos periferia, mais juntos das paredes do vaso. Devido a uma diminuio da velocidade do fluxo sanguneo logo desde o incio da inflamao estase , a hemodinmica altera-se, e mais leuccitos assumem uma posio periferia. Esta acumulao dos leuccitos denomina-as marginalizao. Os leuccitos comeam por aderir ligeiramente ao endotlio, continuando a deslocar-se rolling e mais tarde aderem firmemente. Virtualmente o endotlio pode ser completamente recoberto por leuccitos, num fenmeno designado por pavimentao. Aps a adeso firme ao endotlio os leuccitos inserem os seus pseudopedes entre as junes celulares, comprimindo-se entre as clulas endoteliais e passando a assumir uma posio entre a clula e a membrana basal. Aps atravessarem a membrana basal podem escapar para o espao extravascular.

Adeso Leucocitria e Transmigrao

A adeso leucocitria e a transmigrao so amplamente reguladas pela ligao de molculas complementares de adeso entre as superfcies leucocitria e endotelial, bem como por mediadores qumicos e alguns mediadores quimio-atractivos e citocinas. Este factores actuam modulando a expresso superfcie ou avidez de tal aderncia entre as molculas. Os receptores de adeso molecular envolvidos neste processo pertencem a quatro famlias: - Selectinas, possvel distinguir a E-selectina (CD62E, anteriormente conhecido como ELAM1), que se limita ao endotlio, P-selectina (CD62P , anteriormente denominada GMP140 ou PADGEM), que est presente no endotlio e nas plaquetas, e L-selectina (CD62L, anteriormente conhecido por diversas designaes, incluindo a LAM-1), que se expressa na maioria dos tipos de leuccitos.; - Super-famlia das Imunoglobulinas, incluem duas molculas de aderncia endoteial: ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) e VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1). Ambas estas molculas servem como ligantes para as integrinas encontradas em leuccitos; - Integrinas, so glicoprotenas heterodimricas transmembranares, expressas em muitos tipos de clulas e que se ligam a ligandos em clulas endoteliais, leuccitos, ou outros componentes da matriz extracelular. As 2 integrinas LFA -1 e Mac-1 (CD11a/CD18 e CD11b/CD18) ligam-se ICAM-1, e as integrinas 1 (tais como a VLA-4) ligam-se VCAM-1. - Glicoprotenas Tipo-Municas, tais como o heparano de sulfato, tendo como funo servirem como ligandos para as molculas de adeso leucocitria, nomeadamente o CD44. Estas glicoprotenas so encontradas na matriz extracelular e na superfcie celular. O recrutamento de leuccitos para os locais de leso e infeco um processo que envolve diversos passos na adeso de leuccitos circulantes s clulas endoteliais e sua migrao atravs do endotlio. As primeiras manifestaes consistem na induo de molculas de adeso em clulas endoteliais. Mediadores, como a Histamina, Trombina e Factor Activador Plaquetrio (PAF) estimulam a redistribuio da Pselectina do seu local de armazenamento em grnulos

intracelulares normais - Corpos de Weibel-Palade - para a superfcie da clula. Os macrfagos residentes nos tecidos, os mastcitos, as clulas endoteliais em resposta aos agentes lesivas secretam TNF, IL-1 e Citocinas Quimiotticas. O TNF e IL-1 actuam nas clulas endoteliais das vnulas ps-capilares adjacentes infeco e induzem a expresso de diversas molculas adesivas. Aps de 1 a 2 horas, as clulas endoteliais comeam a expressar E-selectina, os leuccitos expressam na extremidade das suas microvilosidades ligandos glicdicos para a selectinas, permitindo desta forma a ligao dos leuccitos s selectinas endoteliais. Estas interaces so de baixa afinidade e com um tempo de dissociao igualmente pequeno, sendo por isso facilmente perturbadas pelo fluxo sanguneo. Como resultado, os leuccitos libertam-se e voltam a vincular-se novamente ao endotlio, iniciando desta forma o rolar ao longo da superfcie endotelial. O TNF e a IL-1 tambm podem induzir a expresso endotelial ligandos de integrinas, principalmente VCAM-1 e ICAM-1. Os leuccitos normalmente expressam estas integrinas em num estado de baixa afinidade. Entretanto, quimiocinas que foram produzidas no local da leso entram no vaso sanguneo, ligam-se ao heparano de sulfato das clulas endoteliais, e so exibidos em concentraes elevadas na superfcie endotelial. Estas quimiocinas interferem com o rolling leucocitrio e promovem a sua activao. Uma das consequncias da activao leucocitria a converso de VLA-4 e LFA-1 para um estado de alta afinidade. A combinao da expresso induzida de ligandos das integrinas no endotlio e a activao de integrinas na superfcie dos leuccitos resulta numa adeso firme entre os leuccitos e o endotlio no local da leso. Os leuccitos param o seu rolling, o seu citoesqueleto reorganizado, podendo agora ser encontrados a cobria a superfcie endotelial. O prximo passo no processo a migrao dos leuccitos atravs do endotlio, chamada transmigrao ou diapedese. As quimiocinas actuam sobre os leuccitos aderentes e estimulam-nos a migrar atravs espaos entre as clulas do endotlio no sentido da maior concentrao gradiente qumico, ou seja, em direco ao local da leso ou infeco. A Diapedese Leucocitria, semelhante a um aumento da permeabilidade vascular, ocorre predominantemente nas vnulas (excepto nos pulmes, onde tambm ocorre em capilares). Aps atravessar o endotlio, leuccitos so transitoriamente retidos na sua viagem pela membrana basal contnua das vnulas, mas para finalizar o processo as clulas tm de perfurar a membrana basal, provavelmente atravs da secreo de colagenases. Aps entrar no espao extravascular os leuccitos esto aptos a aderir matriz extracelular em virtude da ligao entre as integrinas 1 e CD44 com as protenas da matriz, permitindo que estes sejam mantidos no local correcto. O tipo de leuccitos presentes varia com a idade, com o tipo da resposta inflamatria e com o estmulo desencadeador. Na maioria das formas de inflamao aguda, predominam neutrfilos no infiltrado inflamatrio durante os

primeiros 6 a 24 horas e, em seguida, so substitudos pelos moncitos em 24 a 48 horas. O predomnio dos neutrfilos justificado pelo facto de que so mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente s quimiocinas, e possuem a capacidade de aderir mais firmemente s molculas que so mais rapidamente induzidas em clulas endoteliais, como Pe E-selectinas. Alm disso, aps entrar tecidos, os neutrfilos tm uma vida curta, sofrendo apoptose e desaparecendo aps 24 a 48 horas, por outro lado os moncitos sobrevivem mais tempo. Em certas infeces, por exemplo, aquelas em que o agente so Pseudomonas predominam os neutrfilos ao longo de 2 a 4 dias; em infeces virais, os linfcitos podem ser os primeiros a chegar; em algumas reaces de hipersensibilidade, os eosinflos podem ser o principal tipo celular presente. Quimiotaxia Aps o extravasamento, os leuccitos migram para os tecidos em direco ao local da leso por um processo denominado quimiotaxia, mais definida simplesmente como locomoo orientada ao longo de um gradiente qumico. Todos os granulcitos, moncitos e, em menor grau, os linfcitos respondem a estmulos quimiotticos com diferentes taxas de velocidade. Tanto as substncias endgenas como as exgenas podem agir como quimio-atractores. Os mais comuns so exgenos, nomeadamente os agentes bacterianos. Os quimio-atractores endgenos incluem: - Componentes do sistema de complemento, especialmente C5a; - Os produtos da via da lipoxigenase, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4); - As Citocinas, particularmente as da Famlia das Quimiocina (ex. IL-8). A ligao destes agentes a receptores nas clulas leva activao das GTPases, estas por sua vez induzem polimerizao da actina, resultando num aumento da quantidade de actina polimerizada na vanguarda da clula. Um certo nmero de protenas reguladoras da actina, tais como filamina, gelsolina, profilina, e calmodulina, interagem com actina e a miosina no filopodium para produzir contraco, e consequentemente movimento. Activao Leucocitria Microrganismos, detritos de clulas necrticas, complexos antignio-anticorpos e citocinas, incluindo factores quimiotticos, podem induzir uma srie de respostas em leuccitos que fazem parte das funes defensivas dos leuccitos. A activao resulta de vrias vias sinalizadoras que so accionados em leuccitos, resultando num aumento de Ca2+ citoslico e na activao de enzimas como a PKC e Fosfolipase A2. As respostas funcionais que so induzidas em na activao dos leuccitos incluem o seguinte: - Produo de Metabolitos do cido Araquidnico , como resultado da activao da Fosfolipase A2 pelo aumento intracelular de clcio e de outros sinais; - Desgranulao e Secreo de Enzimas Lisossomais e Activao da Exploso Oxidativa ; - Secreo de Citocinas, que complementam e regulam as reaces inflamatrias. Os Macrfagos activados so a principal fonte de citocinas que esto envolvidas na inflamao, mas os mastcitos e outros leuccitos tambm podem contribuir; - Modelao das Molculas de Adeso dos Leuccitos, como afirmado anteriormente, diversas citocinas podem causar o aumento da expresso de molculas de adeso endotelial e aumento da afinidade das integrinas leucocitrias, permitindo a adeso firme dos neutrfilos ao endotlio activado.

Os Leuccitos expressam uma srie de receptores sua superfcie que esto envolvidos na sua activao. Estes receptores incluem os seguintes: - Toll-like Receptors (TLRs), tm a funo de activar os leuccitos em resposta a diferentes tipos e componentes dos micrbios. Diferentes TLRs desempenham papis essenciais na resposta celular ao lipopolissacardeo bacteriano (LPS ou endotoxina), outros proteoglicanos bacterianos, e nucleotdeos no-metilados, que so encontrados apenas nas bactrias, bem como RNA de cadeia dupla, que produzido apenas por alguns vrus; - Receptores com Sete Domnio Transmembranares Acoplados Protena G , esta classe reconhece resduos de pptidos de N-formilmetionina, bem como quimiocinas, produtos de degradao, como complemento C5a, e mediadores lipdicos da inflamao, incluindo as plaquetas, factor activador, prostaglandina E, e LTB4. Como todas as protenas bacterianas e poucas mamferas so iniciados por N-formilmetionina, este receptor permite aos neutrfilos responder s protenas bacterianas. A ligao dos ligandos, tais como produtos microbianos e quimiocinas, aos Receptores Acoplados Protena G induz migrao das clulas do sangue atravs do endotlio e a produo de substncias microbicida pela activao da exploso oxidativa; - Os fagcitos expressam Receptores para Citocinas que so produzidos durante a resposta imunitria. Uma das mais importantes dessas citocinas o IFN-, que secretado pelos Linfcitos Natural Killer (NK) durante a resposta imunitria inata e pelos linfcitos T antignioactivados durante respostas imunitrias adaptativas. O IFN- a principal citocina de activao macrofgica;

- Receptores para Opsoninas, promovem a fagocitose de microrganismos revestidos com diversas protenas e emitem sinais que activam os fagcitos. O processo de revestimento de partculas, como um microrganismo, para destin-las para a fagocitose denominado opsonizao, e as substncias envolvidas no processo designam-se opsoninas. Estas substncias incluem anticorpos, protenas complementares e lectinas. Um dos mais eficientes sistemas de opsonizao de partculas revestimento das partculas com anticorpos IgG. Componentes do sistema complemento, especialmente os fragmentos do complemento C3, so tambm potentes opsoninas, o que se deve sua ligao ao microrganismo e fagcitos expressarem um receptor, chamado de Receptor do Complemento Tipo 1 (CR1), que

reconhece que os fragmentos de C3. Estes fragmentos do Complemento C3 podem ser actividades tanto pela via clssica do complemento, como pela via alternativa, o que torna o sistema bastante eficiente. Fagocitose A Fagocitose consiste na libertao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos que so responsveis por eliminar os agentes prejudiciais e, portanto, constituem dois dos principais pontos benficos resultantes do acumular de leuccitos no foco inflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas interdependentes: - o reconhecimento e a ligao da partcula a ser ingerida pela leuccitos; - a sua captura, com consequente formao de um vacolo fagocitrio; - morte ou degradao do material ingerido material.

Reconhecimento e Ligao Embora neutrfilos e macrfagos possam capturar bactrias ou impurezas sem ligao a receptores especficos, o que geralmente ocorre na fagocitose de microrganismos e clulas mortas iniciado pelo reconhecimento das partculas pelos receptores expressos na superfcie leucocitri. Os Receptores de Manose e os Receptores de Varrimento (Scavenger Receptors) so dois importantes receptores cuja funo a de permitir a vinculao e ingesto dos microrganismos. O receptor de manose uma lectina macrofgica que se liga ao resduo terminal de manose e fucose das glicoprotenas e glicolpidos. Esses acares so normalmente parte de molculas encontradas na parede celular microbiana, enquanto nos mamferos as glicoprotenas e glicolpidos contm cido silico ou N-acetilgalactosamina como resduo terminal. Portanto, o receptor de manose dos macrfagos reconhece microrganismos e no clulas do organismo. Os receptores de varrimento foram originalmente definidos como molculas que se ligam e mediam a endocitose de partculas de lipoprotena de baixa

densidade oxidada ou acetilada j no podem interagir com o receptor convencional de LDL. Os receptores de varrimento macrofgicos podem vincular-se a uma variedade de microrganismos devido s partculas de LDL modificadas. As integrinas presentes na superfcie dos macrfagos, nomeadamente a Mac-1, tambm podem ligar-se aos microrganismos e promover a sua fagocitose. A eficincia da fagocitose muito maior quando microrganismos esto opsonizados por protenas especficas opsoninas - para a qual os fagcitos expressam receptores de alta afinidade. Como descrito acima, as principais opsoninas so Anticorpos IgG, o produto do complemento C3b, e certas lectinas plasmticas. Ingesto A ligao de uma partcula fagoctica aos receptores dos leuccitos desencadeia um processo de fagocitose activa dessa mesma partcula. Durante a ingesto, extenses do citoplasma pseudopodes dispem-se em torno da partcula a ser engolida, resultando num completo envolver das partculas dentro de um fagossoma criado pela membrana plasmtica da clula. A membrana limitante deste vacolo fagoctico funde-se com a membrana limitante de um grnulo lisossomal, resultando na descarga do contedo do grnulo para o fagolisossoma. Durante este processo, os neutrfilos e os moncitos tornam-se progressivamente desgranulados. O processo de fagocitose complexo e envolve a integrao de muitos receptores iniciadores com as coordenadas aces de remodelao da membrana e alteraes no citoesqueleto. A fagocitose dependente da polimerizao de filamentos de actina; como tal, no surpreende que os sinais que desencadeiam a fagocitose so muitas dos mesmos que esto envolvidas na quimiotaxia. Morte e Degradao O ltimo passo para a eliminao dos agentes infecciosos e das clulas necrticas a sua morte e a sua degradao dentro dos neutrfilos e macrfagos, que ocorrem mais eficiente aps a activao dos fagocticos. A morte dos microrganismos realizada em grande parte por mecanismos dependentes de oxignio. A fagocitose estimula um salto no consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da oxidao da glicose atravs do shunt hexosemonofosfato , e a produo de espcies reactivas de oxignio (ROS). A produo de espcies intermdias de oxignio reactivos deve-se rpida activao de uma oxidase - NADPH Oxidase-, que oxida NADPH e, nesse processo, reduz oxignio a um anio superxido. O superxido ento convertido em perxido de hidrognio (H2O2), principalmente por dismutao espontnea. O perxido de hidrognio tambm pode ser ainda mais reduzido para o altamente reactivo radical hidroxil (OH). A maioria dos H2O2 eventualmente degradado pela catalase em H2O e O2, e alguns so destrudos pela aco do glutatio oxidase.

Nos neutrfilos em repouso, a NADPH oxidase est localizada na membrana plasmtica e no citoplasma. Em resposta a estmulos de activao, as protenas citoslicas deslocam-se para a membrana plasmtica ou para a membrana do fagossoma, onde se renem e formam um complexo enzimtico funcional. Assim, os ROS so produzidos dentro do lisossoma, onde as substncias ingeridas so segregadas, e desta forma os organelos celulares so protegidos contra os efeitos nocivos dos ROS. O mesmo sistema enzimtico gera intermdios reactivos de nitrognio, nomeadamente, o Monxido de Azoto (NO), que tambm ajuda no processo de morte dos microrganismos. O H2O2 gerado pelo sistema NADPH oxidase geralmente no capaz de matar microrganismos eficientemente por si s. No entanto, os grnulos azurfilos dos neutrfilos contm a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na presena de um halogeneto, como Cl-, converte H2O2 em hipoclorito (HOCl). Este ltimo um potente agente antimicrobiano que destri microrganismos por halogenazao, ou por oxidao de protenas e lpidos. O sistema H2O2-MPO-halogeneto o mais eficiente sistema bactericida em neutrfilos. Os leuccitos com um dficite na enzima MPO so capazes de matar bactrias (embora mais lentamente do que as clulas normais), em virtude da formao de superxidos, radicais hidroxilo e de oxignio. A morte de bactrias tambm pode ocorrer por mecanismos independentes de oxignio, atravs da aco de substncias presentes nos grnulos dos leuccitos granules. Estes incluem a Protena Bactericida de Permeabilidade Crescente (BPI), causando a activao da fosfolipase, degradao de fosfolpidos, e o aumento da permeabilidade da membrana externa dos microrganismos; a Lisosima, que hidrolisa o cido-N-acetil-glucosamina murmico encontrado no glicopptido da parede celular de todas as bactrias; a Lactoferrina, uma protena de ligao ao ferro presente nos grnulos especficos; a Protena Bsica Principal , uma protena catinica dos eosinfilos, tendo uma actividade bactericida limitada, mas sendo citotxico para muitos parasitas; e as Defensinas, grnulos peptdicos catinicos ricos em arginina que so citotxicos para grande parte dos microrganismos (e algumas clulas de mamfero). Alm disso, os grnulos dos neutrfilos contm muitas enzimas, como a elastase, que tambm contribuem para eliminar os microrganismos. Aps a sua morte, as hidrolases cidas, que so normalmente armazenadas em lisossomas, degradam os microrganismos dentro fagolisossomas. O pH do fagolisossomas desce para entre 4 e 5 aps a fagocitose, sendo este o pH ptimo para a aco destas enzimas. Libertao dos Produtos Leucocitrios e Leso Tecidual Induzida pelos Leuccitos Durante a activao e fagocitose, existe libertao de produtos microbicidas e outros produtos, no s dentro do fagolisossoma mas tambm para o espao extracelular. As mais importantes destas substncias em neutrfilos e macrfagos so as enzimas lisossomais , presentes nos grnulos; ROS e os produtos do metabolismo do cido araquidnico, incluindo as prostaglandinas e os leucotrienos. Estes produtos so capazes de causar leso endotelial e dano tecidual e podem, por isso, amplificar os efeitos prejudiciais do agente lesivo inicial. Assim, se persistente e descontrolada, a resposta dos leuccitos em si torna-se o infractor, e leso tecidual dependente dos leuccitos subjacente a muitas doenas humanas agudas. A regulao lisossomal da secreo de protenas uma peculiaridade dos leuccitos e outras clulas hematopoiticas. A libertao pode ocorrer se o vacolo fagoctico permanecer transitoriamente aberto para o exterior antes do encerramento completo do fagolisossoma -

regurgitao. Se as clulas so expostas a materiais potencialmente indigerveis, tais como complexos imunitrios depositados sobre uma superfcie plana imvel (ex. Membrana Basal Glomerular), a ligao de leuccitos a esses complexos imunitrios desencadeia a activao leucocitria, mas estes complexos imunitrios no podem ser fagocitados e as enzimas lisossomais so libertados para o meio fagocitose frustrada. A libertao de produtos citotxicos ocorre aps a fagocitose de substncias potencialmente membranolticas, tais como cristais de cido rico, que danificam a membrana do fagolisossoma. Alm disso, h alguns indcios de que certas protenas em grnulos, em especial os grnulos especficos dos neutrfilos, podem ser directamente secretado por exocitose. Aps a fagocitose, os neutrfilos rapidamente sofrem morte celular por apoptose e so ingeridos pelos macrfagos. Defeitos na Funo Leucocitria evidente que leuccitos desempenham um papel central na defesa do organismo. No surpreende, portanto, que defeitos na funo leucocitria, tanto genticos como adquiridos, conduzam a uma maior vulnerabilidade s infeces. Defeitos de praticamente todas as fases da funo leucocitria foram identificados. Estes incluem os seguintes: - Defeitos na Aderncia, a anomalias genticas nas molculas de adeso - LAD tipos 1 e 2. A LDA 1 caracterizada por infeces bacterianas recorrentes e insuficincia na cicatrizao. LAD 2 clinicamente mais leve do que ADA 1, mas tambm caracterizada por infeces bacterianas recorrentes; - Defeitos na Funo do Fagolisossoma , um destes defeitos origina o Sndrome de ChediakHigashi, uma condio autossmica recessiva caracterizada por neutropnia4, desgranulao defeituosa, e atraso na morte dos microrganismos. Os neutrfilos tm grnulos gigantes que podem ser facilmente observados em esfregaos de sangue perifrico, e que se pensa resultarem da fuso aberrante dos organelos. Nesta sndrome h uma reduzida transferncia das enzimas lisossomais para os vacolos fagocticos nos fagcitos - causando susceptibilidade s infeces -, e anormalidades nos melancitos - originando albinismo -, clulas do sistema nervoso e plaquetas podendo surgir alteraes da coagulao. A secreo de protenas dos grnulos citotxicos por clulas T tambm afectada, sendo responsvel por parte da imunodeficincia observada nesta patologia; - Defeitos na Actividade Microbicida, a importncia dos mecanismos bactericidas oxigniodependente demonstrada pela existncia de um grupo de doenas congnitas com alteraes na capacidade de matar bactrias denominada Doena Granulomatosa Crnica, que tornam indivduos susceptveis a infeces bacterianas recorrentes. A doena granulomatosa crnica resulta de defeitos herdados nos genes que codificam os vrios componentes da NADPH oxidase, o que gera superxido em excesso; - Clinicamente, a causa mais frequente de defeitos leucocitrios a supresso da medula ssea, levando diminuio da produo de leuccitos. Isto observado aps terapias para o cancro - radioterapia e quimioterapia - e quando o espao da medula espao comprometido por metstases de um tumor. Embora tenhamos enfatizado o papel dos leuccitos recrutados a partir da corrente sangunea na resposta inflamatria aguda, clulas residentes em tecidos tm tambm importantes funes no incio da inflamao aguda. O mais importante destes dois tipos de clulas nos tecidos so os mastcitos e macrfagos. Os mastcitos reagem ao trauma fsico, degradando

os produtos do complemento, produtos microbianos e neuropptidos. As clulas libertam histamina, leucotrienos, enzimas, e vrias citocinas, todos os quais contribuem para a inflamao. Os macrfagos reconhecem os produtos microbianos e secretam a maior parte das citocinas importantes na inflamao aguda. Estas clulas esto estacionadas em tecidos para reconhecerem rapidamente a estmulos potencialmente prejudiciais e iniciarem a reaco de defesa. Finalizao da Resposta Inflamatria Aguda previsvel que este poderoso sistema de defesa do hospedeiro, com a sua capacidade intrnseca de provocar dano tecidual, necessite de um controlo rigoroso, para minimizar os danos. Em parte, a inflamao diminui simplesmente porque os mediadores da inflamao tm semi-vida curta, so degradados aps a sua libertao, e so produzidos em pulsos rpidos, apenas enquanto o estmulo persistir. Alm disso, com o desenvolver da resposta inflamatria, o processo desencadeia uma srie de sinais que servem para parar activamente a reaco inflamatria. Estes mecanismos activos incluem a conversao na produo de leucotrienos pr-inflamatrias para lipoxinas anti-inflamatrias a partir de cido araquidnico; a libertao de uma citocina anti-inflamatria - Transforming Growth Factor- (TGF-) - a partir de macrfagos e outras clulas, e impulsos neuronais descarga colinrgica -, que inibem a produo de TNF em macrfagos. Existem ainda muitos outros mecanismos que ainda no foram claramente estudados, no entanto pensa-se que estes estudos possam conduzir ao desenvolver de novas substncias com um elevado potencial anti-inflamatrio. Mediadores Qumicos da Inflamao Aps os acontecimentos descritos na inflamao aguda, podemos agora voltar para a discusso dos mediadores qumicos que so responsveis pelos acontecimentos em questo. Muitos mediadores tm sido identificados, no entanto a forma como funcionam de maneira coordenada ainda no plenamente compreendida. Os mediadores so originrios quer a partir de plasma ou de clulas. Os derivados do plasma esto geralmente presentes no plasma em formas precursoras que devem ser activadas, geralmente por uma srie de clivagens proteolticas, para adquirirem as suas propriedades biolgicas. Os mediadores derivados de clulas so normalmente sequestrados em grnulos intracelulares que precisam de ser secretados (ex. Histamina nos mastcitos granulados) ou so sintetizadas de novo (ex. Prostaglandinas e Citocinas), em resposta a um estmulo. As principais fontes so celulares as plaquetas, os neutrfilos, os moncitos, os macrfagos e os mastcitos, mas as clulas mesenquimais (endotlio, msculo liso, fibroblastos) e a maioria dos epitlios podem tambm ser induzidos a desenvolver alguns destes mediadores. A produo de mediadores activa desencadeada por produtos microbianos ou por ligao a protenas, tais como as protenas do complemento, sistema da quinina, e ao sistema de coagulao, que so activados por na presena de microrganismos e tecidos danificados. A maioria dos mediadores desempenhar suas actividades biolgicas inicialmente pela ligao a receptores especficos nas clulas-alvo, no entanto, alguns tm uma via directa de actividade enzimtica (ex. Proteases Lisossomais) ou criar leso oxidativa (ex. Espcies Reactivas de Oxignio e Nitrognio).

Um mediador pode estimular a liberao de outros mediadores pelas prprias clulas-alvo. Estes mediadores secundrios podem ser idnticos ou semelhantes aos dos primeiros mediadores, mas tambm podem ter actividades opostas. Porem fornecer mecanismos de amplificao, ou em certos casos contrariando-o mediador inicial aco, no sentido de regular a reaco desencadeada. Os mediadores podem actuar sobre um ou alguns tipos de clulas-alvo, tm diversos objectivos, ou podem mesmo ter efeitos diferentes em diferentes tipos de clulas. Uma vez activada e libertada a partir da clula, a maioria desses mediadores tm um tempo de semivida curto; rapidamente vo decaindo ou so inactivadas por enzimas. Podem ainda ser recolhidos ou inibidos. Concluindo, existe um sistema de barreiras e contrapesos na regulao das aces dos mediadores. Este facto tem actualmente muita relevncia porque se saber que a maioria dos mediadores tm o potencial de causar efeitos nocivos. Aminas Vasoactivas As duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes porque estas j se encontram presentes e armazenadas nas clulas e so, portanto, entre os primeiros mediadores a serem libertados durante a inflamao. Histamina Histamina encontra-se amplamente distribuda nos tecidos, a fonte mais rica so os mastcitos que esto normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguneos. Pode ainda ser encontrada nos basfilos e plaquetas sanguneas. A histamina est presente nos grnulos dos mastcitos e libertada pela desgranulao dos mastcitos em resposta a uma variedade de estmulos: - Leso Fsica, tais como trauma, frio ou calor; - Reaces Imunitrias, envolvendo a ligao de anticorpos aos mastcitos; - Fragmentos do Complemento, designados anafilatoxinas (ex. C3a e C5a); - Protenas Libertadoras de Histamina, sendo protenas derivadas de leuccitos; - Neuropptidos (ex. Substncia P); - Citocinas (ex. IL-1, IL-8).

Em humanos, a histamina provoca a dilatao das arterolas e aumenta a permeabilidade das vnulas, no entanto provoca vasoconstrio nas grandes artrias. Este considerado o principal mediador da fase transitria imediata do aumento da permeabilidade vascular, originando lacunas vnulares. Actua principalmente sobre a microcirculao atravs de ligao a receptores H1 nas clulas endoteliais. Serotonina A serotonina (5-hidroxitriptamina) um mediador pr-formado vasoactivo com aces semelhantes s da histamina. Encontra-se presente nas plaquetas e em clulas enterocromafins; bem como em mastcitos nos roedores, mas no os seres humanos. A liberao de serotonina (e histamina) das plaquetas estimulada quando estas so agregadas aps o contacto com colagnio, trombina, adenosina difosfato (ADP) e complexos antignio-anticorpo. Agregao plaquetria e a desagregao tambm so estimuladas por Factores Ativao Plaquetria (PAF) derivada de mastcitos durante reaces mediadas por IgE. Desta forma, a reaco de libertao plaquetria resulta num aumento da permeabilidade durante as reaces imunolgicas, sabendo j que os PAF tm um elevado potencial inflamatrio. Protenas Plasmticas Uma variedade de fenmenos na resposta inflamatria mediada por protenas plasmticas que pertencem a trs sistemas interligados: - Complementar; - Quinina; - Sistema de Coagulao. Sistema do Complemento O sistema complemento consiste de 20 protenas e os seus produtos de clivagem, que so encontrados em maior concentrao no plasma. Este sistema funciona tanto na imunidade inata, como na adaptativa para defesa contra agentes microbianos. O processo de activao do complemento, resulta num nmero de componentes complementares que so sintetizados e que causam um aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonizao. As protenas do complemento esto presentes no plasma, na sua forma inactiva, sendo numerados de C1 at C9. Muitas dessas protenas so activadas para se transformarem em enzimas proteolticas que degradam outras protenas do complemento, formando assim uma enorme cascata capaz de amplificar o fenmeno. O passo crtico na elaborao das funes biolgicas do complemento a activao do terceiro, e mais abundante, componente C3. A clivagem do C3 pode ocorrer por uma das trs vias: - Via Clssica, que desencadeada pela fixao de C1 aos anticorpos (IgG e IgM), quando combinados com um antignio; - Via Alternativa, que pode ser desencadeada por molculas da superfcie microbiana (ex. Endotoxina ou LPS), polissacardeos complexos, venenos, e outras substncias, na ausncia de anticorpos; - Via da Lectina, no qual a lectina de ligao manose liga-se a carboidratos nos microrganismos, activando directamente C1.

Qualquer uma destas vias leva formao de uma enzima denominada C3 Convertase, que divide C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos - C3a e C3b. C3a e C3b so libertados e ligam-se covalentemente clula ou molcula onde o complemento foi activado. Em seguida, o C3b liga-se a fragmentos anteriormente gerados para formar a C5 Convertase, esta vai clivar a C5 para se formar C5a. O C5b liga-se aos componentes C6 a C9, culminando na formao do Complexo de Ataque Membranar , sendo este composto por mltiplas molculas de C9. As funes biolgicas do sistema do complemento podem ser classificadas em duas categorias gerais: - Lise celular por intermdio do MAC; - Efeitos de proteolticos dos fragmentos do complemento. Os Factores Derivados do Complemento podem mediar uma variedade de fenmenos no contexto da inflamao aguda: - Fenmenos Vasculares, C3a e C5a, e, em menor grau, C4a que estimula a libertao de histamina pelos mastcitos e, assim, aumenta a permeabilidade vascular e causa vasodilatao. Estes componentes so chamados de anafilatoxinas porque tm efeitos semelhantes aos dos mastcitos mediadores que esto envolvidos na reaco chamada anafilaxia. O componente C5a tambm activa a via das lipoxigenases em neutrfilos e moncitos promovendo o metabolismo do cido araquidnico, causando libertao de mediadores inflamatrios; - Aderncia Leucocitria, integrando a quimiotaxia e activao. C5a um potente agente quimiotticos para os neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos; - Fagocitose, o C3b e o produto resultante da sua clivagem - iC3b-, quando fixados parede celular bacteriana, agem como opsoninas e favorecem a sua fagocitose por neutrfilos e macrfagos, o que facilitado pela presena de receptores na superfcie celular que se ligam a esses fragmentos. Entre os componentes do complemento, C3 e C5 so os mais importantes mediadores inflamatrios. Para alm dos mecanismos j discutidos, C3 e C5 podem ser activados por

diversas enzimas proteolticas presentes no exsudado inflamatrio. importante salientar a plasmina e as enzimas lisossomais libertadas a partir de neutrfilos. A activao do complemento rigorosamente controlada por protenas associadas a clulas ou circulantes. A presena destes inibidores nas membranas das clulas do organismo protegemnas contra reaces inadequadas durante a reaco inflamatria contra os microrganismos. Sistema da Quinina O Sistema da Quinina gera pptidos vasoactivos a partir de protenas plasmticas, denominando-se quininognese, pela aco de proteases especficas designadas kallikreins. A activao do sistema da quinina resulta na libertao de bradicininas vasoactivas. A Bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e provoca contraco do msculo liso, dilatao dos vasos sanguneos, e dor quando injectada na pele. Estes efeitos so semelhantes aos de histamina. Esta reaco desencadeada pela activao do factor HAGEMAN (Factor XII) em contacto com a carga negativa nas superfcies, tais como o colagnio e membranas basais. Um fragmento do factor XII (Activador Pr-Kallikrein ou Factor XIIa) produzido, este converte a Pr-Kallikrein no plasma numa forma proteoltica activa, a enzima Kallikrein. Esta ltima enzima ir clivar uma glicoprotena precursora de alto peso molecular existente no plasma quininogene -, para produzir bradicinina. A quininogene tambm actua como um catalisador ou co-factor na activao do Factor de HAGEMAN. A aco da bradicinina de vida curta, pois rapidamente inactivada por uma enzima denominada quininase. Qualquer quinina remanescente inactivada durante passagem do plasma atravs do pulmo pela enzima conversora da angiotensina. Kallikrein em si um potente factor de activao do Factor de HAGEMAN, permitindo a amplificao auto-cataltica do estmulo inicial. A Kallikrein tem propriedades quimiotticas, e tambm converte directamente o C5 no seu produto quimiotctico, o fragmento C5a.

O Sistema de Coagulao O sistema de coagulao e a inflamao so processos intimamente ligados. O sistema de coagulao est dividido em duas vias que convergem, culminando na activao da trombina e na formao de fibrina. A via intrnseca coagulao consiste numa srie de protenas plasmticas que podem ser activadas pelo Factor HAGEMAN (Factor XII), uma protena sintetizada pelo fgado que circula numa forma inactiva at que contacte com colagnio ou uma membrana basal, podendo ainda ser activado por plaquetas. O Factor XII aps este fenmeno, sofre uma mudana conformacional, transformando-se no factor XIIa, expondo o seu centro activo contendo serina que posteriormente pode decompor outros substratos e activar uma grande variedade de mediadores. A Protease da Trombina permite a principal ligao entre o sistema de coagulao e a inflamao. A activao do sistema de coagulao resulta na activao da trombina (Factor IIa) a partir do precursor protrombina (Factor II). A Trombina a enzima que cliva o fibrinognio solvel circulante para gerar um cogulo de fibrina insolvel. Esta protease possui receptores prprios, que no caso de serem intensamente activas originam a mobilizao de P-selectina, a produo de quimiocinas e expresso de molculas de adeso endotelial para as integrinas leucocitrias; induo da ciclooxigenase-2 e da produo de prostaglandinas, PAF e produo de xido ntrico, bem como alteraes na forma do endotlio. O conjunto destes fenmenos permitem um elo de ligao entre o sistema de coagulao e a inflamao. Ao mesmo tempo que o Factor XIIa induz coagulao, pode tambm activar o sistema fibrinoltico. Esta cascata contrabalana a coagulao, clivando a fibrina, e desta forma solubilizando o cogulo de fibrina. Este sistema contribui para os fenmenos de inflamao vascular atravs de diversos mecanismos. O Activador Plasminognico, libertado a partir do endotlio, leuccitos e outros tecidos, cliva o plasminognio, uma protena plasmtica que se liga ao cogulo de fibrina para gerar plasmina, uma protease multifuncional. A Plasmina importante na lise de cogulos de fibrina, mas no contexto de inflamao tambm cliva C3 para produzir os fragmentos de C3, e que ao degradar a fibrina forma produtos da diviso da fibrina, estes por sua vez parecem ter propriedades importantes na induo da permeabilidade. A plasmina tambm pode activar o factor de HAGEMAN, este por sua vez pode accionar mltiplas cascatas, ampliando desta forma a resposta inflamatria. Aps esta exposio possvel retirar algumas concluses: - Bradicinina, C3a e C5a - como mediadores do aumento da permeabilidade vascular; C5a como o mediador da quimiotaxia; - Trombina com efeitos sobre o endotlio e muitos outros tipos celulares. Sabe-se ainda que C3a e C5a podem ser gerados por vrios tipos de reaces: - Reaces Imunolgicas, envolvendo anticorpos e o Sistema do Complemento (Via Clssica); - Activao da Via Alternativa ou Via da Lectina por microorganismos, na ausncia de anticorpos; - Agentes no directamente relacionados com a resposta imunitrio, como a plasmina, kallikrein, e algumas serina-proteases encontradas nos tecidos normais. - Factor de HAGEMAN Activado inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatria: - O Sistema da Quinina, que produz quininas vasoactivas;

- O Sistema de Coagulao, que induz a formao de trombina, fibrinopptideos e factor X, todos estes com propriedades inflamatrias; - O Sistema Fibrinoltico, que produz plasmina e degrada fibrina; - O Sistema do Complemento, que produz anafilatoxinas. Alguns dos produtos desta via, especialmente a kallikrein pode, por feedback, activar o factor HAGEMAN, resultando numa profunda amplificao dos efeitos do estmulo inicial. importante compreender que a inflamao aguda, atravs da activao ou leso do endotlio pode desencadear coagulao e induzir a formao de trombos. Por outro lado, a cascata de coagulao induz inflamao, principalmente atravs da aco da trombina. Metabolitos do cido Araquidnico: Leucotrienos, Prostangladinas e Lipoxinas Quando as clulas so activadas por estmulos diversos, a sua membrana lipdica rapidamente remodelada para gerar compostos biologicamente activo, este por sua vez servem como mediadores lipdicos, intra ou extracelular, com capacidade afectar uma grande variedade de processos biolgicos, incluindo a inflamao e hemostasia. Estes mediadores lipdicos, so consideradas como autocoides, ou hormonas de curto alcance que so formados rapidamente, exercendo os seus efeitos localmente, e sofrendo uma decadncia espontnea ou sendo destrudos enzimaticamente. O cido Araquidnico (AA) um cido gordo polinsaturado, que no surge livre na clula, mas normalmente esterificado na membrana fosfolipdica libertado a partir dos fosfolpidos membranares por aco de fosfolipase (ex. Fosfolipase A2), estas por sua vez podem ser activadas por processos mecnicos, qumicos, fsicos ou por outros mediadores (ex. C5a). Os sinais bioqumicos envolvidos na activao da fosfolipase A2 incluem um aumento do Ca2+ citoplasmtico e a activao de diversas cinases em resposta a estmulos extremos. Os metabolitos do AA, podem ser designados eicosanoides, sendo sintetizados por duas principais classes de enzimas: - Ciclooxigenases, produzindo prostaglandinas e tromboxanos; - Lipoxigenases, originado leucotrienos e lipoxinas. Os Eicosanoides ligam a receptores em muitos tipos de clulas e podem mediar praticamente todas as etapas da inflamao. Podem ser encontrados em exsudados inflamatrios, bem como a sua sntese aumentada nos locais de inflamao. Este facto corroborado pelo diminuio da inflamao a quando da administrao de agentes que bloqueiam a ciclooxigenase ou a lipoxigenase. A Via da Ciclooxigenase, iniciada por duas diferentes enzimas - constitutivamente expressa a COX-1 e indutvel a enzima COX-2 -, levando produo de prostaglandinas. As Prostaglandinas mais importantes na inflamao so PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (Prostaciclina), e TXA2 (Tromboxano A2), cada uma das quais obtido pela aco de uma enzima especfica sobre um intermedirio da via. Algumas destas enzimas tm distribuio restrita a um tecido: - Plaquetas contm a enzima tromboxano sintetase e, portanto, o principal produto nestas clulas o TXA2. O TXA2, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstritor, por si instvel e rapidamente convertido na sua forma inactiva TXB2; - Endotlio Vascular, que carece de tromboxano sintetase, mas possui prostaciclina sintetase, levando formao de prostaciclina (PGI2) e do seu produto final estvel PGF1. A

prostaciclina um vasodilatador, um potente inibidor da agregao plaquetria, e tambm potencializa acentuadamente o aumento da permeabilidade e os efeitos quimiotticos de outros mediadores. O desequilbrio entre prostaciclina/tromboxano tem sido apontado como um dos eventos iniciais na formao de trombos nas coronrias e vasos sanguneos cerebrais. As Prostaglandinas tambm esto envolvidas na patognese da dor e febre na inflamao. A PGE2 hiperalgsica, na medida em que torna a pele hipersensvel a estmulos dolorosos, provocando um aumento acentuado da dor produzida pela injeco intradrmica de pequenas concentraes de histamina e bradicinina. Est ainda envolvida na febre induzida por citocinas durante infeces. A PGD2 o principal metabolito na Via Ciclooxigenase nos mastcitos; por outro lado PGE2 e PGF2, que so mais amplamente distribudas, provocam vasodilatao e um aumento da permeabilidade das vnulas ps-capilares, potencializando, assim, a formao de edema. Na Via das Lipoxigenases, os primeiros produtos so gerados por trs diferentes lipoxigenases, que esto presentes em apenas alguns tipos de clulas. A 5Lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. O principal produto, 5-HETE, que quimiotticos para neutrfilos, convertido numa famlia de compostos denominados colectivamente leucotrienos. O LTB4 um potente agente quimiotticos e activador de neutrfilos em respostas funcionais, tais como a agregao e adeso de leuccitos ao endotlio vnular, gerao de radicais livres de oxignio, e libertao de enzimas lisossomais. Os leucotrienos contendo cisteinil - C4, D4 e E4 (LTC4, LTD4 e LTE4) - causam intensa vasoconstrio, broncoespasmo, e aumento da permeabilidade vascular. O derrame vascular, como acontece com histamina, restrito s vnulas. Os leucotrienos so mais potentes do que histamina no aumento da permeabilidade vascular e na induo de broncoespasmo. Os leucotrienos medeiam as suas aces atravs da ligao aos receptores CysLT1 e CysLT2, que desempenham um papel importante na patognese da asma brnquica.

As Lipoxinas so uma recente adio famlia de produtos bioactivos gerados a partir de AA, e os mecanismos transcelulares de biossntese so fundamentais para a sua produo. Os leuccitos, principalmente neutrfilos, produzem compostos intermdios na sntese de lipoxinas, e estes so convertidos a lipoxinas por plaquetas ao interagirem com os leuccitos. As lipoxinas A4 e B4 - LXA4, LXB4 - so sintetizados pela aco das 12-lipoxigenase plaquetria sobre LTA4 derivado dos neutrfilos. O contacto clula-clula aumenta o metabolismo transcelular, o bloqueio da adeso celular inibe produo de lipoxinas. As principais aces das lipoxinas consistem em inibir o recrutamento dos leuccitos e dos componentes celulares da inflamao. Existe uma relao inversa entre a quantidade de lipoxinas e leucotrienos formadas, sugerindo que as lipoxinas podem ser reguladores endgenos da aco dos leucotrienos e pode, portanto, desempenhar um papel na resoluo da inflamao.

Uma nova classe de mediadores derivados do cido araquidnico Resolvinas - foram identificadas em animais experimentais tratados com aspirina. Estes mediadores inibem o recrutamento leucocitrio e a sua activao, em parte atravs da inibio da produo de citocinas. Assim, a actividade anti-inflamatria da aspirina provavelmente atribuvel sua capacidade de inibir a ciclooxigenase e, talvez, por estimular a produo de resolvinas.

A Teraputica Anti-inflamatria pode ser direccionada a muitos alvos nesta longa cascata da biossntese dos eicosanoides: - Inibidores da Ciclooxigenase, incluem aspirina e outros frmacos anti-inflamatrios noesteroides (AINEs), tais como indometacina; - Inibidores da Lipoxigenase, a 5-lipoxigenase no afectada pela AINEs, e muitos dos novos inibidores da enzima esta via tm sido desenvolvidos. Agentes farmacolgicos que inibem a produo de leucotrienos ou dos receptores (CysLT1 e CysLT2) foram encontrados til no tratamento da asma; - Inibidores de Largo Espectro, incluem glicocorticides. Estes poderosos agentes antiinflamatrios podem actuar por regularem a expresso de genes-alvo especficos, incluindo genes que codificam a enzima COX-2, fosfolipase A2, citocinas (tais como a IL-1 e TNF), e xido ntrico sintetase (iNOS) Outra abordagem para manipular respostas inflamatrias tem sido a de modificar a ingesto diettica e do contedo de lpidos, aumentando o consumo de peixe. A base para esta abordagem que os cidos gordos presentes na gordura do peixe servem como substratos pobres para a converso de metabolitos activos tanto pela via da ciclooxigenase como pela via da lipoxigenase. Factor de Activao Plaquetria (PAF)

O PAF outro mediador derivado dos fosfolpidos. O PAF medeia os seus efeitos atravs de um nico receptor, e os seus efeitos so regulados por uma famlia de acetil-hidrolases inactivadoras do PAF. Uma variedade de tipos celulares, incluindo plaquetas, basfilos e mastcitos, neutrfilos, moncitos e macrfagos, clulas endoteliais, podem sintetizar PAF, em todos este mediador secretado numa forma conjugado s clulas. Alm de activar as plaquetas, o PAF provoca vasoconstrio e broncoconstrio, e em concentraes extremamente baixas pode provocar vasodilatao e aumento da permeabilidade vnular com uma potncia de 100 a 10.000 vezes maior do que a histamina. O PAF tambm provoca aumento da adeso leucocitria ao endotlio, quimiotaxia, desgranulao, e a exploso oxidativa. Assim, o PAF pode originar a maior parte das caractersticas principais da inflamao. O PAF tambm estimula a sntese de outros mediadores, particularmente eicosanoides, por leuccitos e outras clulas. Citocinas e Quimiocinas As Citocinas so protenas produzidas por diversos tipos de clulas, principalmente linfcitos e macrfagos activados, mas tambm pelo endotlio, epitlio, e clulas de outros tecidos, que modulam as funes de outros tipos celulares. Conhecidas por estarem envolvidas na resposta imunolgica celular, estes produtos tm efeitos adicionais que desempenham papis importantes na inflamao aguda e crnica. Factor de Necrose Tumoral e Interleucina-1 O TNF e IL-1, so duas das principais citocinas que medeiam a inflamao. Elas so produzidas principalmente por macrfagos activados. A citocina semelhante ao TNF, denominada linfotoxina, produzida por linfcitos T activados, e a IL-1 pode ser produzida por muitos outros tipos celulares tambm. A secreo de TNF e IL-1 pode ser estimulada pela endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunitrios, leso corporal, e uma variedade de estmulos inflamatrios. As suas aces mais importantes na inflamao so os seus efeitos sobre o endotlio, leuccitos e fibroblastos, bem como a induo de reaces sistmicas de fase aguda. No endotlio influenciam principalmente ao nvel da transcrio gnica, conduzindo activao endotelial. Em particular, induzem a sntese de molculas adeso endotelial e mediadores qumicos, incluindo outras citocinas, quimiocinas e factores de crescimento, eicosanoides, e xido ntrico (NO). Est ainda responsvel pela induo da produo de enzimas associadas com remodelao da matriz, e por aumentar a trombogenicidade na superfcie do endotlio. A IL-1 e TNF (assim como a IL-6) induzem a resposta sistmica de fase aguda associada infeco ou leso. As caractersticas destas respostas sistmicas incluem febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, a aumento dos neutrfilos em circulao, a libertao de corticotropina e corticosterides e, em particular no que diz respeito ao TNF, os efeitos hemodinmicos do choque sptico, hipotenso, diminuio da resistncia vascular, aumento da frequncia cardaca, e diminuio do pH sanguneo. O TNF regula ainda a massa corporal, promovendo a mobilizao lpidos e protenas, bem como a produo de supressores do apetite. A produo de TNF contribui para caquexia, um estado patolgico caracterizado pela perda de peso e anorexia, que acompanha algumas infeces e doenas neoplsicas.

Quimiocinas As Quimiocinas so uma famlia de pequenas protenas que actuam principalmente como quimioatractivos para leuccitos especficos. Existem diversos tipos de quimiocinas, sendo estas classificadas em quatro grandes grupos, de acordo com a disposio dos resduos de cistena conservados: - Quimiocinas C-X-C (-Quimiocinas), tm um aminocido que separa os dois primeiros resduos de cistena conservados. As quimiocinas CXC actuam principalmente em neutrfilos (ex. IL-8). secretada principalmente por macrfagos e clulas endoteliais activadas. Os seus principais indutores so produtos microbianos e outras citocinas, principalmente IL-1 e TNF; - Quimiocinas C-C (-Quimiocinas), tm os dois primeiros resduos conservados cistena adjacentes. Incluem Protenas Quimioatractiva Monocitria (MCP-1), Eotaxina e Protena Inflamatria Macrofgica-1 (MIP-1). Geralmente atraem moncitos, eosinfilos, basfilos e linfcitos, mas no neutrfilos. Embora a maioria das quimiocinas nesta classe tenham sobreposio das propriedades, a eotaxina recruta selectivamente eosinfilos; - Quimiocinas C (-Quimiocinas), nestas molculas faltam dois - o primeiro e o terceiro - dos quatro resduos de cistena conservados. As quimiocinas C (ex. Limfotactina) so relativamente especficas para linfcitos; - Quimiocinas CX3C, contm trs aminocidos entre as duas cistenas. O nico membro conhecido desta classe designado fractalcina. Esta quimiocina existe em duas formas: a vinculada superfcie celular pode ser induzida em clulas endoteliais por citocinas inflamatrias e promove uma forte adeso de moncitos e clulas T; e uma forma solvel, derivada por protelise da protena vinculada membrana, tendo uma potente actividade quimioatractiva para a mesma clula.

Os Receptores das Quimiocinas, designados CXCR ou CCR consoante a quimiocina, geralmente apresentam sobreposio na especificidade do ligante, e geralmente os leuccitos expressam mais de um tipo destes receptores. Alguns destes receptores (CXCR-4, CCR-5) agem como coreceptores para a glicoprotena do invlucro do vrus da imunodeficincia humana (VIH-1) e so, portanto, envolvidos na entrada do vrus nas clulas. As quimiocinas estimulam o recrutamento de leuccitos na inflamao e controlam a migrao de clulas normais atravs de vrias quimiocinas teciduais. Algumas so produzidas transitoriamente em resposta a estmulos inflamatrios e promovem o recrutamento de leuccitos para os stios de inflamao; outras quimiocinas so produzidas constitutivamente em tecidos e em funo da organognese para organizar os diferentes tipos de clulas em diferentes regies anatmicas dos tecidos. Em ambas as situaes, as quimiocinas podem estar presentes em concentraes elevadas associadas aos proteoglicanos na superfcie das clulas endoteliais e na matriz extracelular. xido Ntrico (NO) O NO, um mediador da inflamao pleotrpico, foi descoberto como um factor libertado a partir de clulas endoteliais que causou vasodilatao por relaxamento do msculo liso vascular e, portanto, foi chamado Factor Relaxante Derivado do Endotlio. O NO solvel um gs que produzido no s por clulas endoteliais, mas tambm por macrfagos e alguns neurnios no crebro. O NO funciona de forma parcrina sobre clulas-alvo atravs da induo de GMPc, que, por sua vez, desencadeia uma srie de eventos intracelulares que conduzem a uma resposta, tais como a flexibilizao das clulas musculares lisas vasculares. Visto que a semi-vida in vivo do NO de apenas alguns segundos, o gs s actua sobre as clulas nas proximidades de onde produzido. O NO sintetizado a partir de L-arginina pela enzima xido Ntrico Sintetase (NOS); existem trs tipos diferentes de NOS: - Endotelial (eNOS); - Neuronal (nNOS) - Inductvel (iNOS). Estas diferentes isoformas da enzima apresentam dois padres de expresso: eNOS e nNOS so constitutivamente expressas em nveis baixos e podem ser activadas rapidamente por um aumento dos ies clcio no citoplasma; por outro lado o iNOS, apenas produzido quando os macrfagos e outras clulas so activados por citocinas (ex. TNF e IFN-) ou outros agentes. O NO desempenha um papel importante nos componentes vasculares e celulares da resposta inflamatria. O NO um potente vasodilatador, como consequncia das suas aces no msculo liso vascular. Alm disso, reduz a agregao e adeso plaquetria, inibindo vrias funcionalidades de mastcitos induzidas durante a inflamao; e serve como um regulador endgeno do recrutamento leucocitrio. Assim, a produo de NO endgeno um mecanismo compensatrio que reduz a resposta inflamatria, o que se comprova pela diminuio do recrutamento leucocitrio na presena de NO. Alteraes na produo endotelial de NO ocorrem na aterosclerose, diabetes e hipertenso arterial.

O NO e os seus derivados so microbicidas, e por isso tambm um mediador de defesa contra infeces no organismo. Evidncias apoiando a importncia desta actividade antimicrobiana de NO incluem o seguinte: - Espcies de Nitrognio Reactivo derivadas do NO possuem actividade antimicrobiana; - Interaces entre NO e os ROS, levam formao de mltiplos metabolitos antimicrobianos; - A produo de NO aumentada durante as respostas infeco; - A Inactivao Gentica de iNOS melhora replicao de microrganismos em modelos animais experimentais; - Altos nveis de NO produzidos por uma variedade de clulas parecem contribuir para limitar a reproduo de bactrias, helmintas, protozorios e vrus, bem como de como clulas tumorais.

Constituintes Lisossomais dos Leuccitos Os neutrfilos e moncitos contm grnulos lisossomais, que, quando libertados, podem contribuir para a resposta inflamatria. Os neutrfilos tm dois tipos principais de grnulo: - Os menores, mais especficos ou secundrios, contm grnulos de lisosima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, activador do plasminognio, histaminase, e fosfatase alcalina; - Os maiores, azurfilos ou primrios, contm grnulos de mieloperoxidase, factores bactericida (ex. Lisozima e defensinas), hidrolases cidas, e uma variedade de proteases neutras (ex. elastase, catepsina G, colagenases inespecficas e proteinase 3). Os dois tipos de grnulos podem ser esvaziados em vacolos fagocitrios que ser formam em torno do material fagocitado, ou o contedo do grnulo pode ser libertado para o espao extracelular. Os grnulos especficos so secretados extracelularmente mais facilmente e por concentraes mais baixas de agonistas, ao passo que a libertao potencialmente mais destrutiva dos grnulos azurfilos e do seu contedo ocorre principalmente para fagossoma e requer altos nveis de agonistas para ser liberado extracelularmente.

Devido aos efeitos destrutivos das enzimas lisossomais, o infiltrado leucocitrio inicial, se no for controlado, poder potenciar novos aumentos na permeabilidade vascular e dano tecidual. Estas proteases nocivas, porm, so mantidas inactivas por um sistema de anti-proteases no soro e tecidos fluidos. O primeiro destes 1-antitripsina, sendo o principal inibidor da elastase neutroflica. Uma deficincia destes inibidores pode conduzir a uma aco das proteases leucocitrias; a 2-macroglobulina outra das antiproteases encontradas no soro e vrias secrees. Radicais Livres Derivados do Oxignio Radicais Livres Derivados do Oxignio podem ser libertados extracelularmente de leuccitos aps a exposio a microrganismos, quimiocinas, e complexos imunitrios, ou aps a fagocitose. A sua produo est dependente da activao do Sistema Oxidativo NADPH. Anio Superxido (O2.), Perxido de Hidrognio (H2O2), e o Radical Hidroxil (OH) so as principais espcies produzidas dentro da clula, sendo que estes metabolitos podem combinar-se com o NO para formar outros Metabolitos de Nitrognio Reactivos. A libertao extracelulares de baixos nveis destes potentes mediadores pode aumentar a expresso de quimiocinas (ex. IL-8), citocinas, molculas adeso leucocitria e endotelial, amplificando a cascata inflamatria que desencadeou a resposta. A funo fisiolgica destes metabolitos reacticos de oxignio destruir os microrganismos fagocitados. Em nveis mais elevados, a libertao destes potentes mediadores pode ser prejudicial para o organismo. Este mediadores esto implicados nas seguintes respostas: - Leso Celular Endotelial, como consequncia do aumento da permeabilidade vascular. Os neutrfilos aderentes, quando activados, no apenas produzem as suas prprias espcies txicas, mas tambm estimulam a oxidao da xantina nas clulas endoteliais, levando, assim, sntese de mais superxido; - Inactivao de Antiproteases, tais como a 1-antitripsina. Isto leva actividade proteoltica por unanimidade, com o aumento da destruio da matriz extracelular. Nesta situao existe leso para outros tipos de clulas, nomeadamente clulas parenquimatosas e glbulos vermelhos. O plasma, os tecidos fluidos e as clulas do organismo possuem mecanismos antioxidantes que as protegem contra estes derivados de radicais de oxignio potencialmente nocivos. Estes antioxidantes incluem: - Ceruplasmina, uma protena srica contendo cobre; - Transferrina, fraco livre de ferro no soro; - Enzima Superxido Dismutase, que se encontra ou que pode ser activada num grande nmero de tipos celulares; - Enzima Catalase, que catalisa o H2O2; - Glutatio Peroxidase, outro poderoso destoxificador do H2O2. Assim, a influncia dos radicais livres de oxignio, proveniente de qualquer reaco inflamatria depende do equilbrio entre a produo e a inactivao destes metabolitos por clulas e tecidos. Neuropptidos Os Neuropptdos, semelhantes s aminas vasoactivas e aos eicosanoides discutidos anteriormente, desempenham um papel na iniciao e propagao de uma resposta inflamatria. Os pequenos pptidos, tais como a substncia P e a neuroquinina A, pertencem a

uma famlia tachiquinina de neuropptidos produzidos no sistema nervoso central e perifrico. As fibras nervosas contendo substncia P so proeminentes nos pulmes e tracto gastrointestinal. A substncia P tem muitas funes biolgicas, incluindo a transmisso de sinais da dor, regulao da presso arterial, estimulao da secreo de clulas endcrinas, e aumento da permeabilidade vascular. Os neurnios sensitivos parecem produzir outras molculas pr-inflamatrias, estas permitem ligar os sensores de perigo perante determinados estmulos para que se desenvolvam resposta de proteco no organismo. Outros Mediadores Os mediadores acima descritos so responsveis por reaces inflamatrias na presena de microrganismos, toxinas, e muitos outros tipos de leso, mas no podem explicar algumas situaes especficas de inflamao. Estudos recentes esto a fornecer pistas sobre os mecanismos de inflamao frequentemente encontrada em duas patologias: - Resposta Hipoxia, possuindo uma enorme potencialidade de em causar leso celular e necrose. A hipxia por si s, tambm um indutor da resposta inflamatria. Esta resposta mediada em grande parte por uma protena chamada Factor Induzido pela Hipxia 1, que produzido pelas clulas privadas de oxignio e activa vrios genes implicados na inflamao, incluindo o VEGF, que aumenta a permeabilidade vascular; - Resposta a Clulas Necrticas , apesar de ter sido conhecido por muitos anos que as clulas necrticas provocam reaces inflamatrias, que servem para eliminar essas clulas, a base molecular dessa reaco tem sido em grande parte desconhecida. Um dos participantes pode ser o cido rico, que um produto de degradao do DNA, e cristaliza quando presentes em concentraes suficientemente altas em tecidos extracelulares. Os cristais de cido ricos estimulam a inflamao e subsequentemente a resposta imunitria. Esta aco prinflamatria do cido rico a base da doena gota, em que quantidades excessivas de cido rico so produzidas e cristais depositados em articulaes e outros tecidos. Resultados da Inflamao Aguda Embora as alteraes hemodinmicas, da permeabilidade e dos leuccitos tenham sido descritas sequencialmente e podem ser iniciadas nesta ordem, todos estes fenmenos podero ser simultneos na evoluo da reaco leso. Como seria de esperar, muitas variveis podem alterar esse processo bsico, incluindo a natureza e a intensidade da leso, o local e tecidos afectados, bem como a capacidade de resposta do organismo. Em geral, contudo, a inflamao aguda pode ter um de trs resultados: - Resoluo Completa. Num mundo perfeito, todas as reaces inflamatrias, depois de terem conseguido neutralizar e eliminar os efeitos prejudiciais do estmulo, deveriam terminar com a restaurao do stio de inflamao aguda sua conformao normal. Isto denominado de resoluo e o resultado normal quando a leso limitada ou de curta durao, ou quando tenha existido pouca destruio tecidual e as clulas danificadas parenquimatosa podem regenerar. A resoluo envolve neutralizao ou decadncia espontnea do mediadores qumicos, com posterior retorno ao normal da permeabilidade vascular, cessao do infiltrado leucocitrio, morte dos neutrfilos e, finalmente, remoo de fluidos do edema e protenas, leuccitos, agentes estranhos, e fragmentos necrticos do do local. Os linfticos e fagcitos desempenham um papel importante nestes eventos; - Substituio por Tecido conjuntivo (Fibrose). Isto ocorre aps uma substancial destruio tecidual, quando a leso inflamatria envolve tecidos que so incapazes de regenerar, ou

quando existe uma abundante exsudao de fibrina. Quando existe exsudado fibrinoso nos tecidos ou cavidades serosas (ex. Pleura e Peritoneu), este no pode ser devidamente removido, ento o tecido conjuntivo cresce na rea de exsudato, convertendo-o numa massa de tecido fibroso, um processo tambm designado de organizao. Em muitas infeces piognicas pode formar-se um intenso infiltrado neutroflico e ocorrer liquefao dos tecidos, levando formao pus. O tecido destrudo reabsorvido e, eventualmente, substitudo por fibrose. - Progresso da Resposta para a Inflamao Crnica . Este desfecho pode seguir a Inflamao Aguda, no entanto possvel identificar este padro desde o incio. A transio de Aguda para Crnica ocorre quando a resposta inflamatria aguda no pode ser resolvida, quer devido persistncia do agente lesivo ou por algumas interferncias com o processo normal de cicatrizao. Por exemplo, a infeco bacteriana do pulmo pode comear como um foco de inflamao aguda (pneumonia), mas a sua incapacidade para resolver pode levar a uma extensa destruio tecidual e formao de uma cavidade em que a inflamao persiste, conduzindo eventualmente a um abcesso pulmonar crnico. Outro exemplo de inflamao crnica com um estmulo persistente a lcera pptica do estmago ou duodeno. lceras ppticas podem persistir por meses ou anos e, como discutido abaixo, manifestam-se por ambas as reaces inflamatrias agudas e crnicas. Padres Morfolgicos da Inflamao Aguda Embora todas as reaces inflamatrias agudas sejam caracterizadas por alteraes vasculares e infiltrao leucocitria, a gravidade da reaco, a sua causa especfica, e nomeadamente o tecido e local envolvidos introduzem variaes morfolgicas nos padres bsicos. Vrios tipos de inflamao so reconhecidos, que variam na sua morfologia e correlaes clnicas. Inflamao Serosa A Inflamao Serosa marcada pelo derramamento de um lquido que pode ser proveniente do plasma ou da secreo de clulas do mesotlio do peritoneu, pleura e pericrdico Derrame. As leses na pele resultantes de uma queimadura ou infeco viral apresentam uma grande acumulao de fluido seroso, quer dentro ou imediatamente abaixo da epiderme da pele. Inflamao Fibrosa Com leses mais graves e a consequente maior permeabilidade vascular, grandes molculas, como o fibrinognio passam a barreira vascular, sendo a fibrina formada e depositada no espao extracelular. Um exsudato fibrinoso surge quando as fugas vasculares so grandes o suficiente ou se houver um estmulo prcoagulante no interstcio (ex. Clulas Neoplsicas). Um exsudato fibrinoso

caracterstico da inflamao no revestimento das cavidades corporais, tais como as meninges, pericrdio e pleura. Histologicamente, a fibrina aparece como uma malha de fios eosinoflico ou, por vezes, como um cogulo amorfo. Os exsudato fibrinoso podem ser removidos por fibrinlise e a limpeza dos detritos por outros macrfagos. O processo de resoluo pode restaurar a estrutura normal dos tecidos, mas quando a fibrina no removida, pode estimular o recrutamento de fibroblastos e vasos sanguneos e, assim, levar cicatrizao. A converso do exsudato fibrinoso a tecido cicatricial organizao - dentro da cavidade do pericrdico leva a um espessamento opaco fibroso do pericrdio e do epicrdio na rea de exsudao, ou, mais frequentemente, para o desenvolvimento do tecido fibroso pode ser obliterado o espao pericrdico. Inflamao Supurativa ou Purulenta A Inflamao Supurativa ou Purulenta caracterizada pela produo de grandes quantidades de pus ou exsudato amigdaliano composto de neutrfilos, clulas necrticas e flucdo do edema. Certas bactrias (ex. Estafilococos) produzem esta supurao localizada e, portanto, so referidas como bactrias piognica - produtora de pus. Os abscessos so coleces localizadas de tecido inflamatrio purulento causado por supurao profunda num tecido, rgo, ou espao confinado. Os abscessos tm uma regio central que surge como uma massa de leuccitos e tecidos necrticos. Habitualmente existe uma zona de conservada de neutrfilos em torno deste foco necrtico, e fora desta regio parenquimatosa e surge dilatao vascular e proliferao fibroblstica, indicando o incio da reparao. Com o passar do tempo, o abscesso pode tornarse encapsulado e, em ltima instncia substitudo por tecido conjuntivo. No caso do ps estar contido dentro de uma cavidade, por exemplo vescula biliar, denominase empiema. lceras Uma lcera um local de defeito, ou escavao, da superfcie de um rgo ou tecido que produzido pela perda do tecido necrtico inflamatrio. A ulcerao pode ocorrer apenas quando h necrose tecidual e a consequente inflamao existem numa ou perto de uma

superfcie. So mais frequentemente encontradas em:

- Necrose Inflamatria da Mucosa da Boca, Estmago, Intestinos, ou Aparelho Geniturinrio; - Por via subcutnea atravs inflamao das extremidades inferiores, em pessoas idosas que tm perturbaes circulatrias que predispem extensa necrose. A ulcerao tem como principal exemplo a lcera pptica do estmago ou duodeno, no qual coexistem inflamao aguda e crnica. Durante a fase aguda, h um intenso infiltrado polimorfonuclear e dilatao vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens e base da lcera desenvolvem proliferao fibroblstica, cicatrizes, e acumulam-se linfcitos, macrfagos e plasmcitos. Resumo da Inflamao Aguda Agora que temos descrito os componentes, mediadores e manifestaes patolgicas da resposta inflamatria aguda, til resumir a sequncia de eventos numa resposta tpica deste tipo. Quando um organismo encontra agentes prejudiciais, tais como um microrganismo

infeccioso ou clulas mortas, os fagcitos que residem em todos os tecidos tentar livrar-se destes agentes. Ao mesmo tempo, os fagcitos e outras clulas hospedeiras reagem presena da substncia estranha ou anormal ao libertarem citocinas, lpidos mensageiros, e diversos outros mediadores da inflamao. Alguns desses mediadores actuam em clulas endoteliais na vizinhana e promovem o efluxo de plasma e o recrutamento de leuccitos circulantes para o stio onde est localizado o agente agressor. Os leuccitos recrutados so activados pelo agente prejudicial e por mediadores produzidos localmente, por sua vez os leuccitos activados tentam remover o agente agressor por fagocitose. Quando o agente prejudicial eliminado e os mecanismo anti-inflamatrios so activados, o processo termina e o organismo retorna a um estado normal de sade. Se o agente prejudicial no poder ser rapidamente eliminado, esta situao pode evoluir para uma inflamao crnica. As diferentes componentes da resposta inflamatria so mediadas por sinais diferentes e tm funes distintas. Os fenmenos vasculares da inflamao aguda so caracterizadas pelo aumento do

fluxo sanguneo para a rea lesada, resultantes principalmente da dilatao arteriolar e abertura dos leitos capilares induzida por mediadores como a histamina. O aumento da permeabilidade vascular resulta no acumular de um fluido extravascular rico em protenas exsudato. Protenas plasmticas abandonam os vasos, mais comummente atravs de um aumento do espao entre as junes entre as clulas endoteliais das vnulas. A vermelhido (rubor), calor, e edema (tumor) da inflamao aguda so causadas pelo aumento do fluxo sanguneo e edema. Os leuccitos circulantes, inicialmente predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio atravs de molculas de aderncia, transmigram atravs do endotlio, e migram para o local da leso sob a influncia de agentes quimiotticos. Os leuccitos que so activados pelo agente agressor e por mediadores endgenos podem libertar metabolitos txicos e proteases extracelularmente, causando leso tecidual. Devido leso e, em parte como resultado da liberao de prostaglandinas, neuropeptdeos e citocinas, um dos sintomas locais a dor. Inflamao Crnica Embora seja difcil de definir com preciso, a inflamao crnica considerada como uma inflamao da durao prolongada - semanas ou meses - em que inflamao a activa, destruio tecidual, e tentativas de reparao ocorrem simultaneamente. Embora possa continuar a inflamao aguda, como descrito anteriormente, a inflamao crnica frequentemente comea insidiosamente, com uma baixa intensidade, latente, muitas vezes assintomtica. Este ltimo tipo de inflamao crnica a causa da leso tecidual em algumas dos doenas humanas mais comuns e incapacitantes, tais como a artrite reumatide, aterosclerose, tuberculose e doenas pulmonares crnicas. Causas da Inflamao Crnica Inflamao crnica surge nas seguintes definies: - Infeces Persistentes por Alguns Microorganismos, como o bacilo da tuberculose, Treponema pallidum, e de certos vrus, fungos e parasitas. Estes organismos so de baixa virulncia e evocam uma reaco imunitrio denominada de hipersensibilidade tardia. A resposta inflamatria, por vezes assume um padro especfico designado Reaco Granulomatosa; - Exposio Prolongada a Agentes Potencialmente Txicos, podendo ser de natureza endgena ou exgena. Um exemplo de um agente exgeno so as partculas de slica, um material no degradvel que, quando inalado por longos perodos, resulta numa doena denominada Silicose Pulmonar Inflamatria . A Aterosclerose pensa-se que seja um processo inflamatrio crnico da parede arterial induzida, pelo menos em parte, por componentes lipdicos plasmticos txicos endgenos; - Autoimunidade, sob certas condies, podem desenvolver-se reaces imunitrios contra tecidos do prprio indivduo, levando a doenas auto-imunes. Nestas doenas, que evocam uma reaco auto-imunitria perpetuam uma resposta crnica que resulta em leso tecidual e inflamao. As reaces imunitrias desempenham um papel importante em vrias doenas inflamatrias crnicas comuns, tais como artrite reumatide e lpus eritematoso. Padres Morfolgicos Em contraste com inflamao aguda, que se manifesta por alteraes vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutroflico, a Inflamao Crnica caracterizada por:

- Infiltrao de Clulas Mononucleares, que incluem macrfagos, linfcitos e clulas plasmticas; - Destruio Tecidual, induzida pela persistncia do agente agressor ou pelas clulas inflamatrias; - Tentativas de Cicatrizao dos tecidos por substituio de tecidos danificados, realizado pela proliferao de pequenos vasos sanguneos (angiognese) e, em particular, por fibrose. Infiltrado de Clulas Mononucleados Os macrfagos so o principal participante celular na inflamao crnica; so um componente do sistema fagcito mononuclear, que pode algumas vezes denominar-se sistema reticuloendotelial, consiste em clulas estreitamente relacionadas com origem na medula ssea, incluindo os moncitos sanguneos e os macrfagos teciduais ou residentes. Estes ltimos encontram-se difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em rgos como o fgado - Clulas de Kupffer -, no bao e gnglios linfticos e pulmo - Macrfagos Alveolares. A partir do sangue, os moncitos migram para diversos tecidos e diferenciam-se em macrfagos. A semi-vida dos moncitos no sangue de cerca de 1 dia, enquanto o ciclo de vida dos macrfagos nos tecidos de vrios meses ou anos. Os moncitos comeam a migrar para tecidos extravasculares muito cedo na inflamao aguda, e no prazo de 48 horas podem constituir o principal tipo celular. O extravasamento de moncitos regido pelos mesmos factores que esto envolvidos na migrao dos neutrfilos, ou seja, a adeso a molculas e mediadores qumicos com propriedades quimiotticas e de activao. Quando o moncito atinge o tecido extravascular, ele sofre uma grande transformao numa clula fagoctica especializada, os macrfagos. Os macrfagos podem ser activadas por uma variedade de estmulos, incluindo citocinas (ex. IFN-) secretado pelos linfcitos T sensibilizados e por clulas NK, endotoxinas bacterianas, e outros mediadores qumicos. A sua activao resulta no aumento tamanho celular, aumento dos nveis de enzimas lisossomais, metabolismo mais activo, e uma maior capacidade de fagocitose e de matar os microrganismos ingeridos. Os macrfagos activados secretam uma grande variedade de produtos biologicamente activos que, se a secreo no for controlada, resultar na leso tecidual e fibrose caractersticas da inflamao crnica. Na inflamao curta ou aguda, se o agente agressor eliminado, os macrfagos eventualmente desaparecem. Na inflamao crnica, a acumulao de macrfagos persiste, devido permanncia do agressor, e mediada por mecanismos diferentes: - Recrutamento de Moncitos a partir da Circulao , o que resulta da expresso de molculas de adeso e factores quimiotticos. A maioria dos macrfagos presentes num foco de inflamao crnica so recrutados dos moncitos circulantes. O processo de recrutamento moncito fundamentalmente semelhante ao recrutamento de neutrfilos, descrito anteriormente. Os estmulos quimiotticos para os moncitos incluem quimiocinas produzidas por macrfagos activados, linfcitos e outros tipos de clulas (ex. MCP-1); C5a; factores de crescimento, como factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), factor de crescimento e transformando- (TGF-), a partir de fragmentos da ruptura de colagnio e fibronectina; e fibrinopptido. Cada um deles pode desempenhar um papel sob determinadas circunstncias, por exemplo, as quimiocinas so importantes estmulos para a acumulao de macrfagos e reaces imunitrias de hipersensibilidade tardia;

- Proliferao Local dos Macrfagos aps a sua migrao a partir da circulao sangunea. Apesar de ser um evento incomum, a proliferao dos macrfagos agora conhecida como uma ocorrncia de destaque em algumas leses inflamatrias crnicas, tais como placas ateromatosas; - Imobilizao dos Macrfagos no Stio de Inflamao, algumas citocinas e lpidos oxidados podem causar a sua imobilizao. Os produtos dos macrfagos activados servem para eliminar os agentes prejudiciais, tais como microganismos e dar incio ao processo de reparao, e so responsveis por grande parte da leso tecidual na inflamao crnica. Alguns desses produtos so txicos para os microrganismos e clulas do organismo ou matriz extracelular (ex. Proteases); alguns causam influxo de outros tipos de celulares (ex. Citocinas e Factores Quimiotticos) e outros ainda causar a proliferao de fibroblastos, deposio colagnio e angiognese (ex. Factores de Crescimento). Este impressionante arsenal de mediadores faz dos macrfagos poderosos aliados na defesa do corpo contra invasores indesejados, mas as mesmas armas tambm podem induzir considervel destruio tecidual quando macrfagos so activados inadequadamente. Assim, a destruio tecidual uma das caractersticas da inflamao crnica. Outras Clulas na Inflamao Crnica Outros tipos celulares presentes na inflamao crnica incluem linfcitos, plasmcitos, eosinfilos e mastcitos: - Os Linfcitos so mobilizados em ambas as respostas imunitrias, a mediada por anticorpos e a celular, e at mesmo na inflamao no imunitria. Diferentes tipos de linfcitos estimulados por antignios usam vrias molculas de adeso e quimiocinas para migrarem para os locais da inflamao. As citocinas dos macrfagos activados, principalmente o TNF, IL-1 e quimiocinas, promovem o recrutamento leucocitrio, estabelecendo o palco para a persistncia da resposta inflamatria; - Linfcitos e Macrfagos interagem de uma forma bidirecional, sendo que estas reaces desempenham um papel importante na inflamao crnica. Os macrfagos apresentam antignios s clulas T, e produzem molculas na membrana co-estimuladores - e citocinas (ex. IL-12) que estimulam a resposta das clulas T. Linfcitos T activados produzem citocinas, e uma destas, o IFN-, um importante activador de macrfagos. As Clulas Plasmticas ou Plasmcitos parecem desenvolver-se a partir de linfcitos B activados e produzem anticorpos dirigidos contra qualquer antignio presente na inflamao local ou contra componentes alterados do tecido. Em algumas reaces inflamatrias crnicas fortes, a acumulao de linfcitos, clulas apresentadoras de antignios, clulas plasmticas, o tecido pode assumir as caractersticas morfolgicas dos rgos linfides, particularmente dos gnglios linfticos, inclusive contendo centros germinais bem definidos. Este padro de organognese linfide frequentemente visto na sinovial de pacientes com artrite reumatide de com uma evoluo longa;

- Os Eosinfilos so abundantes nas reaces imunitrias mediadas por IgE e, em infeces parasitrias. O recrutamento de eosinfilos envolve o extravasamento de sangue e a sua migrao para tecidos por processos semelhantes aos de outros leuccitos. Uma das quimiocinas que especialmente importante para o seu recrutamento eotaxina. Os eosinfilos tm grnulos que contm protena bsica principal, uma protena altamente catinica que txica para parasitas, mas tambm causa a lise das clulas epiteliais em mamferos. Podem, assim, ser benficos para controlar infeces parasitrias, mas tambm contribuem para o dano em tecidos; - Os Mastcitos so amplamente distribudos nos tecidos conjuntivos e em participar em ambas as reaces inflamatrias, agudas e crnicas. Os mastcitos expressam na sua superfcie o receptor que se liga poro Fc dos anticorpos IgE (FcRI). Nas reaces agudas, os anticorpos IgE vinculados s clulas pelos receptores Fc, promovem a desgranulao e libertao de mediadores, como a histamina e produtos de oxidao do AA. Este tipo de resposta ocorre durante reaces anafilticas aos alimentos, venenos, ou drogas, muitas vezes com resultados catastrficos. Quando devidamente regulada, esta resposta pode beneficiar em muito o hospedeiro. Os mastcitos tambm esto presentes nas reaces inflamatrias crnicas, e podem produzir citocinas que contribuem para a fibrose. Embora os Neutrfilos sejam caractersticos de inflamao aguda, muitas formas de inflamao crnica, que perduram durante meses, continuam a apresentar um grande nmero de neutrfilos, induzida por microrganismos persistentes ou por mediadores produzidos pelos macrfagos e linfcitos T. Na infeco crnica bacteriana ssea osteomielite-, um exsudato neutroflico pode persistir por muitos meses. Os neutrfilos so igualmente importantes na leso crnica dos pulmes induzida pelo tabagismo e outros estmulos irritantes. Inflamao Granulomatosa A Inflamao Granulomatosa um padro distinto de reaco inflamatria crnica caracterizada por acumulaes focais de macrfagos activados, que frequentemente desenvolvem uma aparncia epitelial Clulas Epiteliides. Este padro encontrado num nmero limitado de condies mediadas imunologicamente, infecciosas e algumas no infecciosas. A tuberculose surge como o prottipo das doenas granulomatosas, como a sarcoidose, linfogranuloma inguinal, lepra, brucelose, sfilis e algumas infeces micticas. O reconhecimento do padro granulomatoso numa bipsia importante devido ao nmero

limitado de possveis doenas que causam, e deste modo ser mais dirigido o significado dos possveis diagnsticos associados com as leses. Um Granuloma um foco de inflamao crnica que consiste numa agregao microscpica de macrfagos que se transformam em clulas epiteliides cercada por um colar de leuccitos mononucleares, principalmente linfcitos e, ocasionalmente, clulas plasmticas. Na habitual H&E as seces coradas de tecido, apresentam clulas epiteliides com um citoplasma rosa plido com limites celulares no definidos, muitas vezes aparentando fuso com outras clulas do mesmo tipo. O ncleo menos denso do que o de um linfcito, oval ou alongada, e pode apresentar dobramento da membrana nuclear. Granulomas mais antigos podem desenvolver em torno de si um aro de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente, as clulas epiteliides fundem-se para formar clulas gigantes na periferia ou, por vezes, no centro dos granulomas. Estas Clulas Gigantes pode alcanar dimetros de 40 a 50 m. So caracterizadas por uma grande massa de citoplasma contendo 20 ou mais pequenos ncleos organizados quer perifericamente Clulas Gigantes do Tipo Langhans - ou aleatoriamente Clulas Gigantes de Corpo Estranho. No se conhece qualquer diferena funcional entre estes dois tipos de clulas gigantes, mas importante conhecer estas diferenas morfolgicas, visto que esto presentes em condies diferentes. Existem dois tipos de granulomas, que diferem na sua patognese. Os Granulomas de Corpo Estranho so desencadeados por corpos estranhos inertes. Normalmente os granulomas de corpo estranho formam-se quando materiais como talco, suturas, ou outras fibras so grandes o suficiente para evitar a fagocitose por um nico macrfago e no induzem qualquer resposta inflamatria ou imunolgica especfica. As clulas epiteliides e clulas gigantes so dispostas na superfcie e englobam o corpo estranho. O material estranho pode ser identificado no centro do granuloma, principalmente se visto com luz polarizada, no qual ele aparece refringente. Os Granulomas Imunitrios so causados por partculas insolveis, tipicamente microrganismos, que so capazes de induzir uma resposta imunolgica mediada por clulas. Este tipo de resposta imunitrio no produz necessariamente granulomas, mas f-lo quando o agente dificilmente degradvel. Nestas respostas, os macrfagos englobam o material estranho, processam-no e promovem a sua apresentao aos linfcitos T, levando-os a tornarem-se activados. A resposta das clulas T produz citocinas (ex. IL-2), que activam outras clulas T, perpetuando a resposta, e o IFN-, que importante para activar macrfagos e promover sua transformao em clulas epiteliides e clulas gigantes multinucleadas. O prottipo do granuloma imunitrio causada pelo bacilo da tuberculose. Nesta doena, o granuloma referido como um tubrculo e classicamente caracterizada pela presena de necrose caseosa central. Em contrapartida, a necrose caseosa rara em outras doenas granulomatosas. Os padres morfolgicos nas diversas doenas granulomatosas podem ser suficientemente diferentes para permitir razoavelmente o diagnstico preciso por um patologista experiente, no entanto, h tantas apresentaes atpicas que sempre necessrio identificar o agente etiolgico especfico, por colorao, por mtodos de cultura, por tcnicas moleculares e por estudos serolgicos. Na sarcoidose, o agente etiolgico desconhecido, fazendo-se o diagnstico por excluso.

Efeitos Sistmicos da Inflamao As alteraes sistmicas associadas com a inflamao, especialmente em pacientes que tenham infeces, so colectivamente designadas por Resposta de Fase Aguda, ou a Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica (SRIS). Estas mudanas so as reaces s citocinas cuja produo estimulada por produtos como o LPS bacteriano e por outros estmulos inflamatrios. A resposta de fase aguda consiste em vrias alteraes clnicas e patolgicas: - Febre, caracterizada por uma elevao da temperatura corporal, geralmente de 1 a 4 C, uma das manifestao mais proeminentes da resposta de fase aguda, sobretudo quando a inflamao est associada infeco. A febre produzida em resposta aos chamados pirogneos, substncias que agem por estimulao da sntese de prostaglandina nas clulas vasculares e perivasculares do hipotlamo. Os produtos bacterianos, como o LPS, estimulam a libertao de citocinas leucocitrias como a IL-1 e TNF que aumentam as enzimas que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotlamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produo de neurotransmissores como o AMPc, que permitem repor a o ponto de referncia da temperatura a um nvel superior. Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre atravs da inibio da ciclooxigenase e, portanto, bloqueando a sntese de prostaglandinas. O motivo da febre desconhecido, no entanto uma das hipteses que a febre pode induzir protenas de choque trmico que realam as respostas dos aos antignios microbianos; - As Protenas de Fase Aguda so protenas plasmticas, principalmente sintetizada no fgado, cujas concentraes plasmticas podem aumentar vrias centenas de vezes como parte da resposta ao estmulo inflamatrio. Trs dos mais conhecidos exemplos dessas protenas so a Protena C Reativa (PCR ), Fibrinognio e Protena Amilide Srica A (SAA). A sntese destas molculas pelos hepatcitos supra-regulada por citocinas, especialmente a IL-6 e a IL-1 ou TNF. Muitas das protenas de fase aguda, como a PCR e SAA, ligam-se s paredes celulares microbianas, e podem actuar como opsoninas e fixar o complemento. Estas protenas tambm podem ligar-se cromatina, possivelmente ajudando na limpeza dos ncleos celulares necrticos. Durante a resposta de fase aguda, uma protena amilide srica substitui Apolipoprotena A, uma componente das partculas de lipoprotena de alta densidade. Este fenmeno pode alterar a orientao das lipoprotenas de alta densidade das clulas de fgado para macrfagos, que podem utilizar estas partculas como uma fonte de energia. O aumento do fibrinognio forma pilhas de eritrcitos que os sedimentam mais rapidamente que os eritrcitos individuais. Esta a base para a medio da velocidade de hemossedimentao (VHS) como um teste simples para a resposta inflamatria sistmica, causada por qualquer estmulo, incluindo o LPS. As protenas de fase aguda tm efeitos benficos durante a inflamao aguda, mas, como veremos mais adiante, se prolongada podem originar amiloidoses secundrias no contexto da inflamao crnica. Os elevados nveis sricos de PCR so agora usados como um marcador de risco aumentado para enfarto do miocrdio em pacientes com doena arterial coronria. Acredita-se que a inflamao em torno das placas aterosclerticas nas artrias coronrias podem predispor trombose e enfarte subsequente, sendo que a PCR produzida durante este processo de inflamao. Nesta base, agentes antiinflamatrios esto sendo testados em pacientes para reduzir o risco de enfarte do miocrdio; - A Leucocitose uma caracterstica comum das reaces inflamatrias, principalmente as provocadas por infeco bacteriana. Os leuccitos normalmente sobem a 15.000 ou 20.000 clulas/l, mas s vezes ela pode chegar a nveis extremamente elevados de 40.000 a 100.000

clulas/l. Estas elevaes extremas so referidos como reaces leucemides porque so semelhantes s obtidas na contagem de clulas brancas na leucemia. A leucocitose ocorre inicialmente como consequncia da libertao acelerada de clulas da medula ssea da reserva, causada por citocinas, incluindo IL-1 e TNF. Encontra-se ento associada a um aumento do nmero de neutrfilos imaturos no sangue. A infeco prolongada tambm induz a proliferao de precursores na medula ssea, causada pelo aumento da produo de Factor Estimulante de Colnia (QCA). Assim, a produo de leuccitos na medula ssea aumentada para compensar a perda dessas clulas na reaco inflamatria. A Neutrofilia refere-se a um aumento de neutrfilos no sangue, sendo que a maioria das infeces bacterianas induzem neutrofilia. Infeces virais como a mononucleose infecciosa, papeira, rubola, produzem uma leucocitose por um aumento absoluto do nmero de linfcitos Linfocitose. Num outro grupo de patologias, que inclui a asma brnquica, febre do feno, e infeces parasitrias, verifica-se um aumento absoluto do nmero de eosinfilos, originando uma Eosinofilia. Certas infeces Febre Tifide e Infeces Virais, Riqutsias e alguns Protozorios - esto associados a uma diminuio do nmero de glbulos brancos circulantes - Leucopenia. Outras manifestaes da resposta de fase aguda resposta incluem o aumento da frequncia cardaca e da presso arterial, a diminuio da sudorese, principalmente devido ao redirecionamento do fluxo sanguneo cutneo para profundidade dos leitos vasculares, para minimizar a perda de calor atravs da pele; calafrios, arrepios, anorexia, sonolncia e mal estar, provavelmente por causa das aes das citocinas sobre as clulas cerebrais. Em infeces bacterianas graves Sepsis -, as grandes quantidades de microrganismos e LPS no sangue estimulam a produo de quantidades enormes de vrias citocinas, nomeadamente TNF e IL-1. Nveis elevados de TNF causam coagulao intravascular disseminada (DIC). A Trombose Simultnea resulta de duas reaces: o LPS e o TNF induzem a expresso de Factor Tecidual (FT) nas clulas endoteliais, o que inicia a coagulao, os mesmos agentes inibem os mecanismos de anticoagulao naturais, diminuindo a expresso do Factor Tecidual Inibidor da Via (TFPI) e Trombodulina Endotelial. As citocinas podem causar leso heptica e insuficincia heptica, resultando numa falha do manter dos nveis normais de glicemia devido a uma falta de neoglicognese a partir do glicognio armazenado. A superproduo de NO por micitos cardacos activados por citocinas e clulas musculares lisas vasculares leva insuficincia cardaca e perda da presso de perfuso, respectivamente, resultando num choque hemodinmico. A trade clnica de DIC, hipoglicemia, insuficincia cardiovascular descrita como choque sptico. Os pulmes e fgado so especialmente susceptveis a danos por neutrfilos. A leso pulmonar na resposta inflamatria sistmica, vulgarmente denominada de Sndrome do Dificuldade Respiratria do Adulto (SARA), consequncia da leso endotelial mediada pelos neutrfilos que permite que o fluido escape do sangue para o espao areo. O rim e o fgado esto frequentemente afectados nesta situao, podendo mesmo conduzir a quadros graves e consequentemente a morte do indivduo. Consequncia da Ausncia ou Excesso na Inflamao til para resumir o quadro clnico e patolgico das consequncias da inflamao, quer por ausncia, quer por ecesso.

Diminuio da Resposta Inflamatria, que conduz normalmente a um aumento da susceptibilidade s infeces e atraso na cicatrizao de feridas e leso tecidual. A susceptibilidade a infeces reflecte o papel fundamental da resposta inflamatria do hospedeiro na defesa, e a razo pela qual esta resposta um componente central dos mecanismos de defesa que os imunologistas denominam Imunidade Inata. O atraso na reparao deve-se ao facto de que a resposta inflamatria essencial para limpar os tecidos danificados e os detritos, o que proporciona o impulso necessrio para comear o processo de reparo. Por outro lado, um Excesso da Resposta Inflamatria a base de muitas categorias de doenas humanas. Est bem estabelecido que as alergias, em que os indivduos no regulam as respostas imunitrios contra antignios ambientais comuns, e as doenas auto-imunitrios, em que respostas imunitrios so normalmente contra os auto-antignios; sendo doenas em que a causa fundamental da leso tecidual a inflamao. Porm, estudos recentes esto a apontar para um importante papel da inflamao numa ampla variedade de doenas humanas que no so principalmente desequilbrios do sistema imunitrio. Estas incluem o cancro, a aterosclerose e as doenas isqumicas do corao, bem como algumas doenas neurodegenerativas (ex. Doena de Alzheimer). Alm disso, a fibrose e inflamao prolongada que a acompanha so responsveis por grande parte da patologia crnica em muitas doenas infecciosas, metablicas e outras doenas.

Renovao e Reparao Tecidual: Regenerao, Cicatrizao e Fibrose A capacidade do corpo de substituir clulas mortas ou danificadas, bem como para reparar tecidos aps a inflamao fundamental para a nossa sobrevivncia. Quando os agentes prejudiciais lesam clulas e tecidos, o hospedeiro responde por definio como uma srie de eventos que servem para eliminar estes agentes, conter os danos, bem como preparar as clulas sobreviventes para a replicao. A reparao do dano tecidual causado pela resseco cirrgica, feridas, e diversos tipos de leses crnicas pode ser amplamente dividida em dois processos: Regenerao e Cicatrizao. A regenerao resulta na restituio das perdas de tecido; a cicatrizao tenta restaurar as estruturas originais mas envolve a deposio de colagnio e a formao de cicatriz. Definies A Regenerao refere-se ao crescimento das clulas e tecidos para substituir as estruturas perdidas, tais como o crescimento de um membro amputado em anfbios. Nos mamferos, os rgos e todos os tecidos complexos raramente regeneram aps a cura, este termo geralmente aplicado a processos tais como o crescimento heptico e renal aps, respectivamente, a hepatectomia parcial e nefrectomia unilateral. Estes processos consistem num crescimento compensatrio, em vez de verdadeira regenerao. A Reparao geralmente num tecido resposta a: - Uma ferida; - Processos Inflamatrios nos rgos Internos; - Clulas Necrticas em rgos incapazes de regenerar.

Nesta definio ampla de reparao, deve-se incluir tambm outros padres, tais como a aterosclerose, considerada como uma tentativa de curar a leso da parede arterial. A reparao consiste em propores variveis de dois processos distintos: regenerao, e na deposio de tecido fibroso, ou formao de cicatriz. As feridas superficiais, tais como uma ferida cutnea que apenas danificou o epitlio, pode curar por regenerao epitelial. Feridas cutneas incisionais e excisionais levam a danos que atingem a derme, como tal a sua reparao feita atravs da formao de uma cicatriz de colagnio. A cicatrizao ocorre tambm no miocrdio aps um enfarte, como tal o tecido original no reconstitudo e substituda por colagnio. Algumas situaes inflamatrias da pleura, peritoneu e pericrdio podem muitas vezes ser resolvidas atravs da formao de cicatriz, com a criao de aderncias entre as camadas visceral e parietal destes tecidos. Leses persistentes e inflamao crnica podem igualmente levar cicatrizao em rgos internos, como ocorre no estmago lceras causadas por infeco crnica com Helicobacter pylori. Uma extensa fibrose tambm est presente na cirrose do fgado e em algumas formas doena pulmonar induzida pelo carvo ou pela slica. A regenerao dos tecidos intactos exige um molde; em contrapartida, a reparao com formao de cicatriz ocorre quando a matriz extracelular danificada, causando alteraes na arquitectura do tecido. A estrutura da matriz extracelular essencial para a cicatrizao de feridas, porque fornece o quadro para a migrao celular e permite manter a polaridade correcta das clula para a re-montagem de estruturas com multicamadas. Alm disso, as clulas do MEC (ex. Fibroblastos, Macrfagos, etc) so a fonte de agentes que so crticos para a reparao tecidual. Os processos de reparao so crticos para a manuteno normal da estrutura, funo e sobrevivncia do organismo. A cicatrizao de feridas cutneas e vrias outras situaes mencionadas acima so apenas os exemplos mais comuns de processos de reparao. No entanto, em tecidos saudveis, a reparao, sob a forma de regenerao e cicatrizao, ocorre depois de praticamente qualquer estmulo que provoque a destruio tecidual. Controlo Normal da Proliferao e Crescimento Tecidual Nos tecidos adultos, o tamanho das populaes de clulas determinado pela taxa de proliferao celular, diferenciao e morte por apoptose. A apoptose um processo fisiolgico necessrios para homeostase tecidual, mas tambm pode ser induzida por uma variedade de estmulos patolgicos. O impacto da diferenciao depende das circunstncias em que ocorre. Os micitos e os neurnios so considerados clulas terminalmente diferenciadas, isto , esto numa fase final de diferenciao e no so capazes de se replicar. Em alguns tecidos adultos, tais como fgado e rim, clulas diferenciadas so normalmente quiescentes mas so capazes de multiplicar-se quando necessrio. Em tecidos proliferativos como a medula ssea e epitlios os da pele e intestino, as clulas so terminalmente diferenciadas, de curta durao, e incapazes de replicao, mas elas podem ser substitudas por novas clulas resultantes de clulas estaminais. Assim, nesses tecidos, h um equilbrio homeosttico entre a proliferao de clulas estaminais, a sua diferenciao e morte de clulas diferenciadas e j maturadas. A Proliferao Celular pode ser estimulada por condies fisiolgicas e patolgicas. A proliferao das clulas endometriais sob estimulao dos estrognios durante o ciclo menstrual e a replicao de clulas da glndula tiride por estimulao da TSH que aumenta

durante a gravidez so exemplos de proliferao fisiolgica. Muitas condies patolgicas, tais como feridas, morte celular, alteraes mecnicas tambm estimulam a proliferao celular. Estmulos fisiolgicos podem tornar-se excessivo, criando condies patolgicas, como exemplo da hiperplasia nodular prosttica resultante da estimulao excessiva. A proliferao celular largamente controlada por sinais - solvel ou contacto-dependente - a partir do microambiente que pode estimular ou inibir a proliferao celular. Um excesso de estimuladores ou uma deficincia de inibidores leva ao crescimento e, no caso do cancro, este torna-se descontrolado. Embora o crescimento acelerado possa ser conseguido atravs de uma reduo do tempo do ciclo celular, o mecanismo mais importante de crescimento a converso das clulas em repouso ou quiescentes a clulas proliferativas, fazendo as clulas entrar no ciclo celular. Actividade Proliferativa dos Tecidos O ciclo celular consiste nas fases G1 (Pr-Sntese), S (Sntese do DNA), G2 (Pr-Mitose), e M (Mitose). As clulas quiescentes esto num estado fisiolgico denominado G0. Os tecidos podem ser composto principalmente por clulas quiescentes em G0, mas os tecidos mais complexos contm uma combinao de clulas que se esto dividindo continuamente, outras terminalmente diferenciadas, as clulas estaminais, e por fim clulas quiescentes, que ocasionalmente entram no ciclo celular. Os tecidos do corpo so divididos em trs grupos, com base na sua actividade proliferativa: - Tecidos Continuamente em Diviso ou Tecidos Lbeis, as suas clulas proliferam por toda a vida, substituindo aquelas que so destrudos. Estes tecidos incluem a superfcie dos epitlios, o revestimento da mucosa de todos os ductos excretores das glndulas do organismo, o epitlio colunar do tracto gastrointestinal e tero, o epitlio de transio do tracto urinrio, e as clulas da medula ssea e tecidos hematopoiticos. Na maioria desses tecidos as clulas maduras so derivados de clulas estaminais, que tm uma capacidade ilimitada de proliferar e cujos descendentes podem sofrer diversas correntes de diferenciao; - Tecidos Quiescentes ou Estveis, estes tecidos tm normalmente um baixo nvel de replicao, no entanto, as clulas deste tecidos podem sofrer uma rpida diviso em resposta a estmulos e so, portanto, capazes de reconstituir o tecido de origem. Pensa-se que se encontrem na fase G0 do ciclo celular, mas que podem ser estimulada a entrar G1. Nesta categoria esto as clulas do parnquima heptico, renal e pancretico, as clulas mesenquimais (ex. Fibroblastos e Msculo Liso), clulas endoteliais vasculares, bem como linfcitos e outros leuccitos. A capacidade de regenerao de clulas estveis tem como exemplo paradigmtico a capacidade de regenerao do fgado aps hepatectomia parcial e

aps

leso

aguda

qumica;

- Tecidos No-Diviseis ou Permanentes, estes tecidos contm clulas que abandonaram o ciclo celular e como tal no podem sofrer divises mittica na perodo ps-diviso. A este grupo pertencem neurnios e as clulas musculares esquelticas e cardacas. Se os neurnios no sistema nervoso central so destrudos, o tecido geralmente substituda pela proliferao dos elementos de suporte do sistema nervoso central - Clulas da Glia. No entanto, estudos recentes mostram que a neurognese de clulas estaminais adultas podem ocorrer no crebro. Embora as clulas maduras do msculo esqueltico, no possam replicar-se, o msculo esqueltico tem alguma capacidade regenerativa, atravs da diferenciao das clulas satlites que esto ligados s bainhas do endomsio. Clulas Estaminais O entusiasmo com a investigao sobre clulas estaminais resulta da esperana de que um dia possam ser usadas para reparar danos nos tecidos humanos, incluindo o corao, crebro e msculo esqueltico. As clulas estaminais so caracterizadas pela sua capacidade de auto-renovao, bem como pela replicao assimtrica. A Replicao Assimtrica descreve uma propriedade especial das clulas estaminais, ou seja, em cada diviso celular, uma das clulas mantm a sua capacidade de auto-renovao, enquanto a outra entra num processo de diferenciao e convertida a uma clula madura, formao um populao no-divisvel. Assim, dentro de um grupo de clulas estaminais, algumas auto replicam-se e outras diferenciam-se. As clulas estaminais foram primeiramente identificadas como clulas pluripotentes de embries, e estas foram chamados de clulas estaminais embrionrias. agora claro que as clulas estaminais esto presentes em muitos tecidos de animais adultos e contribuiem para a manuteno da homeostase tecidual. importante salientar que estas clulas de modo a minimizarem os erros genticos mantm no seu genoma sempre uma dupla cadeira de DNA que contenham

uma cadeia original, ou seja, a clula que permanece com estaminal contm sempre pelo menos um cadeia original de DNA. Embora o desenvolvimento de marcadores especficos para reconhecer as clulas estaminais seja um desafio permanente, uma srie de novas observaes tm revolucionado a investigao em clulas estaminais. Entre estas contam-se: - A identificao de clulas estaminais e os seus nichos em diversos tecidos, incluindo o crebro, o qual tem sido considerado um rgo sem capacidade de diviso; - O reconhecimento de que as clulas estaminais a partir de vrios tecidos, especialmente a partir da medula ssea, tm uma ampla plasticidade de desenvolvimento; - A constatao de que algumas clulas presentes em tecidos de seres humanos e morganhos podem ser semelhantes s clulas estaminais embrionrias. Clulas Estaminais Embrionrias (ES) Os embries contm clulas estaminais embrionrias (ES) ou seja, clulas pluripotentes, que podem dar origem a todos os tecidos do corpo humano. As clulas ES podem ser mantidas em cultura de clulas indiferenciadas como linhas ou ser induzidas a diferenciarem em diversas linhagens. A pluripotncia das clulas ES pode estar relacionada com a expresso de factores de transcrio nicos nestas clulas, como a protena recentemente denominada homeobox. Estudos recentes tambm implicam a via de sinalizao Wnt--catenin na manuteno da pluripotncia. As tcnicas para a manipulao gentica de clulas ES tm-se expandido enormemente no mbito de produzir anomalias genticas que so especficas para um nico tecido e "deficincias genticas condicionais", isto , deficincias de um gene quem pode ser ligada e desligada em animais adultos. Morganhos knockout tornaram-se amplamente utilizados como modelos experimentais para o estudo de doenas humanas e fornecem informaes essenciais sobre a funo gentica in vivo. As clulas ES podero, no futuro, ser utilizados para repovoar rgo danificados. Alguns destes feitos j foram conseguidos, nomeadamente a repovoo de pncreas com clulas produtoras de insulina, embora a eficcia desses procedimentos nas doenas humanas ainda no seja conhecida, existe ainda um intenso debate sobre as questes ticas associadas a este tipo de terapia, que conhecida como clonagem teraputica. Clulas Estaminais Adultas Demonstrou-se que em muitos tecidos de animais adultos contm reservatrios de clulas estaminais, denominando-se clulas estaminais adultas. Comparadas com as clulas ES, que so pluripotentes, as clulas estaminais adultas tm uma capacidade de diferenciao mais restrita e geralmente so especficas para uma linhagem. No entanto, a investigao sobre clulas estaminais revelou que as clulas estaminais da medula ssea possuem com amplo potencial diferenciao e, que talvez, possam existir noutros tecidos. As clulas estaminais fora da medula ssea so referidas genericamente como Clulas Estaminais Teciduais.

As clulas estaminais esto localizados em locais denominados nichos, sendo diferentes entre os vrios tecidos. Por exemplo, no trato gastrointestinal, esto localizadas no istmo do das glndulas e na base das criptas do clon e estmago. Em virtude da fcil acessibilidade medula ssea e da necessidade de substituir clulas hematopoticas em muitas situaes clnicas, tem havido grande interesse em estudar as clulas estaminais da medula ssea. hoje reconhecido que a medula ssea contm clulas estaminais hematopoiticas (HSCs), bem como clulas do estroma capazes de se diferenciarem em diversas linhagens. As HSCs podem gerar todas as clulas do sangue e podem ainda reconstituir a medula ssea aps a destruio causada por doena ou irradiao. As clulas estromais da medula ssea, dependendo do tecido ambiente, podem gerar condrcitos, osteoblastos, adipcitos, mioblastos, e precursores de clulas endoteliais. Uma observao importante sobre as HSCs que elas podem ser capazes de dar origem a neurnios, hepatcitos, e outros tipos celulares. Uma alterao na diferenciao de clulas estaminais a partir de um tipo de clula para outra chamado Transdiferenciao, bem como a multiplicidade de opes diferenciao de clulas estaminais conhecido como Plasticidade Desenvolvimental. Alm disso, embora as HSC possam ser capazes de substituir clulas de tecidos danificados, elas no parecem desempenhar um papel na manuteno destes tecidos sob condies fisiolgicas - Estado Estacionrio. tambm possvel que a principal contribuio das clulas derivadas de medula ssea para a reparao de no-tecidos hematopoiticos no seja a formao de clulas para estes tecidos. Em vez disso, as clulas estaminais podem produzir factores de crescimento e as citocinas que actuam sobre as clulas do tecido, promovendo a reparao da leso de reparao e a replicao celular. A medula ssea adulta tambm abriga uma populao heterognea de clulas estaminais, que parece ter amplas capacidade de desenvolvimento. Estas clulas, denominadas Clulas Progenitoras Adultas Multipotentes, ou MAPCs, foram isoladas da medula ssea de humanos aps o nascimento e roedores. Elas proliferam em cultura sem senescncia, e podem diferenciar-se em nos tipos celulares da mesoderme, endoderme e neuroectodeme. Curiosamente, as MAPCs no esto confinados a medula ssea, tm sido isoladas no msculos, crebro e pele, e, semelhana das MAPCs da medula ssea, podem ser induzidas a diferenciarem-se em endotlio, neurnios, hepatcitos e outros tipos celulares. As MAPCs isoladas a partir da medula ssea, msculo e crebro tm expresso gnica muito semelhantes, sugerindo que podem ter uma origem comum. Foi proposto que MAPCs constituem uma populao de clula s estaminais derivadas, ou intimamente relacionadas, das Clulas Estaminais Embrionrias. Se este ponto de vista correto, o que tem sido referido como transdiferenciao e plasticidade das clulas estaminais em tecidos adultos pode realmente representar o processo de diferenciao das Clulas Estaminais Embrionrias Multipotentes. No se sabe se um nico tipo de clulas estaminais adultas da medula ssea capaz de gerar todos as linhagens, ou se, alternactivamente, existem vrios tipos de clulas estaminais na medula ssea, cada grupo confinado a uma linhagem celular. Papel das Clulas Estaminais na Homeostasia

Alm de clulas da medula ssea que podem migrar para diversos tecidos aps a leso, as clulas estaminais adultas residem permanentemente na maioria dos rgos. Estas clulas podem gerar as clulas dos rgos em que residem. No entanto, a sua diferenciao comprometida quando so transplantadas para um tecido diferente. - Fgado, depois de muitos anos de debate, hoje reconhecido que o fgado contm clulas estaminais nos canais de Hering. As clulas localizadas neste nicho podem dar origem a uma populao de clulas precursoras conhecidas como clulas ovais, sendo estas progenitores bipotentes, capazes de se diferenciarem-se em hepatcitos e clulas biliares. Em contraste com as clulas estaminais nos tecidos em proliferao, as clulas estaminais hepticas funcionam como um compartimento secundrio de reserva activado somente quando a proliferao dos hepatcitos bloqueada. Nos processos de crescimento heptico, como o caso da regenerao heptica aps hepatectomia, e no crescimento aps a maioria dos tipos de leso aguda necrozante, os hepatcitos replicam-se facilmente por si s, sem que clulas estaminais sejam activada. Por outro lado, a proliferao das clulas ovais e a sua diferenciao so predominantes no fgado de pacientes que recuperam de uma insuficincia heptica fulminante, na carcinognese heptica, e em alguns casos de hepatite crnica e cirrose heptica avanada; nestas situaes em que a proliferao dos hepatcitos pode ser lento ou bloqueada, predomina a diferenciao das clulas ovais; - Crebro, este o prottipo de um tecidos no-proliferativo em mamferos. No entanto, actualmente este dogma dado como incorrecto, o que se comprova pelo facto de a neurognese ocorrer em algumas reas do crebro adulto. As clulas estaminais neuronais foram identificadas em duas reas do crebro adulto do roedor: o bulbo olfactivo e a cirvunvoluo dentada do hipocampo. O Filamento Intermdio Nestina pode ser usado como um marcador para identificar estas clulas por mtodos histoqumicos. Em algumas espcies de aves, em particular nos Canrios, em que neurognese no crebro adulto foi descrita pela primeira vez, a neurognese no centro vocal necessria para a capacidade do pssaro de cantar. Existe agora a prova de que recentemente neurnios do hipocampo marcados em mamferos so funcionalmente integrados nos circuitos. No entanto, continua a ser um enigma at que ponto a neurognese no crebro adulto aumenta o poder cerebral ou melhora a as nossas capacidades; - Msculo Esqueltico e Cardaco, em contraste com hepatcitos, os micitos do msculo esqueltico no se dividem, mesmo aps a leso. O crescimento e regenerao do msculo esqueltico lesado ocorre por replicao clulas satlites. Estas clulas, localizam-se abaixo da lmina basal do micito, constituem uma reserva de recrutamento de clulas que podem gerar micitos diferenciados aps a leso. Estas clulas colocadas em ambientes diferentes, podem ser osteognicas e adipognicas. As clulas estaminais no foram encontrados no msculo cardaco, embora tenha sido proposto que o corao possa conter clulas do tipo progenitor. - Renovao do Tecido Epitelial, a auto-renovao dos epitlios contem clulas estaminais, sendo clulas altamente proliferativas que constituem um compartimento de amplificao, e clulas em diferentes estdios de diferenciao. As clulas terminalmente diferenciadas no se dividem e so continuamente perdida na superfcie externa do epitlio. Aps a leso, a autorenovao dos epitlios completa as seguintes trs estratgias: - Aumento do nmero de clulas estaminais atravs da diviso activa; - Aumento do nmero de replicaes da clulas do compartimento de amplificao; - Diminuir o tempo do celular ciclo para a replicao.

A chave para estes processos a regulao da proliferao celular, que mantido sob rigoroso controle fisiolgico. A proliferao celular geralmente iniciada pela aco de factores de crescimento. Factores de Crescimento Existe um grande nmero de factores de crescimento polipeptdicos, alguns dos quais actuam em vrios tipos celulares, e outros tm alvos celulares restritos. Alm de estimularem a proliferao celular, os factores de crescimento tambm podem ter efeitos sobre a locomoo, contractilidade, diferenciao e angiognese celular, actividades que podem ser to importantes como o seu crescimento. Os principais factores de crescimento so: - Factor de Crescimento Epidrmico (EGF) e o Transforming Growth Factor- (TGF-), estes dois elementos pertencem famlia EGF e compartilham um receptor comum. O EGF foi descoberto devido sua capacidade de causar erupo dentria precoce e abertura da plpebra em morganhos recm-nascidos. O EGF mitognico para uma grande variedade de clulas epiteliais, hepatcitos e fibroblastos. Este factor encontra-se amplamente distribudo nos tecidos, fluidos e secrees, tais como suor, saliva, urina e contedo intestinal. Na cicatrizao de feridas na pele, o EGF produzido pelos queratincitos, macrfagos e outras clulas inflamatrias que migram para a rea. O TGF- foi inicialmente extrado de clulas de sarcomas transformados por vrus e est envolvido na proliferao celular epitelial em embries e adultos, bem como na transformao maligna das clulas normais. O TGF- tem homologia com FEG, liga-se ao EGFR, e produz a maior parte das actividades biolgicas da EGF; - Factor de Crescimento do Hepatcito (HGF). O HGF foi originalmente isolado de plaquetas e soro. Estudos posteriores demonstraram que idntico a um factor de crescimento identificado anteriormente conhecido como Scatter Factor.. Tem efeitos mitognicos na maioria das clulas epiteliais, incluindo hepatcitos e clulas do epitlio biliar no fgado, bem como clulas epiteliais do pulmo, mama, pele, e outros tecidos. Alm dos seus efeitos mitognicos, o HGF age como um morfogene em clulas embrionrias durante desenvolvimento e promove a disperso e migrao celular. Este factor produzido por fibroblastos, clulas endoteliais e clulas hepticas no pertencentes ao parnquima. O receptor de HGF o produto do proto-oncogene c-MET, que se encontra frequentemente sobreexpressado em tumores humanos. A sinalizao via HGF necessria para a sobrevivncia durante o desenvolvimento embrionrio, o que ficou demonstrado com a letalidade de ratos knockout para o gene c-MET; - Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), pertence a uma famlia de pptidos que incluem o VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, e o Factor de Crescimento Placentrio. O VEGF um potente indutor da formao dos vasos sanguneos no incio do desenvolvimento Vasculognese - e tem um papel central no crescimento de novos vasos sanguneos Angiognese - em adultos. Promove a angiognese em tumores, inflamao crnica, e cicatrizao de feridas. VEGF-B liga-se exclusivamente VEGFR-1, no se encontra associado vasculognese ou angiognese, mas pensa-se que possa desempenhar um papel na manuteno da funo miocrdica; - Factor de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF), pertence a uma famlia de protenas estreitamente relacionadas entre si, mas cada uma delas constituda por duas cadeias

designadas A e B. Todas as trs isoformas de PDGF (AA, AB e BB) so secretadas e so biologicamente activas. As isoformas de PDGF exercem os seus efeitos atravs da ligao a dois receptores da superfcie celular, designada PDGFR e , que tm diferentes especificidades. O PDGF armazenado em grnulos- plaquetrios e libertado durante a activao plaquetria. Tambm podem ser produzidos por um conjunto de outras clulas, incluindo macrfagos activados, clulas endoteliais, clulas musculares lisas, e muitas clulas tumorais. O PDGF provoca a migrao e proliferao de fibroblastos, clulas musculares lisas, moncitos e, como demonstrado por defeitos nessas funes em morganhos deficientes em um ou ambos as cadeia B do PDGF, tambm participa na activao de clulas hepticas estreladas nos primeiros passos da fibrose heptica; - Factor de Crescimento dos Fibroblastos (FGF), esta famlia de factores de crescimento contem mais de 10 membros, dos quais uns possuem propriedade cidas e outros bsicas. Quando libertados, os FGFs associam-se ao sulfato de heparano na MEC, que pode servir como um reservatrio para armazenar estes factores de forma inactiva. Existe um grande nmero de funes que so atribudas ao FGFs, incluindo as seguintes: - Formao de Novos Vasos Sanguneos (Angiognese): o FGF-2, em particular, tem a capacidade de induzir os passos necessrios para a formao novos vasos sanguneos tanto in vivo e in vitro; - Reparao: os FGFs participam na migrao dos macrfagos, fibroblastos, e clulas endoteliais em tecidos danificados, bem como na migrao do epitlio para formar novas camadas de epiderme; - Desenvolvimento: os FGFs desempenham um papel no desenvolvimento do msculo esqueltico e na maturao pulmonar; - Hematopoiese: os FGFs tm sido implicados na diferenciao de linhagens especficas de clulas sanguneas e no desenvolvimento do estroma da medula ssea. - TGF- e Factores de Crescimento Relacionados, o TGF- pertence a uma famlia de polipeptdeos homlogos que inclui trs isoformas TGF- (TGF-1, TGF-2, TGF-3) e factores com ampla funes, tais como Protenas Morfogenticas sseas (BMPs), activinas, inibinas , e Substncia Inibitria Mullariana . O TGF- uma protena homodimrica produzida por uma grande variedade de diferentes tipos celulares, incluindo plaquetas, clulas endoteliais, linfcitos e macrfagos. Este factores so sintetizadas como precursores de protenas, que so secretadas e ento proteoliticamente clivados para produzirem o factor de crescimento biologicamente activo e um segundo componente latente. O TGF- tem efeitos mltiplos e muitas vezes opostos, dependendo do tecido e do tipo de leso. Agentes que tm vrios efeitos so designados pleiotrpicos, podemos ento salientar os seguintes efeitos: - O TGF- um inibidor do crescimento para a maioria dos tipos de clulas epiteliais e para os leuccitos. Este factor bloqueia o ciclo celular atravs do aumento da expresso de inibidores do ciclo celular. A perda dos Receptores do TGF- ocorre frequentemente em tumores humanos, proporcionando uma vantagem proliferativa s clulas tumorais; - Os efeitos do TGF- em clulas mesenquimais dependem da concentrao e das condies de cultura, que, na maior parte dos casos estimula a proliferao de fibroblastos e de clulas musculares lisas; - TGF- um potente agente que estimula a quimiotaxia de fibroblastos, aumentando a produo de colagnio, fibronectina e proteoglicanos. Inibe ainda a degradao do colagnio diminuindo as proteases da matriz e aumentando o inibidor a actividade do inibidor das

proteases. O TGF- est envolvido no desenvolvimento de fibrose, numa varieda de de condies inflamatrias crnicas, em especial os pulmes, rins e fgado; - OTGF- tem um forte efeito anti-inflamatrio. O que se pensa estar associado a uma abundante proliferao linfocitria, presumivelmente devido desregulao da proliferao de clulas T e activao macrofgica, na ausncia deste factor. - Citocinas, tm funes importantes como mediadores da inflamao e resposta imunitrio. Algumas destas protenas podem ser colocadas no grupo dos factores de crescimento, porque possuem aces que promovem o crescimento. Mecanismos de Sinalizao no Crescimento Celular Todos os factores de crescimento actuam atravs da ligao a receptores especficos, que produzem sinais para as clulas-alvo. Estes sinais tm dois efeitos gerais: - Estimulam a transcrio de muitos genes que estavam silenciados nas clulas em repouso; - Vrios destes genes regulam a entrada das clulas no ciclo celular e da sua passagem pelas diferentes fases do ciclo celular. A proliferao celular um processo regulado firmemente que envolve um grande nmero de molculas e caminhos interligados. O primeiro evento que desencadeia a proliferao celular , geralmente, a ligao de uma molcula sinalizadora, o ligante, ao receptor de uma clula especfica. Com base na fonte do ligante e na localizao de seus receptores na prpria clula, adjacente, ou distantes, distinguimos trs modos de sinalizao: - Autcrina, as clulas respondem s molculas sinalizadoras que elas prprias secretam, criando assim um ciclo autcrino. Diversos factores de crescimento e as citocinas polipeptdicas agem desta forma. A regulao autcrina do crescimento desempenha um papel importante na regenerao heptica, na proliferao de linfcitos antignio-estimulados, bem como o crescimento de alguns tumores. Os tumores frequentemente produzem um excesso de factores de crescimento e dos seus receptores, estimulando dessa forma a sua prpria proliferao autcrina atravs de um circuito fechado; - Parcrina, um tipo de clula produz o ligante, este por sua vez actua nas clulas adjacente que expressam o receptor adequado. As clulas que respondem esto estreitamente prximas das clulas produtoras do ligante e so geralmente de um tipo diferente. A estimulao parcrina comum na reparao do tecido de cicatrizao de feridas, em que um factor produzido por um tipo de clulas (ex. Macrfagos) tem o seu efeito sobre o crescimento clulas adjacentes (ex. Fibroblasto). A sinalizao parcrina igualmente necessria para a replicao dos hepatcitos durante a regenerao heptica. Um tipo especial de sinalizao parcrina - justcrina - ocorre quando a molcula sinalizadores est ancorada na membrana

celular e liga-se a um receptor na membrana plasmtica de outra clula. Neste tipo de sinalizao, a interaco receptor-ligando dependente e promove a adeso clula-clula; - Endcrina, as hormonas so sintetizados por clulas de rgos endcrinos e agem sobre clulas-alvo distantes do seu local de sntese, sendo geralmente transportados pelo sangue. Os factores de crescimento tambm podem circular e agir em locais distantes, como o caso do HGF. Vrias citocinas, tais como aquelas associadas com a inflamao sistmica, tambm actuar como agentes endcrinos. Reviso sobre os Receptores dos Factores de Crescimento e as Vias de Sinalizao A ligao de um ligante ao seu receptor desencadeia uma srie de acontecimentos, atravs dos quais os sinais extracelulares so transduzidos na clula e modulam as alteraes na expresso gnica. Uma forma comum de ligante-receptor interaco envolve a dimerizao ou trimerizao das molculas do receptor; uma molcula nica do receptor tambm pode converter sinais, mas normalmente f-lo aps recrutamento e anexando protenas adaptadoras citoplasmticas. Os receptores localizam-se geralmente na superfcie da clula alvo, mas tambm pode ser encontrado no citoplasma ou ncleo. Um receptor proteico tem um carcter vinculativo especfico para ligantes particulares, sendo que os resultados da formao do complexo receptor-ligante podem desencadear respostas celulares especficas ou mltiplas.

Em seguida iremos resumir as principais caractersticas dos principais tipos de receptores: - Receptores com Actividade Tirosina Quinase Intrnseca , os ligantes para receptores com actividade tirosina quinase incluem os factores de crescimento, como EGF, TGF-, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando c-KIT, e insulina. Os receptores pertencentes a esta famlia tem um domnio extracelular, uma regio transmembranar e uma cauda citoplasmtica que possui actividade tirosina quinase intrnseca. A ligao do ligante induz a dimerizao do receptor, fosforilao

da tirosina e activao do receptor tirosina quinase. A cinase j activa tem capacidade para fosforilizar e, assim, activar, muitas das molculas efectoras. Os resduos fosforilados no receptor tambm servem como local de ligao para as molculas adaptadoras que se ligam s molculas efectoras. As molculas efectoras incluem a fosfolipase C (PLC) e PI -3 quinase. A PLC catalisa a degradao fosfolpidos inositol da membrana em dois produtos-inositol trifosfato (IP3), este permite aumentar a concentrao de mais uma importante molcula efectora, o clcio, e o diacilglicerol. Estes iro activar a protena quinase serina-treonina quinase C (PKC), que, por sua vez, activa vrios factores de transcrio. A PI-3 quinase fosforiliza fosfolipdos da membrana, gerando produtos que activam a quinase Akt. A Akt est envolvida na proliferao celular e na inibio da apoptose, sendo um intermedirio-chave na transduo do sinal da insulina pela via mediada pela PI-3K55. Como mencionado acima, os resduos fosforilados no receptor tambm funcionam como locais de ligao para as protenas adaptadoras que so capazes de se ligar outras protenas efectoras. Uma dessas protenas o adaptador GRB-2, que se liga a uma GTP-SOS. A SOS actua sobre a protena RAS e catalisa a formao de RAS-GTP, o que desencadeia a a actividade mitognica da cascara da MAP Quinase. Esta cascata vai estimular a sntese e fosforilao de factores de transcrio, tais como o FOS e JUN. Este factores por sua vez iro estimular a produo de factores de crescimento, receptores destes factores de crescimento, e as protenas que controlam directamente a entrada das clulas no ciclo celular;

- Receptores sem Actividade Tirosina Quinase Intrnseca que Recrutam Quinases , os ligantes para estes receptores incluem vrias citocinas, como a interleucina-2 (IL-2), IL-3, e outras interleucinas, interferons , e ; eritropoetina, factor estim ulante de colnias de granulcitos; secreo da hormona do crescimento e prolactina. Esses receptores transmitem sinais extracelulares ao ncleo pela activao de protenas membros da famlia JAK (Janus cinase).O JAK liga-se a receptores citoplasmticos e activa factores de transcrio denominados STATS, os quais se dirigem para o ncleo e vo activar a transcrio de determinado genes. Os Receptores de Citocinas tambm pode produzir o seu efeito atravs de outras vias, tais como a via MAP Quinase;

- Receptores Acopolados Protena G com Sete Domnios Transmembranares , estes receptores foram assim denominados porque contm sete domnios transmembranares de hlice. Estes receptores constituem a maior famlia de receptores da membrana plasmtica e transmitem os sinais para a clula atravs Protenas Trimricas Acopuladas ao GTP. Um grande nmero de ligantes transmitem o sinal atravs deste tipo de receptor, incluem a vasopressina, serotonina, histamina, adrenalina e noradrenalina, calcitonina, glucagonina, hormona paratireideia, corticotrofina, rodopsina, e um nmero enorme de frmacos. A ligao do ligante induz alteraes na conformao do receptor, causando a sua activao e permitindo sua interaco com as diversas Protenas-G. A activao da protenas-G ocorre pela troca do GDP, presente na protena inactiva, pelo GTP, na protena activa. Como segundos mensageiros desta via de transduo de sinal temos o clcio e o cAMP. Os sinais de clcio, que so geralmente oscilatrios, tm uma multiplicidade de objectivos, incluindo alteraes no citoesqueleto, bombas de cloreto-potssio, tais como enzimas calpana, protenas e clciovinculativas, como calmodulin. O cAMP activa um conjunto de metas mais restritas que incluem a protena quinase A e os canais inicos dependentes do cAMP, tendo uma importante funo na viso e olfacto; - Receptores das Hormonas Esteroides, os ligantes para estes receptores difundem-se atravs da membrana celular e ligam-se a receptores localizados no ncleo, ou com menor frequncia no citoplasma. Os receptores desta famlia so factores de transcrio que se ligam um ligante e activam a transcrio. O Receptor dos Estrognios so importante no cancro da mama, estando localizada no citoplasma. Alm das hormonas esterides, outros ligantes que ligam a estes receptores incluem a hormona tireideia, a vitamina D e os retinides. Um grupo de receptores pertencentes a esta famlia so denominados Receptores da Actividade Proliferativa do Peroxissoma (PPARs), estes esto envolvidos numa ampla gama de respostas que incluem diferenciao celular e adipognese. Factores de Transcrio Muitos dos sistemas de transduo do sinal utilizados pelos factores de crescimento permitem a transferncia de informao para o ncleo e desta forma modular a transcrio gnica atravs da actividade dos factores de transcrio. Entre os factores de transcrio que regulam a proliferao celular encontramos produtos de vrios genes que promovem o crescimento, como o c-MYC e c-JUN, e de genes inibidores do ciclo celular, como o p53. Os Factpres de Transcrio tm um design modular e contm domnios de ligao ao DNA e de regulao transcricional. O domnio de ligao ao DNA permite a ligao a pequenas sequncias de DNA, que pode ser nico para um determinado alvo ou o alvo pode estar presente em muitos genes. Em geral, os eventos celulares que exigem respostas rpidas, no dependem da nova sntese de factores de transcrio, mas dependem de modificaes ps-transducionais que causam a transcrio de factores activao e a migrao para o ncleo. Estas alteraes incluem heterodimerizao, fosforilao dos factores disponveis, e libertao dos inibidores para permitir a migrao para o ncleo. Ciclo Celular e a Regulao da Replicao Celular Houve uma exploso de conhecimentos sobre os eventos moleculares envolvidos na proliferao celular. Em parte, esta

tem sido impulsionada pela descoberta de genes celulares, chamados proto-oncogenes, que esto directamente envolvidos na regulao da proliferao celular normal e defeitos nestes genes pode convert-los em oncogenes, que contribuem para o crescimento do cancro. A replicao das clulas geralmente estimulada por factores de crescimento ou de sinalizao a partir de componentes da MEC atravs das integrinas. Para alcanar a replicao do DNA e a diviso, a clula passa por uma sequncia de eventos altamente controlados conhecidos como o ciclo celular. Cada fase do ciclo celular est dependente da activao correcta e concluso da anterior. O ciclo vai parar no local em que um gene essencial para uma determinada funo deficiente. Devido sua extrema importncia no processo de reparao e de regenerao, o ciclo celular estreitamente controlado, estes controlos incluem tanto activadores e inibidores , bem como mecanismos de verificao. Para entrar no ciclo, as clulas quiescentes primeiro devem passar pela transio da G0 ao G1, o primeiro passo deciso, que funciona como uma porta de entrada para o ciclo celular. Esta transio envolve a activao transcricional de um grande conjunto de genes, incluindo diversos proto-oncogenes e genes necessrios para sntese proteca e traduo no ribossoma. As clulas podem entrar G1 quer de G0 clulas quiescente - ou aps a concluso da mitose clulas continuamente em replicao. As clulas que entraram G1 avanam atravs do ciclo e chegam a uma fase crtica na transio G1/S, denominada como um ponto de restrio, um passo limitante para a replicao. Ao passar este ponto de restrio, as clulas normais tornam-se irreversivelmente comprometidas com a replicao do seu DNA. A progresso atravs do ciclo celular e, em particular, a transio G1/S, estreitamente regulada por protenas denominadas ciclinas e enzimas associadas designadas quinases dependentes das ciclinas - CDKs. As CDKs adquirem a sua actividade cataltica atravs da sua ligao e formando complexos com as ciclinas. As CDKs activas nestes complexos conduzem o ciclo celular por fosforilarem protenas que so crticas para as transies do ciclo celular. Uma destas protenas susceptveis o Retinoblastoma (RB), que normalmente impede a replicao das clulas, formando um complexo inactivo com o factor de transcrio - E2F. A frosforilao da RB liberta-lo, permitindo que o E2F se torne activo e estimule a transcrio de genes cujos produtos conduzem a clula atravs do ciclo. Existem inmeros factores de crescimento que estimulam a produo de ciclinas, e consequentemente a proliferao celular. A actividade dos complexos Ciclina-CDK estreitamente regulada por inibidores, que so convenientemente designados Inibidores da CDK. Alguns dos factores de crescimento interrompem a produo destes inibidores, no entanto no ciclo celular esto includos mecanismos de vigilncia que visam, essencialmente, a deteco de danos no DNA e cromossomas. O momentos em que se fazem estas verificaes so referidos como checkpoints, e que asseguram que as clulas com DNA ou cromossomas danificados no concluam a replicao. O checkpoint G1/S verifica a integridade do DNA antes da replicao, enquanto que o checkpoint G2/M faz verificaes aps a replicao do DNA e assegura que a clula pode seguramente entrar em mitose. A activao destes checkpoints promove atrasos na activao do ciclo celular e desencadeia mecanismos de reparao do DNA; se os danos do DNA forem demasiadamente graves para serem reparados, as clulas so eliminadas por apoptose, principalmente atravs de mecanismos dependentes do p53. As alteraes nestes checkpoints permitem a replicao de clulas com DNA com quebras nas cadeias e anormalidades cromossmicas que podem provocar alteraes teciduais e neoplasias.

Mecanismos de Regenerao Tecidual Anfbios como a salamandra podem regenerar a sua cauda, membros, cristalino, retina, maxilares e ainda uma grande poro do corao. Esta notvel capacidade regenerativa tem sido atribuda a dois factores principais: - A capacidade das clulas quiescentes tais como os micitos para reentrarem no ciclo celular; - A eficiente diferenciao das clulas estaminais na rea da leso. Esta capacidades de regenerao dos tecidos e rgos inteiros foram perdidas nos mamferos. A maioria dos processos que so referidos como regenerao em mamferos rgos so efectivamente processos de crescimento compensatrio que envolvem a hipertrofia e hiperplasia das clulas. Estes processos so capazes de restaurar a capacidade funcional de um rgo sem ter sido necessrio reconstituir a sua anatomia original. A insuficincia da verdadeira regenerao em mamferos tem sido atribuda rpida resposta de fibroproliferao e formao de cicatriz aps a leso. Nesta seco, optmos regenerao heptica para ilustrar os mecanismos de hiperplasia compensatria, porque este processo tem sido estudado em pormenor e tem importantes aspectos clnicos e biolgicos. Outros rgos, incluindo rins, pncreas, glndulas supra-renais, tireide, e os pulmes de animais muito jovens, tambm so capazes de crescimento compensatrio, apesar de exibi-lo de forma menos demarcada do que o fgado. importante referir que a regenerao do fgado aps hepatectomia parcial implica a replicao das clulas maduras sem a participao de clulas estaminais. Regenerao Heptica Em roedores, a remoo de aproximadamente 70% do fgado - hepatectomia parcial - desperta um crescimento conhecido como regenerao heptica. A parte do fgado, que aps hepatectomia parcial, permanece intacta constitui um "mini-fgado" que se expande rapidamente e alcana a massa inicial do fgado em 10 a 14 dias. O crescimento ocorre pelo alargamento dos lobos que se mantm aps a operao, um processo conhecido como crescimento compensatrio. Assim, o ponto final da regenerao heptica est no restaurar da funo inicial e no da forma inicial. Quase todos os hepatcitos se dividem durante a regenerao heptica aps hepatectomia parcial. Visto que so clulas quiescentes, demoram vrias horas para entrar no ciclo celular, atravs do progredir em G1, e atingir a fase S, onde ocorre a replicao do DNA. A onda de replicao dos hepatcitos sincronizada e seguida pela replicao sncrona de clulas no parenquimatosas (ex. Clulas de Kupffer, Clulas Endoteliais e Clulas Estreladas). A proliferao dos hepatcitos na regenerao heptica desencadeada pelo conjunto das aces de citocinas e factores do crescimento. Existe uma excepo, a actividade autcrina do TGF-, a replicao dos hepatcitos estritamente dependente dos efeitos parcrinos dos factores de crescimento e citocinas produzidas pelas clulas hepticas no parenquimatosas. Existem dois pontos principais de restrio na replicao dos hepatcitos: - A transio G0/G1, levando clulas quiescentes a entrar no ciclo celular; - A transio G1/S, necessria para a passagem atravs do ltimo ponto de restrio em G1. A expresso gnica na regenerao heptica prossegue por fases, comeando com o incio imediato dos genes precoces, correspondendo a uma resposta transitria equivalente transio G0/G1. Aps o incio imediato dos genes precoces, vrios genes so activados sequencialmente. A progresso de G1 para S comea com a formao do complexo Ciclina D-

CDK4 e fosforilao de um componente da Famlia de Protenas do RB. Isto seguido pela activao do complexo Ciclina E-CDK2, aps a qual a replicao se torna autnoma. As citocinas IL-6 e TNF esto implicados na transio G0/G1 e os factores de crescimento HGF e TGF- esto envolvidos na progresso do ciclo celular, depois de as clulas atingirem G1. Tem sido demonstrado que TNF fornece um sinal para o priming das clulas remanescentes sendo este sinal necessrio para o pleno efeito mitognico dos factores de crescimento. Inibidores do crescimento, como o TGF- e as activinas, podem estar envolvidos na cessao da replicao dos hepatcito, mas no existe ainda uma clara compreenso do seu modo de aco. Matriz Extracelular e Intercaes Clula-Matriz A MEC secretada localmente e forma uma rede no espao circundante das clulas, sendo responsvel por uma percentagem significativa do volume de qualquer tecido. A MEC desempenha diversas funes: - As protenas da matriz sequestram gua que fornece turgescncia aos tecidos moles e minerais que do rigidez aos tecidos esquelticos; - Funcionam como um reservatrio para os factores de crescimento que controlam a proliferao celular; - importante para as interaces clula-a-clula; - Proporciona um substrato para as clulas aderirem, migrarem e proliferarem, modulando directamente a forma e funo da clula. - A sntese e degradao da MEC acompanha a morfognese, cicatrizao e processos de fibrose crnica, bem como a invaso tumoral e metastizao. Existem trs grupos de macromolculas, que esto muitas vezes fisicamente associadas, constituindo a MEC: - Protenas Fibrilares Estruturais, tais como os colagnios e a elastina; - Um grupo vasto de Glicoprotenas Adesivas; - Proteoglicanos e cido Hialurnico. Estas so as macromolculas presentes na superfcie celular e junes intercelulares, podendo apresentar-se em duas organizaes: Matriz Intersticial e Membrana Basal (BM). A Matriz Intersticial est presente nos espaos entre as clulas epiteliais, endoteliais e clulas musculares lisas e no tecido conjuntivo. constituda por colagnio fibrilar e no-fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglicanos, hialuronato e outros componentes. As Membranas Basais so produzidas por clulas epiteliais e mesenquimatosas, estando intimamente associadas com a superfcie celular. Consistem numa rede de colagnio amorfo e no-fibrilar colagnio predomnio do tipo IV -, laminina, heparano de sulfato, proteoglicanos, e outras glicoproteinas.

Colagnio O Colagnio a protena mais comum nos animais, proporcionando a estrutura extracelular de todos os organismos multicelulares. Sem colagnio um ser humano seria reduzido a um amontoado de clulas, interligadas por alguns neurnios. Os colagnios so compostos por uma tripla hlice de trs cadeias polipeptdicas , possuindo uma sequncia repetida de GlyXY. Actualmente conhecem-se 27 diferentes tipos de colagnios codificados por 41 genes dispersos em pelo menos 14 cromossomas. Os tipos I, II, III e V, e XI so intersticiais ou fibrilares, sendo os mais abundantes. O tipo IV no-fibrilar, sendo o principal componente do BM, juntamente com a laminina. O colagnio fribilar sintetizado a partir do pr-colagnio, derivado de uma molcula precursora pr-pr-colagnio -, que transcrita a partir dos genes do colagnio. Aps a hidroxilao dos resduos de lisina e prolina, e a glicolizao da lisina, trs cadeias de prcolagnio alinham-se para formar a tripla hlice. O pr-colagnio secretado a partir da celular e clivado por proteases para formar a unidade bsica das fibrilas. A formao de colagnio fibrilar est associada com a oxidao de resduos especficos de lisina e hidrolisina pela enzima extracelular lisil-oxidase. Este processo resulta num cross-linking entre as cadeias de molculas adjacentes, dando a estabilidade caracterstica da matriz de colagnio. Este cross-linking o principal factor que determina a fora e resistncia do colagnio. A vitamina C necessria para a hidroxilao do pr-colagnio, uma exigncia que explica a insuficincia da cicatrizao de feridas no Escorbuto. Defeitos genticos na produo de colagnio causam algumas sndromes herdadas, incluindo as diversas formas de Ehlers-Danlos e Osteognese Imperfeita.

Elastina, Fibrilina e Fibras Elsticas Tecidos, como os vasos sanguneos, pele, tero e pulmo, exigem elasticidade para a sua funo. Embora a traco seja fornecida pela famlia de protenas do colagnio, a capacidade desses tecidos para retrair fornecida pelo fibras elsticas. Estas fibras elsticas podem esticar at vrias vezes o seu comprimento e depois regressar ao seu tamanho original aps a liberao da tenso. Morfologicamente, as fibras elsticas so compostas por um ncleo central feito de elastina, rodeado por uma rede de microfibrilas perifrica. Quantidades substanciais de elastina so encontradas nas paredes de grandes vasos sanguneos, como a aorta, e no tero, pele e ligamentos. A rede perifrica microfibrillar que rodeia o ncleo composta em grande parte por fibrilina, uma glicoprotena secretada, que se associa, consigo prpria ou com outros componentes da MEC. As microfibrilas servem como andaimes para a deposio de elastina e para a organizao de fibras elsticas. Os defeitos herdados da fibrilina resultam na formao de fibras elsticas anormais originado o bastante comum Sndrome de Marfan, caracterizado por alteraes no sistema cardiovascular - Disseco Artica - e do esqueleto. Protenas de Adeso Celular As Protenas de Adeso Celular, tambm chamadas de CAMs, podem ser classificadas em quatro grandes famlias: - Famlia das Imunoglobulinas CAMs; - Caderinas; - Integrinas; - Selectinas. Estas protenas esto localizadas na membrana celular, onde elas funcionam como receptores, ou so armazenadas no citoplasma. Como receptores, as CAMs podem ligar-se a molculas semelhantes ou diferentes em outras clulas, permitindo a interaco entre as mesmas clulas Interaco Homotpica - ou diferentes tipos de clulas Interaco Heterotpica. As Caderinas so geralmente envolvidos em intreaces hometpicas clcio-dependente, enquanto a Famlia das Imunoglobulinas CAMs participam em ambos os tipos de interaes clulas-a-clula. As Integrinas tm um especificidade mais ampla e so responsveis por muitos dos eventos que envolvam adeso celular.

As Integrinas ligam-se tanto matriz, como a protenas, nomeadamente a fibronectina e laminina, mediando a adesividade entre as clulas e a MEC, bem como a protenas adesivas em outras clulas, originando contacto de clula para clula. A Fibronectina uma grande protena que se liga a muitas molculas, como o colagnio, fibrina, proteoglicanos, e receptores da superfcie celular. O mRNA da fibronectina tem duas formas, mediadas por splicing, dando origem uma forma tecidual e outra plasmtica. A forma tecidual origina agregados fibrilares nos locais de cicatrizao. A forma plasmtica liga-se fibrina, formando o cogulo sanguneo provisrio que preenche o espao criado por uma ferida, e serve como um substrato para deposio MEC. A Laminina a glicoprotena mais abundante na membrana basal e tem um carcter vinculativo para dois domnios: MEC e receptores da superfcie celular. Na BM, polmeros de laminina e de colagnio tipo IV formam redes estritamente vinculada. As Caderinas e as Integrinas ligam a superfcie da clula com o citoesqueleto atravs da sua ligao actina e aos filamentos intermedirios. Estas ligaes, especialmente para as integrinas, fornecem um mecanismo para a transmisso da fora mecnica e a activao de vias intracelulares de transduo sinal que respondem a essas foras. As protenas do citoesqueletos que se agrupam com integrinas nos complexos de adeso focal celular incluem a talina, a vinculina e a paxilina. Caderinas, o nome derivado do termo "protena de aderncia clcio-dependente." Esta famlia inclui cerca de 90 membros, que, como mencionado, participam na interaco entre as clulas do mesmo tipo. Estas interaces ligam a membrana plasmtica de clulas adjacentes, formando dois tipos de estruturas: - Zonula Adherens, pequenos focos de juno localizados prximos superfcie apical das clulas epiteliais; - Desmossomas, mais fortes e mais amplos, esto presentes em epiteliais e clulas musculares. A ligao das Caderinas com o citoesqueleto ocorre atravs de duas classes de catenins. A catenina liga caderinas com ligaes -catenina, que, por sua vez, conectam-se com a actina, completando assim a conexo com o citoesqueleto. As interaes clula-a-clula mediadas por caderinas e cateninas desempenham um papel importante na regulao do motilidade celular, proliferao e diferenciao, bem como para a inibio da proliferao celular que ocorre quando as clulas normais cultivadas esto em contacto umas com as outras Inibio de Contacto. A -catenina livre podem agir independentemente das Caderinas, funcionando como um regulador dos factores de transcrio nucleares na sinalizao Wnt. Para alm das quatro famlias de protenas de aderncia descritas, algumas outras molculas de aderncia secretadas podem ser mencionada devido ao seu potencial papel nos processos patolgicos: - SPARC (Protena Secretada cida e Rica em Cistena), tambm conhecida como Osteonectina, contribui para remodelao tecidual em resposta a ferimentos, e funciona como um inibidor da angiognese; - A Trombospondina, uma famlia de grandes protenas multifuncionais, algumas das quais, semelhantes ao SPARC, tambm inibem a angiognese; - A Osteopontina, que regula a calcificao, e tambm pode funcionar como um mediador da migrao leucocitrio, servindo como um ligante para o Receptor do CD44;

- A Famlia da Tenacina, que constituda por grandes protenas multimricas envolvidas na morfognese e na adeso celular. Proteoglicanos e cido Hialurnico Os Proteoglicanos e cido Hialurnico, perfazem o terceiro tipo de componente na MEC, alm das protenas estruturais fibrilares e as protenas de adeso celular. Os Proteoglicanos so composto por um ncleo proteico ligada a um ou mais polissacardeos denominados glicosaminoglicanos - GAGs. Estes compostos so longos polmeros de repetio de dissacridos especficos em que um, ou ambos, contm um resduo de sulfato. Alguns dos mais comuns so o Sulfato de Heparina, o Sulfato de Condroitina, e o Sulfato de Dermatano. Estes compostos tm diversos papis na regulao da estrutura do tecido e da sua permeabilidade. Os proteoglicanos tambm pode ser parte integrante da membrana e, atravs da sua ligao a outras protenas ou a factores de crescimento dos fibroblastos, actuam como moduladores do crescimento celular e diferenciao. O cido Hialurnico (HA) um polissacardeo da famlia dos GAGs encontrado na MEC de muitos tecidos. uma enorme molcula que consiste de muitas repeties de um simples dissacrido. Esta molcula tem uma extrema capacidade de ser ligar gua, formando um gel viscoso hidratado que d aos tecidos a capacidade de resistir compresso por foras. O HA permite a resilincia e lubrificao em muitos tipos de tecido conjuntivo, nomeadamente na cartilagem das articulaes. O HA tambm encontrado na matriz de migrao e proliferao celular, onde inibe a adeso clula-a-clula e facilita a motilidade celular. O CD44, uma glicoprotena de superfcie, expressa por leuccitos, liga-se ao HA; atravs desta ligao, as clulas T podem ser retidas nos tecidos, e permanecem vinculadas ao endotlio nos locais de inflamao. Reparao por Cicatrizao, Formao de Cicatriz e Fibrose Como vimos, a regenerao envolve a reposio de componentes idnticos aos tecidos removidos ou mortos. Em contrapartida, a reparao uma resposta fibroproliferativa que remenda o tecido e no o recupera. um fenmeno complexo, mas ordenado que envolvem um determinado nmero de processos: - A induo de um processo inflamatrio em resposta leso inicial, com a remoo do tecido morto e danificado; - Proliferao e migrao de clulas parenquimatosas e do tecido conjuntivo; - Formao de novos vasos sanguneos angiognese - e tecido de granulao; - Sntese de protenas da MEC e deposio de colagnio; - Remodelao tecidual; - Contraco da Cicatriz; - Aquisio da Resistncia. Nem todos estes eventos ocorrem em todos as reaces de reparao. O processo de reparao influenciado por muitos factores, incluindo: - O ambiente tecidual e a extenso da leso; - A intensidade e durao do estmulo; - Condies que inibem a reparao, tais como a presena de corpos estranhos ou o suprimento sanguneo inadequado;

- Vrias doenas que inibem a reparao (ex. Diabetes), bem como o tratamento com esterides. O objectivo do processo de reparao restaurar o tecido para o seu estado original. A reaco inflamatria posto em marcha pelo estmulo lesivo, elimina o estmulo nocivo, remove tecido lesionado, e inicia a deposio de componentes da MEC na rea de leso. Alguns tecidos podem ser completamente reconstitudo aps a leso, tais como na reparao do osso aps uma fractura ou a regenerao do epitlio da superfcie cutnea numa ferida. Para tecidos que so incapazes de regenerao, a reparao realizada pela deposio de tecido conjuntivo, produzindo uma cicatriz. Este termo mais frequentemente utilizado na ligao cicatrizao de feridas na pele, mas tambm utilizado para descrever a substituio de clulas parenquimatosas por tecido conjuntivo, como no corao aps em enfarte do miocrdio. Se a leso persistir, a inflamao torna-se crnica, sendo que a leso tecidual e a reparao podem ocorrer simultaneamente. A deposio de tecido conjuntivo nestas condies normalmente referida como fibrose. No sentido mais lato, o termo fibrose aplica-se a qualquer deposio anormal de tecido conjuntivo, independentemente das causas. A reparao comea no incio da inflamao, s vezes, to precoce que se 24 horas aps a leso, a resoluo no ocorrer, fibroblastos e clulas endoteliais vasculares proliferativas comeam a formar um tipo especializado de tecido que a pedra angular da reparao, denominando-se Tecido de Granulao. O termo deriva da sua cor-de-rosa, suave, e da aparncia granular da superfcie das feridas, mas so as caractersticas histolgicas que lhe conferem esta designao: a formao de novos pequenos vasos sanguneos angiognese - e pela proliferao de fibroblastos. Estes novos vasos so frgeis, permitindo a passagem das protenas e glbulos vermelhos para o espao extravascular. Assim, o novo tecido de granulao frequentemente edemaciado.

Angiognese Os vasos sanguneos so formados durante o desenvolvimento embrionrio por Vasculognese, na qual uma rede vascular primitiva estabelecida a partir de clulas endoteliais precursoras - Angioblastos. O processo de formao dos vasos sanguneos no adultos conhecido como Angiognese ou Neovascularizao e, tem sido pensado como dependente da extenso e ramificao de vasos sanguneos adjacentes. No entanto, trabalhos recentes tm demonstrado que a angiognese pode ocorrer tambm por recrutamento de clulas progenitoras endoteliais (EPCs) a partir da medula ssea. A angiognese fundamental

para a inflamao crnica e fibrose, para o crescimento tumoral e para a vascularizao de tecidos isqumicos. Por isso, grandes esforos foram feitos para compreender os mecanismos de angiognese e explorar os potenciais efeitos teraputicos dos agentes que so prangiognicos e anti-angiognicos. Angiognese a partir de Precursores Endoteliais

A formao do sistema hematopotico e vascular est intimamente ligado durante o desenvolvimento embrionrio. Os dois sistemas compartilham a clula precursora, o Hemangioblasto, que pode gerar clulas estaminais hematopoiticas e angioblastos, as clulas que do origem ao sistema vascular. Os angioblastos proliferam, migram para locais perifricos, e diferenciam-se em clulas endoteliais que formam artrias, veias, e linfticos; tambm podem gerar percito e clulas musculares lisas da parede dos vasos. J foi estabelecido que clulas do tipo angioblasto designadas EPCs so armazenadas na medula ssea dos organismos adultos, podendo ser recrutadas para os tecidos e dar incio angiognese. As EPCs participam na substituio de perda de clulas endoteliais, na reendotelizao de implantes vasculares, leses isqumicas e em neovascularizao de rgos, feridas cutneas, e tumores. Foi proposto que o nmero de EPCs circulantes pode influenciar a funo vascular e determinar o risco de doena cardiovascular. Angiognese a partir de Vasos Pr-Existentes Neste tipo de angiognese, h vasodilatao e aumento da permeabilidade dos vasos existentes, a degradao da MEC, e a migrao das clulas endoteliais. As principais etapas so: - Vasodilatao em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pr-existentes, induzida pelo VEGF; - Degradao proteoltica da BM do vaso-me por metaloproteinases e ruptura do contacto clula-a-clula entre as clulas endoteliais do vaso pelo Activador Plasminognio; - Migrao de clulas endoteliais em direco ao estmulo angiognico; - Proliferao de clulas endoteliais, apenas atrs da onda de clulas que migram; - Maturao das clulas endoteliais, o que inclui a inibio do crescimento e remodelao em tubos capilares; - Recrutamento de clulas peri-endoteliais (ex. Percitos e Clulas Musculares Lisas) para suportar os tubos endoteliais e formar vasos maduros.

Factores de Crescimento e Receptores Envolvidos na Angiognese Muitos factores de crescimento apresentam actividade angiognica, mas a maioria das evidncias aponta para um papel especial do VEGF e das Angiopoietinas na vasculognese embrionrias e na angiognese adulta. Como mencionado anteriormente, o VEGF secretado por muitas das clulas mesenquimais e estromais, mas VEGFR-2, um receptor tirosina quinase que o mais importante na angiognese, encontra-se em grande parte restrito s clulas endoteliais e aos seus precursores. Na angiognese envolvendo os precursores das clulas endoteliais, o VEGF, agindo atravs VEGFR-2, estimula a mobilizao de precursores das clulas endoteliais da medula ssea e aumenta a proliferao e diferenciao destas clulas no local da angiognese. Na angiognese a partir de vasos pr-existentes, o VEGF estimula a proliferao e a motilidade de clulas endoteliais, iniciando, assim, a formao de novos capilares. A proliferao, diferenciao e migrao das clulas endoteliais pode ser igualmente reforada pelo FGF-2. A estabilizao exige o recrutamento de percito e de clulas musculares lisas, bem como a deposio de protenas da MEC. As Angiopoietinas 1 e 2, o PDGF e o TGF- participam no processo de estabilizao: - Ang1 interage com um receptor em clulas endoteliais designado Tie2 para recrutar as clulas peri-endoteliais; - PDGF participa no recrutamento de clulas musculares lisas; - TGF- estabiliza os vasos neoformados atravs do reforo da produo de protenas da MEC:. - A Interaco Ang1/Tie2 medeia a maturao dos vasos desde simples tubos endoteliais, at s estruturas vasculares endoteliais mais elaborada, contribui ainda para manter quiescncia; - Ang2, em contrapartida, tambm interagindo com Tie2, tem o efeito oposto, faz com que se tornem mais receptivos estimulao por factores de crescimento, tais como VEGF ou, na ausncia de VEGF, mais sensveis aos inibidores da angiognese. Apesar da diversidade de factores que podem participar em vrias etapas na angiognese, VEGF surge como o mais importante factor de crescimento nos tecidos adultos submetidos a angiognese fisiolgica (ex. Proliferao do Endomtrio), bem como na angiognese patolgica da inflamao crnica, cicatrizao de feridas, tumores, e retinopatia diabtica. Protenas da Matriz Extra-Celular como Reguladores da Angiognese Um componente-chave da angiognese a motilidade e a migrao dirigida de clulas endoteliais, necessrias para a formao de novos vasos sanguneos. Estes processos so controlados por vrias classes de protenas, incluindo: - Integrinas, especialmente v3, que crtica para a formao e manuteno de vasos sanguneos neoformados;

- Protenas Matricelulares, incluindo a Trombospondina-1, SPARC, e Tenascina C, que destabilizam as interaces clula-matriz e, portanto, promovem a angiognese; - Proteinases, como o Activador Plasminognio e as Metaloproteinases da Matriz, que so importantes no remodelamento tecidual durante a invaso endotelial. Alm disso, estas proteinases decompem as protenas extracelulares, libertando factores de crescimento como VEGF e FGF-2 que estimulam angiognese, e que anteriormente estavam vinculados aos componentes da MEC. As proteinases tambm podem libertar inibidores, tais como endostatina, um pequeno fragmento de colagnio que inibe a proliferao endotelial e angiognese. A expresso da Integrina V3 nas clulas endoteliais estimulada pela hipxia. Esta integrina tem mltiplos efeitos sobre a angiognese: ela interage directamente com as metaloproteinases (ex. MMP-2), liga-se e regula a actividade do VEGFR-2, e medeia a adeso aos componentes da MEC, tais como a fibronectina, a trombospondina e a osteopontina. Formao de Cicatriz Os factores de crescimento e as citocinas libertadas no local da leso induzem a proliferao fibroblstica, a migrao para o tecido de granulao de novos vasos sanguneos e a perda da estrutura da MEC no local. Discutimos trs processos que participam na formao de uma cicatriz: - Migrao e proliferao de fibroblastos para o local da leso; - Deposio da MEC; - Remodelao Tecidual. Migrao e Proliferao dos Fibroblastos O Tecido de Granulao contm numerosos vasos sanguneos neoformados, sabendo j que o VEGF promove a angiognese, mas tambm responsvel por um acentuado aumento da permeabilidade vascular. Este ltimo fenmeno conduz a exsudao e deposio de protenas plasmticas, como o fibrinognio e fibronectina plasmtica, na MEC, desenvolvendo-se estroma provisria para que os fibroblastos e as clulas endoteliais de desenvolvam. A migrao de fibroblastos para o local da leso e a sua consequente proliferao so desencadeadas por vrios factores de crescimento, incluindo o TGF-, o PDGF, o EGF, o FGF, e as Citocinas IL-1 e TNF. As fontes destes factores de crescimento e citocinas incluem as plaquetas, as clulas inflamatrias, bem como o endotlio activado. Os macrfagos so importantes constituintes celulares do tecido de granulao, limpando os detritos extracelulares, a fibrina, e outros materiais estranhos no local da reparao. Estas clulas tambm sintetizam TGF-, PDGF e FGF e, portanto, promovem a migrao de fibroblastos e a sua proliferao. Se os estmulos quimiotticos adequados estiverem presentes, mastcitos, eosinfilos, e linfcitos podem tambm acumular-se. Cada uma destas clulas pode contribuir directa ou indirectamente para a migrao e proliferao de fibroblastos. Entre os factores envolvidos no crescimento da fibrose inflamatria, o TGF- parece ser o mais importante, devido multiplicidade de efeitos associados que favorecem a deposio de tecido fibroso. O TGF- produzido pela maioria das clulas no tecido de granulao e provoca a migrao e proliferao de fibroblastos, aumentando a sntese de colagnio e fibronectina, e por outro conduz diminuio da degradao da MEC pelas metaloproteinases. O TGF- tambm

quimiottico para os moncitos e provoca a angiognese in vivo, possivelmente por induzir o afluxo de macrfagos. A expresso TGF- encontra-se aumentada em tecidos num grande nmero de doenas crnicas fibrticas, quer em humanos, quer em animais experimentais. Deposio da Matriz Extra-celular e Formao de Cicatriz Com a progresso da reparao, o nmero de clulas endoteliais e fibroblastos que proliferam diminui. Os fibroblastos progressivamente depositam quantidades aumentadas de MEC. Os colagnios fibrilares formam uma parte importante do tecido de reparao e formam os locais mais importantes para o desenvolvimento da resistncia nas cicatrizes. Muitos dos mesmos factores que regulam o crescimento fibroblstico tambm estimulam a sntese de MEC. Por exemplo, a sntese de colagnio reforada por vrios factores, incluindo factores de crescimento (PDGF, FGF e TGF-) e citocinas (IL-1 e IL-13), que so secretadas por leuccitos e fibroblastos na cicatrizao feridas. A acumulao da rede de colagnio, no entanto, depende no s do aumento da sntese de colagnio, mas tambm na diminuio da sua degradao. Finalmente, a estrutura do tecido de granulao convertida numa cicatriz composta por fibroblastos de forma fusiforme, colagnio denso, fragmentos de tecido elstico, MEC e outros componentes. Como a cicatriz amadurece, a regresso vascular continua, acabando por transformar o ricamente vascularizado tecido de granulao numa cicatriz plida e avascular. Remodelao Tecidual A substituio do tecido de granulao por uma cicatriz envolve transies na composio do MEC. Alguns dos factores de crescimento que estimulam sntese de colagnio e outras molculas do tecido conjuntivo tambm podem modular a sntese e activao de metaloproteinases, enzimas que degradam estes componentes MEC. O equilbrio entre sntese e degradao da MEC resulta na remodelao da estrutura do tecido conjuntivo, que caracteriza a inflamao crnica e a reparao. A degradao do colagnio e outras protenas da MEC coordenado pela Famlia das Metaloproteinases da Matriz (MMPs), que so dependentes de ies zinco para a sua actividade. As MMPs incluem as Colagenases Intersticial (MMP-1, 2 e 3), que decompem o colagnio fibrilar tipo I, II e III; Gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colagnio amorfo, bem como a Fibronectina; Estromolisinas (MMP - 3, 10 e 11), que actuam numa variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina, colagnios amorfos. As MMPs so sintetizadas como pr-pptidos que requerem clivagem proteoltica para a activao. So produzidas por vrios tipos de clulas, nomeadamente fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviais, e algumas clulas epiteliais. A sua secreo induzida por certos estmulos, incluindo os factores de crescimento (PDGF e FGF), citocinas (IL1 e TNF), fagocitose, stress fsico, sendo inibida pelo TGF- e esterides. As Colagenases decompem o colagnio sob condies fisiolgicas, cortando a hlice tripla em dois fragmentos desiguais, que em seguida so susceptveis digesto por outras proteinases. Como seria de esperar, actividade colagenoltica regulada, as colagenases so sintetizadas como precursores latentes pr-colagenase - que activada por substncias qumicas, tais como os radicais livres produzidos durante a exploso oxidativa dos leuccitos e proteinases (ex. Plasmina). Uma vez formada, as colagenases activas so rapidamente inibidaaspor uma famlia de inibidores especficos de metaloproteinases teciduais (TIMPs), que so produzidos por clulas mesenquimais, evitando, assim, uma aco incontrolada destas proteases.

Uma grande e importante famlia de enzimas relacionadas com as MMPs designada ADAM (Disintegrin and Metaloproteinases-Domain Family). As ADAMS so ancoradas membrana plasmtica e, atravs da sua actividade proteoltica, decompem e libertam domnios extracelulares de protenas da superfcie celular, como o caso do precursor do TNF- e TGF. Cicatrizao de um Corte Cutneo Apesar de a maioria das leses da pele curarem de forma eficiente, o produto final pode no ser funcionalmente perfeito. importante salientar que anexos cutneos no regeneram, e h ainda um tecido cicatricial no local da em que existiria um tecido de colagnio mecanicamente funcional. Nas feridas muito superficiais, o epitlio reconstitudo e pode haver a formao de uma pequena cicatriz. Contrastando com a cicatrizao de feridas em adultos, as feridas cutneas fetais curam sem a formao de cicatriz. Estas feridas mostram pouco inflamao e praticamente nenhuma fibrose, provavelmente devido expresso de isoformas de TGF-, que so menos fibrognicas do que o TGF-1. A cicatrizao cutnea geralmente dividido em trs fases: - Inflamao (Precoce e Tardia); - Tecido de Granulao e Re-Epitelializao; - Contrao da Ferida, Deposio da MEC e Remodelao. Estas fases sobrepem-se, e a sua separao algo arbitrrio. No entanto, elas ajudam a compreender a sequncia de eventos na cicatrizao de feridas. Como j foi indicado, a cicatrizao fibroproliferativa uma resposta que mediada por factores de crescimento e as citocinas. As leses cutneas so classicamente descritas como cicatrizao por inteno primria ou secundria. Como ser discutido mais adiante, esta distino baseia-se na natureza da ferida e no do prprio processo de cicatrizao. Cicatrizao de Primeira Inteno A situao menos complicada de reparao a cicatrizao num ambiente limpo, desinfectado de uma inciso cirrgica com aproximao por suturas. Esta cicatrizao referida como Unio Primria ou Cicatrizao de Primeira Inteno. A inciso causa a morte de um nmero limitado de clulas epiteliais e do tecido conjuntivo, bem como perturbaes na continuidade da membrana basal epitelial. O estreito espao incisional imediatamente preenchido por sangue coagulado contendo fibrina e clulas sanguneas; a desidratao da superfcie do cogulo forma a conhecida crosta que cobre a ferida. O processo de cicatrizao segue uma srie de passos sequenciais: - Dentro de 24 horas, os neutrfilos aparecem nas margens da inciso, avanando para o cogulo de fibrina; - De 24 a 48 horas, precursores de clulas epiteliais movem-se dos bordos da ferida ao longo das margens cortadas da derme, depositando os componentes da membrana basal ao longo

do seu movimento. Estas clulas fundem-se na linha mdia abaixo da superfcie acidentada, produzindo uma contnua, mas fina camada epitelial que fecha a ferida; - Por volta do 3 dia, os neutrfilos tm sido amplamente substitudos por macrfagos. O Tecido de Granulao progressivamente invade o espao de inciso. As fibras colagnias j esto presentes na margem da inciso, mas inicialmente encontram-se orientados verticalmente e no horizontalmente, formando uma ponte sobre a inciso. A proliferao celular epitelial espessa a camada epidrmica; - Por volta do 5 dia, o espao incisional preenchido por tecido de granulao. A neovascularizao mxima. As fibrilhas de colagnio tornam-se mais abundantes e comeam a formar uma ponte sobre a inciso. A epiderme recupera sua espessura normal, e a diferenciao das clulas superficiais produz uma maturidade estrutural epidrmica, j com uma superfcie de queratinizao. - Durante a 2 semana, h um acumular continuado de colagnio e proliferao de fibroblastos. O infiltrado leucocitrio, edema e aumento da vascularizao acabam por desaparecer. Neste momento, o longo processo de branqueamento comea, derivado da maior acumulao de colagnio no interior da cicatriz incisional, acompanhada da regresso dos canais vasculares; - At ao final do 1 ms, a cicatriz composta por tecido celular desprovido de infiltrado inflamatrio, estando agora coberto por epiderme intacta. Os anexos drmicos que foram destrudos na linha da inciso so permanentemente perdidas. A resistncia ruptura aumenta, mas pode levar meses para que o local da ferida obtenha a sua mxima fora. Cicatrizao de Segunda Inteno

Quando h uma maior perda de clulas e tecidos, o processo de reparao mais complexo. A regenerao de clulas parenquimatosas no pode restaurar completamente a arquitectura original e, portanto, o tecido de granulao cresce abundantemente a partir da margem para concluir a reparao. Esta forma de resoluo referida como Unio Secundria ou Cicatrizao por Segunda Inteno . A Cicatrizao Secundria varia da primria em vrios aspectos: - Inevitavelmente, grandes defeitos teciduais geram um maior cogulo de fibrina que enche o espao; - Os detritos necrticos e o exsudato devem ser removidos; - A reaco inflamatria mais intensa; - Uma maior quantidade de tecido de granulao formado; Talvez a caracterstica que mais claramente distingue a cicatrizao primria da secundrio o fenmeno de Contraco da Ferida, que ocorre em feridas com grande superfcie. Os grandes defeitos na pele de um coelho so reduzidos em cerca de 6 semanas, a 5% a 10% do seu tamanho original, principalmente pela contraco. Os passos iniciais da contraco da ferida envolvem a formao de uma rede de fibroblastos contendo actina nas margens da ferida. A contraco permanente da ferida requerem a aco de fibroblastos alterados, passando a designar-se miofibroblastos, cujas caractersticas so idnticas ultra-estrutura das clulas do msculo liso. A contraco destas clulas no local da ferida diminui o espao entre os bordos da ferida cutnea. Para terminar forma-se uma quantidade substancial de tecido cicatricional e d-se o adelgaamento da epiderme adjacente.

Resistncia da Cicatriz Quando as suturas so removidas, geralmente no final da primeira semana, a resistncia da ferida de aproximadamente 10% do que a da pele intacta, mas a fora aumenta rapidamente durante as prximas 4 semanas. Esta taxa de aumento diminui aproximadamente no 3 ms aps a primeira inciso, e atinge um plat perto dos 70% a 80% da fora de traco da pele intacta, uma condio que pode persistir para toda vida. A recuperao da ruptura resulta do excesso de sntese de colagnio, e numa diminuio da sua degradao durante os 2 primeiros meses, e mais tarde a partir de modificaes estruturais das fibras colagnias. Factores Locais e Sistmicos que Influenciam a Cicatrizao Os Factores Sistmicos que influenciam a cicatrizao incluem os seguintes: - A Nutrio tem profundos efeitos sobre a cicatrizao de feridas. Deficincia protica, por exemplo, e particularmente vitamina C, inibe a sntese de colagnio e atrasa a cicatrizao; - O Estado Metablico pode alterar cicatrizao. A diabetes mellitus, por exemplo, est associada a um atraso na reparao, como consequncia da microangiopatia que uma caracterstica frequente nesta doena - Estado Circulatrio pode modular a cicatrizao. O suprimento sanguneo inadequado, habitualmente causado por arteriosclerose ou aletraes venosas que atrasam a drenagem venosa, tambm podem prejudicar a cicatrizao; - Hormonas, como os glicocorticides, tm efeitos anti-inflamatrios bem documentados que influenciam diversos componentes da inflamao. Estes agentes tambm podem inibir a sntese de colagnio; Os Factores Locais que influenciam a cicatrizao incluem os seguintes: - A infeco a mais importante causa de atraso na cicatrizao, pois origina uma leso tecidual e inflamao persistentes; - Factores Mecnicos, tais como o movimento das feridas, pode atrasar a reparao, atravs da compresso dos vasos sanguneos e da separao das margens da ferida; - Corpos Estranhos, como suturas desnecessrias ou fragmentos de ao, vidro, ou mesmo osso, constituem obstculos resoluo. - Tamanho, localizao e tipo de leso influenciam a cicatrizao. Ferimentos em reas ricamente vascularizados, como o rosto, curam mais rapidamente do que aqueles em reas pobremente vascularizada, como o p. Pequenos ferimentos incisionais curam mais rapidamente e com menos formao cicatriz do que grandes feridas excisionais ou feridas causadas por trauma. Complicaes do Processo de Cicatrizao da Pele Complicaes na cicatrizao de feridas podem surgir a partir de anormalidades em qualquer um dos componentes bsicos do processo de reparao. Estas aberraes podem ser agrupadas em trs categorias gerais: - Deficiente Formao da Cicatriz; - Formao excessiva dos componentes de reparao; - Formao de Contracturas. A Formao Inadequada de tecido de granulao ou estrutura alterada de uma cicatriz podem levar a dois

tipos de complicaes: deiscncia da ferida e ulcerao. As deiscncias ou rupturas de uma ferida so mais comum aps uma cirurgia abdominal e devem-se ao aumento da presso abdominal. Este stress mecnico sobre a ferida abdominal pode ser gerado por vmitos, tosse, ou leo. Os ferimentos podem ulceram devido vascularizao inadequada durante a cicatrizao. Por exemplo, feridas nas extremidades inferiores em indivduos com doena aterosclertica vascular perifrica tipicamente ulceram. Feridas que no saram tambm formam reas desprovidas de sensao, estas lceras neuropticas so ocasionalmente observados em pacientes com neuropatia perifrica diabtica. A Formao Excessiva dos componentes do processo de reparao tambm pode complicar a cicatrizao. As aberraes de crescimento podem ocorrer mesmo em casos que inicialmente comeam com uma normal cicatrizao. O acumular de quantidades excessivas de colagnio pode dar origem a uma Cicatriz Hipertrfica, se o tecido cicatricial cresce para alm das fronteiras da ferida original e no regride, designa-se um Quelide. A formao de quelides parece ser uma predisposio individual, e por razes desconhecidas esta alterao algo mais comum em Africano-Americanos. Outro desvio na cicatrizao de feridas a formao de quantidades excessivas de tecido de granulao, que ultrapassa superiormente o nvel da pele circundante - Granulao Exuberante. Finalmente, apesar de muito raro, algumas cicatrizes incisionais ou leses traumticas podem ser seguidas por uma proliferao exuberante de fibroblastos o e de outros elementos do tecido conjuntivo, que possam, de facto, reaparecer aps exciso - Desmoides ou Fibromatose Agressiva. Estas leses encontram-se no interface entre proliferaes benignas e malignas. A contraco do tamanho de uma ferida uma parte importante do processo de cicatrizao normal. Um exagero deste processo denominado de Contractura, originando deformidades da ferida e dos tecidos circundantes. Contracturas so particularmente propensas a desenvolverem-se nas palmas das mos, plantas dos ps e face anterior do trax. As Contracturas so frequentemente observadas aps queimaduras graves e podem comprometer o movimento das articulaes. Fibrose Os mecanismos subjacentes formao de uma cicatriz incluem a proliferao celular, interaces clula-clula, interaces clula-matriz e deposio da MEC. Este mecanismos so semelhantes aos que ocorrem na fibrose associada a doenas inflamatrias crnicas, como a artrite reumatide, fibrose pulmonar, e cirrose heptica. Em contraste com a cicatrizao ordenada, estas doenas esto associadas com a persistncia do estmulo inicial para a fibrose ou para o desenvolver de reaces imunitrios e auto-imunitrios. Nestas reaces, a interaco linfcitos-moncitos sustentam a sntese e a secreo de factores de crescimento e citocinas fibrognicas, enzimas proteolticas, e outras molculas biologicamente activas. A degradao do colagnio por colagenases importante na remodelao da cicatrizao normal de feridas. Na cirrose heptica causada pelo alcoolismo crnico ou infeco com o vrus da hepatite B ou C, as clulas estreladas hepticas activadas, iniciando a produo de colagnio. A deposio de colagnio no parnquima heptico e as alteraes na estrutura dos sinusides causados pela

deposio de componentes da MEC, alteraram de forma drstica a estrutura e funo heptica, conduzindo cirrose heptica.

A Fibrose uma caracterstica marcante da doena pulmonar intersticial crnica, conhecida como pneumoconiose, causada pela inalao de poeiras minerais. Nestas condies, que geralmente so a consequncia da inalao de carvo, amianto ou de slica, os macrfagos desempenham um papel importante na fibrognese. Estas clulas so activadas pelas partculas minerais e secretam citocinas e factores de crescimento que promovem a fibrose. A fibrose mais marcada nos casos em que se deve a inalao de slica. Uma causa comum de fibrose a radiao ionizante aplicada sobre um rgo, utilizado para tratamento do cancro. Na pancreatite crnica, repetidos surtos de inflamao aguda pancretica levam perda de clulas acinares pancreticas e substituio por tecido fibroso.

Lmina C1
Dados Clnicos: Rapaz, 14 anos, com dor localizada no epigastro e com posterior localizao na fossa ilaca direita, febre e nuseas.

Teoria Apendicite Aguda

A inflamao do apndice est associada obstruo em 50 a 80% dos casos, geralmente por causa de um fecalito e, menos comummente, por um clculo biliar, tumor ou uma bola de vermes (enterobius vermicularis). A secreo continuada de fluido mucinosonas vsceras obstrudas provavelmente leva a crescente aumento da presso intraluminal, o que causa colapso final da drenagem venosa. A leso isqumica, ento, favorece a proliferao bacteriana acrescida de edema e exsudato inflamatrios, o que atrapalha ainda mais o suprimento sanguneo. No obstante, uma minoria significativa de apndices inflamados no mostra obstruo do lmen, e a patognese da sua inflamao permanece desconhecida. Morfologia: Nos estgios mais precoces, somente um exsudato neutroflico pode ser encontrado atravs da mucosa, submucosa e muscular. Os vasos subserosos so congestionados e frequentemente existe modesto infiltrado neutroflico perivascular. A reaco inflamatria transforma a serosa brilhante normal numa membrana vermelha, opaca e granular; esta transformao significa apendicite aguda incipiente para o cirurgio. Num estgio posterior, um exsudato neutroflico importante gera uma reaco fibrinopurulenta sobre a serosa. Conforme o processo inflamatrio evolui, ocorre formao de abcesso dentro da parede, junto com ulceraes e focos de necrose supurativa na mucosa. Este estado constitui a apendicite supurada aguda. Um compromisso posterior do apndice leva a grandes reas de ulcerao verde-hemorrgica da mucosa e de necrose gangrenosa negro-esverdeada atravs da parede, estendendo-se serosa, criando uma apendicite gangrenosa aguda, a qual complica rapidamente com ruptura e peritonite supurada. O critrio histolgico para o diagnstico da apendicite aguda o infiltrado neutroflico da camada muscular. Geralmente, neutrfilos e ulceraes tambm existem dentro da mucosa. Como a drenagem de um exsudato em direco ao apndice, a partie de uma infeco do tracto alimentar, tambm pode causar infiltrado neutroflico mucoso, a evidncia de inflamao da parede muscular um requisito para o diagnstico.
Resoluo 1 Identifica o rgo. Justifica enumerando quais os aspectos histolgicos que corroboram a tua afirmao.

Apndice cecal. Apresenta as mesmas camadas comuns ao intestino (mucosa, submucosa, muscular e serosa) e a sua mucosa semelhante do clon, com a diferena de no ter microvilosidades, ter criptas tubulares rectas e apresentar grande quantidade de tecido linfide na mucosa e submucosa, formand uma camada inteira de folculos germinativos. Nos idosos, diferentemente do que se observa na figura, o apndice torna-se mais fibroso e/ou obliterado. 2 Quais so as alteraes patolgicas presentes? Exsudato de neutrfilos na mucosa, submucosa e muscular (exsudato transmural), a eroso do epitlio, o ingurgitamento dos vasos e algumas reas necrosadas, a obstruo do lmen por um exsudato purulento e hialino (a parte eosinfila no lmen pode ser tambm resultado da descamao e ulcerao do epitlio). Na serosa (mesoapndice) tambm existem alguns neutrfilos, mas em menor quantidade. 3 Qual ou quais so as camadas mais afectadas? A mucosa e a submucosa 4 A presena de infiltrado neutroflico na camada muscular permite diagnosticar uma apendicite aguda. 5 Qual a etiologia e complicaes mais frequentes deste quadro clnico? Porqu? Em 50 a 80% dos casos devida obstruo por fecalito (maioritariamente sementes) ou, mais raramente, clculo bilar, tumores ou bola de vermes (enteroius vermicularis), desencadeando um aumento da secreo mucosa pelas glndulas do tubo obstrudo, aumentando a presso intraluminal e contribuindo para o colapso da drenagem venosa. A isqumia favorece a proliferao bacteriana e a acumulao de exsudato inflamatrio e edema. As complicaes mais frequentes so a perfurao do apndice e a peritonite. Tambm pode haver pileflebite com trombose da drenagem venosa portal, abcesso heptico e bacterimia. Evoluo para necrose; peritonite do tipo purulento (do tipo bacteriano) caso a necrose seja transmural.

Lmina C2
Dados Clnicos: Homem obeso com episdios recorrentes de dores no hipocndrio direito acompanhados por vmitos. Na ecografia abdominal so identificadas vrias formaes nodulares localizadas no hipocndrio direito.

Teoria Colecistite Crnica

A colecistite crnica pode ser uma sequela de ataques reptidos de colecistite aguda branda a grave, mas em muitas oportunidades ela desenvolve-se na ausncia aprente de ataques antecedentes. Como se associa a collitase em mais de 90% dos casos, as populaes de doentes so as mesmas que dessa ltima condio (sexo feminino, 25 a 30% a partir dos 80 anos). A evoluo da colecistite crnica obscura, pelo facto de no estar claro que clculos biliares desempenhem um papel directo na iniciao da inflamao ou no desenvolvimento da dor, particularmente porque a colecistite acalculosa crnica exibe sintomas e histologia semelhantes s da forma calculosa. Sem dvida, a supersaturao da blis predispe a ambas, a inflamao crnica e, na maioria dos casos, a formao de clculos. Microorganismos, usualmente E.coli e enterococos, podem ser cultivadosna blis em cerca de um tero dos casos. Diferentemente da colecistite calculosa aguda, a obstruo da sada da vescula no um requisito. No obstante, os sintomas de colecistite crnica calculosa so semelhantes aos da forma aguda e variam entre clica biliar e dor indolente no quadrante superior direito e desconforto epigstrico. Uma vez que a maioria das vesculas biliares que so removidas em cirurgia electiva para clculos biliares exibem caractersticas de colecistite crnica, deve concluir-se que os sintomas biliares muitas vezes emergem aps a coexistncia, durante longo prazo, de clculos biliares e inflamao de baixo grau. Morfologia: As alteraes morfolgicas na colecistite crnica so extremamente variveis e, s vezes, mnimas. A serosa geralmente lisa e brilhante, mas pode estar sem brilho por causa de fibrose subserosa. Aderncias fibrosas densas podem restar como sequelas de inflamao aguda preexistente. Em cortes, a parede est variavelmente espessada, poucas vezes mais que trs vezes o normal. A parede tem uma aparncia branco-acinzentada opaca e pode ser menos flexvel que o normal. No caso no-complicado, o lmen contm blis mucide razoavelmente clara, amarelo-esverdeada, e em geral, clculos. A prpria mucosa costuma estar preservada. Ao exame histolgico, o grau de inflamao varivel. Nos casos mais brandos, apenas linfcitos esparsos, clulas plasmticas e macrfagos so encontrados na mucosa e no tecido fibroso subseroso. Nos casos mais desenvolvidos, h acentuada fibrose subepitelial e subserosa, acompanhada de infiltrao de clulas mononucleares. Proliferao reactiva da

mucosa e fuso das pregas mucosas podem dar origem a criptas sepultadas de epitlio dentro da parede da vescula. Recessos do epitlio mucoso atravs da parede (seios de RokitanskyAschoff) podem ser muito proeminentes. A sobreposio de alteraes inflamatrias agudas significa exacerbao de uma vescula biliar cronicamente lesada anterirmente. Em casos raros, calcificao distrfica extensa dentro da parede vesicular pode induzir uma vescula de porcelana, notvel por uma incidncia acentuadamente aumentada de cancro associada. A colecistite xantogranulomatosa tambm uma condio rara na qual a vescula est contrada, nodular e cronicamente inflamada com focos de necrose e hemorragia. Abundantes macrfagos atulhados de lipidos esto misturados a uma resposta exuberante de tecido fibroso, resultando numa parede maciamente espessada. Clculos em geral esto presentes. Essa condio rara pode ser confundida macroscopicamente com um neoplasma maligno. Finalmente, uma vescula biliar atrfica, cronicamente obstruda pode conter somente secrees claras, uma condio conhecida como hidropisia da vescula biliar.
Resoluo 1 Identifique o rgo. Que processo indicam as alteraes do rgo? Vescula biliar. Colecistite crnica. 2 O seu diagnstico baseia-se nas seguintes alteraes histolgicas predominantes. Existncia de infiltrado de mononucleares, fibrose e espessamento da muscular. 3 Como se denomina a formao observada em B. Seios de Rokitansky-Aschoff. 4 Qual o mecanismo/alterao responsvel pelos achados postos em evidncia em D e E. As condies observadas so figuras pseudo-geomtricas (cristais) rodeadas de clulas gigantes. Chamase colesterolose, fenmeno no directamente associado formao de clculos e que deriva do colesterol que entra no lmen da vescula para troca livre, sendo depois esterificado, facto este que exacerbado quando a produo heptica de colesterol est aumentada, acumulando-se estes na lmina prpria da vescula biliar e condicionando uma reaco inflamatria de corpo estranho, produzindo um padro que observvel na mucosa (vescula em morango), marcado por pequenos pontos amarelos. Tambm pode ser devido proliferao reactiva da mucosa e fuso de suas pregas, que podem dar origem a estas criptas intraparietais. 5 Quais as complicaes associadas a este quadro clnico-patolgico. Superinfeco bacteriana com colangite ou sepsis (colecistite crnica agudizada), perfurao da vescula e abcesso local ou peritonite difusa, abcessos murais ou intraluminais, empiema, fstula bilioentrica (colecistoentrica), neoplasia, agravamento com descompensao cardaca, pulmonar, renal e heptica. 6 Enumere os factores de risco para esta condio (presente e ausentes nesta histria). Presente obesidade; Ausentes sexo feminino, anticoncepcionais e gravidez, demografia (Europa Norte, Amrica do Norte e Sul, Nativos Americanos e Mxico-americanos), idade avanada, reduo rpida de peso, estase da vescula biliar, erros inatos do metabolismo dos cidos biliares e sndromes de hiperlipidmia.

Lmina C3
Dados Clnicos: Mulher, 35 anos, astenia, febrcula e dificuldade respiratria h 6 meses.

Teoria Sarcoidose

A sarcoidose uma doena sistmica de causa desconhecida, caracterizada por granulomas no-caseosos em muitos tecidos e rgos. Apresenta-se em muitos padres clnicos, porm a linfadenopatia hilar bilateral ou o envolvimento pulmonar so visveis nas radiografias de trax de 90% dos casos. Como outras doenas, incluindo as infeces micobacterianas e fngicas e a beriliose, podem produzir tambm granulomas no-caseosos (duros), o diagnstico histolgico da sarcoidose feito por excluso. Apesar de a etiologia da sarcoidose permanecer desconhecida, vrias linhas de evidncias sugerem que esta seja uma doena de regulao imune desordenada em indivduos geneticamente predispostos a certos agentes ambientais. Existem vrias anormalidades imunolgicas no meio local dos granulomas sarcides que sugerem o desenvolvimento de uma resposta mediada por clulas para um antignio no-identificado. O processo dirigido pelas clulas T helper CD4+. MORFOLOGIA: Histologicamente, todos os tecidos envolvidos demonstram os clssicos granulomas no-caseosos, cada um composto de um agregado de clulas epiteliides firmemente agrupadas, geralmente com clulas gigantes tipo Langhans ou tipo corpo estranho. A necrose central incomum. Com a cronicidade, os granulomas podem tornar-se encapsulados dentro de bordos fibrosos e eventualmente podem ser substitudos por cicatrizes fibrosas hialinas. Duas outras caractersticas microscpicas esto presentes nos granulomas: 1) concrees laminadas compostas de clcio e protenas conhecidas como corpos de Schaumann e 2) incluses estreladas conhecidas como corpos asterides encontrados dentro de clulas gigantes presentes em aproximadamente 60% dos granulomas. Apesar de caractersticos, esses achados microscpicos no so patognomnicos de sarcoidose porque os asterides e os corpos de Schaumann podem ser encontrados noutras doenas granulomatosas (p. ex. tuberculose). O envolvimento patolgico de virtualmente todos os rgos do corpo citado uma vez ou outra.
Resoluo 1 Qual o go que est a observar? Trata-se de um gnglio linftico com granulomas e clulas gigantes rodeadas por linfcitos.

2 Identifique a alterao histolgica presente. Como se denomina a estrutura histolgica que permite o diagnstico? A alterao histolgica presente uma inflamao crnica. A estrutura histolgica que permite o diagnstico o granuloma, composto por linfcitos e histicitos (citoplasma maior e mais eosinfilo). 3 A presena das clulas identificveis em C permite-lhe um diagnstico etiolgico? No, a simples presena de clulas gigantes no faz o diagnstico etiolgico. 4 Classifica este processo patolgico como linfadenite granulomatosa crnica (invaso de seios subcorticais por inflamao). 5 Quais so as causas mais frequentes para este tipo de leso? Infeco por micobactrias e reaces de corpo estranho. 6 No presente caso, qual o diagnstico mais provvel? Justifique. Sarcoidose porque os granulomas so muito numerosos e sem evidncia de necrose caseosa. [DD: Faz-se o teste com Ziel-Nilson (colorao cido-resistente, com azul de metileno, fuscina e lcool-cido) para descartar a tuberculose. Num Z-N negativo, na presena de pouca necrose (como o caso), recorre-se histria clnica para descartar a beriliose]

Lmina C4
Dados Clnicos: Homem, 55 anos, fumador, com quadro de febre, tosse e expectorao purulenta desde h 3 semanas. Recorreu ao mdico assistente e na auscultao pulmonar foi detectada uma diminuio do murmrio vesicular esquerda.

Teoria Pneumonia Aguda

As pneumonias adquiridas na comunidade podem ser bacterianas ou virais. Geralmente, a infeco bacteriana acompanha uma infeco viral do trato respiratrio superior. A invaso bacteriana do parnquima pulmonar faz com que os alvolos fiquem repletos de exsudato inflamatrio, causando uma consolidao (solidificao) do tecido pulmonar. Variveis como o agente etiolgico especfico (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S. aureus, K.pneumoniae, P.aeruginosa, L.pneumophila), a reaco do hospedeiro e a extenso do envolvimento, determinam a forma precisa da pneumonia. Condies predisponentes incluem os extremos das idades, doenas crnicas (ICC, DPOC, diabetes), deficincias imunes congnitas ou adquiridas e diminuio ou ausncia de funo esplnica. MORFOLOGIA: A pneumonia bacteriana apresenta dois padres macroscpicos de distribuio anatmica: broncopneumonia lobar e pneumonia lobar. A consolidao esparsa do pulmo a caracterstica dominante da broncopneumonia. A pneumonia lobar uma infeco bacteriana aguda que resulta numa consolidao fibrino-supurativa de uma grande poro de um lobo ou de todo um lobo. Essas categorizaes anatmicas, mas ainda clssicas, em geral so de difcil aplicao nos casos individuais porque os padres se sobrepem. O envolvimento esparso pode tornar-se confluente, produzindo uma consolidao lobar virtualmente total; em contraste, a terapia antibitica para efectiva para qualquer forma de pneumonia pode limitar o envolvimento para uma consolidao subtotal. Alm disso, os mesmos organismos podem produzir broncopneumonia num doente, enquanto que num indivduo mais vulnervel pode ocorrer um envolvimento lobar completo. Do ponto de vista clnico, o mais importante a identificao do agente causal e a determinao da extenso da doena. Na pneumonia lobar, quatro estgios de resposta inflamatria so classicamente descritos: congesto, hepatizao vermelha, hepatizao cinzenta e resoluo. No primeiro estgio da congesto, o pulmo est pesado, pastoso e vermelho. Esse estgio caracteriza-se pelo ingurgitamento vascular, lquido intra-alveolar com poucos neutrfilos, em geral com a

presena de numerosas bactrias. O estgio de hepatizao vermelha que se segue caracterizado por uma macia exsudao confluente com hemcias (congesto), neutrfilos e fibrina preenchendo os espaos alveolares. No exame macroscpico, o lobo aparece distintamente vermelho, firme e no-areado, com uma consistncia semelhante do fiado, da o termo hepatizao. O estgio da hepatizao cinzenta segue-se com a desintegrao progressiva das hemcias e a persistncia de um exsudato fibrino-supurativo, gerando a aparncia macroscpica de uma superfcie seca, de colorao marrom-acinzentada. Na fase final de resoluo, o exsudato consolidado dentro dos espaos alveolares sofre digesto enzimtica para produzir restos granulares semilquidos que so reabsorvidos, ingeridos por macrfagos, expectorados ou organizados por fibroblastos que crescem na direco destes detritos. A reaco fibrinosa pleural para a infeco subjacente, em geral presente nos estgios iniciais se a consolidao se estende at superfcie (pleurite), pode paresentar uma resoluo semelhante. Na maioria das vezes, ela sofre organizao, deixando um espessamento fibroso ou adeses permanentes. Focos de brocopneumonia so reas consolidadas de inflamao supurativa aguda. A consolidao pode ser esparsa atravs de um lobo, mas geralmente multilobar e frequentemente bilateral e basal por causa da tendncia de as secrees gravitarem para os lobos inferiores. As leses bem desenvolvidas em geral tm de 3 a 4cm de dimetro, so levemente elevadas, secas, granulares, de colorao cinza-avermelhado para o amarelo e mal delimitadas nas margens. Histologicamente, a reaco muitas vezes desencadeia um exsudato supurativo rico em neutrfilos que preenche os brnquios, bronquolos e espaos alveolares adjacentes. Complicaes da pneumonia incluem: - destruio tecidual e necrose, causando a formo de abcesso (particularmente comum com os pneumococos do tipo 3 ou infeces por Klebsiella); - disseminao da infeco para a cavidade pleural, causando uma reaco fibrino-supurativa intrapleural conhecida como empiema; - organizao do exsudato, que pode converter uma poro do pulmo em tecido slido; - disseminao bacterimica para vlvulas cardacas, pericrdio, crebro, rins, bao ou articulaes, causando abcessos metastticos, endocardite, meningite ou artrite supurativa.

Resoluo 1 Identifica o rgo. Pulmo 2 Quais so as clulas caractersticas desta leso? Neutrfilos como clulas inflamatrias presentes em maior quantidade [caractersticos de pnemonia aguda; no caso de uma pneumonia crnica tratar-se-iam de clulas gigantes multinucleadas que no o caso]. 3 Esta leso evolui em vrias fases. Descreva como ser o aspecto macroscpico desta leso e como se denominaria. Fase de hepatizao cinzenta porque tem aparncia volumosa e cinzenta. Ainda se observam as paredes dos alvolos. [no tenho bem a certeza]

4 Quais so os agentes etiolgicos mais frequentes? Streptococos Pneumoniae, Hamophilus Influenzae, Moroxela Catarrhalis, Staphylococos Aureus, Klebsiella Pneumoniae, Pseudomonas Aeruginosa, Legionella Pneumophila. 5 Qual a evoluo mais provvel desta leso? Organizao do exsudado (parte do pulmo fica slido); pode ocorrer formao de cicatriz nalgumas zonas (em que j houve destruio dos septos interalveolares)

Lmina C5
Dados Clnicos: Mulher, 40 anos, com palpitaes e hipersudao espordicas desde h um ano. Actualmente, tem bcio de aparecimento recente.

Teoria Tiroidite de Hashimoto

A tiroidite de Hashimoto (ou tiroidite linfoctica crica) a causa mais comum de hipotiroidismo em reas do mundo onde os nveis de iodo so adequados. Ela caracterizada pela insuficincia tiroideia gradual devido destruio auto-imune da glndula. A tiroidite de Hashimoto uma doena auto-imune na qual o sistema imune reage contra vrios antignios tiorideus. A sua principal caracterstica a reduo progressiva das clulas epiteliais da tiride (tircitos), que so gradulamente substitudas por um infiltrado de clulas mononucleares e fibrose. Vrios mecanismos imunolgicos podem contribuir para a fibrose. A sensibilizao das clulas T auxiliares CD4+ auto-reactivas aos antignios tiroideus parece ser o evento desencadeante. Os mecanismos efectores da morte dos tircitos incluem os seguintes: morte celular mediada pelas clulas T citotxicas; morte celular mediada por citocinas; e, ligao de anticorpos antitiroideus (anticorpos contra o receptor de TSH, antitiroglobulina e anticorpos antiperoxidade tiroideia) seguida de citotoxicidade mediada por clula dependente de anticorpo (ADCC). MORFOLOGIA: A tiride geralmente apresenta um aumento difuso do seu tamanho, mas em alguns casos pode ver-se um aumento mais localizado. A cpsula est intacta e a glndula encontra-se bem demarcada a partir das estruturas que a cercam. A superfcie de corte plida, bege-amarelada, firme e algo nodular. O exame microscpico revela um extenso infiltrado inflamatrio mononuclear do parnquima contendo linfcitos pequenos, plasmcitos e centros germinativos bem desenvolvidos. Os folculos tiroideus esto atrficos e, em vrias reas, revestidos por clulas epiteliais, que podem ser diferenciadas pela presena de um citoplasma eosinoflico, granular, abundante, sendo chamadas de clulas de Hurthle. Essa uma resposta metaplsica do epitlio cubide, normalmente baixo, leso persistente. Na puno aspirativa com agulha fina, a presena das clulas de Hurthle, juntamente com uma populao heterognea de linfcitos, caracterstica da tiroidite de Hashimoto. Na tiroidite de Hashimoto clssica, o tecido conjuntivo intersticial est aumentado e pode ser abundante. Uma variante fibrosa caracterizada por uma grande atrofia dos folculos tiroideus e uma fibrose densa semelhante a quelide, com a presena de bandas largas de colagneo rodeando o tecido tiroideu residual. Ao contrrio da tiroidite de Reidel, a fibrose no

ultrapassa a cpsula da glndula. O parnquima tiroideu remanescente demonstra caractersticas de uma tiroidite linfoctica crnica.
Resoluo 1 Identifica o rgo. Tiride 2 Refere quais so as principais alteraes presentes. H rebentamento dos folculos tiroideus e atrofia, formao de folculos linfides (inflamao crnica), clulas gigantes e desaparecimento do colide. 3 Como se denominam as estruturas identificadas pelas setas vermelhas? Folculos linfides com centros germinativos. 4 Proponha uma explicao baseada nos aspectos morfolgicos que justifiquem a sintomatologia palpitaes e hipersudao. Dado que existe uma situao de inflamao crnica da glndula tiroideia com desaparecimento do colide, a tiride torna-se mais volumosa e dolorosa e liberta para o sangue uma grande quantidade de hormonas que tinha armazenadas (no h um verdadeiro aumento da produo). Como as hormonas tiroideias aumentam o metabolismo, isso vai conduzir a um aumento da contraco cardaca palpitaes e a um aumento da produo de suor pelas glndulas sudoriparas. Alm disso, o hipertiroidismo secundrio leva activao do SNS. 5 Quais as complicaes desta patologia? Linfomas; Carcinomas (Papilar da Tiroideia); Hipotiroidismo.

Lmina C6
Dados Clnicos: Mulher, 35 anos, aps o diagnstico de melanoma maligno submetida a teraputica de alargamento de exciso cirrgica prvia de melanoma maligno.

Teoria (ver introduo terica sobre Cicatrizao) Resoluo 1 Nesta pele pode identificar a reparao do epitlio por regenerao e do tecido conjuntivo da derme por cicatrizao. 2 Qual a fase de reparao presente nestas imagens? Quais so as clulas mais importantes nesta fase? Porqu? uma fase recente porque ainda se vem macrfagos. Pode dizer-se que se iniciou a deposio de colagnio. As clulas mais importantes so fibroblastos e macrfagos. 3 As clulas assinaladas com a seta vermelha denominam-se por macrfagos e tem funes de reparao para que ocorra a cicatrizao. 4 A seta azul assinala uma formao intra-citoplasmtica. Qual a sua natureza? Corresponde a um ponto de sutura que se tornou contedo de uma clula gigante. 5 O que um quelide? o diagnstico apropriado para esta leso? O quelide uma leso tumoral secundria a traumatismo, resultante de uma formao excessiva de componentes do processo de reparao, excedendo a rea da leso. No incio, geralmente tem cor rsea ou avermelhada adquirindo, mais tarde, cor semelhante pele normal ou escurecida. A regio anterior do trax e os ombros so localizao frequente de quelides. Difere das cicatrizes hipertrficas, nas quais o tecido cicatricial aumentado no excede a localizao do traumatismo e tende a se reduzir com o passar do tempo. No pode ser diagnstico desta situao porque estamos perante uma cicatrizao normal. Neste caso, no houve perda de epitlio, sendo que os bordos da leso coadaptamse.

Lmina C7
Dados Clnicos: Homem, 45 anos, com epigastralgias recorrentes e hematemese sbita e abundante. Recorre ao SU onde efectuada gastrectomia parcial.

Teoria lcera pptica

As lceras ppticas so leses crnicas, geralmente solitrias, que ocorrem em qualquer local do trato gastrointestinal que esteja exposto aco agressiva dos sucos ppticos cidos, sendo mais frequentes no estmago e duodeno. So definidas histologicamente como aberturas na mucosa do trato alimentar que se estendem atravs da muscular da mucosa em direco submucosa ou mais profundamente. So produzidas por desequilbrios entre os mecanismos de defesa da mucosa gastroduodenal e as foras lesivas, particularmente do cido gstrico e da pepsina. A infeco por H.pylori um importante factor na patognese da lcera pptica. Ocorre em praticamente todos os doentes com lceras duodenais e em cerca de 70% daqueles com lceras gstricas. Outros eventos podem agir isoladamente ou em conjunto com H. pylori na promoo da lcera pptica. A hiperacidez gstrica, quando existe, pode ser fortemente ulcerativa e pode surgir por aumento do nmero de clulas parietais, por aumento da sensibilidade aos estmulos secretores, por aumento da secreo cida basal ou por impedimento da inibio dos mecanismos estimulatrios, como a libertao de gastrina. O uso crnico de AINEs suprime a sntese mucosa de prostaglandina; a aspirina tambm um agente irritante directo. O fumo do tabaco bloqueia o fluxo sanguneo mucoso e a recuperao da mucosa. Outros factores, embora no confirmados, parecem tambm contribuir para o desenvolvimento de lceras ppticas como: lcool, corticoesterides, personalidade e stress psicolgico, MORFOLOGIA: Independentemente do local em que ocorram, as lceras ppticas crnicas tm uma macroscopia tpica facilmente reconhecvel e diagnosticvel. Pequenas leses (<0,3cm) so, provavelmente, eroses superficiais, enquanto que as maiores que 0,6cm so provavelmente lceras. Como as lceras carcinomatosas podem ser menores que 4cm de dimetro e podem estar localizadas em qualquer regio do estmago, o tamanho e a localizao no diferenciam uma lcera benigna de uma maligna. A lcera pptica clssica redonda ou ovalada, bem delimitada e tem paredes lisas. As margens ficam ao mesmo nvel da mucosa adjacente ou so discretamente elevadas. Margens

sobrelevadas so raras na lcera benigna mas so caractersticas da leso maligna. A profundidade destas lceras varia desde leses superficiais envolvendo somente a mucosa e a muscular da mucosa, at lceras profundamente escavadas, com base na muscular prpria. Quando toda a parede perfurada, a base da lcera pode ser o pncreas aderente, a gordura omental ou o fgado. Pode ocorrer perfurao livre para dentro da cavidade peritoneal. A base da lcera pptica lisa e limpa, devido digesto pptica de qualquer exsudato produzido. Nalgumas lceras, vasos sanguneos com trombos (fontes de graves hemorragias) so evidentes na base. A cicatrizao pode envolver toda a espessura do estmago; o enrugamento da mucosa adjacente cria pregas mucosas que se irradiam a partir da cratera como os raios de uma roda. A mucosa gstrica que circunda uma lcera gstrica um pouco edemaciada e avermelhada, devido gastrite que geralemente est presente. A aparncia histolgica varia de uma necrose activa, passando por uma inflamao crnica com cicatrizao at cura. Nas lceras activas, com necrose em andamento, quatro reas so demonstrveis: - a base e as margens tm uma delegada camada superficial de restos fibrinides necrticos no-visveis a olho-nu; - abaixo desta camada, existe uma zona de infiltrado inflamatrio inespecfico, com predomnio de neutrfilos; - nas lceras mais profundas, especialmente na base da lcera, existe um tecido de granulao activo, infiltrado com leuccitos mononucleares; - e, restos de tecido de granulao, numa cicatriz colagnea ou fibrosa mais slida. As paredes dos vasos dentro da rea cicatricial so tipicamente espessados pela inflamao circunjacente e esto ocasionalemtne trombosados.
Resoluo 1 Identifica o rgo. Estmago. Como se denomina esta leso? lcera Pptica. 2 Qual a patognese desta leso? Ocorre quando os mecanismos de defesa esto desregulados em relao aos mecanismos lesivos (necrose da parede gstrica induzida por aco cida seguido de resposta inflamatria aguda, organizao, granulao, formao tecidular e cicatrizao e fibrose). 3 Descreva as caractersticas morfolgicas (A, B, C e D). Quanto lmina A podemos dividi-la em 4 zonas: toalha necrtica; infiltrado inflamatrio agudo; tecido de granulao vascular; e, tecido de granulao fibroso. Em B, detecta-se a presena de uma camada eosinfila contendo restos fibrinides necrticos. Em C, identifica-se uma rea de infiltrado inflamatrio no especifico com neutrfilos predominantes e fibrina que corresponde a uma rea de infiltrado inflamatrio agudo. Em D, verifica-se uma cicatriz fibrosa (tecido de granulao fibroso) com cicatriz colagnica ou mais slida, sendo chamada de lcera calosa quando se apresenta com um exsudado inflamatrio crnico com fibrose. 4 Em E est representado um dos factores etiolgicos mais frequentes (colorao por Giemsa e microscopia electrnica). Qual o agente? Helicobacter pylori 5 Quais so as complicaes que podem resultar da sua presena crnica neste rgo? Hemorragia (quando ocorre necrose da parede de uma artria); perfurao; obstruo por edema ou cicatrizao; neoplasias epiteliais (adenocarcinoma) ou linfides (linfoma de MALT, que evolui para linfoma difuso de grandes clulas).

L6 Alteraes Vasculares
Introduo Terica
A sade das clulas e rgos depende fundamentalmente de uma circulao ininterrupta para levar o oxignio e nutrientes necessrios, bem como para remover os resduos originados. A homeostase normal dos fluidos engloba a manuteno da integridade da parede dos vasos, bem como da presso intravascular e osmolaridade dentro de certos limites fisiolgicos. Alteraes vasculares no volume, presso, ou de teor em protenas, bem como alteraes na funo endotelial, todos estes afectam a circulao de gua atravs da parde dos vasos. A normal homeostase dos fludos inclui ainda o tambm manter do sangue, como um lquido, at que no caso leso seja necessria a formao de um cogulo. Por outro lado a incapacidade de formar um cogulo aps a leso vascular resulta em hemorragia; sangramento local pode comprometer a perfuso regional, enquanto uma hemorragia mais extensa pode resultar em hipotenso e morte. Algumas das falhas na homeostase dos fludos reflectem uma patologia primria no leito vascular ou no sistema de coagulao; outras podem representar uma manifestao secundria de outro processo patolgico.

Edema Aproximadamente 60% da massa corporal magra a gua, dois teros da gua intracelular, e o restante encontra-se no espao extracelular, principalmente como fluido intersticial. O termo Edema significa aumento do lquido nos espaos intersticiais dos tecidos. Alm disso, dependendo do local, coleces lquidas nas diferentes cavidades corporais adquirem diversas designaes hidrotrax, hidropericrdio e hidroperitoneu, sendo o ltimo mais frequentemente denominado por ascite. Anasarca um grave e generalizado edema com demarcado inchao do tecido subcutneo. Em geral, a oposio da presso hidrosttica vascular e da presso plasmtica onctica so os principais factores que regem o movimento de fluidos entre os espaos vascular e intersticial. Normalmente, a sada de fluido para o interstcio a partir do final da microcirculao arteriolar quase equilibrada por influxo no final venular; um pequeno excesso de fluido intersticial drenado pelos linfticos. Qualquer aumento da presso capilar ou diminuio da presso onctica pode resultar num aumento do lquido intersticial. Como o lquido extravascular se acumula, o aumento da presso hidrosttica nos tecidos e a presso onctica podem eventualmente atingir um novo equilbrio, e a gua reentrar para as vnulas. Qualquer excesso de fluido intersticial normalmente removido pela drenagem linftica, finalmente retornando para a corrente sangunea atravs do canal torcico, como seria de esperar, a obstruo linftica tambm ir prejudicar a drenagem do fludo, resultando em edema. Finalmente, uma reteno de sdio primria, na doena renal, originando de igual modo edema nos tecidos. Aumento da Presso Hidrosttica

Aumentos locais na presso hidrosttica podem resultar de efluxo derivado da insuficincia venosa. O aumento generalizado da presso venosa, resultando em edema sistmico, ocorre mais frequentemente na insuficincia cardaca congestiva, onde a funo cardaca do ventrculo direito se encontra comprometida. Embora o aumentado da presso venosa hidrosttica seja importante, a patognese do edema cardaco mais complexa. A insuficincia cardaca congestiva est associada com reduo do dbito cardaco e, portanto, reduzida perfuso renal. Hipoperfuso renal, por sua vez, acciona o eixo renina-angiotensina-aldosterona, induzindo reteno de sdio e gua pelos rins Aldosteronismo Secundrio. Este processo concebido para aumentar o volume intravascular e assim melhorar o dbito cardaco, atravs da lei Frank-Starling, originando o restabelecer da perfuso renal. Se o corao no pode aumentar o dbito cardaco, porm, o excesso de lquido resulta apenas em aumento da carga da presso venosa e, eventualmente edema. Reduo da Presso Onctica Plasmtica A reduo da presso onctica plasmtica pode resultar da perda excessiva ou sntese reduzida de albumina, ou outras protenas do soro responsveis pela manuteno da presso onctica. Uma importante causa de perda de albumina o Sndrome Nefrtico, caracterizado por uma perda da parede capilar glomerular e edema generalizado. A sntese diminuda de albumina surge num contexto de patologia heptica difusa (ex. Cirrose) ou como consequncia da desnutrio protica. Em cada caso, a reduzida presso onctica plasmtica leva a uma passagem de fluido para o espao intersticial e um consequente diminuio do volume plasmtico. previsvel que com a reduo do volume intravascular, consequente hipoperfuso renal e hiperaldosteronismo secundrio surja neste cenrio. O sdio e a gua retidos no conseguem corrigir o volume plasmtico deficitrio, o que se justifica pelo facto de o principal defeito ser a baixa de protenas sricas. Tal como acontece com a insuficincia cardaca congestiva, o edema precipitado pela hipoproteinemia agravado pela reteno de sal e lquidos. Obstruo Linftica A interrupo da drenagem linftica e consequente linfedema geralmente localizado, podendo resultar da obstruo inflamatria ou neoplsica. O exemplo clssico de obstruo linftica de causa inflamatria centra-se nos diversos tipos de filarase, sendo consequncia da infeco parasitria. Nestes casos de filarase, o caso mais complexo e com uma apresentao mais floreada denomina-se elefantase. No carcinoma da mama, infiltrao e obstruo dos linfticos podem causar edema superficial da pele sobrejacente, dando origem aparncia de peau d'orange. Reteno de Sdio e gua A reteno de sdio e gua so claramente factores contributivos em vrias formas de edema, porm, a reteno de sal pode tambm ser uma causa primria de edema. O aumento de sal, com o consequente co-transporte de gua, provoca o aumento da presso hidrosttica e diminuio da presso onctica vascular. A reteno de sdio e gua podem ocorrer com qualquer reduo aguda da funo renal, incluindo glomerulonefrite e insuficincia renal aguda. Morfologia - Edema O Edema mais facilmente reconhecido grosseiramente; microscopicamente o edema geralmente manifesta apenas como uma subtil turgescncia das clulas, com transparncia e separao dos elementos da matriz extracelular. Embora qualquer rgo ou tecido do corpo possa desenvolver edema, mais frequentemente encontrado nos tecidos subcutneos, pulmes e crebro. O edema grave e generalizado denominado anasarca.

O Edema Subcutneo pode ter diferentes distribuies dependendo da causa. Pode ser difuso, ou pode ser relativamente mais visvel nos locais de maior presso hidrosttica. Neste ltimo caso, a distribuio do edema normalmente influenciada pela gravidade e considerada dependente. Os edemas dependentes de partes do corpo (ex. Membro Inferior) so uma caracterstica proeminente da insuficincia cardaca congestiva, especialmente do ventrculo direito. O Edema como resultado de uma disfuno renal ou sndrome nefrtico geralmente mais grave do que o edema cardaco e afecta todas as partes do corpo de forma igual. Pode, no entanto, manifestar-se inicialmente nos tecidos com uma matriz de tecido conjuntivo laxo, tais como as plpebras; O edema periorbital um achado caracterstico da doena renal grave. O Edema Pulmonar um problema clnico comum, normalmente mais visto na definio de insuficincia ventricular esquerda, mas tambm ocorre em Insuficincia Renal, Sndrome de Dificuldade Respiratrio Aguda, Infeces Pulmonares e Reaces de Hipersensibilidade. Os pulmes apresentam duas a trs vezes o seu peso normal, e o seu seccionamento revela um fludo sanguionolento, representando uma mistura de ar, fluido, e extravasamento de glbulos vermelhos. O Edema Cerebral pode ser localizada (ex. Abscesso ou Neoplasia), ou pode ser generalizada (ex. Encefalite, Crises Hipertensivas, ou Obstruo ao Fluxo Venoso). O trauma pode resultar em edema local ou generalizado, dependendo da natureza e extenso da leso. No edema generalizado, o crebro incha na sua totalidade, apresentando sulcos estreitados e circunvuloes distendidas, so ainda visveis sinais de achatamento inflexvel contra o crnio.

Hipermia e Congesto

Os termos Hipermia e Congesto ambos indicam um aumento local do volume de sangue em determinado tecido. A hipermia um processo activo resultante do influxo aumentado devido dilatao arteriolar, como no msculo esqueltico durante o exerccio ou em locais de inflamao. O tecido apresenta-se avermelhado devido ao ingurgitamento de vasos com sangue oxigenado. O congestionamento um processo passivo resultante da imparidade do efluxo de um tecido. Pode ocorrer sistemicamente, como na insuficincia cardaca, ou pode ser local, resultante de uma obstruo venosa isolada. O tecido tem uma cor vermelho-azulado cianose -, especialmente nos congestionamentos mais graves que levam ao acumular de hemoglobina desoxigenada nos tecidos afectados. A congesto e edema comummente ocorrem juntos, principalmente no leito capilar onde congestionamentos podem resultar em edema devido ao aumento da transudao de lquido. No congestionamento prolongado, denominado congesto passiva crnica, o imobilismo do sangue mal oxigenado tambm provoca hipxia crnica, o que pode resultar em morte ou degenerao de clulas parenquimatosas. A ruptura capilar nestes locais de congestionamento crnico pode tambm causar pequenos focos de hemorragia; repartio e fagocitose dos restos de glbulos vermelhos pode eventualmente resultar em pequenos aglomerados de macrfagos preenchidos por hemossiderina. Morfologia - Congesto O corte de superfcies hipermiadas ou de tecidos congestionados so hemorrgicos e hmido. Microscopicamente, a Congesto Pulmonar

Aguda caracterizada por capilares alveolares ingurgitados com sangue, pois pode estar associada ao edema septal alveolar e/ou hemorragias focais intra-alveolar. Na Congesto Pulmonar Crnica, os septos esto espessados e fibrticos, os espaos alveolares podem conter numerosos macrfagos carregados de hemossiderina. Na Congesto Heptica Aguda, a veia central e os sinusides esto distendidos devido ao sangue, e podendo mesmo existir degenerao dos hepatcitos centrais; os hepatcitos periportais, so melhor oxigenados devido sua proximidade com as arterolas hepticas, estando expostos a menos hipxia e apenas desenvolvem alteraes gordas. Na Congesto Passiva Crnica do Fgado , as regies centrais dos lbulos hepticos so grosseiramente vermelho-acastanhado e levemente deprimidas, devido acentuada perda de clulas, e so acentuados em redor das zonas de congesto heptica - Fgado em Noz-Moscada. Microscopicamente, h evidncias de necrose centrolobular com perda de hepatcitos e hemorragia, incluindo macrfagos carregados de hemossiderina. Nos casos mais graves, na congesto heptica prolongada, pode at ser grosseiramente evidente fibrose heptica. Porque a poro central do lbulo heptico a ltima a receber sangue, a necrose centrolobular tambm pode ocorrer quando h diminuio do fluxo sanguneo heptico, no existindo a necessidade de congesto heptica anterior.

Hemorragia Hemorragia geralmente indica extravasamento de sangue devido ruptura de um vaso. A ruptura de uma grande artria ou veia quase sempre devido a leso vascular, incluindo trauma, aterosclerose, causas inflamatrias ou eroso neoplsica da parede do vaso. A Hemorragia pode-se manifestar numa variedade de padres, dependendo do tamanho, forma e local de sangramento: - A Hemorragia pode ser externa ou pode ser fechada dentro de um tecido; a acumulao de sangue num tecido referida como um hematoma. Os Hematomas podem ser relactivamente insignificantes (ex. Contuso), ou podem ser suficientemente grandes para serem fatais (ex. Enorme Hematoma Retroperitoneal). - Hemorragias na pele, membranas mucosas, ou superfcies serosas com 1 a 2 mm so indicadas como Petquias e so normalmente associadas o aumento local da presso intravascular, baixa plaquetas trombocitopenia-, defeitos na funo plaquetria uremia -, ou dfice dos factores de coagulao. As petquias encontram muitas vezes associadas a doenas por Meningococos. - Hemorragias ligeiramente maiores ( 3 mm) so designadas Prpuras. Estas podem ser associados com muitas das mesmas doenas que causam petquias e tambm podem surgir como consequncia de trauma, inflamao vascular ou aumento da fragilidade vascular; - Hematomas Subcutneos maiores (> 1 a 2 cm) so denominados Equimoses e so caracteristicamente visto aps o trauma, mas podem ser agravadas por qualquer uma das referidas condies. Os eritrcitos nestes locais hemorragias so degradados e fagocitaram por macrfagos, a hemoglobina (Vermelha e Azul) ento enzimticamente convertida em bilirrubina (Azul-Esverdeada) e, eventualmente, em hemossiderina (Castanho-Dourado), representando o a caracterstica mudana de cor de um hematoma. Grandes acumulaes de sangue nas cavidades do corpo so designados consoante a cavidade de: hemotrax, hemopericrdio, hemoperitoneu, ou hemartrose. Nos doentes com extensa hemorragia ocasionalmente desenvolve-se ictercia devido destruio macia de eritrcitos e libertao sistmica de bilirrubina.

Hemostase e Trombose

A Hemostasia normal o resultado de um conjunto de processos que bem regulados realizam duas funes importantes: - Mantm o sangue fluido, livre de cogulos nos vasos normais; - Estar preparados para induzir uma resposta hemosttica rpida e localizada no local de leso vascular. O estado patolgico oposto ao da hemostasia a Trombose, que pode ser considerado como uma activao inapropriada dos processos normais hemostticos, tais como a formao de um cogulo num vaso ileso de leso ou ocluso trombtica de um vaso aps uma leso de pequenas dimenses. Tanto a hemostasia, como a trombose so reguladas por trs componentes principais: a parede vascular, as plaquetas e a cascata de coagulao. Hemostase Normal Aps a leso inicial, h um breve perodo de vasoconstrio arteriolar, em grande parte atribuvel a mecanismos reflexos neurognicos e pela secreo aumentada de factores locais, tais como a endotelina. O efeito transitrio, porm, e a hemorragia aumentaria se as plaquetas e o sistema de coagulao no fossem activados. A Leso Endotelial expe a Matriz Extracelular Sub-Endotelial altamente trombognica, permitindo que as plaquetas adiram e se tornem activas, ou seja, sofram uma alterao na sua forma e libertem os seus grnulos secretores. Minutos aps estes fenmenos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais agregao - para formar um tampo hemosttico, este processo denomina-se de Hemostase Primria. O Factor Tecidual, um factor pr-coagulante vinculado membrana sintetizado pelo endotlio, tambm exposto no local da leso. Este factor actua em conjunto com os factores secretados pelas plaquetas para activar a cascata de coagulao, culminando com a activao da trombina. Por sua vez, a trombina converte o fibrinognio solvel circulante em fibrina insolvel, resultando na deposio local de fibrina. A trombina tambm induz um maior recrutamento plaquetrio e consequente libertao de grnulos. Esta sequncia Hemostase Secundria - demora mais tempo do que a formao do tampo plaquetrio inicial. Os agregados polimerizados de fibrina e plaquetas formam um tampo slido e permanente para evitar qualquer nova hemorragia. Nesta fase, os mecanismos contra-reguladores (ex. Activador do Plasminognio Tecidular ou t-PA), so activados para limitar o tampo hemosttico.

Endotlio As clulas endoteliais modulam severa e frequentemente os aspectos da hemostasia normal. Por um lado, o fluxo normal do sangue mantido pelas propriedades endoteliais antiplaquetrias, anticoagulantes e fibrinolticas. Por outro lado, aps a leso ou activao, o endotlio passa a exibir vrias actividades pr-coagulantes. O endotlio pode ser activado por agentes infecciosos, factores hemodinmicos, mediadores plasmticos e, mais significativamente, por citocinas. O equilbrio crtico entre as actividades endoteliais antitrombticas e pr-trombticas determina se a formao de trombos, propagao, ou dissoluo ocorre. Propriedades Anti-Trombticas Na maioria das circunstncias, as clulas endoteliais mantm um ambiente propcio para a liquidez do fluxo sanguneo por mecanismos que bloqueiam a adeso e agregao plaquetria, interferindo com a cascata de coagulao, e promovendo activamente a lise dos cogulos: - Efeitos Anti-Plaquetrios, o endotlio intacto impede que as plaquetas e os factores de coagulao plasmticos entrem em contacto com a altamente trombognica MEC Subendotelial. As plaquetas no-activadas no aderem ao endotlio, uma propriedade intrnseca da membrana plasmtica endotelial. Alm disso, mesmo que as plaquetas sejam activadas aps leso focal do endotlio, so impedidas de aderirem ao endotlio em redor pela Protaciclina Endotelial PGI2 e pelo xido ntrico - NO. Ambos os mediadores so potentes vasodilatadores e inibidores da agregao plaquetria. As clulas endoteliais tambm exprimem adenosina difosfatase, que degrada o ADP e, assim, contribui para a inibio da agregao plaquetria; - Efeitos Anti-Coagulantes, estes efeitos so mediados por molculas do tipo-hepatina associadas membrana e pela trombomodulina, um receptor especfico da trombina. As molculas do tipo-hepatina actuam indirectamente, so co-factores que interagem com a antitrombina III para inactivar a trombina - factor Xa - e vrios outros factores de coagulao. A trombomodulina tambm actua indirectamente, ligando-se trombina, convertendo-a de prcoagulante a anti-coagulante, sendo capaz de activar a protena C. A protena C activada, por sua vez, inibe a coagulao por clivagem proteoltica dos factores Va e VIIIa. Este processo exige a presena de protena S, sintetizada pelo endotlio, como um co-factor. O endotlio

tambm uma importante fonte para de Factor Tecidual Inibidor da Via, uma molcula da superfcie celular que complexa e inibe a activao dos factores VIIa e Xa; - Efeitos Fibrinolticos, as clulas endoteliais sintetizam um Activador Tecidual do Plasminognio - t-PA -, promovendo a actividade fibrinoltica para remover os depsitos de fibrina das superfcies endoteliais. Propriedades Pr-Trombticas Embora o endotlio normalmente limite a coagulao sangunea, tambm pode tornar-se prtrombtico, com actividades que afectam as plaquetas, as protenas de coagulao e do sistema fibrinoltico. - Efeitos Plaquetrios, a leso endotelial leva aderncia de plaquetas subjacentes matriz extracelular, o que facilitado pela produo de Factor Endotelial de Von Willebrand (vWF), um co-factor essencial para a ligao das plaquetas colagnio e a outras surperfcies. Deve notar-se que um dos produtos normais do endotlio, no sendo especificamente sintetizado aps leso endotelial; - Efeitos Pr-Coagulantes, as clulas endoteliais tambm so induzidas pela endotoxina bacteriana ou por citocinas a sintetizarem o Factor Tecidual, que, como veremos, activa a Cascata Extrnseca da Coagulao. Por ligao com os Factores IXa e Xa activados, as clulas endoteliais aumentam ainda mais as actividades catalticas destes factores coagulao; - Efeitos Anti-Fibrinolticos, tambm as clulas endoteliais secretam inibidores do Factor Activador do Plasminognio PAIS-, estes inibem a fibrinlise. Em resumo, as clulas endoteliais intactas permitem principalmente inibir a adeso plaquetria e coagulao sangunea. As leses ou activao de clulas endoteliais, porm, resultam num fentipo pr-coagulante que aumenta a formao local de cogulos.

Plaquetas As plaquetas desempenham um papel central em condies normais de hemostase. As plaquetas contm dois tipos especficos de grnulos: - Grnulos - expressam a molcula de adeso P-selectina nas suas membranas e contm Fibrinognio, Fibronectina, Factores V e VIII, Factor Plaquetrio IV, Factor de Crescimento Plaquetrio e TGF- ; - Grnulos ou Densos- contm Nucletidos Adenosina (ADP e ATP), Clcio Ionizado, Histamina, Serotonina e Adrenalina:

Aps a leso vascular, as plaquetas entram em contacto com os componentes da MEC que normalmente esto sequestrados sob um endotlio intacto; estes incluem o colagnio, proteoglicanos, fibronectina, e outras glicoprotenas adesivas. Em contacto com a MEC, as plaquetas sofrer trs reaces: - Alteraes da Aderncia e Forma; - Secreo ou Reaco de Libertao; - Agregao. A Adeso Plaquetria matriz extracelular mediada em grande parte atravs de interaces com vWF, que funciona como uma ponte entre os receptores de superfcie plaquetrios e o colagnio exposto. As deficincias genticas do vWF - Doena de Von Willebrand - ou do Receptor da Glicoprotena Ib (GPIB) Sindrome de Bernard-Soulier - resultam em defeitos na adeso plaquetria e distrbios hemorrgicos. A Secreo ou Reaco de Libertao do contedo de ambos os tipos grnulo ocorre logo aps a adeso. O processo iniciado pela ligao dos agonistas aos receptores de superfcie plaquetrios seguida da fosforilao de protenas intracelulares em cascata. A liberao do contedo dos grnulos especialmente importante porque o clcio necessrio para a cascata de coagulao, e o ADP um potente mediador da agregao plaquetrio. O ADP tambm aumenta ainda mais a ADP libertao por outras plaquetas. Por fim, a activao plaquetria leva expresso de complexos fosfolipdicos na superfcie plaquetria, que fornecem locais de ligao e nucleao para o clcio e factores de coagulao importantes na Activao da Via Intrnseca da Coagulao. A Agregao Plaquetria segue-se aderncia e secreo. Alm do ADP, o Tromboxano A2 (TXA2), com efeitos vasoconstritores, igualmente secretado pelas plaquetas, sendo tambm um importante estmulo para a agregao plaquetria. O ADP e TXA2 originam uma reaco autocataltica, culminando com a ampliao da acumulao plaquetria, permitindo a formao do Tampo Hemosttico Primrio. Esta agregao primria reversvel, mas com a activao da Cascata de Coagulao, a trombina sintetizada. Esta liga-se a um Receptor da Superfcie Plaquetria e, juntamente com o ADP e o TXA2, causam mais agregao. A este processo segue-se a Contraco Plaquetria, criando uma massa de plaquetas irreversivelmente fundida - Metamorfose Viscosa - que constituiu o Tampo Hemosttico Secundrio. Ao mesmo tempo, a trombina converte o fibrinognio em fibrina, dentro e sobre o tampo plaquetrio, permitindo a cimentao das plaquetas no local. A trombina desempenha desta forma um papel central na formao de trombos, e, como tal, um importante alvo teraputico para a modulao do processo trombtico. O fibrinognio no clivado tambm um importante co-factor na agregao plaquetria. A activao das plaquetas pelo ADP induz uma mudana conformacional da superfcie plaquetria para que os receptores GPIIb-IIIa possam vincular-se ao fibrinognio. O fibrinognio vai ento ligar diversas plaquetas para formar grandes agregados. A importncia destas interaces demonstrada pela hemorragia observada em pacientes com alteraes congnitas dos receptores GPIIb-IIIa Trombastenia de Glanzmann. Vale a pena salientar que a Prostaciclina ou PGI2 um potente vasodilatador e inibe a agregao plaquetria, enquanto o TXA2 um potente vasoconstritor e activa a agregao

plaquetria. A interaco da PGI2 e TXA2 requintadamente equilibrada constitui um mecanismo para modular a funo plaquetria humana: no estado normal, ela impede agregao plaquetria intravascular, mas depois da leso endotelial, favorece a formao de tampes hemostticos. Tanto os eritrcitos, como os leuccitos tambm so encontrados nos Tampes Hemostticos; leuccitos aderem s plaquetas atravs da Molcula de Adeso P-Selectina e ao endotlio usando um grande nmero de receptores de adeso, que contribuem para a resposta inflamatria que acompanha trombose. A trombina tambm estimula directamente a adeso dos neutrfilos e moncitos, gerando fragmento de fibrina quimiotticos que so originados a partir da clivagem do fibrinognio. A srie de eventos que ocorrem com as plaquetas pode ser resumida da seguinte forma: - As plaquetas aderem MEC em locais de leso endotelial, tornando-se activas; - Durante a activao, as plaquetas secretam os produtos dos seus grnulos e sintetizam TXA2; - As Plaquetas tambm expem complexos fosfolipdicos que so importantes para a Via Intrnseca da Coagulao; - Endotlio Lesado ou Activado expem o Factor Tecidual, este por sua vez desencadeia a Via Extrnseca da Coagulao; - A Libertao de ADP estimula a formao de um Tampo Hemosttico Primrio, sendo este eventualmente convertido, atravs do ADP, Trombina e TXA2, para um maior e definitivo Tampo Secundrio; - A Deposio de Fibrina e ncoras estabilizam o agregado plaquetrio. Cascata de Coagulao A Cascata de Coagulao constitui o terceiro componente do processo hemosttico e um importante contribuinte para a trombose. Esta cascata consiste essencialmente numa srie de converses enzimticas, transformando prenzimas inactivas em enzimas activas, culminando na formao de trombina. A trombina converte ento o precursor solvel do fibrinognio plasmtico numa protena fibrosa insolvel, a fibrina. Cada reaco na via resulta da montagem de um complexo composto de uma enzima (Factor de Coagulao Activado), um substrato (Forma Pr-Enzimtica do Factor de Coagulao), e um cofactor (Acelerador da Reaco). Tradicionalmente, a coagulao foi dividida numa Via Extrnseca e noutra Intrnseca, convergindo no ponto onde o Factor X activado. A via intrnseca in vitro pode ser iniciada pela activao do Factor de HAGEMAN (Factor XII), enquanto a via extrnseca activada pela Factor Tecidual. No entanto, esta diviso principalmente um artefacto dos ensaios in vitro, existem, na realidade, diversas interconexes entre as duas vias. Alm de catalisar os passos finais da cascata de coagulao, a trombina exerce tambm uma grande variedade de efeitos sobre a vascularizao e inflamao local, participando ainda activamente no limitar da extenso do processo hemosttico. A maioria destes efeitos

induzida atravs da ligao a uma famlia de Receptores Activados por Proteases (PARs). O mecanismo de activao deste receptor extracelular envolve a clivagem final do receptor atravs da actividade proteoltica da trombina. Assim, a interaco da trombina e do seu receptor essencialmente um processo cataltico, o que explica a impressionante potncia de um relativo pequeno nmero de molculas de trombina activada para obter efeitos finais. Uma vez activada, a cascata de coagulao deve ser restrita ao local da leso vascular para impedir a coagulao de toda a rvore vascular. Alm de restringir o factor de activao, a coagulao tambm regulada por trs tipos de anti-coagulantes naturais: - Anti-Trombinas (ex. Anti-Trombina III), inibem a actividade da trombina e outros factores serina-proteases IXa, Xa, XIa e XIIa. A Anti-Trombina III activada pela sua ligao s molculas do tipo-heparina nas clulas endoteliais, da a utilidade clnica da administrao de heparina para minimizar os fenmenos trombticos; - Protenas C e S, duas protenas dependentes da vitamina K, sendo caracterizadas pela sua capacidade de inactivar os Factores Va e VIIIa; - Factor Tecidual Inibidor da Via, uma protena secretada pela endotlio, formando complexos com o Factor Xa e o Factor Tecidual-VIIa, inactivando-os rapidamente para limitar a coagulao. Alm de induzir coagulao, activao da cascata da coagulao tambm define um movimento da cascata fibrinoltica, esta ir limitar o tamanho final do cogulo. Esta aco deve-se principalmente sntese de plasmina. A Plasmina derivada da degradao enzimtica do seu precursor inactivo, o plasminognio. Esta molcula decompe a fibrina e interfere com a sua polimerizao. Os produtos resultantes da clivagem da fibrina FSPs tambm podem agir como Anti-Coagulantes fracos. Qualquer plasmina livre forma rapidamente complexos com o 2-inibidor da plasmina, sendo inactivado.

Clulas endoteliais ainda modulam o equilbrio coagulao/anti-coagulao, libertando Inibidores do Activador do Plasminognio (PAIS); a fibrinlise deste blocos pela inibio da ligao do t-PA fibrina, conferem um efeito global pr-coagulante. A concentrao dos PAIS encontra-se aumentada na presena trombina, bem como de algumas citocinas e provavelmente desempenham um papel no desenrolar da trombose intravascular que acompanha as inflamaes graves.

Trombose Patognese Existem trs factores principais que predispem formao de trombos - Trade Virchow: - Leso Endotelial; - Estase ou Turbulncia do Fluxo Sanguneo; - Hipercoagulabilidade Sangunea.

Leso Endotelial Este talvez um dos factores dominantes, sendo que, por si s pode levar trombose. particularmente importante para a formao de trombos que ocorrem no corao ou na circulao arterial, quando a presena de volumes sanguneos elevados possam impedir a coagulao, impedindo adeso plaquetria ou diluindo os factores de coagulao. Assim, a formao de trombos dentro das cavidades cardacas, juntamente com as placas aterosclerticas ulceradas nas artrias, ou em locais de leso vascular traumtica ou inflamatria, so em grande devido leso endotelial. A perda fsica do endotlio leva exposio dos componentes da MEC sub-endoteliais, promovendo a adeso plaquetria e a libertao de Factor Tecidual, conduzindo ao esgotamento local de PGI2 e PAs. No entanto, importante salientar que no necessrio leso ou perturbao fsica do endotlio para que se desenvolva trombose, qualquer perturbao no equilbrio dinmico do efeitos pr e antatrombticos do endotlio pode influenciar eventos locais coagulao. A disfuno endotelial, apesar de no existir perda celular, pode ocorrer devido ao stress hemodinmico na hipertenso arterial, fluxo turbulento juntamente com insuficincia valvular, ou na presena de endotoxina bacteriana. Alteraes no Normal Fluxo Sanguneo A turbulncia contribui para a trombose arterial e cardaca por causar leso ou disfuno endotelial, bem como atravs da formao de contra-correntes locais e zonas de estase; sendo que a estase se apresenta como um importante factor no desenvolvimento da trombose venosa. O fluxo sanguneo normal laminar, de tal modo que as plaquetas localizam-se centralmente no lumn vascular, estando por isso separadas do endotlio por uma zona de movimento lento e claro do plasma. A Estase e a Turbulncia, por conseguinte, perturbam o fluxo laminar e conduzem as plaquetas ao contacto com o endotlio, evitam a diluio dos factores de coagulao, retardam o fluxo dos factores inibidores de coagulao e permitir a acumulao de trombos, por fim, promovem a activao das clulas endoteliais, predispondo trombose local e adeso leuccitrias. A turbulncia e a estase claramente contribuem para a trombose num grande nmero de situaes clnicas. As placas aterosclerticas ulceradas no s expem a MEC sub-endotelial, mas tambm so fontes de turbulncia; enfartes do miocrdio no s esto associados a leso endotelial, mas tambm originam regies do miocrdio no-contrcteis, adicionando um elemento de estase na formao de trombos murais; a estenose da valva mitral resulta numa dilatao da aurcula esquerda, que em conjunto com fibrilao auricular, origina um local de profunda estase e uma localizao privilegiada para a formao de trombos. Hipercoagulabilidade A Hipercoagulabilidade contribui para estados trombticos com menor frequncia, mas , contudo, um componente importante na equao. vagamente definido como qualquer alterao na cascata de coagulao que predispe trombose. As causas de hipercoagulabilidade podem ser alteraes primrias/genticas e secundria/adquiridas. Nas causas de hipercoagulabilidade herdada, as mutaes no gene do FaCtor V e no gene da Pr-Trombina so as mais comuns. Cerca de 2% a 15% dos caucasianos possuem uma mutao especfica no factor V, que conduz a uma resistncia inactivao do factor V mediada pela protena C, promovendo a coagulao. A mudana de um nico nucleotdeo na regio 3'-UTR no gene da pr-trombina gene bastante comum - 1% a 2% da populao -, estando associada a elevados nveis de prtrombina e um risco de trombose superior em quase trs vezes. Nveis elevados homocistena contribuem para a trombose venosa e arterial, bem como para o desenvolvimento da aterosclerose. Este efeito deve-se provavelmente devido inibio da Anti-Trombina III e a Trombomodulina Endotelial.

Embora individualmente estas alteraes hereditrias sejam pouco frequentes, colectivamente so significativas, por duas razes. Primeiro, as mutaes subjacentes a estas trombofilias herdadas podem ser co-herdado, e o efeito de ter duas mutaes sobre o risco de trombose muito mais do que o risco aditivo. Em segundo lugar, as pessoas com essas mutaes tm um risco muito maior do que indivduos normais de desenvolver trombose venosa quando adquiridas causas de hipercoagulabilidade, como a gravidez. A hipercoagulabilidade herdada definida por pacientes com idade inferior a 50 anos que se apresentam com trombose na ausncia de qualquer predisposio adquirida. Ao contrrio destas doenas hereditrias pouco comuns, a patognese dos distrbios trombticos adquiridos so muito mais frequente numa srie de cenrios clnicos, no entanto caracterizam-se por serem mais complexos e multifactoriais. Em algumas situaes factores como a estase ou leso vascular podem ser os factores mais importante, noutros casos (ex. contraceptivos orais e o estado hiperestrognico da gravidez) a hipercoagulabilidade pode ser parcialmente causada pelo aumento da sntese heptica de muitos factores de coagulao e da reduzida sntese de anti-trombina III. Entre as causas de distrbios trombticos adquiridos, a Sndrome de Trombocitopenia Induzida por Heparina [ocorre em cerca de 5% da populao, esta sndrome ocorre quando a administrao de heparina no fraccionada induz a formao de anticorpos que se ligam a complexos moleculares de heparina e ao factor plaquetrio. Este anticorpo tambm pode ligar-se a complexos similares presentes nas superfcies endotelial e plaquetria, resultando n ativao plaquetria, leso endotelial, e um estado pr-trombtico] e a Sndrome do Anticorpo Anti-Fosfolpidos [esta caracteriza-se por altos ttulos de anticorpos circulantes dirigidos contra fosfolpidos aninicos (ex. cardiolipina e pr-trombina). Os pacientes com anticorpos anti-cardiolipina tm tambm um falso-positivo no teste sorolgico para sfilis. In vitro estes anticorpos interferem com a organizao dos complexos fosfolipdicos e, assim, inibem a coagulao. No entanto, in vivo, os anticorpos induzem um estado de hipercoagulabilidade] merecem uma ateno especial. Morfologia - Trombose Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular: dentro das cavidades cardacas, nas cspides valvares, ou em artrias, veias ou capilares. Tm um tamanho e forma varivel, dependendo do local de origem e as circunstncias que levaram ao seu desenvolvimento. Os Trombos Arteriais ou Cardacos geralmente formam-se num local de leso endotelial (ex. placas aterosclerticas) ou turbulncia; Os Trombos Venoso caracteristicamente surgem em locais de estase. A propagao da cauda do trombo, que se d no sentido do fluxo sanguneo, pode no estar bem fixa e, em particular nas veias, propensa fragmentao, e consequente criao de um mbolo. Os Trombos Arteriais, quando formados no corao ou aorta, os trombos podem ter grosseiramente uma aparncia laminar - Linhas de Zahn; estes so produzidos por camadas alternadas de plaquetas e fibrina (cor clara) misturados com algumas camadas mais escuras contendo mais glbulos vermelhos (cor escura). Linhas de Zahn so significativos apenas na medida em que implica uma trombose no local do fluxo sanguneo, em veias ou nas pequenas artrias, as lminas no so tipicamente to evidente, e, na verdade, um trombo formado no fluxo de sangue venoso normalmente assemelha-se a sangue coagulado. No entanto, uma avaliao cuidadosa revela geralmente uma aparncia irregular, com lminas mal-definidas. Quando surgem nas cavidades cardacas ou no lmen da aorta, costumam aderir parede da estrutura subjacente e so denominados trombos murais. A contraco miocrdica anormal (ex.arritmias, cardiomiopatia dilatada, ou enfarte do miocrdio) leva a trombos murais cardacos, enquanto a placa aterosclertica ulcerada e dilatao aneurismtica da aorta so os precursores formao de trombos. Arteriopatias Oclusivas so geralmente devido a trombos, os stios mais comuns, em ordem decrescente, so coronrias, cerebral e artrias femoral. O trombo geralmente sobreposto a

uma placa aterosclertica, embora outras formas de leso vascular (ex. vasculite e traumatismos) podem estar envolvidos. Os trombos so tipicamente firmemente aderentes parede arterial e ao corte apresentam-se de cor cinza-branca e friveis, composto por um emaranhado de plaquetas, fibrina, hemcias e leuccitos. A Trombose Venosa, ou Flebotrombose, quase invariavelmente oclusiva.A flebotrombose mais frequentemente afecta as veias dos membros inferiores (90% dos casos). Com menos frequncia, podem desenvolver trombos venosos nos membros superiores, plexo periprosttico, ou do ovrio e nas veias peri-uterinas; em circunstncias especiais, podem ser encontrados nos seios durais, na veia porta, ou as veias hepticas. Na autpsia, post-mortem cogulos podem ser confundidos com trombos venosos. Em circunstncias especiais, podem formar-se trombos nas vlvulas cardacas. As infeces bacterianas ou fngicas por via sangunea podem criar um ponto de apoio, levando a danos na vlvula e ao desenvolvimento de grandes massas trombticas, ou vegetaes. Vegetaes estreis tambm podem desenvolver-se em vlvulas no infectadas, originando estados de hipercoagulabilidade em alguns pacientes - Endocardite Trombtica No-Bacteriana. Destino do Trombo Se um paciente sobrevive aos efeitos imediatos de uma obstruo vascular trombtica, os trombos podem sofrer um de quatro eventos: - Propagao, o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina, que acabar por conduzir a uma obstruo do vaso; - Embolizao, trombos mais pequenos podem libertar-se e deslocar-se para outros locais; - Dissoluo, podem ser removidos pela actividade fibrinoltica; - Organizao e Recanalizao, podem provocar inflamao e fibrose organizao - e podem, eventualmente, tornar-se recanalizados, isto , pode restabelecer-se o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede vascular, tornando-a mais espessa.

Quanto dissoluo, a activao da via fibrinoltica pode levar a uma rpida diminuio e at mesmo total lise do trombo recente. No caso dos trombos mais antigos, a polimerizao da fibrina torna o trombo substancialmente mais resistentes protelise, e a lise ineficaz. Isto importante porque teraputica fibrinoltica com infuses de agentes, tais como t-PA so susceptveis de ser eficaz apenas para um curto perodo de tempo aps a formao dos trombos.

Os trombos mais antigos tendem a tornar-se organizado. Com o tempo, canais capilares so formados, podendo anastomosar-se para criar um efeito de condutas de um trombo para o outro, e deste modo re-estabelecer, em certa medida, a continuidade do lmen original. Embora os canais possam no conseguir restaurar fluxo significativo para muitos dos vasos obstrudos, tal recanalizao do trombo pode potencialmente convert-lo numa massa vascularizada de tecido conjuntivo. Com o tempo e contraco das clulas mesenquimais, o tecido pode ser incorporado como um edema sub-endotelial da parede do vaso, finalmente, apenas um ndulo fibroso pode continuar a marcar o local original do trombo. Ocasionalmente, em vez de se organizar, o centro de um trombo sofre digesto enzimtica, presumivelmente como um resultado da libertao de enzimas lisossomais de leuccitos e plaquetas aprisionados. Isto particularmente provvel nos grandes trombos dentro de dilataes aneurismticas ou as cavidades cardacas. Se a colonizao bacteriana ocorre, por exemplo um trombo degradado um meio ideal, resultando, por exemplo, no chamado aneurisma mictico. Correlaes Clnicas Os trombos so significativos porque provocam obstruo das artrias e veias, sendo possveis fontes de mbolos. O significado de cada um depende de onde o trombo ocorre. Assim, embora possa causar congesto venosa e edema nos leitos vasculares distais a uma obstruo, uma consequncia grave a sua embolizao para os pulmes, causando a morte. Inversamente, apesar de trombo arterial poder embolizar, o seu papel na obstruo vascular em stios crticos muito mais importante. Coagulao Intravascular Disseminada (DIC) Uma variedade de doenas, variando de complicaes obsttricas a uma avanada malignidade, podem ser complicaes da DIC, caracterizando-se pelo sbito ou insidioso aparecimento generalizados de trombos de fibrina na microcirculao. Embora estes trombos normalmente no sejam visveis em numa inspeco geral, so facilmente perceptveis microscopicamente e podem causar insuficincia circulatria difusa, especialmente no crebro, pulmes, corao e rins. Com o desenvolvimento dos mltiplos trombos, existe um rpido de plaquetas e protenas da cascata de coagulao; ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinolticos activados, e como resultado um transtorno inicialmente trombtico pode evoluir para um grave distrbio hemorrgico. Deve ressaltar-se que a DIC no uma doena primria, mas sim uma complicao potencial de qualquer condio associada a uma activao generalizada da trombina.

Embolismo Um mbolo uma massa intravasculares slida, lquida ou gasosa que transportada pelo sangue para um local distante do seu ponto de origem. Quase todos os mbolos representam uma parte de um trombo, da o termo frequentemente utilizado tromboembolismo. Salvo especificao em contrrio, uma embolia deve ser considerada como sendo de origem trombtica. Inevitavelmente, os mbolos chegam a vasos pequenos demais para permitir a sua passagem, resultando numa total ou parcial ocluso vascular. As potenciais consequncias de tais eventos tromboemblicos so a necrose isqumica do tecido distal, conhecida como enfarte. Dependendo do local de origem, os mbolos podem apresentar-se em qualquer parte da rvore vascular, os resultados clnicos so melhor compreendidos a partir da perspectiva de se apresentar na embolia pulmonar ou da circulao sistmica.

Tromboembolismo Pulmonar Embolia pulmonar tem uma incidncia de 20 a 25 por 100.000 pacientes hospitalizados. Embora a taxa de embolia pulmonar fatal tenha diminudo de 6% para 2% ao longo do ltimo quarto de sculo, a embolia pulmonar ainda causa cerca de 200.000 mortes por ano nos Estados Unidos. Em mais de 95% dos casos, a embolia venosa profunda provm de trombos nas veias da perna acima do nvel do joelho. Estes mbolos transportados atravs de canais progressivamente maiores e, geralmente, passam pelo lado direito do corao atingindo a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do mbolo, que pode obstruir a principal artria pulmonar, tendo impacto em toda a sua bifurcao, ou obstruir as arterolas. Frequentemente, existem mltiplos mbolos, talvez sequencialmente ou como uma chuva de pequenos mbolos a partir de uma nica grande massa, em geral, o paciente que teve uma embolia pulmonar tem um alto risco de recorrncia. Raramente, um mbolo pode passar atravs de um defeito interatrial ou interventricular para ganhar acesso circulao sistmica - Embolia Paradoxal. A maior parte das embolias pulmonares (60% a 80%) so clinicamente silenciosas, o que se deve ao reduzido tamanho dos mbolos. Com o tempo, eles so submetidos a organizao e incorporados na parede vascular. A morte sbita, insuficincia cardaca direita - cor pulmonale -, ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da circulao pulmonar obstruda com mbolos. A obstruo das pequenas e mdias artrias pode resultar numa hemorragia pulmonar, mas no costuma causar enfartes pulmonares devido ao fluxo sanguneo duplo para a rea da circulao brnquica. No caso de existir enfarte pulmonar, este geralmente apresenta uma morfologia trinagular de vrtice orientado para a periferia. Mltiplos mbolos ao longo do tempo podem causar hipertenso pulmonar com insuficincia cardaca direita. Tromboembolismo Sistmico Tromboembolismo sistmico refere-se a um mbolo a viajar dentro da circulao arterial. A maioria (80%) surge a partir de trombos murais intracardacos, dois teros das quais so associados a enfartes da parede ventricular esquerda e outro quarto com dilataes e fibrilhao auricular esquerda. Os restantes so originrios de aneurismas da aorta, trombos sobre placas arteriosclerticas ulceradas, ou fragmentao de uma vegetao valvular, com uma pequena fraco devido embolia paradoxal, sendo que 10% a 15% das embolias sistmicas so de origem desconhecida. Em contraste com a embolia venosa, que tende a afectar principalmente em no pulmo, os mbolos arterial podem viajar para uma ampla variedade de locais, o ponto de deteno depende da fonte e do volume do fluxo sanguneo atravs dos tecidos a jusante. Os principais locais so as extremidades inferiores (75%) e no crebro (10%), com o intestino, rins, bao, e extremidades superiores envolvidas em menor grau. As consequncias da embolia sistmica dependem da extenso da garantia do suprimento vascular no tecido afectado, a vulnerabilidade do tecido isqumia e, o calibre do vaso ocludo, em geral, os mbolos arteriais causam enfarte dos tecidos jusante do vaso obstrudos. Embolismo Gordo Glbulos microscpicos de gordura podem ser encontrados na circulao aps fracturas de ossos longos ou, raramente, no trauma dos tecidos moles e queimaduras. Provavelmente, a gordura libertada pela leso da medula ou tecido adiposo e entra na circulao por ruptura das sinusides ou de vnulas. Embora a embolia gordurosa traumtica ocorra em cerca de 90%

dos indivduos com graves leses sseas, menos de 10% desses pacientes apresentam quaisquer achados clnicos. A sndrome da embolia gorda caracterizada por insuficincia pulmonar, sintomas neurolgicos, anemia e trombocitopenia. Os sintomas geralmente comeam 1 a 3 dias aps a leso, com incio sbito de taquipneia, dispneia e taquicardia. Os sintomas neurolgicos incluem irritabilidade e agitao, com progresso para delrio e coma. Os doentes podem apresentar-se com trombocitopenia, presumivelmente causados por plaquetas aderindo aos mbolos gordura; a anemia pode resultar, como consequncia da agregao eritrocitria e consequente hemlise. Uma erupo cutnea difusa com petquias observada em 20% a 50% dos casos e til no estabelecimento de um diagnstico. Nas suas formas mais exuberante uma sndrome fatal em at 10% dos casos. Embolismo Gasoso Bolhas de gs no interior da circulao podem obstruir o fluxo vascular quase to facilmente como as massas trombticas. O ar podem entrar na circulao durante procedimentos obsttricos ou como consequncia de uma leso da parede torcica. Geralmente, em quantidade superior a 100 cc surgem manifestaes clnicas. As bolhas actuam como obstculos fsicos e podem coalescer para formar massas espumosas suficientemente grandes para oclurem os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada de Sndrome da Descompresso, ocorre quando os indivduos so expostos a mudanas bruscas na presso atmosfrica. Mergulhadores, trabalhadores de construo submarina, e os indivduos em avies em rpida ascenso esto todos em risco. Quando o ar inalado em alta presso, h aumento da quantidade de gs, principalmente nitrognio, tornam-se dissolvidos no sangue e tecidos. Se o mergulhador ento sobe demasiado rapidamente, o nitrognio nos tecidos expande-se e as bolhas em soluo no sangue parar formarem mbolos gasosos. Os mbolos gasosos podem induzir isqumia focal numa srie de tecidos, incluindo o crebro e o corao. Nos pulmes, edema, hemorragia e enfisema ou atelectasias focais podem aparecer, levando angstia respiratria. O tratamento de embolia gasosa exige a colocao do indivduo numa cmara de compresso, forando as bolhas de gs a estarem de novo em soluo. Posteriormente a lenta descompresso teoricamente permite a progressiva reabsoro e exalao dos gases para que as bolhas obstrutivas no se re-formem. A persistncia de mbolos gasosos leva a mltiplos focos de necrose isqumica, os stios mais comuns so a cabea do fmur, a tbia, e os meros. Embolismos de Lquido Amnitico Embolia de lquido amnitico uma complicao grave, mas felizmente incomum do trabalho de parto e durante o perodo ps-parto imediato (1 em cada 50.000 partos). Tem uma taxa de mortalidade de 20% para 40%, e tal como outras complicaes obsttricas, a embolia de lquido amnitico tornou-se uma importante causa de mortalidade materna. O incio sbito e grave caracterizando-se por dispneia, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulses e coma. Se o paciente sobrevive crise inicial, surge edema pulmonar geralmente, juntamente com a DIC em 50% dos indivduos, devido libertao de substncias trombognicas provenientes lquido amnitico. A causa subjacente a infuso de lquido amnitico ou de tecidos fetais na circulao materna atravs de uma leso na placenta ou ruptura da membrana das veias uterinas.

Enfarte

Um enfarte uma rea de necrose isqumica causada pela ocluso quer do suprimento arterial ou da drenagem venosa num determinado tecido. Nos Estados Unidos, mais de metade de todas as mortes so causadas por doenas cardiovasculares, bem como a maioria dos quais so atribuveis aos enfartes miocrdico ou cerebral. O Enfarte Pulmonar uma complicao comum, o enfarte intestinal frequentemente fatal, a isqumica e necrose das extremidades gangrena - um grave problema na populao diabtica. Quase 99% de todos os enfartes resultam de eventos trombticos ou emblicos, e quase todos como resultado da ocluso arterial. Ocasionalmente, o enfarte pode tambm ser causado por outros mecanismos locais, tais como vasoespasmo, expanso de um ateroma, devido hemorragia dentro de uma placa, ou compresso extrnseca de um vaso. Outras causas incluem a toro dos vasos (ex. na toro testicular ou volvo intestinal), compresso do suprimento sanguneo por edema ou pelo encarceramento de uma hrnia, ou a ruptura traumtica do fornecimento de sangue. Embora a trombose venosa possa causar enfarte, mais frequentemente apenas induz obstruo e congesto venosa. Enfartes causados por trombose venosa so mais provveis em rgos com um nico canal de efluxo venoso, tais como os testculos e ovrios.

Aneurismas

Um aneurisma uma dilatao anormal localizada de um vaso sanguneo ou a parede do corao. Quando o aneurisma delimitado por componentes da parede arterial ou na parede atenuada do corao, ele chamado de aneurisma verdadeiro. Estes aneurismas tm na maior parte dos casos uma origem aterosclertica, sifiltica, congnita ou aneurisma do ventrculo esquerdo que pode seguir-se a um enfarte do miocrdio. Em contraste, um falso aneurisma ou pseudo-aneurisma uma falha na parede vascular levando a um hematoma extravascular que livremente se comunica com o espao intravascular, algumas vezes designado hematoma pulsante. O aneurisma mais comum uma falsa ruptura ps-enfarte do miocrdio que foi contido por uma adeso pericrdica, ou por anastomose com uma artria prxima. A disseco arterial ocorre quando o sangue entra na parede da artria, como um hematoma dissecante entre as suas camadas. A disseco pode, mas no sempre, surge em artrias com aneurisma prvio. Os aneurismas e disseces mais importantes so os que envolvem a aorta. O verdadeiro e falso aneurisma, bem como a disseco, podem romper, originando uma hemorragia extensa. As duas causas mais importantes de aneurismas da aorta so aterosclerose e degenerao cstica da mdia dos vasos arteriais. No entanto, qualquer vaso pode ser afectado por uma grande variedade de doenas que enfraquecem a parede, incluindo trauma, defeitos congnitos, infeces (ex. Aneurisma Mictico) vasculites.

Para fins descritivos, os aneurismas podem ser classificadas pela sua forma macroscpico e tamanho: - Aneurismas Saculares, so essencialmente esfrica, envolvendo apenas uma parte da parede do vaso, e variam em tamanho de 5 a 20 cm de dimetro, muitas vezes, parcial ou totalmente preenchido por um trombo; - Aneurismas Fusiformes, envolvendo um segmento de comprimento, o seu dimetro vai at 20 cm e o seu comprimento varivel. Alguns podem envolver todo as pores ascendente e transversal do arco artico, enquanto outros podem envolver amplos segmentos da aorta abdominal ou at mesmo a ilacas. No entanto, estas formas no so especficos para qualquer doena ou manifestaes clnicas.

Lmina D1
Dados Clnicos: Mulher, 76 anos, hipertensa. Dor torcica sbita em pontada com sncope. Faleceu 4 horas aps entrada na Urgncia.

Teoria Disseco Artica

A disseco artica uma doena catastrfica, caracterizada pela disseco do snague entre os planos laminares da mdia e ao longo deles, formando um canal preenchido por sangue no interior da parede da aorta. Este canal rompe-se frequentemente, provocando hemorragia macia.Ao contrrio dos aneurismas aterosclerticos e siflicos, a disseco artica no est obrigatoriamente associada a dilatao acentuada da aorta. Adisseco artica ocorre principalemente em dois grupos de doentes: masi de 90% das disseces ocorrem em homens com idades entre 40 e 60 anos, que apresentaram HTA anterior. O segundo grupo principal de doentes, geralmente mais jovens, possui uma anormalidade localizada ou sistmica do tecido conjuntivo que afecta a aorta (p. ex. Sndrome de Marfan). A disseco pode tambm ser iatrognica, como uma complicao do cateterismo arterial. Raramente, por razes desconhecidas, a disseco da aorta ou de seus ramos, incluindo as artrias coronrias, ocorre durante ou aps a gravidez. A ocorrncia de disseco no comum diante de aterosclerose significativa ou de outra causa de de fibrose medial, como a sfilis. Independentemente da etiologia subjacente, o estmulo que induz a lacerao da intima e a hemorragia artica intramural desconhecido na maioria dos casos. Ainda assim, uma vez que a lacerao tenha ocorrido, a presso arterial sistmica elevada promove a progresso do hematoma medial. Terapias anti-hipertensivas agressivas so com frequncia eficientes em limitar uma disseco em desenvolvimento. MORFOLOGIA: Na disseco espontnea, ocorre lacerao da ntima, presumivelmente a origem, atingindo a mdia da aorta ascendente sem contudo ultrapass-la. Isto ocorre a cerca de 10cm da valva artica. Estas laceraes so tipicamente transversas ou oblquas, com 1 a 5cm de comprimento, possuindo bordos agudos e recortados. A disseco pode estender-se ao longo da aorta no sentido proximal em direco ao corao, assim como no sentido distal, algumas vezes chegando a alcanar as artrias ilacas ou femorais. O hematoma dissecante propaga-se de modo caracterstico ao longo dos planos laminares da aorta, geralemente entre o tero mediano e o tero externo. Frequentemente rompe-se provocando hemorragia

macia. Nalguns casos, o sangue rompe novamente para dentro do lmen da aorta, produzindo uma lacerao secundria ou distal na ntima e um novo canal vascular no interior da mdia da parede artica (para produzir aorta de duplo lmen, com um falso lmen). Com o passar do tempo, o falso lmen pode tornar-se endotelizada (disseco crnica). Patologias morfologicamente detectveis da parede da aorta no esto sempre presentes nas disseces. A leso preexistente mais frequente, que pode ser histologicamente detectada, a degenerao da mdia, frequentemente denominada degenerao medial qustica. A degenerao medial caracteriza-se por fragmentao e separao dos elementos elsticos e fibromusculares da tnica mdia por pequenos espaos semelhantes a fendas, onde o tecido elstico normal foi perdido; estas reas so preenchidas por matriz extracelular amorfa de tecido conjuntivo e assemelham-se a quistos, embora no sejam quistos verdadeitos. Finalmente, pode haver perda da lmina elstica em grandes propores. Assim, a terminologia necrose medial quistica, como a degenerao medial frequentemente chamada, no correcta, uma vez que nem necrose nem quistos esto presentes. No h inflamao. A degenerao medial da aorta frequentemente acompanha a sndrome de Marfan. Doentes com disseco resultante de HTA possuem alteraes variveis inespecficas na histologia da parede da aorta, variando desde fragmentao branda do tecido elstico (mais comum) at degenerao proeminente da mdia.

Resoluo 1 Qual o rgo envolvido em [A]? Aorta. 2 Que leso est identificada pela pina na figura [A]. Lacerao da ntima da aorta. 3 O que observa nas fotos [B] e [C]? Hematoma Intramural na Aorta Disseco da Aorta: o sangue circula entre a mdia e a adventcia o que leva ao estreitamento do lmen. 4 A doente morreu por tamponamento cardaco por hemopericrdio. Explique a razo. O hematoma intramural pode romper a adventcia e originar uma hemorragia para o interior do saco pericrdico e assim levar ao tamponamento cardaco, ou seja, aumenta a presso no corao que conduz a em enchimento incompleto dos ventrculos e, por isso, d-se um bombeamento insuficiente, que pode levar ao choque e morte.

Lmina D2
Dados Clnicos: Toxicodependente, com 26 anos. Internado por dor lombar sbita. Falecimento ao 12 dia por complicaes de endocardite infecciosa.

Teoria Glomerulonefrite Proliferativa Aguda (Ps-estreptoccica, ps-infecciosa)

Este grupo de doenas glomerulares caracteriza-se anatomicamente por alteraes inflamatrias nos glomrulos e, clinicamente, por sndrome neftica, caracterizada por hematria de origem glomerular, oligria, HTA, edema e proteinria. Como o nome indica, este grupo de doenas caracteriza-se por proliferao difusa de clulas glomerulares, associada penetrao de leuccitos. Estas leses so tipicamente causadas por imunocomplexos. MORFOLOGIA: O clssico quadro diagnstico o de glomrulos aumentados e hipercelulares. A hipercelularidade causada por: infiltrao por leuccitos, tanto neutrfilos quanto moncitos; proliferao de clulas endoteliais e mesangiais; e em casos severos por formao de crescentes. A proliferao e infiltrao de leuccitos so difusas, isto , envolvendo todos os lbulos de todos os gomrulos. H tambm tumefao de clulas endoteliais e combinao de proliferao, tumefaco e infiltrao leucocitria que oblitera os lmens capilares. Pode haver edema intersticial e inflamao, e os tbulos frequentemente contm cilindros hemticos. microscopia por imunofluorescncia, h depsitos granulares de IgM, IgG e C3 no mesngio e ao longo da membrana basal. Embora universalmente presentes, so frequentemente focais e esparsos. Ao microscpio electrnico, visualizam-se, caracteristicamente, depsitos discretos, amorfos e electrodensos, no lado epitelial da membrana, presumivelmente representando os complexos antignio-anticorpo na superfcie celular epitelial. Depsitos subendoteliais e intramembranosos tambm so comummente vistos, e depsitos mesangiais podem estar presentes. No raramente, detecta-se tumefaco de clulas endoteliais e mesangiais.
Resoluo 1 Qual o rgo envolvido em [A]? Rim enfarte renal 2 Compare as figuras [B] e [C]. O que ter acontecido? Em C visualizamos hialinizao e esclerose glomerular e em B uma zona hipermica que a rodeia. O que aconteceu foi uma obliterao do lmen dos capilares por edema e clulas inflamatrias, consequncia da glomerulonefrite ps-infecciosa.

3 Quais as complicaes possveis de uma endocardite infecciosa? Ruptura e disfuno valvular, sopros (devido a leses do lado esquerdo ou condio anterior cardaca do doente), mbolos spticos, spsis, glomerulonefrite mediada por imunocomplexos (hematria, albuminria e falncia renal), petquias, hemorragias subungueais (faixas vermelhas lineares ou em forma de eixo de vela), leses eritematosas ou hemorrgicas indolores nas regies palmares e plantares (leses de Janeway), ndulos subcutneos na polpa dos dedos (de Osler), hemorragias retinianas (manchas de Janeway). 4 O facto de ser toxicodependente relevante neste contexto? O facto de ser toxicodependente pode indicar a utilizao de seringas. Se as agulhas forem mal esterilizadas, o contacto com o lmen endovenoso aumenta o risco de infeco.

Lmina D3
Dados Clnicos: Homem saudvel de 68 anos. Encontrado morto pela hospedeira de bordo chegada a Lisboa depois de um voo sem escala de Maputo.

Teoria Tromboembolismo Pulmonar

Cogulos de sangue que ocluem as grandes artrias pulmonares so quase sempre de origem emblica. A embolia pulmonar uma complicao principalmente de doentes que j sofrem de algum distrbio subjacente, como uma doena cardaca ou cancro; que ficaram imobilizados por dias ou semanas; ou que sofreram fracturas do quadril, estando estes ltimos em maior risco. Estados hipercoagulveis, sejam primrios (p. ex., factor V de Leiden, protrombina 20210 A, hiperhomocisteinemia e sndrome antifosfolipdo) ou secundrios (p. ex., obesidade, cirurgia recente, cancro, uso de contraceptivos orais, gestao) so factores de risco frequentes. O uso de linhas venosas centrais de demora pode ser um ninho para trombose atrial direita, que pode ser uma fonte de embolia pulmonar. A resposta patolgica e o significado clnico de embolia pulmonar dependem da extenso da obstruo do fluxo sanguneo arterial, do tamanho do vaso ocludo, do nmero de mbolos, do estado geral do sistema cardiovascular e da libertao de factores vasoativos, como o tromboxano A2 pelas plaquetas que se acumulam no local do trombo. A embolia resulta em duas consequncias fisiopatolgicas principais: comprometimento respiratrio, devido ao segmento no- perfundido, apesar de ventilado, e o comprometimento hemodinmico, devido maior resistncia do fluxo sanguneo pulmonar gerada pela obstruo emblica. Este ltimo leva hipertenso pulmonar e pode causar uma insuficincia cardaca direita. MORFOLOGIA: As consequncias morfolgicas da ocluso emblica das artrias pulmonares dependem do tamanho da massa emblica e do estado geral da circulao. Grandes mbolos podem ficar presos na artria pulmonar principal ou nos seus principais ramos, ou alojarem-se na bifurcao como um mbolo em sela. A morte sbita ocorre devido, em grande parte, ao bloqueio do fluxo de sangue atravs dos pulmes. A morte tambm pode ser causada por uma insuficincia aguda do lado direito do corao (cor pulmonale agudo). mbolos menores podem-se deslocar at vasos mais perifricos, onde podem causar enfartes. Em pacientes com uma funo cardiovascular adequada, o suprimento da artria brnquica em geral pode manter o parnquima pulmonar a despeito da obstruo do sistema pulmonar arterial. Sob estas circunstncias, podem ocorrer hemorragias, mas no se observa um enfarte do

parnquima pulmonar subjacente. Somente acerca de 10% dos mbolos realmente causam enfarte. Apesar de a arquitectura pulmonar subjacente poder ficar obscurecida pela sufuso de sangue, as hemorragias so distinguidas pela preservao da arquitectura pulmonar; nesses casos, a reabsoro do sangue permite a reconstruo da arquitectura pr-existente. A embolia pulmonar geralmente causa enfarte somente quando a circulao j inadequada, como em pacientes com doenas cardacas ou pulmonares. Por esse motivo, os enfartes pulmonares tendem a ser incomuns no jovem. Cerca de trs quartos de todos os enfartes afectam os lobos inferiores, e em mais de metade ocorrem leses mltiplas. Elas variam em tamanho, desde leses que mal so visveis a olho nu at o envolvimento macio de grandes partes de todo um lobo. Caracteristicamente, elas estendem-se at periferia da substncia pulmonar como uma cunha que apresenta seu pice direcionado para o hilo do pulmo. Em muitos casos, um vaso ocludo pode ser identificado prximo ao pice do enfarte. O enfarte pulmonar classicamente hemorrgico e aparece como uma rea vermelho-azulada elevada nos estgios iniciais. Em geral, a superfcie pleural aposta coberta por um exsudato fibrinoso. As clulas vermelhas comeam a sofrer lise em 48 horas, e o enfarte torna-se mais plido e eventualmente vermelho-marrom conforme a hemosiderina produzida. Com o passar do tempo, a reposio fibrosa inicia-se nas margens, na forma de uma zona perifrica branco-acinzentada, e eventualmente converte o enfarte numa cicatriz contrada. Histologicamente, a caracterstica do enfarte pulmonar agudo a necrose isqumica da substncia pulmonar dentro da rea de hemorragia, afectando paredes alveolares, bronquolos evasos. Se alterado por uma exsudao neutroflica mais intensa e uma reaco inflamatria mais aguda. Essas leses so denominadas enfartes spticos e algumas convertem-se em absessos.

Resoluo 1 Qual o rgo envolvido? O que observa nas fotos [A] e o que indica a seta em [B]? Pulmo, a seta indica um trombo que oclui um vaso, trata-se, portanto, de um tromoboembolismo pulmonar. 2 O que observa no lmen dos vasos em [C]? Em C (microtrombo de fibrina) o vaso est obstrudo por um material eosinoflico constitudo por GV e plaquetas. Existe uma pequena reaco inflamatria com alguns neutrfilos a circundar o material. 3 Por vezes estas situaes no so logo fatais. Nesse caso o rgo em causa teria zonas de aspecto hemorrgico. Porqu? Antes da morte, podem existir evidncias de enfarte hemorrgico, devido a necrose isqumica de coagulao por ocluso do suprimento arterial ou da drenagem venosa. Os enfartes hemorrgicos (vermelhos) ocorrem em tecidos laxos que permitem que os elementos sanguneos se acumulem nas suas malhas de fibras. Nesse caso, depois de algum tempo, ver-se-ia hemossiderina devida hemlise dos GV.

Lmina D4
Dados Clnicos: Homem, 63 anos, fumador com estenose artica. Histria pregressa de angor. Morte sbita quando fazia jogging no Parque das Naes.

Teoria Aterosclerose

A aterosclerose caracterizada por leses na intima denominadas ateromas ou placas ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lmen vascular e enfraquecem a mdia subjacente. Estas placas podem provocar srias complicaes. A presentando uma distribuio mundial, a contribuio da aterosclerose para uma sria morbidade e mortalidade no Ocidente de longe maior do que a de qualquer outra doena responsvel por aproximadamente metade de todas as mortes. A doena aterosclertica sintomtica acomete mais frequentemente as artrias que irrigam o corao, o crebro, os rins e as extremidades inferiores. EAM, enfarte cerebral (AVC), aneurismas da aorta e doena vascular perifrica (gangrena das pernas) so as principais consequncias da aterosclerose. A aterosclerose tambm oferece riscos por ter outras consequncias relacionadas com a perfuso arterial reduzida de modo crnico ou agudo, como ocluso mesentrica, morte sbita cardaca, doena cardaca isqumica crnica e encefalopatia isqumica. Nas artrias pequenas, os ateromas podem obstruir os lmens, comprometendo o fluxo sanguneo dos rgos mais distantes e resultando em leso isqumica. As placas podem romper-se e precipitar-se, formando trombos que aumentam a obstruo do fluxo sanguneo. MORFOLOGIA: O processo-chave na aterosclerose o espessamento da ntima e a acumulao de lpidos. Um ateroma ou placa ateromatosa consiste numa leso focal elevada que tem incio na ntima, apresentando um centro lipdico grumoso pouco consistente, amarelo (principalmente colesterol e esteres de colesterol), coberto por uma cpsula fibrosa firme e branca. Tambm denominadas placas fibrosas, fibrogordurosas, lpidicas ou fibrolipdicas, as placas ateromatosas so brancas ou branco-amareladas, e invadem o lmen das artrias. Podem variar em dimetro de 0,3 a 1,5 cm, algumas vezes fundindo-se para formar massas de grande tamanho. As leses aterosclerticas geralmente envolvem apenas parte da

circunferncia da parede arterial (leses excntricas), e so focais e variveis ao longo do vaso. Inicialmente focais e de distribuio esparsa, as leses aterosclerticas se tornam cada vez mais numerosas e difusas conforme a doena progride. Na distribuio caracterstica das placas aterosclerticas em humanos, a aorta abdominal em geral muito mais comprometida do que a aorta torcica, e as leses tendem a ser muito mais proeminentes ao redor das origens (stios) dos ramos principais. Em ordem decrescente (aps a aorta abdominal inferior), os vasos mais intensamente acometidos so as artrias poplteas, as cartidas internas e os vasos do polgono de Willis. Os vasos das extremidades superiores em geral no so atingidos, assim como as artrias mesentricas e renais, excetuando-se os seus stios. Ainda assim, em cada caso, a gravidade da aterosclerose numa artria no serve de indicao de gravidade em outra. Num mesmo indivduo, e mesmo numa mesma artria, podem coexistir leses em diferentes estgios. As placas aterosclerticas possuem trs principais componentes: (1) clulas, inluindo as CML, macrfagos e demais leuccitos; (2) MEC, incluindo colgeno, fibras elsticas e proteoglicanos; e (3) lpidos intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em propores e configuraes variadas em diferentes leses. Tipicamente, a cpsula fibrosa superficial composta por CML e uma MEC relativamente densa. Abaixo e ao lado da cpsula (o ombro), est uma rea celular composta por macrfagos, CML e linfcitos T. Na regio profunda em relao cpsula fibrosa est localizado um ncleo necrtico, contendo uma massa desordenada de lpidos (principalmente colesterol e esteres de colesterol), fendas de colesterol, restos de clulas mortas, clulas espumosas, fibrina, trombos de organizao variada e outras protenas plasmticas. As clulas espumosas so clulas grandes repletas de lpidos que derivam predominantemente de moncitos plasmticos (macrfagos teciduais), mas CML tambm podem absorver lpidos e transformar-se em clulas espumosas. Por fim, principalmente ao redor da periferia das leses, h geralmente evidncias de neovascularizao (vasos sanguineos pequenos em proliferao). Ateromas tpicos contm uma quantidade relativamente abundante de lpidos. Ainda assim, muitas das chamadas placas fibrosas so compostas principalmente por CML e tecido fibroso. As placas continuam a transformar-se e progressivamente expandem-se atravs de morte e degenerao celular, sntese e degradao (remodelamento) da MEC e organizao de trombos. Alm disso, os ateromas tambm sofrem calcificaes frequentes. Pacientes com calcificao coronariana avanada parecem ter um risco elevado de eventos coronarianos. A leso avanada da aterosclerose representa risco de desenvolver as seguintes alteraes patolgicas de importncia clnica: - A ruptura focal, ulcerao ou eroso da superfcie luminal das placas ateromatosas podem resultar na expresso de substncias altamente trombognicas, que induzem a formao de trombas ou a liberao de fragmentos na corrente sanguinea, produzindo micrombolos compostos por componentes da leso (mbolos de colesterol ou aterombolos); - A hemorragia nas placas, principalmente nas artrias coronrias, pode ser provocada pela ruptura da cpsula fibrosa ou dos capilares de paredes finas que vascularizam a placa. Um hematoma contido pode expandir a placa ou provocar a sua ruptura; - A trombose superposta, a mais temida complicao da aterosclerose, geralmente ocorre em leses rompidas (aquelas com ruptura, ulcerao, eroso ou hemorragia), e pode obstruir o lmen parcial ou completamente. Os trombos podem ser incorporados na placa da ntima, aumentando o seu tamanho;

- A dilatao aneurismtica pode resultar da atrofia induzida por aterosclerose da mdia subjacente, havendo perda de tecido elstico e resultando em fraqueza e ruptura em potencial.

Resoluo 1 Qual o rgo envolvido? O que observa nas fotos [A] e [B]? Corao. Observa-se um corao com hipertrofia do tecido muscular cardaco e tecido cicatricial. 2 Como explica o aspecto dos ncleos em [C]? Trata-se de hipertrofia nuclear e hipercromasia devido a hiperplasia e maior produo de protenas do citoesqueleto, o que implica maior actividade de transcrio gnica. 3 Que alteraes observa em [D] e [E]? Observa-se uma artria coronria com placa de ateroma (agulhas de colesterol, foam cells, ). Lmen muito estreito. Estenose de 90% do lmen e calcificao que forma buracos depois do corte. 4 De que ter morrido o doente? Justifique a sua hiptese. A figura B retrata tecido denso hipovascular colagenoso (substituindo o tecido muscular cardaco). Corresponde a microenfartes sucessivos que levaram a uma grande extenso das leses e a alterao do aparelho cardionector, uma possvel ocluso da artria coronria pode ter levado a arritmia, angor, cansao sbito e morte.

Lmina D5
Dados Clnicos: Mulher, 57 anos, obesa. Edema e congesto do membro inferior esquerdo 3 dias aps cirurgia de prtese total da anca desse lado.

Teoria Trombose Venosa Profunda

As veias profundas da perna respondem por mais de 90% dos casos de tromboflebite e flebotrombose, duas designaes para inflamao e trombose venosa. Insuficincia cardaca, neoplasia, gestao, obesidade, estados ps-operatrios e repouso acamado ou imobilizao prolongados so as predisposies clnicas mais importantes. Sndromes genticas de hipercoagulabilidade tambm podem ser associadas com a trombose venosa. Em pacientes com cancro, particularmente adenocarcinomas do pncreas, clon ou pulmo, a hipercoagulabilidade ocorre como uma sndrome paraneoplsica. As tromboses venosas resultantes tendem a aparecer num local e logo desaparecer, sendo seguidas por tromboses de outras veias, dando origem chamada tromboflebite migratria (sinal de Trousseau). O plexo venoso periprosttico nos homens e as veias plvicas nas mulheres so locais adicionais, assim como as veias de grande calibre do crnio e os seios durais, quando estes canais se tornam inflamados por infeces bacterianas das meninges, ouvidos mdios ou mastides. De modo semelhante, infeces na cavidade abdominal, como peritonite, apendicite aguda, salpingite aguda e absessos plvicos, podem levar a inflamao e trombose da veia porta. Trombos nas pernas podem algumas vezes produzir sinais ou sintomas nos estgios iniciais, podendo ser tambm assintomticos. De facto, manifestaes locais, incluindo edema distal veia oclusa, cianose acentuada, dilatao de veias superficiais, calor, sensibilidade, rubor, inchao e dor podem estar ausentes num paciente acamado. Em alguns casos, no entanto, a dor pode ser induzida pressionando-se as veias afectadas, comprimindo os msculos da panturrilha ou forando a dorsoflexo do p (sinal de Homan). A embolia pulmonar uma sequela clnica comum e grave da trombose de veias profundas da perna. A contraco dos msculos ao redor tende a ordenhar os contedos frouxos dos seus pontos de fixao na parede venosa. No incomum a primeira manifestao de tromboflebite ser o desenvolvimento de um episdio de embolia; em doentes muito doentes, a embolia pulmonar representa o golpe final. Uma variante especial da flebotrombose primria a plegmasia alba dolens (perna branca dolorosa), referindo-se trombose venosa ileofemoral que ocorre em grvidas antes ou aps o parto. Postula-se que o trombo (predisposto por estase provocada pela presso do tero

gravdico e o estado de hipercoagulabilidade durante a gestao inicia a flebite, e a resposta inflamatria perivenosa induz o bloqueio linftico com inchaos dolorosos.

MORFOLOGIA (TROMBOSE): Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular: dentro das cavidades cardacas, nas cspides valvares, ou em artrias, veias ou capilares. Tm um tamanho e forma varivel, dependendo do local de origem e as circunstncias que levaram ao seu desenvolvimento. Os Trombos Arteriais ou Cardacos geralmente formam-se num local de leso endotelial (ex. placas aterosclerticas) ou turbulncia; Os Trombos Venosos caracteristicamente surgem em locais de estase. A propagao da cauda do trombo, que se d no sentido do fluxo sanguneo, pode no estar bem fixa e, em particular nas veias, propensa fragmentao, e consequente criao de um mbolo. Os Trombos Arteriais, quando formados no corao ou aorta, os trombos podem ter grosseiramente uma aparncia laminar - Linhas de Zahn; estes so produzidos por camadas alternadas de plaquetas e fibrina (cor clara) misturados com algumas camadas mais escuras contendo mais glbulos vermelhos (cor escura). Linhas de Zahn so significativos apenas na medida em que implica uma trombose no local do fluxo sanguneo, em veias ou nas pequenas artrias, as lminas no so tipicamente to evidente, e, na verdade, um trombo formado no fluxo de sangue venoso normalmente assemelha-se a sangue coagulado. No entanto, uma avaliao cuidadosa revela geralmente uma aparncia irregular, com lminas mal-definidas. Quando surgem nas cavidades cardacas ou no lmen da aorta, costumam aderir parede da estrutura subjacente e so denominados trombos murais. A contraco miocrdica anormal (ex.arritmias, cardiomiopatia dilatada, ou enfarte do miocrdio) leva a trombos murais cardacos, enquanto a placa aterosclertica ulcerada e dilatao aneurismtica da aorta so os precursores formao de trombos. Arteriopatias Oclusivas so geralmente devido a trombos, os stios mais comuns, em ordem decrescente, so coronrias, cerebral e artrias femoral. O trombo geralmente sobreposto a uma placa aterosclertica, embora outras formas de leso vascular (ex. vasculite e traumatismos) podem estar envolvidos. Os trombos so tipicamente firmemente aderentes parede arterial e ao corte apresentam-se de cor cinza-branca e friveis, composto por um emaranhado de plaquetas, fibrina, hemcias e leuccitos. A Trombose Venosa, ou Flebotrombose, quase invariavelmente oclusiva.A flebotrombose mais frequentemente afecta as veias dos membros inferiores (90% dos casos). Com menos frequncia, podem desenvolver trombos venosos nos membros superiores, plexo periprosttico, ou do ovrio e nas veias peri-uterinas; em circunstncias especiais, podem ser encontrados nos seios durais, na veia porta, ou as veias hepticas. Na autpsia, post-mortem cogulos podem ser confundidos com trombos venosos. Em circunstncias especiais, podem formar-se trombos nas vlvulas cardacas. As infeces bacterianas ou fngicas por via sangunea podem criar um ponto de apoio, levando a danos na vlvula e ao desenvolvimento de grandes massas trombticas, ou vegetaes. Vegetaes estreis tambm podem desenvolver-se em vlvulas no infectadas, originando estados de hipercoagulabilidade em alguns pacientes - Endocardite Trombtica No-Bacteriana.

Resoluo 1 Qual a estrutura envolvida em [A]? Descreva os aspectos morfolgicos em [B]. Trata-se de uma veia com tromboflebite como se pode verificar pela presena em B de um exsudado inflamatrio agudo e de um trombo vermelho (com muitos GV e plaquetas). 2 Porque ficou a doente com edema do membro inferior? Explica a razo. O trombo causa uma ocluso do lmen da veia levando a um aumento da presso hidrosttica a montante e, com isso, provocando a sada de lquido para o interstcio e desencadeando o edema. 3 Qual a relao com a cirurgia de prtese total da anca? A cirurgia, alm da leso tecidual subjacente, implica uma recuperao em repouso que leva a estase sangunea. Tudo isto contribui para alteraes hemodinmicas como a hipercoagulabilidade que, sendo um dos trs factores da trade de Virchow contribui para a formao do trombo (que neste caso superficial pois tem tecido cutneo, mas normalmente profundo). 4 Qual o risco que esta situao coloca doente? Pode embolizar e levar a tromboembolismo pulmonar e, consequentemente, morte.

Lmina D6
Dados Clnicos: Rapaz, 14 anos, saudvel. Aparecimento de dor escrotal que se foi acentuando e que motivou ida urgncia 5 horas depois.

Teoria Toro do Cordo Espermtico

A toro do cordo espermtico pode cortar a drenagem venosa e o suprimento arterial para o testculo. Geralmente, entretanto, as artrias de paredes espessas permanecem patentes, de modo que ocorre ingurgitamento vascular intenso e enfarte venoso. H dois tipos de toro vascular. A torso neonatal ocorre na fase intrauterina ou logo aps o nascimento. No apresenta qualquer defeito anatmico associado para justificar a sua ocorrncia. A toro no adulto tipicamente vista na adolescncia, apresentando-se com o incio abrupto de dor testicular. Em contraste com a toro neonatal, a toro adulta resulta de um defeito anatmico bilateral no qual o testculo apresenta mobilidade aumentada, gerando o que chamado de anormalidade em badalo de sino. Frequentemente ocorre sem qualquer leso desencadeadora; dor sbita anunciando a toro pode ocorrer mesmo durante o sono. A toro uma das poucas emergncias urolgicas. Se o testculo for explorado cirurgicamente e reposicionado 6 horas aps a ocorrncia da toro, h uma boa chance de o testculo permanecer vivel. Para prevenir a catastrfica ocorrncia de uma toro subsequente no testculo contralateral, o testculo no afectado pela toro fixado cirurgicamente ao escroto (orquipexia). MORFOLOGIA: Dependendo da durao do processo, as alteraes morfolgicas variam desde congesto intensa at extravasamento disseminado de sangue para o tecido intersticial e epiddimo. Finalmente, ocorre enfarte hemorrgico de todo o testculo. Nos estgios avanados, o testculo marcadamente aumentado e converte-se praticamente numa bolsa de tecido macio, necrtico e hemorrgico.
Resoluo 1 Que estruturas esto presentes em [A]? Testculo. 2 Qual a explicao para a cor em [B]? A cor vermelha deve-se ao sangue que se acumulou no testculo (devido ao suprimento venoso cortado, enfarte venoso e ingurgitamento vascular intenso). A consistncia relativamente laxa permite a infiltrao de sangue nos tecidos e enfarte vermelho, com acumulao de GV e plaquetas e de produtos da degradao dos GV (hemossiderina).

3 Consegue identificar os diferentes componentes histolgicos na lmina [C]?

4- Qual a fisiopatologia subjacente aos achados macro e microscpicos.

L7 Doenas Multissistmicas
Introduo Terica
Acumulaes Intracelulares

Uma das manifestaes mais comuns de alteraes metablicas celular a acumulao de diversas substncias intracelularmente. Estas acumulaes podem ser sub-divididas em: - Acumulao de constituintes celulares normais (ex. gua, Lpidos, Protenas e Glcidos); - Acumulao de constituintes no-celulares (ex. Compostos Minerais ou Agentes Infecciosos). Estas acumulaes podem ser transitrias ou permanentes, podendo ser inofensivas para as clulas-alvo, mas na maior parte dos casos so extremamente agressivas. Este excesso de substncia pode ter origem na produo exagerada por parte da clula, ou a clula pode funcionar como um simples armazm de um produto produzido em excesso noutro local como consequncia de um processo patolgico. Existem trs fenmenos principais que tentam explicar as causas da acumulao intracelular de substncias: - Quantidades normais de substncia so produzidas ou pode mesmo existir um excesso de produo, no entanto a taxa de metabolismo no suficiente para a remover; - Uma substncia endgena normal ou anormal acumula-se porque existem defeitos genticos ou adquiridos no metabolismo, acondicionamento, transporte ou secreo dessa substncia; - Uma substncia exgena anormal depositada e acumulada porque as clulas no possuem maquinaria enzimtica para degradar a substncia nem transport-la para outro local. importante referir que a natureza e origem das acumulaes intracelulares manter as reservas necessrias a cada clulas individualmente. No entanto na presena de desequilbrio sistmico a situao pode descontrolar-se, desta forma a acumulao progressiva e pode chegar a nveis que chegam a lesar a clula, pode-se mesmo dar o extrema de as clulas morrerem e consequentemente a morte do indivduo. Lpidos A maior parte das classes de lpidos podem acumular-se nas clulas:

- Triglicridos; - Colesterol/steres de Colesterol; - Fosfolpidos. Os fosfolpidos so o principal componente das figuras de mielina observadas nas clulas necrosadas. No caso de complexo glicido-lipdicos se formarem resultam normalmente de doenas do armazenamento lisossomal. Colesterol e steres de Colesterol O metabolismo celular do colesterol estreitamente regulado, de tal forma que a maior parte das clulas utiliza-o na sntese das suas membranas sem que haja acumulao intracelular deste composto. A acumulao manifesta-se por vacolos intracelulares, sendo um fenmeno comum em diversos processos patolgicos: - Aterosclerose, nas placas aterosclerticas, as clulas musculares lisas e os macrfagos da tnica ntima dos grandes vasos so preenchidas por vacolos, estando a maior parte deles preenchidos por colesterol ou steres de colesterol. Algumas destas clulas adquirem uma aparncia esponjosa clulas esponjosas acumulando-se na camada ntima das artrias originando os ateromas amarelados de aglomerados de colesterol; - Xantomas, as acumulaes intracelulares de colesterol nos macrfagos so igualmente caractersticas das hiperlipidmias hereditrias. Agrupados de clulas esponjosas so encontrados no tecido conjuntivo sub-epitelial da pela e nos tendes xantomas; - Inflamao e Necrose, macrfagos de aparncia esponjosa so frequentemente observados em locais de leso ou inflamao, o que deriva da fagocitose do colesterol presente nas membranas das clulas lesadas. Fosfolpidos e figuras de mielina so igualmente encontradas nestas condies; Protenas A acumulao intracelular de protenas surge habitualmente como vacolos arredondados, gotculas eosinfilas ou agregados no citoplasma. Em algumas patologias particulares, como o caso da amiloidose, as protenas alteradas depositam-se inicialmente no espao extracelular. Existem diversas causas para a acumulao de protenas: - Reabsoro nos tbulos contornados proximais do rim; - Produo excessiva de uma protena normalmente excretada; - Defeito no processamento proteico: - Defeitos intracelulares no transporte e secreo proteica; - Stress do Retculo Endoplasmtico induzido por protenas sem configurao ou com uma configurao errada; - Agregao anmala de determinadas protenas. Amiloidose Resulta da acumulao extracelular de agregados proteicos, originando uma substncia amorfa, homognea e eosinfila. Ao depositar-se nos tecidos torna-os mais espessos e rgidos, diminuindo a sua elasticidade e funo. Estes agregados tornam-se insolveis, de forma irreversvel, dado que adquirem uma conformao quaternria anormal de forma espontnea.

Quando observada ao microscpio podem ser visveis por colorao com o Vermelho do Congo e apresentam cor birrefringente verde luz polarizada. A substncia amilide pode ser: - Amiloide AL, ou de cadeia leve, que caracteristicamente origina-se pela proliferao de linfcitos B que originam plasmcitos produtores de cadeias leves de imunoglobulinas, sendo estas precursores do amilide; - Amiloide AA, ou associada ao amilide, que devido activao de macrfagos, que produzem IL-6 e IL-1, d-se uma activao das clulas hepticas que iro produzir estas protenas anmalas; - Amiloide A, que deriva da clivagem do Percurso Glicoproteico Transmembranar APP, e que se depositam nos casos de Doena de Alzheimer no parnquima cerebral em torno dos vasos sanguneos. A amiloidose pode ser localizada ou sistmica, ou seja, afectar vrios rgos. Um dos casos mais tpicos de amiloidose localizada d-se ao nvel da lngua, ou possvel distinguir as impresses dentrias por aumento do volume da lngua e consequente presso contra as arcadas dentrias. Esta patologia pode ser primria, derivada da proliferao de linfcitos B, ou pode ser secundria, como consequncia de uma inflamao. Os rgos mais frequentemente afectados so o fgado, bao e rim. Existe um tipo amiloidose hereditria, descrita pelo Professor Corino, e designada de Amiloidose do Tipo Portugus. Esta caracteriza-se por uma acumulao ao nvel dos membros, originando uma atrofia neuroptica, que afecta os componentes sensitivo e motor. Alteraes Hialinas O termo hialina refere-se habitualmente a alteraes intracelulares ou no espao extracelular que os tornam homogneos, vtreos e de aspecto rosado quando coradas com H&E. As acumulaes intracelulares de protenas so o exemplo mais caracterstico de alteraes hialinas. No que toca a acumulaes extracelular mais difcil encontrar exemplos, no entanto o colagnio de um tecido fibroso correspondente a uma cicatriz, o exemplo mais comum. Nos casos de hipertenso prolongada e de diabetes mellitus, as paredes das arteriolas, especialmente as do rim, tornam-se hialinizadas devido ao extravasamento das protenas plasmticas e a sua deposio na membrana basal. Glicognio O excesso intracelular de depsitos de glicognio associado a alteraes do metabolismo da glicose ou glicognio. Na diabetes mellitus mal controlada, o principal exemplo do metabolismo anormal glicose, o glicognio acumula-se no epitlio dos tbulos renais, micitos e clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas. Glicognio tambm se acumula num grupo de doenas estreitamente relacionadas com as doenas genticas, sendo na generalidade referidas como doenas do armazenamento do glicognio, glicogenoses. Nestas doenas, defeitos enzimticos na sntese ou degradao do glicognio resultam armazenamento de enormes quantidades deste substrato, com consequente leso secundria e morte celular.

Pigmentos Pigmentos so substncias coloridas que podem ser exgenos, provenientes do exterior do corpo, ou endgenos, sintetizados no prprio organismo. - Pigmentos Exgenos, o pigmento exgeno mais comum o carbono (ex. Poeira de Carvo), um poluente atmosfrico omnipresente na vida urbana. Quando inalado, fagocitado pelos macrfagos alveolares e transportado atravs de canais linfticos para os gnglios linfticos regionais da rvore traqueo-brnquica. Agregados deste pigmento podem escurecer os gnglios linfticos que drenam a zona e parnquima pulmonar exposto Antracose. Elevadas quantidades destas acumulaes podem induzir um enfisema ou uma reaco fibroblstica que pode conduzir a uma grave doena pulmonar chamada Pneumoconiose dos Trabalhadores do Carvo. As tatuagens so outro exemplo de pigmentao exgena localizada. Sabe-se que os pigmentos no originam com frequncia uma reaco inflamatria; - Pigmentos Endgenos, inclui pigmentos como a lipofuscina, melanina, e alguns derivados da hemoglobina. - A Lipofuscina, ou pigmento do envelhecimento, um pigmento intracelular, insolvel, granular, castanho-amarelado, que se acumula numa enorme variedade de tecidos (especialmente o corao, fgado e crebro), como um consequncia da idade ou atrofia. A lipofuscina deriva de complexos lipdicos e proteicos que derivam peroxidao por ROS (Radicais Livres de Oxignio) de Lpidos poliinsaturados das membranas subcelulares. No prejudicial para a clula, mas importante como um marcador de leso por radicais-livres no passado. O pigmento castanho, quando presentes em grandes quantidades, transmite uma aparncia prpria ao tecido, denominando-se atrofia castanha. Atravs de microscopia electrnica, o pigmento observado como grnulos peri-nucleares electro-densos; - A Melanina um pigmento endgeno, castanho-escuro, produzido nos melancitos na sequncia da oxidao da tirosina catalisada pela tirosinase a dihidroxifenilanina. sintetizada exclusivamente pelos melancitos localizados na epiderme e age como um escudo contra a radiao ultravioleta. Embora melancitos sejam a nica fonte de melanina, os queratinticos adjacentes na pele podem acumular o pigmento (ex. Sardas). No caso da melanina, existem diversas patologias que podem cursar com hipopigmentao, que pode ser localizada e limitada (ex. Vitligo) ou generalizada (ex. Albinismo), ou hiperpigmentao; - A Hemosiderina um pigmento derivado da hemoglobina, tem uma aparncia granular e uma cor ouro-amarelo a castanho; este pigmento acumula-se nos tecidos quando existe um excesso local ou sistmico de ferro. O ferro normalmente armazenado dentro de clulas, em associao com a protena apoferritina, formando micelas de ferritina. A hemossiderina um pigmento que representa grandes agregados de ferritina, sendo facilmente visualizados por microscopia de luz ou electrnica. O ferro pode ser inequivocamente identificado pela reaco histoqumicas de azul prussiano. Embora a acumulao de hemossiderina seja geralmente patolgica, pequenas quantidades deste pigmento so normalmente encontradas em fagcitos mononucleares da medula ssea, bao e fgado, onde h uma extensa destruio de eritrcitos. O excesso local ferro e, consequentemente, de hemossiderina, podem ser resultado de hemorragia. Aps a lise das hemcias no local da hemorragia, os restos de glbulos vermelhos so fagocitados pelos macrfagos, a hemoglobina ento degradada em

lisossomas, com consequente acumulao de ferro, e converso do grupo heme em hemossiderina. A gama de cores atravs do qual passa a equimose reflecte estas transformaes: o original vermelho e azul da hemoglobina transformado em vrios tons de verde-azul pela formao local de biliverdina e bilirrubina; a partir do grupo heme, o ferro da hemoglobina convertido em hemossiderina, originando uma tonalidade de castanhoamarelado. Sempre que haja excesso de ferro sistmico, a hemossiderina deposita-se em vrios rgos e tecidos - Hemossiderose. A Hemossiderose ocorre por definio como consequncia de: - Aumento da absoro de ferro na dieta; - Insuficincia de ferro; - Anemia hemoltica; - Transfuses Sanguneas.(os glbulos vermelhos transfundidos exgenos constituem uma carga de ferro). Na maioria dos casos de hemossiderose sistmica, o pigmento de ferro no danifica as clulas parenquimatosas ou o funcionamento do rgo. No entanto, acumulaes mais extensas de ferro so vistas na Hemocromatose Hereditria, que neste caso originam leso tecidual, incluindo fibrose heptica, insuficincia cardaca e diabetes mellitus.

Calcificaes Patolgicas As calcificaes so um processo comum, caracterstico de uma grande variedade de estados patolgicos, sendo caracterizado pela deposio anormal de sais de clcio, juntamente com pequenas quantidades de ferro, magnsio e outros minerais. Quando a deposio ocorre em tecidos mortos ou em necrose, denominada Calcificao Distrfica, ocorrendo na ausncia de alteraes do metabolismo do clcio (ou seja, com nveis sricos normais de clcio). Em contraste, a deposio de sais de clcio em tecidos normais, conhecido como Calcificao Metasttica e quase sempre reflecte alguma perturbao no metabolismo do clcio (ex. Hipercalcmia). importante salientar que enquanto a hipercalcmia no uma condio prvia para calcificao distrfica, este estado pode agrav-la. Calcificao Distrfica A Calcificao Distrfica encontrada em reas de necrose de qualquer tipo. quase inevitvel a sua presena nos ateromas avanados de aterosclerose ou associada leso da tnica ntima na aorta e grandes artrias. Embora a calcificao distrfica possa ser um achado acidental pode indicar a existncia de leso celular no passado, que pode tambm ser uma causa de disfuno orgnica. Por exemplo, calcificao pode desenvolver no envelhecimento ou leso de vlvulas cardacas, resultando em vlvulas severamente comprometidas no que toca ao seu movimento. Calcificao distrfica das vlvulas da aorta uma importante causa de estenose artica no idoso. Patognese A patognese da calcificao distrfica envolve o incio (ou nucleao) e a propagao, sendo que ambas podem ser intra ou extracelular; o produto final a formao de cristais de fosfato de clcio. A iniciao em locais extracelulares ocorre em vesculas vinculadas membrana com

cerca de 200 nm de dimetro. Em condies normais estas vesculas nas cartilagens e ossos so conhecidos como vesculas de matriz, e no caso de calcificao patolgica so provenientes de clulas degeneradas. Pensa-se que o clcio inicialmente concentrado nestas vesculas devido sua afinidade para a membrana de fosfolpidos, enquanto os fosfatos se acumulam como resultado da aco de fosfatases vinculadas membrana. O incio da calcificao intracelular ocorre na mitocndria de clulas mortas ou em necrose que perderam a sua capacidade de regulao do clcio intracelular. Aps o incio em qualquer local, propagao deste fenmeno termina com a formao de cristais. Esta formao de cristais dependente da concentrao de Ca2+ e PO4- nos espaos extracelulares, a presena de inibidores minerais, bem como do grau de colagenizao, sendo que este ltimo factor aumenta a taxa de crescimento do cristal. Calcificao Metasttica A Calcificao Metasttica pode ocorrer nos tecidos normais, sempre que haja hipercalcmia. As quatro principais causas de hipercalcmia so: - Aumento da secreo da Hormona Paratiroideia (PTH), quer devido a tumores primrios da paratiride ou a produo de PTH relacionada com protenas de outros tumores malignos. - Destruio do osso, devido aos efeitos da acelerao turnover sseo (ex. Doena de Paget), imobilizao, ou tumores (ex. Catabolismo sseo aumentado associado ao mieloma mltiplo, leucemia, ou metstases sseas difusas); - Desequilbrios relacionados com uso de vitamina D, incluindo intoxicao por Vitamina D e Sarcoidose; - Insuficincia renal, em que existe a reteno de fosfato, originando hiperparatiroidismo secundrio.

Lmina E1
Dados Clnicos: Homem, 55 anos, internado de urgncia por hematemeses. Durante o internamento foilhe proposto um transplante heptico.

Teoria Hemocromatose

A hemocromatose caracterizada pela acumulao excessiva de ferro no corpo, a maior parte do qual depositado em rgos parenquimatosos, como o fgado e o pncreas. Uma vez que os humanos no possuem uma via excretora importante para o ferro, a hemocromatose resulta de um defeito gentico que causa absoro excessiva de ferro ou como uma consequncia da admininstrao parentrica de ferro (geralmente na forma de transfuses). A hemocromatose hereditria um distrbio herdado recessivo homozigtico. As formas adquiridas de hemocromatose com fontes conhecidas do excesso de ferro so chamadas de hemocromatoses secundrias. MORFOLOGIA: As alteraes morfolgicas da hemocromatose hereditria so caracterizadas principalmente por: - deposio de hemossiderina nos seguintes rgos (em ordem decrescente de gravidade): fgado, pncreas, miocrdio, hipfise, glndula suprarrenal, glndula tiride e paratirides, articulaes e pele (detectada pela reaco histolgica do azul-da-prssia ou por anlise de absoro atmica do tecido); - cirrose; - fibrose pancretica. No fgado, o ferro torna-se evidente, primeiro, sob a forma de grnulos amarelo-ouro de hemossiderina no citoplasma dos hepatcitos periportais, os quais coram de azul com a colorao do azul-da-prssia. Com carga de ferro cada vez maior, h comprometimento progressivo do resto do lbulo, juntamente com pigmentao do epitlio dos ductos biliares e clulas de Kupffer. O ferro uma hepatotoxina directa, e a ausncia de inflamao caracterstica. Nessa fase, o fgado tipicamente ligeiramente maior do que o normal, denso e castanho-chocolate. Os septos fibrosos desenvolvem-se lentamente, levando em ltima anlise a um padro de cirrose micronodular num fgado intensamente pigmentado. A determinao bioqumica da concentrao de ferro heptico em tecido no-fixado constitui o padro para a quantificao do contedo heptico de ferro. Em indivduos normais, o contedo de ferro do tecido heptico no-fixado menos de 1000g por grama de peso seco

de fgado. Os doentes adultos com hemocromatose hereditria exibem acima de 10000 g; concentraes acima de 22000g so associadas ao desenvolvimento de fibrose e cirrose. O pncreas torna-se intensamente pigmentado, tem fibrose intersticial difusa e pode exibir alguma atrofia parenquimatosa. A hemossiderina encontrada nas clulas acinares e das ilhotas, e s vezes no estroma fibroso intersticial. Muitas vezes o corao est aumentado e tem grnulos de hemossiderina dentro das fibras miocrdicas, produzindo uma notvel colorao castanha no miocrdio. Uma delicada fibrose intersticial pode aparecer. Embora a pigmentao da pele seja parcialmente atribuvel deposio de hemossiderina nos macrfagos e fibroblastos drmicos, a maior parte da pigmentao resulta da produo aumentada de melanina na epiderme. A combinao desses pigmentos confere uma cor cinzaardsia caracterstica pele. Com deposio de hemossiderina nos revestimentos sinoviais articulares, pode desenvolver-se uma sinovite aguda. A deposio excessiva de pirofosfato de clcio danifica a cartilagem articular, produzindo uma poliartrite incapacitante chmada psudogota. Os testculos podem estar pequenos e atrficos, mas no costumam estar pigmentados de modo significativo. Admite-se que a atrofia seja secundria a um transtorno no eixo hipotalmico-hipofisrio.
Resoluo 1 Identifique o rgo. Quais so as principais alteraes presente? Fgado. Esteatose (macro e microvesicular com padro de transformao focal esteatsica e no com padro difuso que o mais normal), hemocromatose e cirrose (faixas de fibrose; fgado micronodular). 2 Identifique a alterao presente em B, C, D e E. Identifique as clulas. Em B, faixas de fibrose e microndulos, em C, pigmentos de hemossiderina no citoplasma dos hepatcitos. Em D, esteatose e, por fim, em E, pigmentos de hemossiderina dispersos no citolpasma com arquitectura heptica alterada. 3 Se quisesse confirmar o seu diagnstico como o faria? Colorao de azul da Prssia, colorao de Perls ou por anlise de absoro atmica do tecido. 4 Qual seria o aspecto macroscpico deste rgo? O fgado pode estar aumentado (hepatomeglia) com cor castanho-chocolate. 5 Como denomina a alterao presente em D?

Lmina E2
Dados clnicos: Homem, 65 anos, obeso e diabtico h mais de 20 anos. Morreu no hospital com uma pneumonia.

Teoria Glomerulosclerose Diabtica

A Diabetes Mellitus uma causa importante de morbidade e mortalidade renal e a nefropatia diabtica uma das principais causas de insuficincia renal. Na maioria dos casos, as less mais comuns envolvem os glomrulos e esto associadas clinicamente a trs sndromes principais: proteinria no-nefrtica, sndrome nefrtica e insuficincia renal crnica. Entretanto, a diabtes tambm afecta as arterolas, causando esclerose arteriolar hialinizante; aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de pielonefrite e particularmente necrose papilar e causa diversas leses tubulares. O termo nefropatia diabtica aplica-se ao conglomerado de leses que frequentemente ocorrem concomitantemente no rim diabtico. As alteraes morfolgicas nos glomrulos incluem espessamento da membrana basal glomerular, esclerose mesangial difusa e glomerulosclerose nodular, sendo idnticas na diabetes tipo 1 e 2. Em suma, dois processos podem participar das leses glomerulares diabticas plenamente desenvolvidas: um defeito metablico, possivelmente ligado a produtos avanados da glicosilao (AGEs), que responsvel pela MBG espessada e matriz mesangial aumantada que ocorrem nos doentes; e efeitos hemodinmicos, associados hipertrofia glomerular, que tambm contribui para o desenvolvimento de glomerulosclerose. MORFOLOGIA: ESPESSAMENTO DA MEMBRANA BASAL CAPILAR. Ocorre em praticamente todos os diabticos e de forma generalizada, independentemente da presena de proteinria, e parte da microangiopatia diabtica. Espessamento puro da membrana basal pode ser detectado apenas ME. Estudos morfomtricos cuidadosos demonstram que esse espessamento se inicia apenas dois anos aps o inicio da diabetes tipo 1, e aps cinco anos j ocorre um aumento de 30%. O espessamento ocntinua progressivamente, sendo geralmente concomitante ao alargamento mesangial. Simultaneamente, h espessamento das membranas basais tubulares. ESCLEROSE MESANGIAL DIFUSA. Esta leso consiste no aumento difuso da matriz mesangial e pode ocasionar proliferao leve de clulas mesangiais precocemente no proceeso patolgico, mas a proliferao celular no uma parte proeminente desta leso. O aumento mesangial est tipicamente associado ao espessamento geral da MBG. As deposies na matriz so PAS-

positivas. medida que a doena progride, a expanso de reas mesangiais pode estender-se a configuraes nodulares. Demonstrou-se que a expanso progressiva do mesngio apresenta uma boa correlao com medidas de dteriorao da funo renal, como a proteinria crescente. GLOMERULOSCLEROSE NODULAR. Esta entidade tambm conhecida como glomerulosclerose intercapilar ou doena de Kimmelstiel-Wilson. As leses glomerulares tomam a forma de ndulos de matriz ovides ou esfricos, frequentemente laminados, situados na periferia do glomrulo, PAS-positivos. Jazem no centro mesangial dos lbulos glomerulares e podem ser cercados por alas capilares perifricas evidentes ou alas acentuadamente dilatadas. Os ndulos frequentemente exibem caractersticas de mesangilise com desgaste da interface mesngio/lmen capilar, interrupo de stios em que os capilares esto ancorados aos eixos mesangiais e formao resultante de microaneurismas capilares medida que os capilares no contidos se distendem para fora como resultado de presses e fluxos intracapilares. Geralmente, nem todos os tbulos no glomrulo individual so envolvidos por leses nodulares, mas mesmo lbulos e glomrulos no envolvidos demonstram esclerose mesangial difusa acentuada. medida que a doena avana, os ndulos individuais crescem e podem finalmente comprimir e englobar os capilares, obliterando o tufo glomerular. Estas leses nodulares so frequentemente acompanhadas por acumulaes proeminentes de material hialino nas alas capilares. Como consequncia das lese glomerulares e arteriolares, o rim sofre isqumia, desenvolve atrofia e fibrose intersticial e geralmente ocorre uma contraco geral do seu tamanho. Glomerulosclerose nodular e esclerose mesangial difusa so leses fundamentalmente semelhantes do mesngio. A leso nodular, entretanto, altamente, mas no completamente, especfica para diabetes, desde que se tome o cuidado de excluir a glomerulonefrite membranoproliferativa (lobular), a glomerulopatia associada deposio de imunoglobulinas de cadeias leves e monoclonais, amiloidose e algumas raras entidades, que podem ter uma aparncia semelhante. Aproximadamente 15 a 30% dos doentes com diabetes de longo prazo desenvolvem glomerulosclerose nodular, na maioria das vezes associada insuficincia renal.
Resoluo 1 Na autpsia foram recolhidos vrios rgos para estudo. Identifique este rgo. Rim. 2 H alteraes em vrias estruturas. Quais? Glomrulo, pequenas arterolas e capilares. 3 - Descreva-as. MB tubular glomerular e dos capilares espessadas (PAS+), esclerose mesangial difusa (aumento da matriz mesangial devido ao espessamento da MBC), arteriosclerose hialina na arterola aferente e glomerulosclerose difusa. 4 No estudo de microscopia electrnica quais seriam as alteraes mais frequentemente observadas? Aumento da matriz mesangial sobre o lmen dos capilares glomerulares; MBG e cpsula de Bowman bem delineadas e espessadas, a formar ndulos primariamente e s depois a adquirir aspecto difuso. 5 Que outras alteraes patolgicas podem ocorrer, neste rgo, em doentes diabticos? Pielonefrite.

Lmina E3
Dados Clnicos: Mulher, 65 anos, diagnstico de mieloma mltiplo, h 10 meses.

Teoria Complicaes Renais de Mieloma Mltiplo

Tumores malignos no-renais, particularmente aqueles de origem hematopoitica, afectam os rins de diversas formas. Os envolvimentos mais comuns so tubulo-intersticiais, causados por complicaes do tumor (hipercalcemia, hiperuricmia, obstruo de ureteres) ou terapia (irradiao, hiperuricmia , quimioterapia, infeces em doentes imunossuprimidos). medida que a sobrvida de doentes com neoplasias malignas aumenta, tambm o fazem as complicaes renais. O envolvimento renal muitas vezes uma manifestao de mau prognstico do mieloma mltiplo e, por vezes, domina o quadro clnico destes doentes. Diversos factores contribuem para o dano renal: - proteinria de Bence-Jones e nefropatia por cilindros. A principal causa de disfuno renal est relacionada proteinria de Bence-Jones (de cadeias leves), porque a insuficincia renal se correlaciona bem com a presena e quantidade dessa proteinria e incomum na sua ausncia. Dois mecanismos parecem ser responsveispela toxixidade renal das protenas de Bence Jones. Primeiro, algumas cadeias leves podem ter diferentes potenciais nefrotxicos. Segundo, as protenas de Bence Jones combinam-se com a glicoprotena urinria (protena de Tamm-Horsfall) sob condies cidas para formar grandes cilindros tubulares, histologicamente distintos, que obstruem os lmens tubulares e tambm induzem uma reaco inflamatria caracterstica ao redor dos cilindros (nefropatia por cilindros); - amiloidose, formada por acumulao de cadeias leves com uma predisposio para formar fibrilas amilides, que ocorrem em 6 a 24% dos doentes com mieloma; - doena da deposio de cadeias leves. Em alguns doentes, cadeias leves depositam-se nas membranas basais glomerulares e mesngio em formas no-fibrilares, causando uma glomerulopatia, ou em mebranas basais tubulares, oque pode causar nefrite tubulointersticial; - hipercalcmia e hiperuricmia, frequentemente presentes nestes doentes. MORFOLOGIA: As alteraes tubulointersticiais no mieloma mltiplo so bastante caractersticas. Os cilindros tubulares de Bence-Jones so vistos como massas amorfas azuis ou rosadas, s vezes cocentricamente laminadas, frequentemente com uma aparncia fracturada, preenchendo e distendendo os lmens capilares. Alguns dos cilindros so rodeados por clulas gigantes multinucleadas que so derivadas de fagcitos mononucleares. O tecido intersticial adjacente geralmente demonstra uma resposta inflamatria inespecfica e fibrose.

Ocasionalemente, os cilindros deslocam-se por eroso do stubulos para o interstcio, onde provocam uma reaco inflamatria granulomatosa. As caractersticas histolgicas da amiloidose, doena por deposio de cadeias leves e nefrocalcinose e infeco tambm podem estar presentes.

Resoluo 1 Qual o rgo? Rim 2 Descreva as alteraes presentes, identificando quais as estruturas mais afectadas. As estruturas mais afectadas so o glomrulo e os vasos visualizando-se depsitos extracelulares de amilide com completa substituio dos glomrulos por este, infiltrado mononuclear, algumas clulas multinucleares. 3 No diagnstico histolgico desta alterao importante efectuar a sua confirmao por outros mtodos complementares de histoqumica. Qual a colorao mais usada? Vermeho do Congo 4 Como confirmaria esta positividade? Amilide fica vermelho rosado com luz polarizada bi-refrigncia verde-amarela que se deve s dobras -cruzadas entre as fibras.

Lmina E4
Dados Clnicos: Homem, 55 anos, com histria de episdios dolorosos na 1 articulao metatarsofalngica acompanhados de calor, rubor e dor com agravamento nocturno.

Teoria Gota

A gota o ponto terminal comum de um grupo de distrbios que produzem hiperuricmia. Ela marcada por ataques transitrios de artrite aguda iniciados pela cristalizao dos uratos dentro e ao redor das articulaes, eventualmente levando a uma artrite gotosa crnica e deposio de massas de uratos nas articulaes e em outros stios, criando tofos. Os tofos consistem em grandes agregados de cristais de urato cercados por reaco inflamatria. A maioria dos doentes, mas nem todos, com gota crnica tambm desenvolve neuropatia por urato. MORFOLOGIA: As alteraes morfolgicas distintivas da gota so a artrite aguda, a artrite tofcea crnica, tofos em diversos locais, e, algumas vezes, nefropatia gotosa. Aartrite aguda caracteriza-se por um denso infiltrado neutroflico que permeia a sinovial e o lquido sinovial. Os cristais de urato monossdico frequentemente so encontrados no citoplasma dos neutrfilos e esto dispostos em pequenos grumos na sinovial. Eles so longos, esguios, com o formato de agulha, no sendo birrefringentes. A sinovial est edemaciada e congestionada, alm de conter linfcitos, plasmcitos e macrfagos dispersos. Quando o episdio da cristalizao regride e os cristais so ressolubilizados, o ataque agudo remite. Artrite tofcea crnica evolui a partir da precipitao repetitiva de cristais de urato durante ataques agudos. Os uratos podem incrustar fortemente as superfcies articulares e formar depsitos visveis na sinovial. A sinovial fica hiperplstica, fibrtica e espessada pelas clulas inflamatrias, formando um pannus que destri a cartilagem subjacente. Nos casos graves, a condio progride para uma anquilose fibrosa ou ssea, resultando numa perda completa da funo articular. Tofos so as marcas patognomnicas da gota. Eles so formados por grandes agregaes de cristais de urato circundados por uma intensa reaco inflamatria de macrfagos, linfcitos e clulas gigantes tipo corpo estranho, que podem ter englobado completa ou parcialmente massas de cristais. Os tofos podem aparecer na cartilagem articular das articulaes e nos ligamentos periarticulares, tendes e tecidos moles, incluindo o olecrnio, tendes de Aquiles e lbulos das orelhas. Menos frequentemente, podem ocorrer nos rins, cartilagens nasais, pele

das pontas dos dedos, regies palmares, e qualquer outra parte do corpo. Os tofos superficiais podem gerar grandes ulceraes na pele sobrejacente. Nefropatia gotosa refere-se ao distrbio renal associado deposio de cristais de urato monossdico no interstcio da medula renal, algumas vezes formando tofos, precipitaes intratubulares ou cristais de cido rico livres e a produo de clculos renais de cido rico. As complicaes secundrias, como a pielonefrite, podem ocorrer, particularmente, quando os uratos induzem alguma obstruo urinria.
Resoluo 1 Identifique onde se localiza a leso [A]. Dentro e em redor da articulao (cartilagens, ligamentos, tendes e tecidos moles). 2 Descreva os principais aspectos histolgicos. Deposio de cristais de urato que formam massas (tofos gotosos), rodeados por fibroblastos reactivos, clulas mononucleares e clulas gigantes multinucleadas. 3 Qual o seu diagnstico? Gota 4 Justifique a presena das clulas assinaladas em E e F. Devido a inflamao provocada por deposio do material endgeno.

Lmina E5
Dados Clnicos: Homem, 73 anos, fumador desde os 15 anos de idade.

Teoria Pneumoconiose

O termo pneumoconiose foi originalmente cunhado para descrever uma reaco pulmonar no-neoplstica inalao de peiras minerais encontradas no ambiente de trabalho. Actualmente, o termo inclui doenas induzidas por partculas orgnicas e inorgnicas e por fumos e vapores qumicos. Apesar de as pneumoconioses resultarem de exposies ocupacionais bem definidas a agentes especficos encontrados no ar, as partculas da poluio area tambm apresentam efeitos deletrios sobre a populao geral, em especial em reas urbanas. Pneumoconiose dos Trabalhadores com Carvo (PTC). As medidas de reduo da poeira nas minas de carvo ao redor do globo reduziram drasticamente a incidncia de doena induzida pela poeira do carvo. O espectro dos achados pulmonares em trabalhadores do carvo amplo, variando da antracose assintomtica pneumoconiose simples dos trabalhadores do carvo (PTC) com pouca ou nenhuma disfuno pulmonar at PTC complicada, ou fibrose macia progressiva (FMP), na qual a funo pulmonar est comprometida. MORFOLOGIA: Antracose a leso pulmonar induzida pelo carbono mais incua em mineiros de carvo e comummente observada em todos os habitantes urbanos e tabagistas. O pigmento de carbono inalado englobado por macrfagos alveolares ou intersticiais, que se acumulam no tecido conjuntivo ao longo dos linfticos, incluindo os linfticos pleurais, ou no tecido linfide organizado ao longo dos brnquios ou do hilo pulmonar. Na autpsia, faixas lineares e agregados de pigmento antractico prontamente identificam os linfticos pulmonares e marcam os ndulos linfticos pulmonares. A PTC simples caracteriza-se pelas mculas de carvo e os ndulos de carvo, que so um pouco maiores. A mcula de carvo consiste em macrfagos carregados de carvo; o ndulo tambm contm pequenas quantidades de uma delicada rede de fibras colagenosas. Apesar

de essas leses serem dispersas por todo o pulmo, os lobos superiores e as zonas superiores dos lobos inferiores so envolvidos de forma mais intensa. Elas localizam-se numa regio primariamente adjacente aos bronquolos respiratrios, o local de acumulao inicial da poeira. No curso esperado, ocorre dilatao dos alvolos adjacentes, uma condio que algumas vezes denominada enfisema centrolobular. A PTC complicada (FMP) ocorre num cenrio de FTC simples e em geral requer muitos anos para que se desenvolva. Ela caracteriza-se por cicatrizes intensamente escurecidas, com mais de 2cm, algumas vezes chegando aos 10cm. Elas em geral so mltiplas. Microscopicamente, as leses consistem em colagnio denso e pigmentos. O centro da leso quase sempre necrtico, provavelmente o resultado de uma isqumia local.
Resoluo 1 Onde se localiza o pigmento? Nos pulmes; ao longo das estruturas broncoalveolares, tecido conjuntivo dos septos interalveolares, ao longo da rede de vasos linfticos e abaixo da pleura. 2 Descreva-o. Pigmento negro, grosseiro, intracelular (dentro de macrfagos) ou extracelular. 3 Qual a origem? Carvo do fumo do tabaco. O pigmento induz fibrose e inflamao e tipicamente vai instalar-se nos feixes vsculo-nervosos, levando a fibrose da pleura, inflamao da serosa e aderncia da pleura. 4 Qual a outra alterao do parnquima pulmonar? Enfisema antrolobular paracinar. Quando atingem um determinado tamanho passam a designar-se bolhas de enfisema sendo que, a sua ruptura pode levar a um pneumotrax. 5 Como a relaciona com os dados clnicos? Hbitos tabgicos durante anos, acumulando-se o pigmento de carbono nos macrfagos alveolares e interstcio que o fagocitam e migram para os gnglios linfticos (incluindo pleurais) e tecido linftico organizado ao longo dos bronquolos e hilo pulmonar.

Lmina E6
Dados Clnicos: Mulher, 50 anos, obstipao crnica.

Teoria Pseudomelanose Clica

Acumulao de um pigmento na mucosa do clon, que quando observado por colonoscopia tem um aspecto castanho. Este pigmento no lesivo, apenas um marcador de leso celular. No corte histolgico, possvel observar macrfagos na lmina prpria que tm um pigmento castanho granular (com PAS cora de vermelho). Inicialmente pensou-se que este pigmento era melanose, um derivado da melanina (da o nome de Pseudomelanose clica) mas depois chegou-se concluso que era lipofuscina (na verdade no s lipofuscina, mas esta o constituinte predominante). A presena deste pigmento est associada sobretudo ao uso de laxantes que conduzem a leses nas clulas e deposio do pigmento na mucosa.

Resoluo 1 Identifique qual a alterao neste rgo? Pseudomelanose clica 2 Qual a estrutura/camada do rgo afectada? A lmina prpria da mucosa do clon. 3 A alterao intra ou extracelular? Intracelular. 4 Se intracelular, identifique a(s) clula(s). Macrfagos. 5 Que colorao histoqumica poder utilizar para identificar esta alterao? PAS diastase 6 Qual o mecanismo etiopatognico desta alterao? Por uso continuado de laxantes que provoca um aumento do turnover das clulas da mucosa do clon, aumentando o nmero de clulas em apoptose e os detritos celulares resultantes que so fagocitados pelos macrfagos.

L8 e L9 Neoplasias
Introduo Terica
No ano 2000, havia 10 milhes de novos casos de cancro e de 6 milhes de mortes por cancro no mundo. No entanto, segundo a American Cancer Society, estima-se que o cancro causou cerca de 556.000 mortes em 2003, correspondendo a 1500 mortes por cancro por dia, representando cerca de 23% de todas as mortes no EUA. No entanto existem descobertas promissoras, que nos permite que uma maior percentagem de cancros seja curada ou detida nos dias de hoje. Definies Neoplasia significa literalmente o processo de "novo crescimento", e um novo crescimento chamado de uma neoplasia. O termo tumor foi originalmente aplicado ao inchao causado pela inflamao. As neoplasias tambm pode induzir inchaos, mas esse fenmeno est habitualmente associado a processos arrastados. A Oncologia o estudo dos tumores ou neoplasias. Cancro o termo comum para todos os tumores malignos. Embora as antigas origens deste termo sejam um pouco incertas, provavelmente deriva do latim para o caranguejo, o cancro, presumivelmente porque um cancro "adere a qualquer parte que se aproveita sob uma forma obstinada como o caranguejo." O oncologista britnico Willis definiu neoplasia da seguinte forma: "Uma neoplasia uma massa anormal de tecido, o crescimento do que excede e descoordenada com a dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva aps a cessao do estmulo que evocou a mudana. " Sabemos que a persistncia de tumores, mesmo aps a retirada do estmulo desencadeante, resulta de alteraes genticas hereditrias que so passadas para a descendncia das clulas tumorais. Estas alteraes genticas permitem a proliferao excessiva e no regulamentada, que se torna autnoma, embora geralmente os tumores continuem a depender do hospedeiro para sua nutrio e suprimento sanguneo. Como vamos discutir mais tarde, toda a populao de clulas dentro de um tumor se origina a partir de uma nica clula que tenha sofrido uma alterao gentica e, portanto, os tumores so constituidos por clulas clonais. Nomenclatura Todos os tumores, benignos e malignos, tem dois componentes bsicos: - Proliferam as clulas neoplsicas, que constituem o seu parnquima; - Proliferao do estroma de suporte constitudo por tecido conjuntivo e vasos sanguneos. Embora as clulas parenquimatosas representem a proliferao de vanguarda, ou seja, da neoplasia propriamente dita, indo por isso determinar o seu comportamento e consequncias patolgicas, o crescimento e evoluo das neoplasias encontra-se dependente do seu estroma. A proliferao do estroma e consequente suprimento sanguneo adequado necessrio, bem como o tecido conjuntivo fornece a estrutura para a proliferao do parnquima. Alm disso, existe toda uma comunicao entre as clulas tumorais e do estroma que parece influenciar directamente o crescimento de tumores. Em alguns tumores, o estroma de suporte escasso e, portanto, a neoplasia apresenta uma superfcie lisa e de consistncia normal. Por vezes, as

clulas parenquimatosas estimulam a formao de uma abundante de colagnio, referido como desmoplasia. Alguns tumores, por exemplo, alguns cancros da mama so de consistncia ptrea e contornos irregulares. A nomenclatura dos tumores feita com base no seu componente parenquimatoso. Tumores Benignos Em geral, tumores benignos so designados pelo sufixo -oma anexando-o ao nome da clula de origem. Tumores de clulas mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno decorrente de clulas fibroblsticas denominado fibroma, um tumor cartilagnio um condroma, e um diagnstico de tumor de osteoblastos um osteoma. Em contrapartida, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos mais complexa, sendo as classificaes diversas, algumas com base nas clulas de origem, outras na arquitectura microscpica, e outros ainda nos seus padres macroscpicos. Adenoma o termo aplicado a uma neoplasia epitelial benigna que apresenta padres glandulares, bem como para tumores derivados de glndulas, mas no necessariamente reproduzindo um padro glandular. Neoplasias epiteliais benignas que originem projeces da superfcie epitelial, quer sejam visveis macroscpicamente, quer microscpicamente, so referidos como papilomas. Aqueles que fazem grandes massas qusticas, como no ovrio, so referidos como cistadenomas. Alguns tumores produzem padres papilares que surgem em espaos qusticos e so designados de cistadenomas papilferos. Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz macroscopicamente uma projeo acima da superfcie mucosa, por exemplo, para o lmen gstrico ou clico, denominado um plipo. O termo plipo preferencialmente restricto a tumores benignos. Tumores Malignos A nomenclatura dos tumores malignos basicamente segue o mesmo esquema utilizado para neoplasias benignas, com algumas adies. Tumores malignos que surgem no tecido mesenquimatoso so normalmente denominados sarcomas, porque apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e por isso so carnosos. Neoplasias malignas com origem nas clulas epiteliais, provenientes de qualquer uma das trs camadas germinativas, so designados carcinomas. Os carcinomas podem ser ainda mais qualificado: - crescimento com padro glandular designado um adenocarcinoma; - produtor de clulas com aparncia escamosa, em qualquer epitlio do corpo denominado carcinoma pavimento-celular. prtica comum especificar, quando possvel, o rgo de origem. No raro, porm, um cancro composto por clulas indiferenciadas do tecido de origem desconhecida, deve ser designado simplesmente como um tumor maligno pouco diferenciados ou indiferenciados.

Frequentemente, a diferenciao divergente de uma nica linhagem celular parenquimatosas num tecido origina os chamados tumores mistos. O melhor exemplo disto o tumor misto de origem na glndula salivar. Estes tumores epiteliais contm componentes dispersos num estroma mixide que, s vezes, contm ilhas de cartilagem ou mesmo osso. Todos estes elementos, acredita-se, surgem a partir de clulas epiteliais e mioepiteliais com origem na glndula salivar, assim, a designao destas neoplasias mais frequentemente adenoma pleomrfico.

Teratomas, em contrapartida, so compostos de uma variedade de tipos de clulas parenquimatosas representativas de mais do que uma camada germinativa, normalmente todas as trs. Estes tumores surgem a partir de clulas totipotentes e, portanto, so encontradas principalmente nas gnadas; podem ainda surgir, apesar de raramente, em clulas primitivas sequestradas noutros locais. Estas clulas totipotentes diferenciam-se ao longo de diversas linhas germinais, produzindo tecidos que podem ser identificados, por exemplo, como pele, msculo, gordura, epitlio intestinal, e mesmo estruturas dentriana. Um padro particularmente comum visto no Teratoma Qustico do Ovrio, que se diferencia principalmente de modo a originar um tumor qustico revestido por pele repleta de cabelo, glndulas sebceas e estruturas dentrias. Durante geraes, carcinomas de melancitos foram chamados melanomas, embora a designao correcta seja melanocarcinomas; do mesmo modo, carcinomas de origem testicular so teimosamente designados seminomas, e hepatocarcinomas so frequentemente denominados de hepatomas. A nomenclatura dos tumores importante porque denominaes especficas tm implicaes clnicas especficas, mesmo entre os tumores resultantes do mesmo tecido. Biologia do Crescimento Tumoral A histria natural da maioria dos tumores malignos podem ser divididos em quatro fases: - Alterao maligna na clula alvo, referida como transformao; - Crescimento das clulas transformadas; - Invaso local; - Metstases distantes. Na grande maioria dos casos, um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor maligno com grande confiana em funo da morfologia, por vezes, no entanto, uma neoplasia desafia a categorizao. Algumas caractersticas anatmicas podem sugerir inocncia, enquanto outros apontam em direo potencial cancergeno. Em ltima anlise, o diagnstico morfolgico no pode predizer o comportamento biolgico ou curso clnico de uma neoplasia com certeza absoluta. No entanto, no a regra, em geral, existem critrios morfolgicos pelos quais os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados, bem como o comportamento dos tumores pode ser previsto. Diferenciao e Anaplasia Diferenciao refere-se s clulas neoplsicas que se assemelham a clulas normais, tanto morfologicamente, como funcionalmente; a ausncia de diferenciao denominada anaplasia. Tumores bem diferenciados so compostos por clulas semelhantes a clulas normais maduras do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco diferenciados tm clulas primitivas de aspecto indiferenciadas, constituindo clulas no diferenciadas. Na maior parte dos casos os tumores benignos so bem diferenciados; num tumor benigno do msculo liso leiomioma - to estreitamente semelhante clula normal que pode ser impossvel reconhec-lo como um tumor por exame microscpico das clulas individuais. S a massa dessas clulas num ndulo divulga a natureza da leso neoplsica.

As neoplasias malignas, em contraste, vo desde padres bem diferenciados para indiferenciados. A falta de diferenciao, ou anaplasia, considerada um marco de transformao maligna. Anaplasia implica uma reverso de um elevado nvel de diferenciao para um nvel inferior. Na realidade, as neoplasias no sofrem este processo de regresso, surgem geralmente a partir de clulas estaminais que esto presentes nos tecidos especializados. A falta de diferenciao, ou anaplasia, marcado por uma srie de alteraes morfolgicas: - Pleomorfismo, tanto as clulas como os ncleos caracteristicamente exibem variao no tamanho e forma; - Morfologia Nuclear Anormal, caracteristicamente os ncleos contm uma abundncia de DNA e so extremamente corados de forma escura - hipercromticos. Os ncleos so desproporcionalmente grande para a clula, e a relao ncleo-citoplasma pode chegar a 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. A forma nuclear muito varivel, apresentando-se a cromatina muitas vezes agregada e distribuda ao longo da membrana nuclear. Grandes nuclolos esto geralmente presentes nesses ncleos; - Mitoses, em comparao com tumores benignos e algumas neoplasias malignas bem diferenciadas, os tumores indiferenciados geralmente possuem um grande nmero de mitoses, reflectindo a maior actividade proliferativa das clulas parenquimatosas. A presena de mitoses, no entanto, no indica necessariamente que um tumor maligno ou de que o tecido seja neoplsico. Uma caracterstica morfolgica das mitores na neoplasia maligna o caractr atpico, bizarro, originam uma clula tripolar, quadripolar, ou multipolar; - Perda da Polaridade, para alm das anormalidades citolgicas, a orientao das clulas anaplsicas encontra-se nitidamente perturbada; - Outras mudanas, outra caracterstica a formao de de clulas gigantes, algumas possuem apenas um nico ncleo polimrfico enorme e outras com dois ou mais ncleos. Estas clulas gigantes no devem ser confundidas com as clulas inflamatrias de langhans ou clulas gigantes de corpo estranho, que so derivadas de macrfagos e contm muitos ncleos pequenos de aparncia normal. No cancro de clulas gigantes, os ncleos so hipercromticos e grandes em relao clula. O crescente nmero de clulas tumorais exige um suprimento sanguneo, muitas vezes o estroma vascular escasso e, em muitos tumores anaplsicos, grandes reas centrais sofrem necrose isqumica. A displasia encontrada principalmente em epitlios, e caracterizada por um conjunto de mudanas que incluem uma perda de uniformidade das clulas individuais, bem como uma perda na sua arquitectura espacial. As clulas displsicas tambm apresentam um considervel pleomorfismo e muitas vezes contm ncleos hipercromticos que so anormalmente grandes para o tamanho da clula. O nmero de mitoses mais abundante do que o habitual, embora quase sempre obedeam a padres normais. A arquitectura do tecido pode ser desordenado, no entanto estas alteraes esto confinadas a uma camada no interior do epitlio. Quando as mudanas displsicas se tornam mais evidentes e envolvem toda a espessura do epitlio, mas a leso permanece confinado ao tecido normal, considerado um estdio pr-cancerigeno e

referido como carcinoma in situ. Uma vez que a clulas tumorais avancem alm do limites normais, o tumor dito como invasivo. Estas alteraes so frequente em fumadores de longa data e no Esfago de Barrett, caracterizando-se por uma displasia epitelial, acompanhada de metaplasia, que antecede frequentemente o aparecimento de cancro. No entanto, a displasia no tem de obrigatoriamente progredir para cancro. Alteraes ligeiras a moderadas que no impliquem mudanas de toda a espessura do epitlio podem ser reversveis, e com a remoo do estmulo desencadeador, o epitlio pode voltar ao normal. Nos casos em que os tumores se encontram bem diferenciados geralmente originam os productos normais das clulas que lhes deram origem; como exemplo temos um tumor nas clulas de um glndula endcrina, indo originar um aumento dos nveis da hormona, podendo desta forma ser monitorizado o desenvolver do tumor. Em alguns casos, novas funes podem emergir. Alguns tumores podem produzir protenas fetais, que no normalmente produzidas por clulas do adulto. Existem ainda casos em que tumores de origem no endcrina produzem hormonas, sendo que esta produo tomada a designao de ectpica. Taxas de Crescimento Uma questo fundamental em biologia tumoral a compreenso dos factores que influenciam as taxas de crescimento de tumores e o papel destes factores nos resultados clnicos e respostas teraputicas Quanto tempo leva para produzir uma massa tumoral que origine manifestaes clnicas? Este clculo simples sendo que a clula original tem aproximadamente 10 m de dimetro, a populao deve ser duplicada pelo menos 30 vezes para produzir cerca 109 clulas (pesando aproximadamente 1 g), que a menor massa clinicamente detectvel. Em contraste, ao fim de 10 ciclos estas clulas originam um tumor contendo 1012 clulas (pesando aproximadamente 1 kg), que normalmente o mximo de tamanho compatvel com a vida. Estas estimativas so mnimas, com base no pressuposto de que todos os descendentes da clula transformada manter a capacidade de se dividir e que no h perda de clulas durante este processo. A taxa de crescimento de um tumor determinada por trs factores principais: - o tempo de duplicao das clulas tumorais; - a fraco de clulas tumorais que esto no pool replicativa; - a taxa na qual as clulas so perdidas e aprisionadas no processo de crescimento. Porque o controlo do ciclo celular se encontra ausente nestas clulas, as clulas tumorais podem entrar mais facilmente no ciclo e sem as habituais restries. A diviso nas clulas tumorais no implica que o ciclo celular seja completado mais rapidamente, ou seja o ciclo celular no ocorre mais rapidamente do que as clulas normais. Na realidade, o tempo do total do ciclo celular para muitos tumores igual ou maior do que a de clulas normais correspondentes. A proporo de clulas do tumor no seio da populao que esto na pool proliferativa referida como a frao de crescimento. Estudos clnicos e experimentais sugerem que, durante o incio a grande maioria das clulas se transformaram na pool proliferativa. Com o avanar do crescimento tumoral, as clulas deixam a pool proliferativa em nmeros cada vez maiores devido ausncia de adeso, falta de nutrientes, ou apoptose, atravs da diferenciao e pela reverso para G0. A maioria das clulas no centro do cancro permanece

nas fases G0 ou G1. Assim, at ao momento um tumor clinicamente detectvel, a maioria das clulas no esto na pool replicativa. Mesmo em alguns tumores de rpido crescimento, a fraco de crescimento de apenas cerca de 20% ou menos. Vrios ensinamentos conceptuais e prticos importantes podem ser retirados a partir de estudos da cintica das clulas tumorais: - Tumores de crescimento rpido podem ter uma alta rotatividade de clulas, o que implica que ambas as taxas de proliferao e apoptose so elevadas. Obviamente, para que o tumor cresa, a taxa de proliferao dever ultrapassar a da apoptose; - A fraco de crescimento das clulas tumorais tem um profundo efeito sobre a sua suscetibilidade quimioterapia. Porque a maioria dos agentes anticancergenos agem em clulas que esto no ciclo, no difcil imaginar que um tumor que contm 5% de todas as clulas na pool replicativa ter um crescimento lento, mas ser relactivamente refratrio ao tratamento com drogas que actuam durante a diviso celular. Uma estratgia utilizada no tratamento de tumores com uma baixa fraco de crescimento consiste em alterar os estado G0 das clulas; o que pode ser conseguido por destruio do tumor com cirurgia ou radioterapia. As clulas sobreviventes tendem a entrar no ciclo celular e, portanto, tornam-se sensveis quimioterapia. Em geral, a taxa de crescimento de tumores correlaciona-se com seu nvel de diferenciao e, portanto, os tumores mais malignos crescem mais rapidamente do que as leses benignas. Existem, no entanto, muitas excepes h esta banalizao. A taxa de crescimento das leses benigna, bem como dos tumores malignos pode no ser constante ao longo do tempo. Factores como a estimulao hormonal, a adequao do suprimento sanguneo, e influncias desconhecidas podem afectar seu crescimento. Por exemplo, o crescimento de miomas uterinos pode mudar ao longo do tempo devido a variaes hormonais. Durante a gravidez, leiomiomas frequentemente entram em crescimento. Essas mudanas reflectem a resposta das clulas tumorais para nveis circulantes de hormonas esterides, especialmente os estrognios. Clulas Estaminais e Linhagens Celulares Cancergenas Um tumor clinicamente detectvel contm uma populao heterognea de clulas, que teve origem no crescimento clonal da descendncia de uma nica clula. No entanto, tem sido difcil identificar as clulas estaminais cancergenas, isto , as clulas dentro de um tumor que tem a capacidade de iniciar e sustentar o tumor. Estas concluses tm implicaes importantes para o tratamento do cancro que visem a eliminao da proliferao de clulas. Aparentemente, as clulas estaminais do cancro, similares aos seus homlogos normais, tm uma baixa taxa de replicao. Se este for o caso, as terapias para o cancro que podem eficientemente matar as clulas com elevadas taxas de diviso, vo permitir que as clulas estaminais permaneam, deixando no local clulas capazes de gerar o tumor. Nestas circunstncias, certos tumores podem facilmente re-surgir aps tratamento. Invaso Local Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas que permanecem localizada no seu local de origem e no tm a capacidade de infiltrao, invaso, ou metastatizam para locais distantes. Porque ao crescerem e expandirem-se lentamente, levam

a que se desenvolvam uma faixa de tecido compacto, s vezes denominado de cpsula fibrosa, que os separa do tecido hospedeiro. Esta cpsula derivada em grande parte do estroma do tecido nativo, como resultado da atrofia das clulas parenquimatosas sob a presso de expanso do tumor. Esse encapsulamento no impede o crescimento tumoral, mas mantm o tumor benigno como uma discreta, facilmente palpvel, e facilmente deslocvel massa que pode ser cirurgicamente removido. Embora um plano bem definido de clivagem exista mais em torno de tumores benignos, em alguns, inexistente. Assim, os hemangiomas so muitas vezes no encapsulado e pode parecer que penetram os tecidos adjacentes ao seu local de origem. O crescimento dos cancros acompanhado pela progressiva infiltrao, invaso e destruio do tecido circundante. Em geral, os tumores malignos so mal delimitados, e um plano de clivagem bem definido est ausente. A maioria dos tumores malignos invasivo e pode, obviamente, penetrar atravs da parede do clon ou de tero, por exemplo. Estes tumores no reconhecem as fronteiras anatmicas normais. Esta capacidade invasiva torna a sua resseco cirrgica difcil, e mesmo se o tumor aparenta estar bem circunscrito, necessrio eliminar uma considervel margem de tecido aparentemente normal adjacente ao tumor infiltrativo. Prximo ao desenvolvimento de metstases, a invasividade o mais fivel caracterstica que diferencia as leses malignas de benignas. Temos observado anteriormente que alguns cancros parecem evoluir a partir de uma pr-fase referida como carcinoma in situ. Isto frequentemente ocorre em tumores de pele, mama, e alguns outros sitios, sendo melhor ilustrado pelo carcinoma do colo uterino. Os tumores epiteliais in situ exibem as caractersticas citolgicas de malignidade, sem invaso da membrana basal. Estas leses podem ser consideradas um passo inicial de um tumor invasivo, que com o tempo, vai penetrar alm da membrana basal e invadir o estroma subepitelial. Metstases Metstases so implantes tumorais descontnuos com o tumor primrio. As metstases marcam inequivocamente as neoplasias como malignas, porque as neoplasias benignas no metastisam. A capacidade de invaso dos tumores permite que estes penetrem nos vasos sanguneos e linfticos e se disseminem por todo o organismo. Com poucas excepes, todos os cancros podem metastatizam. As principais excepes so a maioria das neoplasias malignas de clulas gliais no sistema nervoso central gliomas-, e carcinomas basocelulares da pele. Ambos so formas de neoplasia localmente invasiva, mas raramente metastatizam distncia. ento evidente que as propriedades de invaso e metstase so independentes, no entanto ao nvel molecular, invaso e metstases representam um continuum de alteraes. Em geral, os tumores mais agressivo e mais rpido crescimento, tm uma maior probabilidade de virem a metastatizar ou de j possurem metstases. Aproximadamente 30% dos pacientes recm-diagnosticados com tumores slidos (excluindo cancros da pele que no sejam melanomas) apresentam-se j com metstases. A propagao metasttica reduz fortemente a possibilidade de cura, portanto, nenhuma conquista consegue

conferir maior benefcio aos pacientes do que mtodos para bloquear a propagao s distncia. Vias de Disseminao A disseminao dos tumores pode ocorrer atravs de uma das trs vias: - Invaso directa de cavidades ou superfcies corporais; - Disseminao linftica; - Disseminao hematognica. Embora o transplante directo de clulas tumorais, como, por exemplo, em instrumentos cirrgicos, possa teoricamente ocorrer, raro e no vamos por isso discutir este processo artificial. Invaso Directa de Cavidades ou Superfcies Corporais Na maioria das vezes est em causa a cavidade peritoneal, mas qualquer outra cavidade pleural, pericrdica, subaracnidea, etc. Esta caracterstica particularmente comum nos carcinomas originados nos ovrios, originando uma superfcie peritoneal revestida com uma espessa camada de tecido tumoral. Surpreendentemente, as clulas tumorais podem permanecer confinadas superfcie do revestimento das vsceras abdominais sem penetrar na nos rgos em questo. Disseminao Linftica Esta a via mais comum para a disseminao inicial de carcinomas, mas os sarcomas tambm podem utilizar esta via. Os tumores no contm linfticos funcionais, mas os vasos linfticos localizados nas margens do tumor so, aparentemente, suficientes para que a disseminao linftica se d. A nfase dada disseminao linftica para carcinomas e disseminao hematognica de sarcomas enganosa, porque, em ltima instncia, existem numerosas interligaes entre os sistemas vasculares e linftico. O padro de envolvimento ganglionar segue as linhas naturais de drenagem linftica. devido a este facto que carcinomas da mama normalmente surgem na parte superior dos quadrantes exteriores, sendo geralmente os gnglios axilares os primeiros a serem afectados.. Tumores do quadrante interno disseminam atravs de gnglios linfticos para o interior do peito, ao longo da cadeia da artria mamria interna. Posteriormente, os gnglios infraclavicular e supraclavicular podem estar envolvidos. No entanto, o cancro da mama hoje considerado uma doena sistmica, mesmo no momento da deteco, sendo tratamento dirigido a ambos os locais de possvel disseminao o e erradicao das micrometastases sistmicas ocultas. Os carcinomas de pulmo decorrentes das vias respiratrias principais metastatizam primeiro para os gnglios traqueo-brnquicos, peri-hilares e mediastnicos. No cancro da mama, a determinao do envolvimento dos gnglios linfticos axilares muito importante para avaliar a futura evoluo da doena e para a seleco das estratgias teraputicas adequadas. Normalmente, a disseminao linftica dos tumores da mama avaliada pela realizao de uma linfadenectomia axilar; uma vez que este procedimento est associado a grande morbilidade cirrgica, a tcnica de bipsia do gnglio sentinela frequentemente utilizada. O gnglio sentinela definido como o primeiro gnglio de um conjunto de gnglios que drena aquela regio que recebe o fluxo do tumor primrio. Este procedimento pode ser feito pela injeco de corantes ou rdio-marcadores, mas a combinao dessas tcnicas proporciona a melhores resultados. Esta tcnica tambm tem sido utilizada para detectar a propagao de melanomas, tumores do clon e outros tumores.

Em muitos casos, os gnglios regionais servem como obstculos a uma maior disseminao eficaz do tumor, pelo menos por um tempo. As clulas podem ser retidas dentro do gnglio, podem vir a ser destrudas por uma resposta imunitrio especfica originando alteraes na morfologia do gnglio. Assim, o aumento dos gnglios pode ser causado quer pela difuso e crescimento das clulas cancerosas ou pela reaco hiperplsica. Portanto, o aumento ganglionar na proximidade de um tumor no significa necessariamente disseminao da leso primria. Disseminao Hematognica Disseminao hematognica tpica de sarcomas, mas tambm vista em carcinomas. As artrias, com as suas paredes mais espessas, so mais dificilmente penetradas do que as veias. A disseminao arterial pode ocorrer, no entanto, mais comum as clulas tumorais passarem pelos capilares pulmonares, ou atravs shunts arteriovenosos pulmonares, ou no caso de metstases pulmonares que podem dar origem a mbolos tumorais. Compreensivelmente, o fgado e os pulmes so os orgos mais frequentemente envolvidos secundariamente na disseminao hematognica. Toda a drenagem da rea portal flui para o fgado, e todas as reas drenadas pelas veias cava fluiem para os pulmes. Tumores na proximidade da coluna vertebral, muitas vezes embolizam atravs do plexo paravertebral, sendo por isso frequentes as metstases vertebrais de carcinomas da tiride e da prstata. Determinados tumores tm uma propenso para a invaso das veias, nomeadamente os carcinoma de clulas renais que frequentemente invadem os ramos da veia renal e, em seguida, progridem at veia cava inferior, atingindo por vezes o lado direito do corao. Epidemiologia Porque o cancro uma alterao do crescimento celular e do seu comportamento, a sua causa final tem de ser definida no nvel celular e subcelular. Estudo dos padres de cancro em populaes podem contribuir substancialmente para o conhecimento sobre as origens do cancro. Por exemplo, o conceito de que produtos qumicos podem causar cancro surgiu da das observaes de Sir Percival Pott, que relacionou o aumento da incidncia de cancro escrotal nos limpa chamins com a exposio crnica fuligem. Assim, os principais insights sobre a causa do cncer podem ser obtidos por estudos epidemiolgicos que relacionam nomeadamente influncias ambientais, hereditrias, e culturais com a ocorrncia de neoplasias malignas. Alm disso, certas doenas associadas com um risco aumentado de desenvolver cancro podem fornecer informaes sobre a patognese da doena maligna. Incidncia do Cancro Os tumores mais comuns nos homens so prstata, pulmo e cancro colorretal. Nas mulheres, os cancros da mama, pulmo e clon e recto so os mais frequentes. Os cancros do pulmo, mama feminina, prstata e clon/recto constituem mais de 50% dos cancros diagnosticados e mortes por cancro nos E.U.A. Ao longo dos ltimos 50 a nos, a taxa global de idade-ajustada de mortes por cancro em homens aumentou significativamente, enquanto que diminuiu ligeiramente em mulheres. O aumento nos homens pode ser largamente atribudo ao cancro do pulmo. A melhoria nas mulheres principalmente imputvel a uma diminuio

significativa na mortalidade por cancro do tero, estmago, fgado, e muito em especial, ao carcinoma do colo do tero, uma das formas mais comuns de neoplasia maligna em mulheres. Preocupante o aumento alarmante de mortes de carcinoma do pulmo, em ambos os sexos. Nas mulheres, os carcinomas da mama ocorrem cerca de 2,5 vezes mais frequentemente do que os do pulmo. Devido grande diferena nas taxas de cura destes dois cancros, o de pulmo tornou-se a principal causa de morte por cancro em mulheres. O declnio no nmero de mortes causadas por cancro uterino, incluindo o cervical, est provavelmente relacionado com diagnstico precoce e maior cura possvel graas ao Esfregao Papanicolaou. Factores Ambientais e Geogrficos Notveis diferenas podem ser encontradas na incidncia e mortalidade de formas especficas de cancro ao redor do mundo. Por exemplo, a taxa de mortalidade por carcinoma gstrico tanto nos homens como nas mulheres de sete a oito vezes mais elevada no Japo do que nos Estados Unidos. Em contraste, a taxa de mortalidade de carcinoma do pulmo um pouco mais de duas vezes maior nos Estados Unidos do que no Japo, e ainda mais elevada na Blgica do que nos Estados Unidos. Mortes por cancro da pele, principalmente causadas por melanomas, so seis vezes mais frequentes na Nova Zelndia do que na Islndia, o que se deve provavelmente a diferenas na exposio solar. Estima-se que o sobrepeso e a obesidade possam representar aproximadamente 14% das mortes por cancro em homens e 20% em mulheres. O abuso de lcool isoladamente aumenta o risco de carcinomas da orofaringe (excluindo os lbios), laringe e esfago, e, atravs da cirrose alcolica, o carcinoma do fgado. Fumar, sobretudo cigarros, tem sido implicado no cancro da boca, faringe, laringe, esfago, pncreas e bexiga, mas mais importante ainda, responsvel por cerca de 90% das mortes por cancro do pulmo. O tabagismo tem sido designado como o mais importante factor ambiental que contribui para a morte prematura nos Estados Unidos. O risco de cancro do colo do tero est associado idade da primeira relao sexual e do nmero de parceiros sexuais. Estas associaes apontam para um possvel papel causal para transmisso de infeces virais ao nvel cervical. Idade A idade tem uma influncia importante sobre a probabilidade de se ter cancro. A maioria dos carcinomas ocorrem nos ltimos anos de vida ( 55 anos). O cancro a principal caus a de morte entre mulheres com idade entre 40 a 79 e entre os homens com idade entre 60 e 79. Cada faixa etria tem sua prpria predileco para certas formas de cancro. Aqui, o notvel aumento da mortalidade por cancro no grupo etrio de 60 a 79 anos devem ser anotadas. O declnio das mortes no grupo etrio > 80 reflecte o menor nmero de indivduos que atingem essa idade. Esta tendncia esperada mudar na prxima dcada, com o nmero de indivduos com essa idade na populao a aumentar. Tambm a se notar que as crianas com menos de 15 anos no so poupados. O cancro representa pouco mais de 10% das mortes neste grupo nos Estados Unidos, sendo que a leucemia aguda e as neoplasias do sistema nervoso central, so responsveis por cerca de 60% dessas mortes. As neoplasias mais comuns na infncia incluem neuroblastoma, Uumor Wilms, retinoblastoma, leucemia aguda, e rabdomiosarcomas. Predisposio Gentica Evidncias actuais indicam que, para um grande nmero de tipos de cancro, incluindo as formas mais comuns, existem no s influncias ambientais, mas tambm predisposies hereditrias. Por exemplo, o cancro do pulmo , na maioria dos casos claramente relacionado com tabagismo, mas a mortalidade por cancro do pulmo tem mostrado ser quatro vezes

maior entre os familiares no-fumadores de pacientes com cancro de pulmo do que entre os pacientes no-fumadores parentes de individuo sem cancro. Apesar da baixa freqncia, o reconhecimento de predisposio hereditria para o cancro teve um grande impacto na compreenso da patognese do mesmo. Alm disso, os genes que so associados causalmente com cancros que tm uma forte componente hereditria geralmente so tambm envolvidos nas formas mais comuns, mas espordicas, do mesmo tumor. Sindromes Hereditrias Autossmicas Dominantes de Cancro A mutao herdada geralmente ocorrendo uma mutao pontual num nico alelo de um gene supressor tumoral. O defeito no segundo alelo ocorre em clulas somticas, geralmente como uma consequncia da supresso ou recombinao num cromossoma. Na infncia o retinoblastoma o exemplo mais marcante nesta categoria, aproximadamente 40% dos retinoblastomas so herdados. Os portadores de uma mutao do gene supressor tumoral RB tm um risco aumentado em 10000 vezes de desenvolver retinoblastoma, geralmente bilateral. Existe ainda um forte aumento do risco de desenvolvimento de um segundo cancro, especialmente o sarcoma osteognico. A polipose adenomatosa familiar outro distrbio hereditrio extraordinariamente marcado por um elevado risco de cancro. Os indivduos que herdam a mutao autossmica dominante da polipose adenomatosa coli (APC) no gene supressor tumoral tm ao nascimento ou pouco depois inmeros adenomas polipides no clon e, em praticamente 100% dos casos esto destinados a desenvolver um carcinoma do clon por volta dos 50 anos de idade. Outros cancros autossmicos dominantes incluem o Sndrome Li-Fraumeni, resultante de mutaes na linha germinal do gene p53, a Neoplasia Endcrina Mltipla Tipo 1 e 2 (MEN-1 e MEN-2), e Cancro Hereditrio No-poliposo (HNPCC), uma condio causada pela inactivao de um gene reparador. Como em outras condies autossmica dominante, tanto a penetrncia incompleta como a expressividade varivel podem ocorrer. Sndromes de Defeitos na Reparao do DNA Existe um grupo de condies predisponentes ao cancro que colectivamente caracterizada por defeitos na reparao do DNA e consequente instabilidade do mesmo. Estas condies geralmente tm um padro autossmico recessivo. Includos neste grupo esto o Xeroderma Pigmentoso, Telangectasia-Atxica e o Sndrome de Bloom, todos eles condies raras e caracterizados por instabilidade gentica resultante de defeitos nos genes de reparao do DNA. Neste grupo podemos incluir a HNPCC, no entanto este autossmico dominante, sendo o cancro mais comum nestas sndromes, aumentando a susceptibilidade para o cancro no clon e tambm em alguns outros rgos tais como o intestino delgado, endomtrio e ovrio. Cancros Familiares Alm da susceptibilidade nos sndromes hereditrios de cancro, o cancro pode ocorrer com maior frequncia em certas famlias sem um padro bem definido de transmisso. Praticamente todos os tipos comuns de cancro que ocorrem esporadicamente tambm foram relatados em formas familiares. As caractersticas que caracterizam estas formas de cancro incluem a idade de incio precoce, tumores que surgem em dois ou mais parentes prximos do caso ndice e, por vezes, tumores mltiplos ou bilaterais. O padro de transmisso familiar do cancro no claro. Em geral, os irmos tm um risco relativo entre dois e trs (duas a trs vezes maior do que indivduos independentes). provvel que a susceptibilidade ao cancro familiar possa depender de vrios alelos de baixa penetrncia, cada um contribuindo com apenas um pequeno aumento no risco de

desenvolvimento tumoral. Foi estimado que 10% a 20% dos pacientes com cancro da mama ou do ovrio tem um parente de primeiro ou segundo grau com um desses tumores. Embora dois genes de susceptibilidade ao cancro da mama, denominados BRCA1 e BRCA2, tenham sido identificados, as mutaes nestes genes ocorre em no mais de 3% dos cancros da mama. Assim, mutaes no gene BRCA1 e BRCA2 podem no contribuir para a grande proporo de cancros da mama familiares. Alteraes em outros genes, provavelmente de baixa penetrncia, parecem ser necessria para o desenvolvimento desses tumores. Condies de Predisposio No-Hereditria H uma associao bem definida entre certas formas de hiperplasia endometrial e carcinoma endometrial e entre displasia cervical e carcinoma cervical. A mucosa brnquica metaplsia e displsica dos fumadores habituais so considerados antecedentes do carcinoma broncognico. Cerca de 80% dos hepatocarcinomas surgem em fgados cirrticos, os quais so caracterizados por uma regenerao parenquimatosa activa. Inflamao Crnica e o Cancro Esta condio exemplificada pelo aumento do risco de cancro em pacientes afectados por uma variedade de doenas inflamatrias crnicas do tracto gastro-intestinal. Os mecanismos precisos que ligam a inflamao e o desenvolver de cancro no foram ainda estabelecidos. As reaces crnicas podem levar produo de citocinas que estimulam o crescimento das clulas transformadas. Em alguns casos, a inflamao crnica pode aumentar o pool clulas estaminais nos sujeitos, estando estas mais sujeitas incidncia de mutagnicos. Curiosamente, a inflamao crnica pode tambm directamente promover instabilidade genmica nas clulas atravs da produo de espcies reactivas de oxignio (ROS), o que predispe transformao maligna. Seja qual for o mecanismo preciso, essa ligao pode ter implicaes prticas. Por exemplo, a expresso da enzima Ciclooxigenase-2 (COX-2), que converte cido araquidnico em prostaglandinas, induzida por estmulos inflamatrios e encontra-se aumentada em tumores do clon e de outros. O desenvolvimento de inibidores de COX-2 para tratamento do cancro uma rea de investigao activa e promissora. Condies Pr-Cancergenas Esta designao um pouco correcta, porque na grande maioria destas leses no se desenvolve uma neoplasia maligna. No entanto, o termo persiste porque chama a ateno para o risco aumentado. Algumas formas de neoplasia benigna tambm constituem condies pr-cancergenas. Apesar de alguns riscos poderem ser inerente, uma grande experincia acumulada indica que a maioria das neoplasias benignas no se tornam malignas. A generalizao impossvel, porque cada tipo de tumor benigno est associado a um determinado nvel de risco variando de quase nunca a frequente.

Bases Moleculares do Cancro Esta uma rea onde as descobertas continuam a multiplicar-se, dia a dia que passa, o que torna difcil seleccionar quais os conhecimentos mais importantes e relevantes. A leso no letal est na base da carcinognese, as quais podem ser adquiridas atravs da aco de agentes ambientais, tais como produtos qumicos, radiaes ou vrus, ou por outro lado, podero ser herdadas. O termo "ambiental", utilizado neste contexto, envolve qualquer defeito adquirido causado por agentes exgenos ou endgenos derivado de produtos do

metabolismo celular. No entanto nem todas as mutaes so induzidas por factores ambientais, algumas podem ser espontneas e estocsticas. Um tumor formado pela expanso clonal de uma nica clula precursora que tenha onde tenha ocorrido o dano gentico, ou seja, os tumores so monoclonais. As principais classes de genes que so alvo de mutao no cancro so: - Proto-oncogenes Promotores do Crescimento Celular; - Genes Supressores de Tumores; - Genes Reguladores da Apoptose; - Genes Envolvidos na Reparao do DNA. Os alelos mutantes de proto-oncogenes so considerados dominantes porque s por si podem transformar uma clula normal em tumoral. Em contraste, os genes supressores de tumores so considerados recessivos, pois preciso que ambos os alelos estejam mutados para que haja transformao fenotpica, no entanto nesta classe existem excepes. No caso dos genes que regulam a apoptose podemos encontrar ambas as condies. No caso dos genes envolvidos na reparao do DNA estes podem ter uma aco directa alterando a proliferao celular, ou indirectamente condicionar a capacidade dos organismos para inibir o crescimento ou regular a apoptose, por leso nestas classes de genes. Alelos mutantes de proto-oncogenes so consideradas dominantes porque transformar clulas apesar da presena de uma contrapartida normal. Em contraste, ambos alelos normais dos genes supressores tumorais devem ser danificado para que ocorra a transformao, para esta famlia de genes por vezes referido como oncogenes recessivos. No entanto, existem excepes a esta regra, e alguns genes supressores tumorais supressores perder sua actividade quando um nico alelo perdido ou inactivado. Esta perda de funo de um gene recessivo de danos causados por um nico alelo chamado haploinsuficiencia. Os genes que regulam apoptose podem ser dominante, tal como so os proto-oncogenes, ou podem comportar-se como genes supressores tumorais. Nestes casos uma mutao num gene reparador pode predispor a mutao no genoma e consequente transformao neoplsica fentipo mutador. Com algumas excepes, ambos os alelos do gene reparador devem estar alterados para que haja esta condio. A carcinognese um processo, tanto a nvel fenotpico como gentico com mltiplos patamares. Uma neoplasia maligna fenotpicamente tem vrios atributos, tais como o crescimento excessivo, invasividade local, bem como a capacidade de formar metstases distantes. Estas caractersticas so adquiridas de forma faseada, num fenmeno denominado progresso tumoral. Ao nvel molecular, a progresso deve-se ao acumular de leses no genoma, o que, em alguns casos, favorecido por defeito na reparao do DNA. Alteraes Essenciais para a Transformao Maligna Cada um dos genes envolvidos no cancro tem uma funo especfica, a desregulao dos quais contribui para a origem ou progresso da doena maligna. tradicional para descrever os genes que causam neoplasias, com base na sua presumvel funo: - Auto-suficincia nos Sinais de Crescimento , os tumores tm a capacidade de proliferar sem estmulos externos, geralmente como consequncia da activao de um oncogene;

- Insensibilidade aos Sinais Inibitrios do Crescimento, os tumores podem no responder s molculas que inibem a proliferao de clulas normais, como TGF-, e inibidores directos da ciclina dependente de quinases; - Evaso da Apoptose, os tumores podem ser resistentes morte celular programada, como consequncia da inactivao do gene p53 ou outras alteraes; - Defeitos na Reparao do DNA, os tumores podem falhar na reparao das leses no DNA resultante de agentes cancergenos ou de uma proliferao celular desregulada; - Potencial Replicativo Limitado, as clulas tumorais tm uma capacidade proliferativa ilimitada proliferativa, associada manuteno do comprimento do telmero e funo da telomerase; - Angiognese Mantida, os tumores no so capazes de crescer sem formao de um suprimento vascular, o qual induzido por vrios factores, sendo o mais importante o Factor de Crescimento Endotelial Vascular VEGF; - Capacidade de Invadir e Metastatizar, as metstases tumorais so a causa da grande maioria das mortes por cancro e dependem de processos que so intrnsecos clula ou so iniciados por sinais a partir do tecido ambiente. Ciclo Celular Normal As clulas que no se encontram em diviso esto na fase G0 do ciclo celular e precisam ser recrutados para a fase G1 e para alm dela, a fim de se dar a replicao. A evoluo ordenada das clulas atravs das vrias fases do ciclo celular orquestrada por ciclinas e CDKs Cinases Dependents de Ciclinas -, e pelos seus inibidores. As CDKs conduzem o ciclo celular por fosforilizao das protenas-alvo crticas que so exigidas para a progresso das clulas para a prxima fase do ciclo celular. As CDKs so expressas constitutivamente durante o ciclo celular, mas numa forma inactiva. Estas so activadas por fosforilao aps vinculao famlia de protenas designadas ciclinas.Em contraste com as CDKs, as ciclinas so sintetizadas durante fases especficas do ciclo celular, e sua funo activar as CDKs. Aps a concluso desta tarefa, os nveis de ciclina sofre um declnio rpido. Mais de 15 ciclinas foram identificadas, no entanto as Ciclinas D, E, A, B so as que aparecem sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam a uma ou mais CDKs. Ciclina D e Fosforilao do RB A Ciclina D a primeira ciclina a aumentar no ciclo celular, aparece em meados de G1, mas j no detectvel na fase S. Durante a fase G1 do ciclo celular, a ciclina D liga-se a e activa a CDK4, formando o complexo Ciclina D-CDK4. Este complexo tem um papel fundamental no ciclo celular por fosforilar a Protena do Retinoblastoma. A fosforilao do RB um boto liga-

desliga para o ciclo celular. No seu estado hipofosforilado, o RB impede que as clulas se repliquem por inactivar o complexo com o Factor de Tanscrio E2F. A fosforilao do RB dissocia o complexo e retira a inibio sobre a actividade do E2F. Assim a fosforilao do RB elimina a principal barreira progresso do ciclo celular e promove a replicao celular. Para que este controlo seja possvel o RB recruta descetilase de histonas, uma enzima que provoca a compactao da cromatina e a inibio da transcrio. Quando este mecanismo inibido pela fosforilao do RB so transcritos genes referentes a protenas fundamentais para a transio para a fase S, nomeadamente: Ciclina E, DNA Polimerases, Timidina Cinase, Dihidrofolato Redutase, entre outros. Durante a fase M, os grupos de fosfatos so removidos do RB pelas fosfatases celulares, e desta forma regressa ao estado hipofosforulado do RB. Progresso do Ciclo Celular no Ponto de Restrio G1/S A progresso entre a fase G1 para S envolve a formao de um complexo activo entre a Ciclina E e CDK2. O E2F activo aumenta a transcrio de Ciclina E e das polimerases necessrias para a replicao do DNA, estimulando, assim, sntese do DNA. A prxima deciso no ciclo celular o ponto de transio G2/M. Esta transio iniciada pelo E2F e mediado pela transcrio da Ciclina A, que vai formar o complexo Ciclina A-CDK2 , este por sua vez regula os eventos no pr-fase mittica. O principal mediador que assegura a propulso do ciclo celular alm da pr-fase o complexo Ciclina BCDK1, que activado por uma protena fosfatase - CDC25 - e que comea a acumular-se no ncleo, no incio pr-fase. A activao do complexo Ciclina B-CDK1 provoca a ruptura do invlucro nuclear e inicia a mitose. Complexos de CDKs com as Ciclinas A e B regulam alguns dos eventos crticos na transio G2/M, tais como a diminuio da estabilidade dos microtbulos, a separao dos centrosomas, e a condensao dos cromossomas. Sair da mitose requer a inactivao do complexo Ciclina B-CDK1. A actividade dos complexos Ciclina-CDK, estreitamente regulada por inibidores, denominados Inibidores das CDK. Existem duas classes principais de inibidores das CDK: a famlia Cip/Kip e a INK4/ARF. A famlia Cip/Kip tem trs componentes - p21, p27 e p57 - que ligam-se e inactivam os complexos formados entre ciclinas e CDKs. Activao transcricional do p21 est sob o controle de p53, um gene supressor tumoral que est mutado numa grande proporo dos cancros humanos. O principal papel do p53 no ciclo celular o de vigiar, desencadeando checkpoint que abrandam ou param a progresso do ciclo celular em clulas lesadas, chegando mesmo a causar a apoptose em leses irreversveis. A famlia INK4a/ARF codifica duas protenas, p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores de tumores. O p16INK4a concorre com ciclina D para ligao a CDK4 e inibe a capacidade do complexo Ciclina D-CDK4 complexo para fosforilar RB, provocando assim a deteno do ciclo celular em G1. O gene do INK4a codifica um segundo produto, o p14ARF, que actua sobre o p53. Checkpoints do Ciclo Celular

O ciclo celular tem os seus prprios controlos internos, denominados checkpoints. Existem dois checkpoints principais, um na transio G1/S e outro em G2/M. A fase S o ponto de no retorno no ciclo celular, e antes de uma clula fazer o compromisso final para se replicar, o checkpoint G1/S faz o controlo das leses no DNA. Se as leses estiverem presentes, a maquinaria e os mecanismos de reparao do postos em movimento. O atraso na progresso do ciclo celular, prev o tempo necessrio para o reparo do DNA, se o dano no reparado, a via apopttica activada. Assim, o checkpoint G1/S impede a replicao de clulas que tm defeitos no DNA, o que seria perpetuado como mutaes cromossmicas ou interrupes na gnese da clula. O checkpoint G2/M controla a replicao do DNA e verifica se a clula pode iniciar com segurana a mitose e a separao das cromtides irms. Esta verificao particularmente importante nas clulas expostas radiao ionizante. Os defeitos neste checkpoint podem dar origem a anomalias cromossmicas. Para funcionar correctamente, os checkpoints do ciclo celular exigem sensores de leso no DNA, transdutores de sinal, e efectores moleculares. Os sensores e transdutores de leses do DNA parecem ser semelhantes para o G1/S e G2/M. A deteno do ciclo celular em G2/M envolve tanto mecanismos dependentes do p53 como independente.

Sinais de Crescimento Auto-Suficientes: Oncogenes Os genes que promovem o crescimento celular em clulas neoplsicas autnomas denominados oncogenes, e os seus homlogos celulares normais so designados protooncogenes. Os proto-oncogenes so os reguladores fisiolgicos da proliferao e diferenciao celular. Os oncogenes so caracterizados pela capacidade de promover o crescimento celular na ausncia de sinais mitognicos normal. A sua produo nas clulas transformadas torna-se constitutiva, ou seja, no dependente de factores de crescimento ou outros sinais externos. Sob condies fisiolgicas, a proliferao celular pode ser facilmente resumida atravs das seguintes etapas: - A ligao de um factor de crescimento ao seu receptor especfico geralmente localizados sobre a membrana celular; - A activao transitria e limitada do receptor do factor de crescimento que, por sua vez, activa vrias protenas transductores de sinal;

- Transmisso do sinal atravs do citosol para o ncleo atravs de segundos mensageiros ou pela activao directa de molculas que activam a transcrio; - Induo e activao de factores nucleares que regulamentam o incio da transcrio do DNA; - A entrada e a progresso da clula no ciclo celular, resultando na diviso celular. Porto-oncogenes, Oncogenes, e Oncoprotenas Uma das primeiras sequncias oncognica no cancro foi detectado numa forma mutante do proto-oncogene RAS. Um grande nmero de proto-oncogenes foram identificados durante os ltimos 20 anos, a maioria dos quais no tm uma contrapartida viral. Os porto-oncogenes podem ter mltiplas funes, no entanto todos participam em funes celulares relacionadas com o crescimento e proliferao. As protenas codificadas por porto-oncogenes podem funcionar como factores de crescimento ligantes ou receptores, transdutores de sinal ou factores de transcrio. As oncoprotenas codificadas por oncogenes geralmente servem funes similares dos seus homlogos normais, no entanto, porque so constitutivamente expressa, as oncoprotenas dotam a clula com capacidade de crescimento auto-suficiente. Para resumir, os porto-oncogenes podem ser convertido em oncogenes celulares - c-oncs - que esto envolvidos no desenvolvimento tumoral. Factores de Crescimento Muitas clulas neoplsicas podem desenvolver crescimento auto-suficiente, adquirindo a capacidade de sintetizar os mesmos factores de crescimento aos quais so responsivas. O proto-oncogene sis, que codifica a cadeia de do PDGF, encontra-se sobreexpressa em muitos tumores, especialmente nos astrocitomas e osteosarcomas de baixo grau. Alm disso, parece que os mesmos tumores tambm expressam receptores para PDGF e so, portanto, responsivas estimulao autcrina. Embora autcrino este loop considerado como um elemento importante na patognese de vrios tumores, na maioria dos casos, o gene do factor de crescimento em si no se encontra alterado ou mutado. Mais frequentemente, os produtos de outros oncogenes como o ras causam superexpresso dos genes do factor de crescimento, forando assim as clulas a secretar grandes quantidades de factores de crescimento como, por exemplo, TGF-. Este factor est relacionado com o crescimento do Factor de Crescimento Epidrmico - EGF - e induz a proliferao pela sua ligao ao receptor EGF. O TGF- frequentemente detectado em carcinomas, como os astrocitomas que expressam elevados nveis de receptores EGF. Apesar de esta condio ser encontrada num grande nmero de tumores, o aumento da produo do factor de crescimento, por si s no suficiente para a transformao neoplsica. A proliferao celular de forma aumentada, com toda a probabilidade, contribui para o fentipo maligno, aumentando o risco de mutaes espontneas ou induzidas na populao celular. Receptores para Factores de Crescimento Vrios oncogenes que codificam receptores do factor de crescimento foram encontrados. Para entender como estas mutaes afectam a funo desses receptores, convm recordar que vrios receptores de factores de crescimento so protenas transmembranar com um domnio externo ligando-obrigatrio e um domnio citoplasmtico tirosina quinase. Nas formas normais desses receptores, a quinase transitoriamente activada pela ligao especfica dos factores de crescimento, seguindo-se rapidamente uma dimerizao do receptor e fosforilao de vrios substratos que so parte da cascata de sinalizao. A oncognese associada a estas alteraes envolve a constitutiva dimerizao e activao sem carcter vinculativo para o factor de crescimento. Assim, os receptores mutantes emitem sinais mitognicos de forma contnua para a clula. Estas alteraes podem ser originadas por alteraes na estrutura do receptor, o que conduz a uma activao sem estmulo precedente, no entanto muito mais comum a superexpresso

das formas normais destes receptores. Em formas espordicas de carcinomas papilares da tireide, o c-MET encontra superexpessado em quase todos os casos. Nesses tumores, o aumento da expresso do c-MET no causado por uma mutao gentica, mas como consequncia de uma maior transcrio do gene. Protenas Transductoras de Sinal A maioria destas protenas esto estrategicamente localizadas no folheto interno da membrana plasmtica, onde recebem sinais provenientes do exterior da clula e transmitemnos ao ncleo da clula. O melhor e mais bem estudado exemplo de uma oncoprotenas transductora de sinal a RAS pertencente famlia das Protenas Acopladas ao GTP. Oncoprotena RAS Estas protenas foram descobertos como sendo produtos de oncogenes virais. Vrios estudos indicam que as RAS desempenham um papel importante na mitognese induzida por factores de crescimento. As RAS activadas atuam sobre o percursor da MAP Cinase, recrutando a protena citoslica RAF-1. As MAP Cinases activadas so alvo dos factores de transcrio nucleares e, assim, promovem a mitognese. Alm das RAS, outros membros da Cascata de Sinalizao RAS (RAS/RAF/MERK/ERK) tambm podero ser alterados em clulas cancergenas. Factores de Transcrio A transduo de sinal gera precursores transcricionais reguladores que entram no ncleo e actuam sobre determinados genes. Estes genes orquestram as clulas, ordenando a entrada e progresso atravs do ciclo celular, levando replicao do DNA e diviso celular. Muitas destas protenas ligam-se ao DNA em stios especficos a partir dos quais eles podem activar ou inibir a transcrio de genes adjacentes. No surpreende, portanto, que mutaes que afectam estes genes estejam associadas a transformao maligna. Uma srie de oncoprotenas, incluindo os produtos da MYC, MYB, o JUN famlia, e FOS oncogenes, encontrado no ncleo das clulas transformadas. Destes, o MYC mais frequentemente envolvidos em tumores. Oncogene MYC No seu estado normal expresso em praticamente todas as clulas eucariticas e pertencem aos genes de resposta precoce, que so rapidamente induzidas quando clulas quiescentes recebem um sinal de fractura. No entanto, o leque de actividades atribudas ao MYC muito amplo e inclui a acetilao de histonas, reduo da adeso celular e aumento da motilidade celular, aumento da sntese protica e diminuio da actividade catablica. Em contraste com a expresso de MYC regulada durante o perodo normal de proliferao celular, a persistncia de expresso e, em alguns casos superexpresso, da protena MYC so habitualmente encontrados em tumores. Isto pode levar a uma sustentada transcrio de genes alvo crticos e posterior transformao neoplsica. A desregulao da expresso de MYC resultante da translocao do gene ocorre no Linfoma de Burkitt linfoma, um tumor de clulas B. Ciclinas e CDKs Com base na nossa anterior discusso das funes normais das ciclinas e CDKs na clula no controlo do ciclo celular, fcil compreender que desregulao da actividade destas protenas podem favorecer a proliferao celular. Na verdade, incidentes que afectam a expresso da Ciclina D ou CDK4 parecem ser um evento comum na transformao neoplsica. Insensibilidade aos Sinais Inibidores do Crescimento: Genes Supressores de Tumores

O crescimento das clulas tem de ser controlado por muitos sinais externos para manter um estado estvel - homeostase. Uma falha na inibio do crescimento uma das alteraes fundamentais no processo de carcinognese. As protenas que se aplicam limitaes proliferao celular so produtos de genes supressores tumorais. A perda de funo destes genes um evento chave em muitos, possivelmente todos, os tumores humanos. Retinoblastoma como um Paradigma para a Hiptese Two-Hit da Oncognese As mutaes necessrias para produzir retinoblastoma envolvem o gene RB, localizado no cromossoma 13q14. Em alguns casos, a leso gentico suficientemente grande para ser visvel sob a forma de uma supresso de 13q14. Ambos os alelos normais da RB locus devem ser inactivados para que se desenvolva retinoblastoma. Nos casos familiares, as crianas nascem com um alelo normal e outro mutado. Estes indivduos perdem o alelo intacto devido a alguma mutao somtica. Nos casos espordicos, ambos os alelos normais do RB so perdidos. O resultado final o mesmo: uma clula da retina que perdeu as duas cpias normais do gene RB d origem ao cancro. Indivduos com retinoblastoma familiar possuem um grande aumento no risco de desenvolvimento de osteossarcoma e alguns outros sarcomas do tecido conjuntivo. Alm disso, a inactivao do locus do RB foi observada em vrios outros tumores, incluindo o adenocarcinoma da mama, o carcinoma de pequenas clulas do pulmo e carcinoma da bexiga. As protenas de produtos de genes supressores tumorais esto envolvidas no controlo do ciclo celular, na regulao da apoptose, e em muitas outras actividades crticas para a sobrevivncia e crescimento da clula. p53: Guardio do Genoma Um pouco mais de 50% dos tumores humanos contm mutaes neste gene. A perda homozigtica da actividade do gene p53 pode ocorrer em praticamente todo o tipo de cancros, incluindo os carcinomas do pulmo, clon, mama, sendo estas as trs principais causas de morte por cancro. Na maior parte dos casos a mutao afecta ambos os alelos do gene, sendo que esta ocorre nas clulas somticas, sendo que num nmero mais reduzido de casos possvel que o indivduo herde um alelo j mutado. Nestes casos estamos perante as Sndrome de Li-Fraumeni, em que os portadores tm uma 25 vezes maior probabilidade de desenvolver um tumor maligno, aps os 50 anos do que a populao em geral. Em contraste com os doentes que herdam um alelo mutante RB, o espectro de tumores que se desenvolvem em pacientes com a sndrome de Li-Fraumeni bastante variado, os tipos mais comuns de tumores so sarcomas, cancro de mama, leucemia, tumores cerebrais e carcinomas do crtex da supra-renal. Em comparao com tumores espordicos, os que afectam os pacientes com a sndrome de Li-Fraumeni podem ocorrer numa idade mais jovem, e um dado indivduo pode desenvolver mltiplos tumores primrios. actualmente evidente que o p53 funciona como um viligante molecular", que impede a propagao de clulas geneticamente danificadas. O p53 liga-se normalmente ao DNA, controlando a transciro dos diversos genes, sendo que a maior parte das mutaes ocorrem

no seu domnio de ligao ao DNA. O p53 mutante que no se liga ao DNA, produz uma protena defeituosa que bloqueia a actividade normal da protena. Alm de mutaes somticas e herdadas, as funes do p53 podem ser inativadas por outros mecanismos. Tal como acontece com RB, a transformao de vrias protenas do DNA vral, incluindo a protena E6 do HPV, pode ligar-se e promover a degradao do p53. Outro mecanismo de neutralizao do p53 atravs do MDM2, uma protena que normalmente inibe a funo do p53, causando a sua degradao. O MDM2 encontrado em nveis aumentados em 33% dos sarcomas humanos e em 50% das leucemias, causando perda funcional de p53 nestes tumores. As principais actividades funcionais da protena p53 so o bloqueio do ciclo celualr e incio de apoptose em resposta aos danos do DNA. Via do APC/-Catenina No caso do gene APC, todos os indivduos que nasceram com um alelo mutante iro desenvolver milhares de plipos adenomatosos no clon durante a sua adolescncia ou por volta dos 20 anos - Polipose Adenomatosa Familiar. Quase sempre, um ou mais destes plipos sofre transformao maligna, dando origem ao cancro. Tal como com outros genes supressores tumorais, ambas as cpias do gene APC devem ser perdidas para que se d desenvolvimento tumoral. Uma importante funo da protena APC o de diminuir a expresso da -catenina. Na ausncia de sinalizao WNT o APC causa a degradao de -catenina, impedindo a sua acumulao no citoplasma. F-lo atravs da formao de um complexo macromolecular com -catenina, o que resulta na degradao da -catenina. A inactivao do gene APC perturba o complexa e aumenta os nveis celulares de -catenina, que, por sua vez, so translocados para o ncleo. Assim, com a perda do APC, a clula comporta-se como se ela estivesse sob contnua aco da sinalizao WNT. No ncleo da clula, a -catenina forma um complexo com o TCF, um factor de transcrio que regula a proliferao celular, aumentando a transcrio do CMYC, Ciclina D1, e de outros genes.

Evaso Apoptose Assim como o crescimento celular regulado por genes que promovem e inibem a diviso celular, a sobrevivncia da clula condicionada de igual forma por genes que promovem e inibem a apoptose. Portanto, o acumular de clulas neoplsicas pode ocorrer no apenas pela activao de oncogenes ou inactivao de genes supressores tumorais, mas tambm por

mutaes nos genes que regulam apoptose. A grande famlia de genes que regulam apoptose foi identificada em ambas a clulas normais e neoplsicas. Nesta seco iremos discutir o papel do BCL-2 na proteco de clulas tumorais da apoptose. O BCL-2 protege as clulas da apoptose pela via mitocondrial. Pelo menos dois outros genes associados ao cancro tambm esto intimamente relacionados com a apoptose: p53 e MYC. Os mecanismos moleculares de morte celular induzida por estes dois interseco a via do BCL-2. Conforme discutido anteriormente, o p53 aumenta a transcrio de genes pr-apoptticos, tais como BAX. A falta de actividade p53, causada por mutaes no gene p53 ou alteraes em INK4a e MDM2, diminui transcrio do gene pr-apopttico BAX, reduzindo a actividade apopttica e a resposta quimioterapia. O BID, outro membro pr-apopttico da famlia BCL-2, tambm regulado pelo p53 e poderia aumentar a morte celular em resposta quimioterapia. O MYC e BCL-2 podem colaborar na carcinognese, o MYC desencadeia a proliferao, e o BCL-2 impede a morte celular, mesmo que os factores de crescimento sejam limitados. Este um dos muitos exemplos em que dois ou mais genes em cooperao do origem a um tumor. tambm de salientar que as clulas normais exigem permanentemente sinais de sobrevivncia, como, por exemplo, a sinalizao atravs da via PI-3 quinase/AKT, o que impede a actividade da mquina apopttica. A falta destes sinais pode causar apoptose, uma condio conhecida como morte por negligncia. A expresso de AKT em clulas tumorais frequentemente aumentada como consequncia de mutaes no AKT ou mutaes inactivadoras no gene supressor tumoral PTEN. Essas alteraes aumentam a resistncia da clula tumoral morte por apoptose. Reparao dos Defeitos no DNA e Instabilidade Genmica nas Clulas Cancerigenas Os humanos literalmente encontram-se mergulhados num mar de agentes cancergenos. Apesar de a exposio ocorrer naturalmente a estes agentes prejudiciais para o DNA, tais como a radiao ionizante, a luz solar, alimentos e stress oxidativo, raramente se origina uma neoplasia no contacto nico com estes agentes. Este facto resulta da capacidade natural das clulas repararem as leses no DNA, e desta forma evitarem as mutaes nos genes que regulam o crescimento celular e a apoptose. Alm dos agentes ambientais, o DNA das clulas normais est susceptvel a alteraes resultantes de erros que ocorrem espontaneamente durante a replicao do DNA. Existem situaes em que os indivduo herdam mutaes nos genes responsveis pela reparao do DNA, o que origina situaes de transformao neoplsica facilitada sindromes de instabilidade genmica. O que se pode provar pelo facto de serem encontradas alteraes nos mecanismos de reparao do DNA em tumores humanos espordicos. Os genes de reparao do DNA por si s no so oncognicos, mas a sua mutao permite outras mutaes em outros genes durante o processo normal da diviso celular. Um dos exemplos mais comuns destes sindromes o Sindrome do Carcinona Hereditrio No-Polipoide, que se caracteriza por um tumor do clon familiar que resulta de uma mutao no gene APC, originando tumores precoces em indivduos portadores desta mutao. Outro dos exemplos o Xeroderma Pigmentoso, que mais uma vez resulta de mutaes herdados nos genes responsveis pela reparao do DNA, tendo estes indivduos um risco aumentado de desenvolver carcinoma da pele quando em contacto do a radiao UV. Os genes BRCA-1 e BRCA-2, apesar da sua funo no estar completamente definida, sabe-se que as protenas resultantes destes genes se encontram no ncleo, e pensa-se que estejam envolvidas na regulao da transcrio. Pensa-se que estes genes estejam envolvidos na reparao por recombinao homloga, tendo um importante papel ao nvel do checkpoint G1/S, particularmente na reparao de quebras na cadeia duplas do DNA. Devido a estas funes acima descritas, pensa-se que a mutao neste gene possa ser um condio para o aumento do risco de desenvolver carcinoma da mama e do ovrio.

Limitao do Potencial Replicativo: Telomerase Aps um determinado nmero de divises, as clulas normais tornam-se presas num estado terminal em que no ocorrem mais divises, conhecido como senescncia replicativa. Em cada diviso celular h o encurtamento de estruturas especializadas, denominadas telmeros, nas extremidades do cromossomas. Quando os telmeros so encurtados para alm de um certo ponto, a perda de funo do telmero leva activao de um ciclo de controlo dependente do p53, provocando um bloqueio na proliferao ou a apoptose. Nas clulas das linhas germinativas o encurtamento do telmero impedido pela actividade da enzima telomerase, explicando, assim, a capacidade destas clulas de se auto-replicar extensivamente. Esta enzima encontra-se ausente da maioria das clulas somticas e, portanto, estas sofrem uma perda progressiva dos seus telmeros. Nesta linha de raciocnio fcil compreender que as clulas tumorais tm que encontrar uma forma de prevenir encurtamento dos telmeros, sendo que o mecanismo que realiza esta funo a reactivao da actividade da telomerase. Na verdade, a actividade da telomerase foi detectada em mais de 90% dos tumores humanos. Desenvolvimento Sustentado da Angiognese Os tumores estimulam o crescimento de vasos sanguneos, num processo denominado angiognese, de forma a que o fornecimento de nutrientes ao tumor seja garantido. Mesmo com as alteraes genticas normais, um tumor apenas consegue aumentar cerca de 1 a 2 mm se no forem criados novos vasos, o que pode indicar que a distncia mxima a um vaso seja essa. A neovascularizao tem um duplo efeito sobre o crescimento tumoral: - Fornecimento de nutrientes e oxignio; - Clulas Endoteliais Recm-Formados estimulam o crescimento das clulas tumorais adjacentes atravs da libertao de factores de crescimento. A angiognese um requisito no s para o crescimento tumoral, mas tambm para a formao de metstases, sem acesso vascularizao, as clulas tumorais no podem disseminar-se com facilidade para outros locais do organismo. Diversos estudos indicam que os tumores produzem factores que so capazes de desencadear toda a srie de eventos envolvidos na formao de novos. No entanto, os vasos sanguneos dos tumores diferem da vasculatura normal por serem tortuosos e irregulares. O principal factor que se pensa estar envolvido o VEGF. Estes factores podem ser derivados das prprias clulas tumorais ou por clulas inflamatrias que infiltram o tumor. As clulas tumorais no apenas produzem factores angiognicos, mas tambm induzem a produo de molculas anti-angiognese. O crescimento tumoral , assim, controlado pelo equilbrio entre factores angiognicos e aqueles que inibem a angiognese. Endostatina, um factor anti-angiognese, est a ser testado pelos seus efeitos sobre os tumores. Foram ainda realizadas experincias para testar os efeitos antitumoral de anticorpos para VEGF e VEGF-R2, e de pequenas molculas que inibem sinal transduo atravs VEGF-R2. Invaso e Metstase Invaso e metstase so caractersticas biolgicas dos tumores malignos, sendo estas as principais causas de morbilidade e mortalidade associados aos tumores. Para que as clulas tumorais se soltem de uma massa primria, se introduzam nos vasos linfticos ou sanguneos, e dem origem a um crescimento secundrio num local distante , devem passar por uma srie de eventos. Cada um destes eventos nesta sequncia est sujeito a uma multiplicidade de influncias, portanto, em qualquer ponto desta a clula pode no sobreviver. Estudos em animais revelaram que, embora milhes de clulas sejam libertadas na circulao por dia a partir de um tumor primrio, apenas algumas metstases so produzidas. A

justificao para esta situao pensa-se estar no facto de que apenas certo sub-clones das clulas tumorais possuem a combinao certa de genes para completar todos os passos envolvidos na metastizao. Uma hiptese alternativa que a metstase o resultado de mltiplas alteraes que se verificam em muitas, talvez a maioria, das clulas de um tumor primrio. Essas alteraes do ao tumor uma predisposio geral para a metstase. Esta predisposio pode envolver no apenas propriedades intrnsecas s clulas tumorais, mas tambm as caractersticas do estroma, tais como os componentes do estroma , a presena de infiltrado de clulas inflamatrias, e a angiognese. Para efeitos da presente discusso, a cascata metasttica ser dividida em duas fases: - Invaso da Matriz Extracelular; - Disseminao e Homing Vascular das Clulas Tumorais. Invaso da Matriz Extracelular A organizao estrutural e funo dos tecidos normais , em grande medida determinada pela interaco entre as clulas e a matriz extracelular (MEC) . Os tecidos so organizados em compartimentos separados uns dos outros por dois tipos de MEC: - Membrana Basal; - Tecido Intersticial. Embora organizado de maneira diferente, cada um desses componentes da MEC composta por colagnios, glicoprotenas e proteoglicanos. As clulas tumorais interagem com a MEC em diversas fases da cascata metasttica. A primeira transgreo do carcinoma tem subjacente atravessar a membrana basal, em seguida, atravessar o tecido intersticial, e, finalmente, ter acesso corrente sangunea por penetrar na membrana basal vascular. Este ciclo repetido, mas de forma inversa, quando o mbolo de clulas tumorais invade uma nova localizao num local distante. A invaso do MEC um processo activo que pode ser dividido em vrias etapas: - Perda de Adeso entre as Clulas Tumorais; - Ligao aos Componentes da MEC; - Degradao da MEC; - Migrao das Clulas Tumorais. As clulas normais so ordenadamente colados umas em relao s outras por intermdio de molculas de adeso, sendo a famlia das caderinas a mais importante, salientando o papel da E-Caderina ao nvel dos epitlios. Em vrios tumores epiteliais, incluindo os adenocarcinomas do clon e de mama, h uma diminuio da expresso de E-Caderina, o que reduz a capacidade das clulas para aderirem umas s outras e facilita a sua separao do tumor primrio e o seu avano para os tecidos circundantes. Para penetrar na MEC envolvente, as clulas tumorais necessitam de primeiro aderir aos componentes da MEC. As clulas epiteliais de um tumor so separadas do estroma por uma membrana basal. Assim, para as clulas tumorais penetrarem na membrana basal, a membrana deve ser degradada e remodelada. Este processo leva a que componentes da membrana basal enviem sinais positivos e negativos para o crescimento das clulas tumorais, o que ir desempenhar um papel importante na regulao da angiognese. Alm disso, parece haver uma correlao entre a densidade de receptores laminina e a capacidade de invaso nos cancros da mama e do clon. A invaso da MEC no meramente passiva devido presso do crescimento, mas exige degradao enzimtica activa dos componentes da MEC. Estas clulas tumorais secretam enzimas proteolticas por si s ou induzem as clulas hospedeiras a secretarem proteases Embora o efeito mais bvio seja a destruio da matriz para criar um caminho para a invaso de clulas tumorais, a clivagem dos produtos dos componentes da matriz, derivados de colagnio e proteoglicanos, tm tambm actividades promotoras do crescimento, angiognese, e aco quimiottica.

Disseminao e Homing Vascular das Clulas Tumorais Uma vez na circulao, as clulas tumorais so particularmente vulnerveis destruio pelo sistema imunitrio. Enquanto estiverem em circulao, as clulas tumorais tendem a agregar-se em pequenas massas. Isto favorecido pela aderncia homloga entre as clulas tumorais, bem como pela adeso heterloga entre clulas tumorais e clulas do sangue, particularmente as plaquetas. A formao de agregados plaquetrios-tumorais pode aumentar a sobrevivncia de clulas tumorais e a sua capacidade de se implantarem. A fixao e o extravasamento de mbolos tumorais em stios distantes envolvem a adeso ao endotlio, seguido da sada atravs da membrana basal. Envolvidas nestes processos esto as molculas adeso e as enzimas proteolticas, discutidas anteriormente. de particular interesse referir a molcula CD44, que se encontra expressa em linfcitos T normais e utilizado por essas clulas para migrarem para locais especficos de tecido linfide. No novo locas, as clulas tumorais precisam de proliferar, desenvolver um suprimento vascular, e evitar a imunidade local. O local onde as clulas tumorais migratrias se vo estabelecer depende das caractersticas do tumor primrio que lhes deu origem. Por exemplo, preferencialmente o carcinoma da prstata mestastiza para o osso, o carcinoma broncognico tendem a envolver as supra-renais e no crebro, e neuroblastomas, disseminam-se para o fgado e os ossos. Este tropismo para determinados orgos parece estar relacionado com os seguintes mecanismos: - No momento em que houve ligao MEC e ao endotlio no local de origem as clulas tumorais podem ter molculas de adeso que so expressas preferencialmente sobre as clulas endoteliais dos rgos-alvo; - A presena de determinadas quimicionas tm um papel importante nesta determinao. Algumas clulas tumorais expresso receptores para determinadas quimiocinas que so expressas preferencialmente em alguns locais; - Por outro lado alguns locais podem no constituir um ambiente favorvel para a fixao daquele tumor, quer seja por ausncia de factores promotores do seu crescimento, quer por presena de factores imunitrios.

Agentes Carcinognicos e a sua Interao com as Clulas Um grande nmero de agentes causam leses genticas e induzir transformao neoplsica de clulas: - Agentes Qumicos, ao longo dos tempos, centenas de substncias qumicas tm sido indicadas como possuindo capacidade para transformar clulas in vitro e em animais a serem cancergenas. Alguns produtos industriais, como os hidrocarbonetos aromticos policclicos, ou alguns medicamentos so actualmente indicados como os principais agentes indutores de neoplasias actualmente. Muitos dos agentes qumicos actuam atravs da leso celular, indo actuar como promotores, no sendo directamente cancergenos, mas ao aumentarem a proliferao celular, aumentam igualmente a probabilidade de existir uma mutao que leva transformao neoplsica. Por outro lado possvel que atravs de determinadas interaces sejam lesadas genes envolvidos na regulao do crescimento celular ou da apoptose, tornando as clulas passveis de se transformarem em clulas tumorais. Existem substncias que tm uma aco directa, no entanto outras necessitam de sofrer metabolizao in vivo para se tornarem activas. Existe ainda uma balano entre a metabolizao do agente no sentido de este perder a sua actividade ou de permanecer activo, sendo que a maior parte destes compostos so metabolizados pelo citocromo P-450, sendo este altamente polimrfico, possvel justificar as diferentes susceptibilidades a estes agentes entres os indivduos;

- Radiao, as radiaes UV ou ionizantes podem transformar in vitro ou in vivo praticamente todas as clulas dos animais e humanos. fcil compreender que a exposio luz Solar indutor do cancro da pele, ou que a exposio s radiaes oriundas de uma central nuclear so tidas como causa para diversas neoplasias. A carcinognese associada aos raios UV atribuda formao de dmeros pirimidina no DNA, sendo estas leses reparadas pela exciso de nucletidos, o que com elevados nveis de exposio se torna limitado, levando a que um grande nmero de alteraes no DNA permaneam diviso aps diviso. Estas mutaes no DNA podem mais uma vez afectar oncogenes ou genes supressores de tumores, condicionando um estado pr-cancergeno. Em humanos, h uma hierarquia de vulnerabilidade dos diferentes tecidos ao cancro induzido pela radiao. As mais frequentes as leucemias, o cancro da tiride em jovens; no patamar intermdio temos o cancro da mama, pulmo e das gndulas salivares; e por fim, a pele, os ossos e o tubo digestivo que se apresentam como relativamente resistentes capacidade da radiao induzir transformao neoplsica. - Vrus Oncognicos e outros Microrganismos, existem diversos agentes que se encontram associados a um aumento de determinados tumores. Um dos casos mais bem estudas a associao entre o Helicobacter pylori e os tumores gstricos. Existem ainda os vrus do HPV, o EBV, HBV e o HCV que tm sido frequentemente associados com algumas formas de cancro, respectivamente, carcinoma do colo do tero, linfoma Burkitt e carcinoma hepato-celular. Apesar desta forte associao no existem indcios de que estes agentes sejam por si s indutores da transformao, o que se sabe que sua actividade, quer seja pela leso constante das clulas, quer seja pela incluso do seu genoma nas clulas hospedeiras, existe um estmulo constante para que haja proliferao celular, aumentando o risco de transformao maligna, o que muitas vezes se deve inibio dos sistemas de controlo de erros durante a transcrio. Por outro lado existe at hoje um vrus que se sabe ser directamente indutor da carcinognese, o HTLV-1, dando origem a um linfoma ou leucemia de clulas T no adulto.

Defesa Contra Tumores e Imunidade Tumoral Foi Paul Ehrlich que props que o reconhecimento imunitrio autlogo de clulas tumorais possa ser um mecanismo positivo capaz de eliminar os tumores. No entanto o facto de os tumores ocorrerem em indivduos imunocompetentes indica-nos que existe imperfeies no sistema imunitrio a este nvel. Antignios Tumorais As primeiras tentativas de purificar e caracterizar antignios tumorais foram baseados na produo de anticorpos monoclonais especficos para clulas tumorais e definindo os antignios que estes anticorpos reconheciam. A transformao neoplsica, como discutido anteriormente, resulta de alteraes genticas, algumas das quais podem resultar na expresso de antignios da superfcie celular que so vistas como estranhas pelo sistema imunitrio. Podendo estas protenas ser apresentadas pela prpria clula MHC I ou por outras clulas apresentadores de antignios que fagocitaram restos de clulas tumorais mortas MHC II. Uma vez que estas protenas alteradas no esto presentes em clulas normais, no induzem auto-tolerncia. Estes antignios so extremamente diversos, porque o que induziu a transformao tumoral aleatrio, o que nos leva a uma situao em que qualquer gene pode estar alterado, e em locais diferentes, sendo depois apresentado pelo MHC I. Outras das hipteses que um aumento da expresso de determinadas protenas normais em clulas tumorais seja encarado como um antignio tumoral, o que se deve a um aumento inesperado da quantidade desse antignio. Nesta linha podemos ainda ter antignios tumorais nos casos em que determinadas clulas expressam

genes que normalmente no so expressos naquele tecido, ou que apenas o eram durante o desenvolvimento embrionrio. Por fim, em muitos dos tumores as glicoprotenas de superfcie encontram-se alteradas, o que permite reconhecer essas clulas como estranhas, funcionando como um antignio tumoral. Por outro lado, possvel que a infeco por determinados vrus oncognicos seja reconhecido pelo sistema imunitrio, sendo a clulas eliminada. Mecanismos Efectores Anti-Tumorais Embora tanto a imunidade humoral como a celular tenham demonstrado ter actividade antitumoral, o principal mecanismo que combate o tumor a imunidade celular atravs das clulas T CD8+ CTLs. Estas clulas, juntamente com as NK, ao reconhecerem os antignios tumorais podem matar as clulas tumorais por mecanismos semelhantes aos utilizados para matar eliminar os microrganismos, por exemplo, a produo de espcies reactivas de oxignio A produo de anticorpos direccionada para os antignios tumorais pode eliminar estas clulas atravs da activao do sistema de complemento ou por fagocitose ou morte mediada por anticorpos, nomeadamente pelos macrfagos e NK. No entanto, apesar de esta actividade estar demonstrada in vitro, pensa-se que a sua efectividade seja reduzida in vivo.

Caractersticas Clnicas dos Tumores As neoplasias so essencialmente parasitas. Todos os tumores, mesmo os benignos, podem causar morbilidade e mortalidade. Embora a avaliao clnica possa sugerir a benignidade ou malignidade da massa, a nica forma inequvoca a exciso da mesma e a sua anlise pela anatomia patolgica Em seguida iremos falar de:

- Efeitos de um Tumor no Hospedeiro; - Classificao e Estadiamento Clnico do Cancro. Efeitos do Tumor no Hospedeiro Ambos os tipos de neoplasias, maligna ou benigna, podem causar problemas, devido a: - Localizao e impacto sobre as estruturas adjacentes; - Actividade funcional, por exemplo a produo de hormonas; - Hemorragia e infeces secundrias, quando ulceram atravs das superfcies adjacentes; - Incio de sintomas agudos causados por uma ruptura ou enfarte. No s o tumor primrio tem a capacidade de induzir estas alteraes, qualquer metstase tem o mesmo potencial para as produzir. Em alguns casos o cancro pode ser responsvel por caquexia ou sndromes paraneoplsicas. Localizao e Produo de Hormonas A localizao do adenoma pituitrio, embora seja um tumor benigno e, possivelmente, no produtor hormonas, o seu crescimento expansivo pode destruir as restantes clulas da hipfise e, consequentemente, levar a uma endocrinopatia grave. No cancro do intestino, tanto as leses benignas, com as malignas, podem causar obstruo medida que o seu tamanho aumenta. As neoplasias de glndulas endcrinas podem produzir manifestaes pela sntese de hormonas. Essa actividade funcional mais tpica de tumores benignos do que de cancro, que por ser suficientemente indiferenciado pode ter perdido essa capacidade. Caquexia Os indivduos com cancro frequentemente sofrem uma perda progressiva de gordura corporal, bem como de massa corporal magra, acompanhada de profunda fraqueza, anorexia e anemia. A sua etiologia desconhecida, mas pensa-se que seja como consequncia das necessidades nutricionais do tumor. Actualmente existem evidncias de que este estado resulta tambm de factores solveis e citocinas produzidas pelo tumor e pelo hospedeiro em resposta sua presena. Sndromes Paraneoplsicas Os sintomas complexos em indivduos com cancro, cuja origem no pode ser facilmente explicada, quer pelo local ou disseminao distante do tumor ou pela sntese de hormonas, so denominadas como Sindromes Paraneoplsicas. Estas manifestaes ocorrem em cerca de 10% dos pacientes com doena maligna. Apesar da sua relativa infrequncia, as sndromes paraneoplsicas so importantes porque podem representar a nica ou a mais evidente manifestao de uma neoplasia oculta, ou nos pacientes com neoplasias j diagnosticada podem indicar agravamento do seu estado geral, ou podem mesmo imitar doena metasttica, tornam a teraputica sujeita a erro. As endocrinopatias so frequentemente encontradas nas sindromes paraneoplsicas, sendo a Sndrome de Cushing a mais comum, em que aproximadamente 50% dos pacientes com esta sndrome apresentam carcinoma do pulmo, principalmente os de pequenas clulas. causada pela produo excessiva de corticotropina ou de pptidos tipo-corticotropina. A hipercalcemia provavelmente a mais comum de todas as sndrome paraneoplsica. Existem dois processos em questo envolvidos nestas alteraes: - Ostelise induzida pelo cancro, se o tumor primrio for no osso, como o mieloma mltiplo, ou metasttico para o osso de qualquer leso primria; - Produo de substncias calcmicas por neoplasisas localizadas fora do territrio sseo. Talvez o mais importante esteja relacionada a hormona paratireide - rPTH. As sndromes paraneoplsicas neuromiopticas tomam diversas formas, tais como neuropatias perifricas, degenerao cerebelar cortical, uma polimiopatia semelhante polimiosite,

sndrome miastnica semelhante miastenia gravis. A causa dessas sndromes mal compreendida. Em alguns casos, os anticorpos, presumivelmente contra as clulas tumorais reagem de forma cruzada com clulas neuronais. Vrias manifestaes vasculares e hematolgicas podem aparecer em associao com uma variedade de formas de cancro. Como as tromboflebites migratrias - Sndrome de Trousseau podem ser encontradas em associao mais frequentemente com os carcinomas do pncreas ou pulmo. A coagulao intravascular disseminada aguda mais comumente associado com leucemia promieloctica aguda e adenocarcinoma da prstata.

Classificao dos Tumores Estes sistemas de classificao foram desenvolvidos para expressar, pelo menos em termos semi-quantitativos, o nvel de diferenciao, ou grau, e a extenso da disseminao de um cancro no doente, ou a fase, como os parmetros da gravidade clnica da doena. A classificao de um tumor baseada no grau de diferenciao das clulas tumorais e no nmero de mitoses dentro do tumor como presumvel correlao entre a neoplasia e a sua agressividade. Assim, os tumores so classificados como grau I a IV com o aumento da anaplasia [um termo usado para descrever o processo de desdiferenciao de clulas altamente diferenciadas em clulas pouco diferenciadas. um processo caracterstico de neoplasias malignas]. Os critrios para os diferentes graus variam de acordo com cada tipo de

neoplasia e, portanto, no so detalhadas aqui, mas todas as tentativas, no essencial, para avaliar em que medida as clulas tumorais lembram ou no lembram seus homlogos normais. Embora a gradao histolgica seja til, a correlao histolgica entre a aparncia e comportamento biolgico encontra-se muito longe de ser perfeita. Devido a esta limitao e para evitar falsas quantificaes, prtica comum para caracterizar uma neoplasia em especial termos descritivos, por exemplo, bem diferenciado, adenocarcinoma do estmago secretor de mucinas, ou altamente indiferenciados, tumor maligno retro-peritoneal, provavelmente sarcoma. Em geral, com algumas excepes, como sarcomas dos tecidos moles, a classificao de cancros revelou-se de menor valor do que tem estadiamento clnico. O estadiamento do cancro baseado no tamanho da leso primria, o seu grau de disseminao para gnglios linfticos regionais, bem como a presena ou ausncia de metstases por via sangunea. Dois grandes sistemas de estadiamento esto actualmente em uso, um desenvolvido pela Unio Internacional Contra o Cncer (UICC) eo outro pela American Joint Committee (AJC). A UICC emprega um sistema de classificao chamado o TNM: - T, para o tumor primrio; - N, gnglios linfticos regionais; - M, metstases. O estadiamento TNM varia para cada tipo de cancro, mas existem princpios gerais. Com a crescente dimenso, a leso primria caracterizada como T1 a T4, T0 adicionado para indicar uma leso no local. N0 significaria o no envolvimento de gnglios linfticos, enquanto N1 a N3 denotam o envolvimento de um maior nmero e variedade de gnglios. M0 significa sem metstases distantes, enquanto o M1 ou por vezes M2 indica a presena de metstases por via sangunea e um parecer sobre a sua quantidade. A AJC emprega uma nomenclatura um pouco diferente e divide todos os cancros em estdios de 0 a IV, incorporando dentro de cada uma destas etapas, o tamanho da leso primria, bem como a presena de metstases distantes e disseminao ganglionar. O estadiamento da doena neoplsica tem assumido grande importncia na escolha da melhor forma de terapia para o paciente. No demais repetir que o estadiamento tem provado ser de maior valor clnico alm classificao. Em alguns casos, como no caso do cancro pulmonar, o estadiamento tem sido muitas vezes auxiliado por tcnicas de imagem, como a tomografia de emisso de positres PET.