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Determinacin de Protena C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda.

Pablo Betancour M.1, Diego Villagrn R.1, Natalia Jorquera P.2, Felipe Cardemil M.1, Juan Pablo Harire T.3
(1) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaso, Chile. (2) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Santiago de Chile, Chile. (3) Servicio de Ciruga, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar, Chile.

Recibido el 13 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCION: La protena C reactiva (PCR) es un examen simple y de bajo costo que segn la literatura tiene buena asociacin para la evaluacin pronstica en Pancreatitis Aguda (PA). OBJETIVO: Determinar valor pronstico de PCR para severidad, presencia de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria de PA. MATERIAL Y METODO: Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes adultos ingresados al Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar durante el ao 2007. Se identificaron caractersticas generales, etiologa, score de Balthazar, PCR, complicaciones y mortalidad. Se utiliz test de Mann Whitney para comparacin de medianas y curvas ROC. RESULTADOS: Se incluyeron 59 pacientes, siendo el 54,23% hombres. La mediana de edad fue 51 aos. La etiologa biliar se observ en 57,62%. La mediana de hospitalizacin fueron 12 das. El 40,67% present complicaciones, siendo ms frecuente la necrosis pancretica (20,33%). El nivel de PCR mostr diferencias significativas entre pacientes con y sin gravedad imagenolgica (33,5mg/dL vs 15,9mg/ dL, p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (40mg/dL vs 15,9mg/dL, p<0,0001) y mortalidad intrahospitalaria (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0,0061). El rea bajo la curva ROC fue de 0,75; 0,84 y 0,91 respectivamente, todos estadsticamente significativos. La sensibilidad, especificidad, likelihood ratio (LR) positivo, LR negativo para gravedad imagenolgica con un punto de corte de 13,14mg/dL fue 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. Para predecir mortalidad con un valor de 32,76mg/dL, estos fueron 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION. Un valor de PCR de 40mg/dL es buen marcador pronstico de complicaciones intrahospitalarias. Niveles aumentados tienen alta sensibilidad para predecir gravedad imagenolgica y mortalidad intrahospitalaria. PALABRAS CLAVE: Pancreatitis Aguda, Protena C Reactiva, Pronstico.

INTRODUCTION: C-reactive protein (CRP) is a simple and low price test with good association in acute pancreatitis (AP) prognosis evaluation. OBJECTIVE: To determine predictive value of PCR for severity, complications and hospital mortality of AP. MATERIAL AND METHODS: Retrospective cohort study of adult patients admitted to Dr. Gustavo Fricke Hospital, Via del Mar in 2007. General characteristics, etiology, Balthazar score, CRP, and mortality rates were identified. Mann Whitney U test for comparison of medians and ROC curves were used for the analysis. RESULTS: 59 patients were included, 54.23% were males. The median age was 51 years. The biliary etiology was observed in 57.62%. The average hospitalization period was 12 days. Complications were observed in 40.67%, being pancreatic necrosis the most frequent one (20.33%). The CRP level showed significant differences between patients with and without imaging severity (33.5 mg/dL vs 15.9 mg/dL, p=0.0009), hospital complications (40mg/dL vs 15.9mg/dL, p<0,0001) and hospital mortality (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0.0061). The area under the ROC curve was 0.75, 0.84 and 0.91 respectively, all statistically significant. The sensitivity, specificity, positive likelihood ratio (LR), negative LR gravity imaging with a cutoff of 13.14 mg/dL was 88%, 54%, 1.83 and 0.28 respectively. To predict mortality with a value of 32.76 mg/dL, they were 100%, 71%, 3.43 and 0 respectively. DISCUSSION: The 40mg/dL CRP value is a good prognostic marker of hospital complications. Increased level has high sensitivity to predict imaging severity and hospital mortality. KEY WORDS: Acute Pancreatitis, C-reactive protein, Prognosis.

INTRODUCCION
La pancreatitis aguda (PA) se define como la inflamacin aguda del tejido pancretico. Anualmente 220 mil ingresos hospitalarios en Estados Unidos estn determinados por PA (1). En Chile se desconocen estas cifras, sin embargo, se estima que es una causa importante de hospitalizacin y morbimortalidad en la poblacin dada la alta prevalencia de la patologa biliar (2). Es una entidad patolgica causada por variadas etiologas que convergen en una va inflamatoria local y sistmica comn (1). Alrededor del 20% de los pacientes presentan un cuadro clnico de evolucin severa, con una mortalidad del 10% al 30%(3). A pesar del desarrollo de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en las ltimas dcadas, esta cifra de mortalidad no ha disminuido significativamente (4). De esta manera, la precoz determinacin de severidad de la PA es de vital importancia pronstico-teraputica. Se han descrito en la actualidad diversos factores pronsticos para PA, como son la edad, sexo, y etnia, entre otros (5). La bsqueda de elementos que permitan establecer gravedad y anticipar el pronstico de pacientes con PA ha sido extensa. DenREVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

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tro de stos, se ha estudiado la utilidad de la interleukina 6, interleukina 8, tripsingeno-2 urinario, pptido activador del tripsingeno, elastasa de polimorfonucleares en plasma, y del score APACHE II (6-8). Los primeros cinco, a pesar de mostrar niveles de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo dispares (8), tienen poca disponibilidad en el medio local, y el ltimo tiene el inconveniente que requiere una gran batera de variables para calcularlo, y que es altamente sensible pero su especificidad no es ptima. La elevacin del nivel plasmtico de protena C reactiva (PCR) ha sido sealada como un factor pronstico de severidad en PA de elevacin tarda (primeras 24 a 48 horas) relacionado directamente con el grado de necrosis pancretica (6). La PCR es un reactante de fase aguda de liberacin al torrente sanguneo sintetizado a nivel heptico ante la presencia de citoquinas liberadas durante el desarrollo del proceso inflamatorio (9,10). Diversos valores de PCR se han reportado como tiles para predecir con una buena sensibilidad y especificidad la necrosis pancretica y el deterioro multiorgnico (11-13). Se ha determinado una buena correlacin del nivel de PCR, 48 horas posterior al inicio del cuadro clnico, con el ndice de dao multiorgnico de Marshall(14). La gua clnica britnica para el manejo de la pancreatitis aguda recomienda un punto de corte de PCR de 150 mg/L (15 mg/dL) a las 48 horas post hospitalizacin para la determinacin de mayor probabilidad de complicaciones intrahospitalarias en un evento en particular (15). El objetivo del presente estudio fue determinar la capacidad de la PCR para predecir gravedad imagenolgica, complicaciones, y mortalidad intrahospitalaria en pacientes con diagnstico de PA. MATERIAL Y METODO Se realiz un estudio de cohorte retrospectiva para el que se revisaron las fichas clnicas de pacientes adultos hospitalizados con diagnstico de PA en los Servicios de Ciruga, Medicina, y UCI, del Hospital Dr. Gustavo Fricke de Via del Mar entre Enero y Diciembre del ao 2007. Se establecieron como criterios de inclusin la edad mayor de 15 aos, diagnstico de egreso de pancreatitis aguda, la medicin del nivel de PCR dentro de los primeros 5 das a partir del ingreso, y como criterio de exclusin la falta de disponibilidad de ficha clnica. Los datos fueron recolectados mediante un formulario diseado en Filemaker 9, identificndose caractersticas generales, etiologa, presencia de complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenolgica, nivel de PCR y mortalidad intrahospitalaria. La gravedad imagenolgica fue determinada mediante el score de Balthazar a partir de la Tomografa Computada (TC) realizada al ingreso del paciente, y agrupada en aquellos sin gravedad (Balthazar A y B), y con gravedad imagenolgica (Balthazar C, D y E). Se consider como valor de PCR la primera medicin solicitada dentro de los primeros 5 das de la hospitalizacin o ingreso del paciente. La informacin obtenida se analiz con software S.P.S.S. y Stata 10. Se emple prueba de Shapiro-Wilk para evaluacin de distribucin de variables a comparar. Se utilizaron descriptores estadsticos generales como medianas y rango intercuartil (RIC) para variables cuantitativas, y frecuencias absolutas y relativas para variables cualitativas. Se utiliz test de Mann Whitney U 38
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para comparacin de medianas, y test exacto de Fisher para asociacin entre variables cualitativas. Se construyeron curvas ROC para evaluar PCR como predictor de gravedad imagenolgica, presencia de complicaciones intrahospitalarias, y mortalidad intrahospitalaria. Adems se determin el mejor punto de corte de PCR para los resultados evaluados. Se consider como significativo un <0,05. RESULTADOS Fueron incluidos 59 pacientes en el estudio. La mediana de edad fue de 51 aos (RIC 4169 aos). El 54% de los pacientes fue hombre. Se observ que el 57% de los casos de PA fue de etiologa biliar, seguida por la alcohlica (18%). Los detalles se especifican en Tabla 1. TABLA 1. Caractersticas generales de pacientes con Pancreatitis Aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, perodo Enero-Diciembre 2007.
n (59) 51 (41-69) 32 27 34 9 2 14 FRECUENCIA (%) 54,23 45,77 57,62 18,02 3,38 23,72

Edad (aos) (RIC) Hombres Mujeres Etiologa Biliar Alcohlica Hipertrigliceridemia Desconocida

La mediana total de hospitalizacin fue de 12 das (RIC 820 das), siendo sta mayor en el grupo que present algn tipo de complicacin (30,87 vs 11,57 das, p=0,0039). El 40,67% present algn tipo de complicacin, siendo ms frecuente la necrosis pancretica (20,33%), seguida por el pseudoquiste (13,55%) (Tabla 2). TABLA 2. Gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, en pacientes con pancreatitis aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, perodo EneroDiciembre 2007.
n (59) 24 9 8 5 33 4 FRECUENCIA (%) 40,67 20,33 13,55 8,47 57,62 55,93 6,77

Presencia de complicaciones Necrosis pancretica Pseudoquiste pancretico Absceso pancretico Balthazar C,D o E Muerte intrahospitalaria

El 100% de los pacientes que fallecieron tuvieron alguna complicacin intrahospitalaria, mientras que el 57,1% de los pacientes que egresaron vivos tuvieron algn tipo de complicacin (p=0,023). Al analizar mortalidad segn sexo y presencia de gravedad imagenolgica no se encontraron diferencias significativas (Tabla 3). Se observ un mayor nivel de PCR en pacientes con mayor gravedad imagenolgica (p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (p<0,0001), y muerte intrahospitalaria (p=0,0061), al ser comparados con el grupo de pacientes que no los presentaron (Tabla 4).

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TABLA 3. Porcentaje de mortalidad intrahospitalaria en pacientes con pancreatitis aguda hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke segn gnero, complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenolgica, perodo Enero-Diciembre 2007.
N Fallecidos (%) Sexo Masculino Femenino 3 (75) 1 (25) 4 (100) 0 (0) 4 (100) 0 (0) N Vivos (%) 29 (52,7) 26 (47,3) 20 (57,1) 35 (42,9) 29 (52,7) 26 (47,3) Valor de p* 0,617 0,023 0,123

complicaciones intrahospitalarias, una PCR de 40 mg/dL mostr valores de 37,5%, 91,43%, 4,37 y 0,68 respectivamente. En cuanto a mortalidad, una PCR de 32,76mg/dL mostr valores de 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION En el presente estudio se observ que aquellos pacientes que presentaron alguna complicacin o que fallecieron, presentaron mayores niveles de PCR. No hubo diferencias en sexo o edad. La etiologa fue predominantemente biliar, seguida por alcohlica, lo que se relaciona con lo descrito en el medio local. Una proporcin importante de pacientes (40%) present alguna complicacin, mientras que un 55% present un score de Balthazar C o peor. Un grupo marginal de esta muestra (6%) falleci durante la hospitalizacin. El punto de corte de 40 mg/dL de PCR para predecir complicaciones intrahospitalarias al compararlo con el recomendado en la literatura internacional (15 mg/dL) muestra una menor sensibilidad (86% vs 37,5%), pero una mejor especificidad (61% vs 91%) y LR positivo (2,2 vs 4,37) (8). Esto permite utilizarlo como una buena herramienta para discriminar aquellos pacientes con riesgo de presentar algn tipo de complicacin intrahospitalaria. La mejor utilidad de la PCR al confeccionar curvas de receptor operador se observ para predecir mortalidad intrahospitalaria (32,76 mg/dL), con una sensibilidad de 100% en esta muestra. Esto puede ser de gran utilidad en un hospital de baja complejidad, para poder pesquisar pacientes que eventualmente se puedan complicar y favorecer una rpida derivacin a un centro de mayor complejidad. Algunas limitaciones del presente estudio son el ser retrospectivo, constituido por una muestra pequea, y de un solo centro. Sin embargo, indaga sobre un tema que presenta controversias, aportando mayor evidencia sobre el valor pronstico de este examen de laboratorio de amplia disponibilidad en nuestro medio. En conclusin, la PCR puede ser de utilidad para predecir complicaciones, mala evolucion radiolgica y mortalidad intrahospitalaria en pacientes afectos de pancreatitis aguda. Estudios prospectivos de mayor tamao son necesarios para corroborar esta asociacin. CORRESPONDENCIA Pablo Betancour M. Direccin postal: 2 poniente 883-B, Departamento 402, Via del Mar, Chile. Email: p.betan@gmail.com

Con complicaciones Complicaciones intrahospitalarias Sin complicaciones Gravedad imagenolgica Con gravedad Sin gravedad

* Prueba exacta de Fisher.

TABLA 4. Mediana de Protena C Reactiva (mg/dL) en pacientes hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke con pancreatitis aguda segn presencia o ausencia de gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, perodo Enero-Diciembre 2007.
Variable Gravedad imagenolgica Complicaciones intrahospitalarias Muerte intrahospitalaria * Protena C Reactiva (mg/dL) ** Mann Whitney U. Presente * Ausente * Valor de p** 33,50 15,95 0,0009 40,09 15,94 <0,0001 66,41 22,81 0,0061

El rea bajo la curva ROC para PCR segn gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, fue de 0,754 (p=0,001), 0,842 (p<0,001) y 0,914 (p=0,006) (Figura 1) respectivamente. FIGURA 1. Curva de caractersticas receptor-operador (ROC) para Protena C Reactiva como predictor de mortalidad intrahospitalaria.
1,0

0,8

SENSIBILIDAD

0,6

0,4

0,2

0,0

0,00

,2

0,40

,6

0,81

,0

1 - SENSIBILIDAD

*rea bajo la Curva: 0,914 (p=0,006)

Se determin que para predecir gravedad imagenolgica, un valor de PCR de 13,14 mg/dL present una sensibilidad, especificidad, likelihood ratio (LR) positivo, y LR negativo de 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. En cuanto a la presencia de
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