Sunteți pe pagina 1din 7

ARTIGO DE REVISO Santos JWA, Waldow A, Figueiredo CWC, Kleinubing DR, Barros SS

Discinesia ciliar primria*


JOS WELLINGTON ALVES DOS SANTOS1, ALAND WALDOW2, CLAUDIUS WLADIMIR C ORNELIUS DE FIGUEIREDO2, DIEGO ROSSI KLEINUBING2, SEVERO S ALLES DE BARROS3

Discinesia ciliar primria uma doena autossmica recessiva caracterizada pela histria de infeces repetidas do trato respiratrio superior e inferior, otite mdia, bronquite e rinossinusite, associada a situs inversus na metade dos casos. O diagnstico estabelecido pela anlise ciliar ultra-estrutural de espcimes respiratrios, aps a excluso inicial de outras doenas, como fibrose cstica, deficincia de -1-antitripsina, imunodeficincias (IgG, neutrfilos e complemento) e sndrome de Young. O propsito deste artigo revisar os achados clnicos, o diagnstico e o manejo da discinesia ciliar primria, incluindo um fluxograma diagnstico. (J Pneumol 2001;27(5):262-268)

Primary ciliary dyskinesia


Primary ciliary dyskinesia is an autosomal recessive disorder characterized by a history of recurrent upper and lower respiratory tract infections with chronic otitis media, bronchitis and rhinosinusitis, associated with situs inversus in 50% of cases. The diagnosis is established by ciliary ultrastructural analysis of respiratory specimens, after ruling out some disorders as cystic fibrosis, -1 anti-trypsin deficiency, immune deficiencies (IgG, neutrophils and complement) and Youngs syndrome. The purpose of this paper is to review the clinical features, diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia, including a diagnostic algorithm.

Descritores Discinesia ciliar. Situs inversus. Diagnstico. Key words Ciliary dyskinesia. Situs inversus. Diagnosis.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho DCP Discinesia ciliar primria SARRN Sndrome da angstia respiratria do recm-nascido TCAR Tomografia computadorizada de alta resoluo

INTRODUO
A discinesia ciliar primria uma doena hereditria caracterizada por anormalidades ultra-estruturais ciliares que comprometem a atividade ciliar normal, com conseqncias diretas sobre o clearance mucociliar, predispondo a infeces respiratrias repetidas e resultando em doena obstrutiva crnica do trato respiratrio. Sua prevalncia de aproximadamente 1:20.000, segue um padro autossmico recessivo de transmisso, acomete ambos os sexos e no apresenta predileo por grupos
* Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de Santa Maria (RS). 1. Professor Adjunto. 2. Mdico Residente. 3. Professor Aposentado, setor de Microscopia Eletrnica. Endereo para correspondncia Prof. Dr. Jos Wellington Alves dos Santos, Rua Venncio Aires, 2.020/403 97010-004 Santa Maria, RS. Tel. (55) 225-3018; Fax (55) 220-8005; E-mail: Well@vant.com.br Recebido para publicao em 12/3/01. Aprovado, aps reviso, em 3/5/01.

raciais(1). Os cromossomos 6, 7 e 19 parecem estar envolvidos em sua patognese, porm uma condio geneticamente heterognea e, provavelmente, mais de uma mutao seja responsvel por seu fentipo(1,2). Siewert, em 1904, descreveu o caso de um jovem com situs inversus, bronquiectasias e tosse crnica desde a infncia(3). Em 1933, Kartagener caracterizou a trade de situs inversus, bronquiectasias e sinusopatia crnica como uma entidade clnico-patolgica distinta(4). Posteriormente, defeitos na ultra-estrutura ciliar foram relacionados a defeitos ultra-estruturais da cauda dos espermatozides de homens infrteis com doena pulmonar e o termo sndrome dos clios imveis foi proposto por Afzelius(5). Sleigh, em 1980, sugeriu o termo discinesia ciliar primria ao observar que os clios so, na maioria das vezes, mveis, mas com movimento incoordenado(6). Mais recentemente, tm sido descritas variantes da DCP que se apresentam com ultra-estrutura normal, porm com a freqncia dos batimentos reduzida ou com defeitos de orientao(7-9).
J Pneumol 27(5) set-out de 2001

262

Discinesia ciliar primria

Figura 2 Ilustrao de batimento ciliar em formato de onda

Figura 3 TCAR de trax: bronquiectasias difusas em mulher de 52 anos com diagnstico de DCP.

Figura 1 A) Corte transversal ciliar, esquema ilustrativo. B) Corte longitudinal ciliar, esquema ilustrativo.

ULTRA-ESTRUTURA

E FUNO CILIAR

O epitlio colunar pseudo-estratificado ciliado reveste o trato respiratrio desde o tero posterior das fossas nasais at os bronquolos, incluindo seios paranasais e ouvido mdio(10). Cada clula ciliada contm cerca de 200 clios de tamanho uniforme, com comprimento de 6m e dimetro de 0,3m(10). O clio possui estrutura tubular formada por uma membrana externa prpria, com nove pares de microtbulos perifricos e um par central (Figuras 1A e 1B)(5). As pontes de filamentos radiais unem os pares perifricos aos centrais, e as pontes de nexina ligam os pares perifricos entre si, conferindo mobilidade e resistncia ao conjunto(5). Cada par perifrico de microtbulos dotado de dois braos de dinena, um externo, responsvel pela freqncia dos batimentos, e outro interno, que atua na forma de onda dos movimentos(5). A estabilidade do conjunto reforada pelo p basal, uma estrutura tubular localizada na
J Pneumol 27(5) set-out de 2001

base do clio e que tambm responsvel pela orientao ciliar(11). O movimento ciliar resulta da interao dos braos de dinena com o microtbulo adjacente e dividido em uma primeira fase de batida e uma segunda fase de recuo(12) (Figura 2). Os clios humanos normais geralmente batem de forma rtmica, rpida e com freqncia de aproximadamente 12 hertz na traquia e oito hertz no bronquolo, aumentando conforme a proximidade das vias areas centrais(12).

MANIFESTAES
RADIOLGICAS

CLNICAS E ALTERAES

Nos primeiros anos de vida, o acometimento da via area superior e ouvido mdio predomina, as manifestaes variam desde rinorria leve a sinusite e otite mdia de repetio, sendo os sintomas usualmente recorrentes(13,14). Com a progresso da doena, surgem sintomas de infeco de trato respiratrio inferior e o desenvolvimento de complicaes como bronquiectasias, hipocratismo digital e dficit de crescimento(15). A trade clssica de sinusopatia, bronquiectasia e situs inversus est presente em

263

Santos JWA, Waldow A, Figueiredo CWC, Kleinubing DR, Barros SS

Figura 4 Fluxograma para investigao de DCP

aproximadamente metade dos pacientes, constituindo a sndrome de Kartagener(15). No indivduo adulto, pode apresentar-se como tosse produtiva crnica, sinusopatia crnica e otite mdia de repetio, mesmo na ausncia de situs inversus(16). Infertilidade masculina pode ser a queixa predominante na presena ou no de sintomas respiratrios, uma vez que o curso da doena varivel e alguns indivduos podem atingir a vida adulta com poucos sintomas respiratrios(17). As alteraes radiolgicas so pouco especficas. radiografia de seios da face evidenciam-se alteraes como pansinusite, plipos nasais, opacificao e nveis hidroareos; e, radiografia de trax, pode-se visualizar aumento da trama broncovascular, espessamento brnquico, hiperinsuflao, consolidaes e atelectasias(18,19). A tomografia computadorizada de alta resoluo de trax tem especial valor na avaliao de bronquiectasias, demonstrando a localizao caracterstica em lobo mdio e lobos inferiores pulmonares. Quanto ao tipo, as bronquiectasias cilndricas so encontradas em maior nmero em relao s csticas e varicosas, porm no constituem um padro caracterstico da doena, uma vez que tambm podem ser encontradas em outras desordens(19,20) (Figura 3).

DIAGNSTICO
A partir da suspeita clnica, alguns exames com valor presuntivo podem ser realizados, como o teste da sacarina, que avalia indiretamente o clearance mucociliar; a dosagem de xido ntrico exalado, que se encontra com nveis reduzidos; e a freqncia do batimento ciliar, que observada microscopia ptica em material obtido atravs de bipsia nasal est usualmente diminuda(13,21-23). O diagnstico definitivo deve ser realizado atravs do estudo da ultra-estrutura, da orientao e da funo ciliar(22) (Figura 4).

Figura 5 Anlise estrutural e de orientao ciliar microscopia eletrnica de espcime clnico obtido atravs de bipsia endobrnquica. A) orientao normal. B) orientao ciliar com ngulo de inclinao em relao linha de base superior a 29.

O nmero de braos de dinena (tanto internos quanto externos), assim como a orientao ciliar, devem ser analisados em primeiro lugar e, sob forma estatstica, outras anormalidades como defeitos de microtbulos e de clios compostos podem estar presentes, mas so pouco especficos, uma vez que podem ser encontrados em indivduos saudveis e representarem alteraes secundrias(22,
J Pneumol 27(5) set-out de 2001

264

Discinesia ciliar primria

24,25) . A orientao ciliar analisada atravs de uma linha traada sobre os pares centrais, com a aferio do ngulo de inclinao em relao a uma linha de base, devendo permanecer o desvio inferior a 29 nos indivduos normais(22,26) (Figura 5). As principais alteraes estruturais encontradas na DCP esto sumarizadas na Tabela 1. Para a avaliao ultra-estrutural, a obteno dos espcimes clnicos deve obedecer a alguns critrios: 1) o material deve ser obtido preferencialmente atravs de bip-

TABELA 1 Defeitos ultra-estruturais em DCP Defeitos nos braos de dinena Ausncia total ou parcial dos braos internos e externos Ausncia total ou parcial dos braos internos Ausncia total ou parcial dos braos externos Encurtamento dos braos Defeitos nos filamentos radiais Ausncia total dos filamentos radiais Defeitos microtubulares Ausncia do par central com transposio de um par perifrico para o centro Microtbulos perifricos defeituosos Outros Desorientao ciliar Freqncia de batimentos reduzida Aplasia ciliar completa Anormalidades no p basal

sias do trato respiratrio inferior(15,27); 2) os pacientes com infeco bacteriana devero receber antibioticoterapia por quatro a seis semanas antes da coleta do material(13); 3) o material destinado microscopia eletrnica deve ser processado conforme tcnica descrita(22). As alteraes secundrias, que consistem predominantemente em defeitos microtubulares, podem ocorrer em at 10% dos indivduos normais, como conseqncia de processos infecciosos, tabagismo ou poluentes(22,24,25). A cultura de clios in vitro foi descrita recentemente e tem valor na diferenciao entre anormalidades secundrias e DCP, principalmente quando a avaliao ultra-estrutural for inconclusiva(10,28,29). O diagnstico diferencial deve ser feito com doenas que podem apresentar quadro clnico semelhante ao da DCP, como fibrose cstica, imunodeficincias (principalmente de complemento, IgG e neutrfilos), deficincia de 1-antitripsina e sndrome de Young (Tabela 2)(30).

CASOS

ILUSTRATIVOS

Caso 1: Paciente branco, 47 anos, tabagista com histria de tosse produtiva crnica, expectorao purulenta abundante, cefalia frontal e dor em regio malar. Desde a infncia apresentou vrios episdios de sinusite, pneumonia e otite mdia. Ao exame: hipocratismo digital, sibilos difusos e estertores crepitantes em ambas as bases pulmonares. Espirometria revelou moderada obstruo sem resposta a terapia broncodilatadora. Radiografia de

TABELA 2 Diagnstico diferencial em discinesia ciliar primria Achados Estabelecimento dos sintomas Padro gentico Situs inversus Rinorria Sinusite Otite mdia Bronquiectasias Plipos nasais Espermatozides Outros DCP Nascimento Autossmico recessivo Em 50% +++ +++ +++ LI > LS ++ Imveis Os homens com situs inversus tm o testculo direito mais baixo +/++ FC Nascimento Autossmico recessivo No + ++ + LS > LI +++ Ausentes M absoro; gosto anormal para sabores doces +++ Imunodeficincias Infncia Depende da condio No ++/+++ +++ +++ LI > LS Normais Infeces oportunistas, fenmenos auto-imunes, de linfonodos (HIV), de tecido linfide (deficincia de clulas B) /+ S. de Young Nascimento/ infncia ? No + +++ +(?) LI > LS Ausentes Epiddimos dilatados

Hipocratismo digital

N: normal; +: leve; ++: moderado; +++: intenso. LI: lobo inferior; LS: lobo superior. HIV: vrus da imunodeficincia humana.

J Pneumol 27(5) set-out de 2001

265

Santos JWA, Waldow A, Figueiredo CWC, Kleinubing DR, Barros SS

Figura 7 TC de trax com extensas bronquiectasias

Figura 6 Radiografia de trax com situs inversus, hiperinsuflao pulmonar, cpulas frnicas rebaixadas e retificadas, espessamento parietal brnquico e opacidades basais

Figura 8 Defeitos na ultra-estrutura ciliar (diminuio do nmero de braos de dinena, clios compostos) observados microscopia eletrnica, bipsia endobrnquica Figura 9 Radiografia de trax com hiperinsuflao pulmonar, presena de reas bolhosas em lobos superiores

seios da face evidenciou reduo da transparncia etmoidal e velamento dos seios maxilares. Radiografia de trax com situs inversus, hiperinsuflao pulmonar, cpulas frnicas rebaixadas e retificadas, espessamento parietal brnquico com opacidades basais (Figura 6). A tomografia computadorizada de trax evidenciou extensas bronquiectasias (Figura 7). Exame de smen com azoospermia. Espcime clnico obtido atravs de bipsia endobrnquica observado microscopia eletrnica foi compatvel com DCP (Figura 8).

Caso 2: Paciente masculino, branco, 14 anos, com histria de sinusite crnica e pneumonias de repetio desde um ano de idade. Ao exame fsico apresentou comprometimento do desenvolvimento pndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertorao difusa. Radiografia de trax com hiperinsuflao pulmonar e presena de extensas reas bolhosas em lobos superiores, algumas com nveis hidroareos (Figura 9).
J Pneumol 27(5) set-out de 2001

266

Discinesia ciliar primria

Figura 10 Defeitos ultra-estruturais ciliares (diminuio no nmero de braos de dinena) em espcime obtido por bipsia endobrnquica, observados microscopia eletrnica

Figura 12 Microscopia eletrnica: diminuio do nmero de braos de dinena, transposio de microtbulos e clios compostos.

Figura 11 Radiografia de trax com pulmes hipoexpandidos e infiltrados parenquimatosos basais

Figura 13 Microscopia eletrnica: desorientao ciliar; os demais achados tambm foram compatveis com DCP.

Radiografia de seios da face apresentava velamento de seios maxilares, clulas etmoidais e seio frontal. Espirometria com obstruo grave e diminuio da capacidade vital forada, com resposta ao broncodilatador. Investigao para fibrose cstica, deficincia de alfa-1-antitripsina e deficincia de imunoglobulinas, negativa. Anlise de espcime clnico obtido por bipsia endobrnquica microscopia eletrnica evidenciou grande nmero de defeitos ultra-estruturais e braos de dinena em nmero reduzido (Figura 10), compatveis com DCP. Caso 3: Paciente branca, 17 anos, com histria de cefalia e sinusite crnica, otite mdia recorrente, tosse com expectorao purulenta abundante e vrios episdios de pneumonia desde idade pr-escolar. No era tabagista e no fazia uso de qualquer medicao. Ao exame fsico apresentava comprometimento do desenvolviJ Pneumol 27(5) set-out de 2001

mento pndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertores bibasais. Radiografia de seios da face com velamento dos seios maxilares e etmoidais. Radiografia de trax com pulmes hipoexpandidos com infiltrados parenquimatosos basais (Figura 11). Tomografia de mastide com esclerose e opacificao total das clulas areas. Espirometria demonstrou grave obstruo, com diminuio da capacidade vital forada, sem resposta ao broncodilatador. Teste de suor e caritipo negativos para fibrose cstica. Anlise ultra-estrutural de espcime clnico microscopia eletrnica apresentou ausncia de braos de dinena, clios compostos e transposio de microtbulos (Figura 12). Caso 4: Paciente feminina, 52 anos, com histria crnica de sinusopatia, tosse com expectorao purulenta e

267

Santos JWA, Waldow A, Figueiredo CWC, Kleinubing DR, Barros SS

vrias internaes hospitalares por infeces respiratrias de repetio. Ao exame apresentava hipocratismo digital, estertores bibasais e sibilos difusos. Radiografia de trax com situs inversus e tomografia computadorizada de trax evidenciando bronquiectasias. A anlise de espcime clnico obtido por bipsia endobrnquica e observado microscopia eletrnica apresentou defeitos ultraestruturais e desorientao ciliar (Figura 13).

TRATAMENTO
O objetivo o tratamento precoce das infeces de vias areas superiores e ouvido mdio e a preveno do desenvolvimento de complicaes como dficit auditivo e bronquiectasias(10,13,14). Medidas gerais incluem acompanhamento permanente, imunizaes da infncia (com imunizao tambm para pneumococo e influenza), tratamento prolongado com antibiticos para infeces por pneumococo, H. influenza, S. aureus e, s vezes, P. aeruginosa, e fisioterapia respiratria atravs de drenagem postural(13). O controle da funo auditiva requer ateno especial ao tratamento adequado da otite media e tambm a realizao de testes de audiometria, para avaliar a possibilidade de perda funcional(13,14). Podem ser necessrios procedimentos como timpanostomia para insero de tubos de ventilao; tonsilectomia; adenoidectomia; e ainda trepanao dos seios da face, o que melhoraria a drenagem, aerao e acesso s medicaes(14). O tratamento cirrgico, com a resseco dos segmentos com bronquiectasias, pode ser uma alternativa para doena grave refratria ao tratamento clnico das infeces(31).

PROGNSTICO
geralmente bom e a grande maioria dos pacientes tem expectativa de vida normal. No entanto, podem ocorrer bitos em neonatos, em indivduos com diagnstico tardio ou que no seguem manejo clnico adequado. Portanto, o prognstico dependente do diagnstico precoce e do seguimento clnico adequado(13).

REFERNCIAS
1 . Sturgess JM, Thompson MW, Czegledy-Nagy E, Turner JP. Genetics aspects of immotile cilia syndrome. Am J Med Genet 1986;25:149160. 2 . Meeks M, Walne A, Spiden S, et al. A locus for primary ciliary dyskinesia maps to chromosome 19q. J Med Genet 2000;37:241-244. 3 . Siewert A. ber einen Fall von Bronchiectasie bei einem Patienten mit situs inversus viscerum. Berl Klin Wochenschr 1904;41:139-141. 4 . Kartagener M. Bronchiektasien bei situs viscerum inversus. Beitr Klin Tuberk 1935;83:489-501. 5 . Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976;193:317-319.

6 . Sleigh M. Primary ciliary dyskinesis. Lancet 1981;476. 7 . Rutland J, De Iongh RU. Random ciliary orientation. N Engl J Med 1990;323:1681-1684. 8 . Rutman A, Cullinan P , Woodhad M, Cole PJ, Wilson R. Ciliary disorientation: a possible variant of primary ciliary dyskinesia. Thorax 1993; 48:770-771. 9 . Rayner CFJ, Rutman A, Dewar A, Cole PJ, Wilson R. Ciliary disorientation in patients with chronic upper respiratory tract inflammation. Am J Crit Care Med 1995;151:800-804. 10. Jorissen M, Bertrand B. Ciliary dyskinesia in the nose and the paranasal sinuses. Acta Otorhinolaryngol Belg 1997;51:353-356. 11. Afzelius BA. Basal bodies in the immotile cilia syndrome. J Submicrosc Cytol 1983;15:111-114. 12. Rossman CM, Forrest JB, Lee RMKW, Newhouse AF, Newhouse MT. Abnormal ciliary motility in association with abnormal ciliary ultrastructure. Chest 1981;80:860-864. 13. Bush A, Cole P , Hariri M, Phillips G, et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of the care. Eur Respir J 1998;12:982-988. 14. Ernston S, Afzelius BA, Mossberg B. Otologic manifestation of the immotile cilia syndrome. Acta Otolaryngol (Stockh) 1984;97:83-92. 15. Turner PJ, Corkey CWB, Lee JYC, Levison H, Sturgess J. Clinical expressions of immotile cilia syndrome. Pediatrics 1981;67:805-809. 16. Perraudeau M. Late presentation of Kartageners syndrome. Br Med J 1994;308:519-521. 17. Munro NC, Currie DC, Lindsay KS, et al. Fertility in man with primary ciliary dyskinesia presenting with respiratory infection. Thorax 1994; 49:684-687. 18. Nadel HR, Stringer DA, Levison H, et al. The immotilia cilia syndrome: radiological manifestations. Radiology 1985;154:651. 19. Tsang KW, IP M, Ooi CG, Wong MP, et al. Kartageners syndrome: a re-visit with Chinese perspectives. Respirology 1998;3:107-112. 20. Cartier Y, Kavanagh PV, Johkoh T, Mason AC, Mller NL. Bronchiectasis: accuracy of high-resolution CT in the differentiation of specific diseases. Am J Roentgenol 1999;173:47-52. 21. Karadag B, James AJ, Gultekin E, Wilson N, Bush A. Nasal and lower airway level of nitric oxide in children with primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 1999;13:1402-1406. 22. Iongh RUD, Rutland J. Ciliary defects in healthy subjects, bronchiectasis and primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1559-1567. 23. Rutland J, Griffin W, Cole P . Nasal brushing and measurement of ciliary beat frequency. Chest 1981;80:865-867. 24. Boat TF, Carson JL. Ciliary dysmorphology and dysfunction Primary or acquired? N Engl J Med 323:1700-1702. 25. Carson JC, Cilier AM, Hu SS. Acquired ciliary defects in nasal epithelium of children with acute viral upper respiratory infections. N Engl J Med 1985;312:463-468. 26. Rayner CFJ, Rutman A, Dewar A, Greenstone MA, Cole PJ, Wilson R. Ciliary disorientation alone as a cause of primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1123-1129. 27. Rooklin AR, McGready SJ, Mikaelian DO, et al. The immotile cilia syndrome: a cause of recurrent pulmonary disease in children. Pediatrics 1980;66:526-531. 28. Jorissen M, Willems T, van der Scheren B, Verbeken E. Secondary ciliary dyskinesia is absent after ciliogenesis in culture. Acta Otorhinolaryngol Belg 2000;54:333-342. 29. Jorissen M, Willems T, Van der Scheren B, Verbeken E, De Boek K. Ultrastructural expression of primary ciliary dyskinesia after ciliogenesis in culture. Acta Otorhinolaryngol Belg 2000;54:343-356. 30. Holzmann D, Ott PM, Felix H. Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: a review. Eur J Pediatr 2000;159:95-98. 31. Smit HJM, Schreurs AJM, van den Bosh JMM, Westermann CJJ. Is resection of bronchiectasis beneficial in patients with primary ciliary dyskinesia? Chest 1996;109:1541-1545.
J Pneumol 27(5) set-out de 2001

268