Sunteți pe pagina 1din 47

Motto

,,Nu diplomele dau valoare oamenilor ; ci oameni dau valoare diplomelor . Nimeni n-a fost rsplatit pentru ceea ce a primit, ci pentru ceea ce a dat altora.

CUPRINS ARGUMENT INTRODUCERE CAPITOLUL 1. Baze fiziopatologice.. CAPITOLUL II. Baze farmacologice.. Definitie.. 2.2 Farmacoterapie 2.3 Scheme farmacoterapeutice CAPITOLUL 3. Medicamente antihipertensive 3.1 Clasificarea substantelor medicamentoase antihipertensive 3.2 Substante medicamentoase cu actiune vasculara periferica 3.2.1 Substante medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor 3.2.2 Substante medicamentoase blocante ale canalelor de calciu 3.3. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului nervos vegetative adrenergic 3.3.1 Antihipertensive centrale 3.3.2. Alfa- adrenolitice 3.3.3. Beta- adrenolitice ( beta- blocante) 3.4. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului renina-angiotensina- aldosteron 3.4.1 Inhibitori ai enzimei de conversie ( IECA) 3.4.2. Antagonistii receptorilor angiotensinei II 3.5. Substante medicamentoase cu actiune diuretica CONCLUZII BIBLOGRAFIE

ARGUMENT ,, nvm pentru via, nu pentru coal (SENECA) ntr-o lume n care existena cotidian a intrat ntr-un ritm ameitor i solicitant trebuie s nvam cum s ne pstrm sntatea, dar mai ales cum s reacionm n caz de mbolnvire. Chiar dac ne conducem n via dup un motto c acesta: E preferabil s te epuizezi dect s rugineti ! ( DAVID J. SCHAWARTZ - Puterea magic a gndului ), trebuie s tim i ce riscuri impune abordarea unui astfel stil de via. Am ales acest subiect pentru c bolile cardio-vasculare ocup unele dintre primele locuri printre cauzele de mortalitate din ara noastr. Este tiut c hipertensivii reprezint 10% din populaia general. n populaia de peste 40 de ani, acetia cuprind 40%, iar n populaia de 55 - 60 de ani numrul lor crete la 50-60%. Cum stresul este un factor favorizant al instalrii HTA, iar astzi este foarte crescut pentru ntreag populaie, am vrut c abordnd acest subiect s nv ct mai multe despre aceast afeciune i despre important unei viei echilibrate; mai ales s le pot transmite i celorlali aceste informaii, n special celor predispui s fac HTA.

INTRODUCERE Hipertensiunea arterial (HTA) este una din cauzele care menin afeciunile cardiace pe primul loc, n privina morbiditii i mortalitii. Din pacate de obicei debuteaz i evolueaz insidios, far a putea fi diagnosticat precoce (silent disease). Se apreciaza c n lume, hipertensiunea afecteaz aproximativ un milliard de persoane, din care aproximativ 50 de milioane sunt n SUA. Factorii genetici i factorii de risc (stres, suprasolicitare) pot agrava i grbi evoluia bolii. De aceea este obligatoriu efectuarea unui control periodic. Pentru evaluarea pacientului hipertensiv sunt importante att identificarea cauzelor hipertensiunii, a stadiului acestuia ct i a prezenei sau absenei altor afeciuni concomitente. Recomandarea unui stil de via sntos, care s urmreasc renunarea la fumat, scderea n greutate, unele restricii n dieta (reducerea clorurii de sodiu), consumul moderat de alcool i desfurarea unei activiti fizice corespunztoare , vor avea un rol preventiv, dar i de imbuntaire a rezultatelor tratamentului medicamentos. O clasificare unanim recunoscut mparte boala hipertensiv in dou grupe: Hipertensiunea esenial sau idiopatic. Este atribuia unui mosaic al factorilor de risc: genetici, regim de via naional, sedentarism, obezitate, tulburri endocrine, stress ndelungat sau intens. Este cea mai rspndit form (~90%) i de obicei se instituie un tratament simptomatic pe termen lung. Hipertensiunea secundar. Apare ca rezultat al altor boli: renale, neurologice, endocrine, tumori ale glandei suprarenale, sarcin. Tratamentul n aceste situaii fie urmrete ndeprtarea chirurgical sau
4

medical a cauzei, fie este unui simptomatic. Meninerea valorilor tensionale n limite normale este posibil astzi datorit unor medicamente din clase diferite care se prescriu pe scar foarte larg. n acest fel pot fi prevenite accidentele, cu excepia insuficienei coronariene care rmne mai frecven la pacienii tratai dect la ceilali. Tratamentul antihipertensiv ridic totui unele dificulti, pe de o parte fiind necesar pe termen lung (nedefinit), iar pe de alt parte efectele secundare pot fi uneori foarte numeroase i grave.

CAPITOLUL I Baze fiziopatologice Tensiunea arterial (TA) Este rezultanta corelaiei a patru grupe de factori: Factori cardiaci: fora de contracie cardiac (debit/ btaie) i frecvena cardiaca (debit/minut); Factori vasculari: diametrul vascular, rezistent arteriolar (postsarcina), elasticitatea arteriolar, capacitatea venoas (valoarea ntoarcerii venoase i postsarcinii); Factori sanguini: volemia (volumul de snge circulant), vscozitatea. Factori renali: diurez i retenia hidrosalina (dependente de funcia renal, activitarea sistemului renin- angiotensin- aldosteron) Valorile normale ale TA: Aduli pn la 40 ani: TAmax. (sistolica= TAs)= 100mmHG + varsta (ani); Limite (mmHg): 110- 140; TAmin. ( diastolic = Tad)= TAmax + 20; Limite (mmHg): 60- 90; Peste 60 ani: TAmax= max 160 mmHg; TAmin= 90 mmHg. Copii i adolesceni (TAs/Tad): 13- 15 ani.<136/86 10- 12 ani.<136/82 6- 9 ani.<122/78 3- 5 ani.<116/76 Gravida: 140/85 mmHg.

Hipertensiunea arterial Definirea HTA ( Ghidul OMS i al ISH, 1999): HTA este creterea constant a tensiunii arteriale sistolice i/ sau diastolice la pacienii fr tratament antihipertensiv, respective TAs 140 mmHg i TAd 90 mmHg. Clasificri ale HTA: 1. Funcie de valorile TA max (TAs) i TA min (TAd), n mmHg: HTA de grani este reprezentat de creteri intermitente ale TA i necesit masuri nefarmacologice ( schimbarea stilului de via al pacienilor cu eliminarea factorilor de risc). Categoria de TA si HTA TA normal Optim Medie- normal nalt normal TAs < 120- 139 <120 <130 130-139 140 140- 159 160- 179 >180 (de 140 (140- 149) Tad < 80- 90 <80 <85 85- 89 90 90- 99 100- 109 >110 <90 ( 90)

(de hotar) HTA sistolic i diastolic HTA grani) Uoar (grad 1) Moderat (grad 2) Sever (grad 3) sistolic izolat

2. Funcie de stadiile de afectare a unor organe: Stadiul I, funcional: creteri tensionale moderate i temporare, cu tulburri vasomotorii ( ameeli, dureri de cap); EKG normal; fr semne de afectare organic; Stadiul II, organic: creteri tensionale permanente, cu modificri
7

EKG i cel puin un semn de afectare organic( hipertrofie ventricular stnga, tulburri renale cu microalbuminurie i creatininemie); Stadiul III, multiorganic: HTA sever permanent, cu EKG modificat i afectri n majoritatea organelor vitale ( insuficien ventricular stnga, arterioscleroz cu localizri coronare, cerebrale, renale, angin pectoral, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, retinopatie hipertensiv cu hemoragii ale fundului de ochi). 3. Funcie de etiologie: Esenial ( primar, idiopatic) (75- 90% cazuri), plurietiologica datorat unor disfuncii complexe i relative greu de diagnosticat; debutul la vrst de 25- 55 ani; Secundar (10 - 15% cazuri) , datorat unor patologii decelabile ( patologie renal, hipercorticism, hiperaldosteronism primar, hipertiroidism, hipertensiune intraarterial, afeciuni cardio- vasculare) sau unor medicamente ( corticosteroizi, anticoncepionale, AINS); HTA secundar este caracteristic pentru copii i adolesceni. Principalele complicaii ale HTA sunt: - cardiace: insuficien cardiac; - coronariene: boala arterial coronarian; - cerebrovasculare: AVC, encefalopatie hipertensiv; - renale: insuficiena renal; - vasculare: accidente aterotrombotice, anevrism. Factorii de risc cardiovasculari la hipertensivi sunt: - factori de risc major: fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, vrsta ( peste 60 ani), postandropauza, postmenopauza, istoric familial de boal CV. - boala cardiovascular (BCV) cu manifestari clinice sau leziunile organelor int: accidente vasculare nefropatie, arteriopatie periferic, retinopatie.
8

CAPITOLUL II. Baze farmacologice Definiie Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute n HTA, ctre cele fiziologice. Mecanismele vizeaz scderea fie a debitului cardiac, fie a rezistenei periferice. Farmacoterapie Stabilirea metodei terapeutice Stabilirea metodei farmaceutice se face n funcie de gradul de HTA i de grupul de risc n care este situat bolnavul. Grupul de risc A fara factori de Gradul de HTA risc, BCV) HTA de hotar Masuri LOT SI B C ( cu LOT, BCV, sau/ ( minim un factor si diabet zaharat, cu/ fara de risc, fara LOT, alti factori de risc) BCV si Masuri zaharat) Masuri (reevaluare dupa 1 an) Farmacoterapie Farmacoterapie diabet Farmacoterapie

( 130-139/85-89) nefarmacologice nefarmacologice Gradul I( usoara) (140-159/90-99) Masuri (reevaluare dupa 1 an) Gradul III 160/100 II Farmacoterapie (grava) Farmacoterapie

nefarmacologice nefarmacologice

(moderata) si gradul

Stabilirea metodei terapeutice n funcie de gradul de HTA i grupul de risc: LOT= leziuni ale organelor inta BCV= boli cardiovasculare. Principiile farmacoterapiei antihipertensive sunt: 1. Iniierea farmacoterapiei cu doze eficace minime ( n scopul reducerii efectelor adverse, ale primei doze); dozele pot fi crescute treptat pn la atingerea efectului dorit ( n cazurile n care antihipertensivul este eficace i bine tolerat); 2. Farmacoterapia combinat ( cu dou sau trei antihipertensive n doze mici) este de preferat monoterapiei cu doze eficace mari, n scopul reducerii incidenei i intensitii reaciilor adverse. 3. Triterapia este recomandat cu doze reduse la jumtate din dozele standard. n acest scop, pot fi avantajoase produsele comerciale coninnd combinaii fixe n doze mici. Produsele cu efect de lung durat ( 1 doz/ 24 ore) sunt indicate pentru avantajele de reducere a fluctuaiilor TA i de creterea compliantei. Scheme farmacoterapeutice 1. HTA de hotar Iniial se recomanda msuri nefarmacologice: - suprimarea fumatului; - limitarea consumului de alcool( max/zi: 30 ml la brbai i 15 ml la femei); - regim hiposodat (sub 40 mmol= 2,3 g sodium, adic sub 6 grame de NaCl/zi), prin suprimarea adaosului de sare la alimente; - aport corespunztor de potasiu (90mmol/zi), magneziu i potasiu;

10

- diet echilibrat: srac n grsimi saturate i colesterol (carne gras, untur, unt, smntna) i bogat n vegetale (legume, fructe) i pete; - scderea greutii la obezi, prin regim hipocaloric (srac n grsimi animale, dulciuri, finoase i bogat n grsimi i fructe); - exerciii fizice (30-45 min/zi, mers rapid pe jos sau pe biciclet, not; exclus exerciiul isometric c ridicare de greuti, deoarece poate crete TA); - reducerea stresului. n ineficiena msurilor nefarmacologice (dac dup 4 sptmni, nu scade TA min, sub 90 mmHg), se ncepe tratamentul cu antihipertensive. Atenie: n cazul pacintilor hipertensivi din grupul C de risc, se instituie de la nceput tratament farmacologic. 2. Farmacoterapia n trepte (etape) a HTA funcie de form i gradul HTA n HTA forme moderate i severe este obligatorie instituirea farmacoterapiei cu antihipertensive. n aceste forme, absena farmacoterapiei prezita riscul apariiei complicaiilor hipertensive (insuficien cardiaca, hipertrofie ventricular stng, infarct miocardic acut, accidente vasculare cerebrale, insuficien renal progresiv). Farmacoterapia HTA este instituit n trepte (etape): a) Etapa 1-a: monoterapie - de prima alegere: diuretice (preferate la vrstnici) sau betablocante; - de alternative, funcie de bolnav i patologia asociat: blocante ale canalelor de calciu (tip nifedipina), alfa 1- adrenolitice (tip prazosin), centrale (clonidina, reserpina), inhibitori ai enzimei de conversie (tip captopril sau enalapril).

11

b) Etapa a 2-a: asociere de dou antihipertensive - de prima alegere: diuretic + beta- blocant, diuretic + IECA, diuretic + alfa- adrenolitic, diuretic + clonidina; - de alternativ, funcie de bolnav i patologia asociat: blocante ale canalelor de calciu clonidina. c) Etapa a 3-a: asociere a trei antihipertensive - de prima alegere: asocierea unui vasodilatator musculotrop (tip dihidralazina); - de alternative, functie de bolnav: alta asociere, de exemplu la un pacient cu tonus simpatic crescut se adauga un al doilea simpatolitic (alfa- metildopa). Funcie de form (gradul) de HTA, schema farmacologica se ncepe cu o anumit treapt i anume: HTA uoar (ce nu cedeaz la msurile nefarmacologice) se trateaz cu monoterapie; - HTA moderat se trateaz cu asociere de dou antihipertensive; - HTA sever se trateaz cu asociere de trei antihipertensive. Durat fiecrei etape este de 4- 6 sptmni. Dozele mici de la nceput sunt crescute gradat (n limit zonei posologice terapeutice i tolerabilitatii), pn la obinerea eficacitii clinice, caz n care se continu tratamentul cu schema respective. n caz de ineficiena se schimb antihipertensivul sau se trece la treapta superioar. Tratamentul HTA este de durat (luni, ani, via). 3. Farmacoterapia HTA, la varstnici Monoterapia: - de prim alegere: diuretic tiazidic sau furosemid (n disfuncie renal);
12

- de alternative, funcie de polipatologie: de exemplu clonidina (n caz de contraindicaii ale diureticelor n general i diureticelor tiazide: hipovolemie, adenom de prostat, gut, diabet, hipercolesterolemie), nifedipina (n cardiopatie ischemic), beta- adrenolitice (n aritmii cardiace), IEC (n insuficien cardiac). n HTA sistolic izolat la vrsnici: - de elecie: diuretice; - de alternative: blocante ale canalelor de calciu. La vrstnici este posibil i HTA oscilant, cu modificri brute tensionale (favorizate de ateroscleroz). 4. Farmacoterapia n crize i urgente hipertensive Urgenele hipertensive sunt: edemul pulmonar acut, encefalopatia hipertensiv, AVC cu hemoragie intracranian, edemul cerebral, hipertensiunea sever postoperatorie (chirurgie vasculara), feocromocitom, eclampsia, disecti de aort. Farmacoterapia parenteral a urgenelor hipertensive cuprinde unul din urmtoarele antihipertensive: furosemid, nitroprusiat, diazoxid, trimetafan. Hipertensivi post infarct miocardic: - de elecie: beta- blocante, IECA; - contraindicate (dup IM repetate): blocantele canalelor de calciu de tip verapamil i diltiazem. Hipertensivi cu boal CV (IC) sau post IM, cu risc nalt:

- de elecie: IECA (consens bazat pe evidente). Hipertensivi cu angin pectoral

-de preferat: beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu. Hipertensivi cu fibrilatie atriala:

- de preferat: beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu de tip

13

verapamil i diltiazem. Hipertensivi cu bloc AV (grad 2 i 3)

- Contraindicate: beta- blocante. Hipertensivi cu insuficien renal:

- de preferat:beta- blocante sau blocante ale canalelor de calciu; - De evitat: diuretice antialdosteronice (induc hiperpotasemie). Hipertensivi cu afeciuni hepatice:

- Contraindicate: metildopa. Hipertensivi cu astm bronic i BPOC:

- de elecie: BCC tip nifedipina (slab bronhodilatatoare); - contraindicate: beta- adrenolitice neselective (favorizeaz constricia prin blocarea receptorilor beta- 2). Hipertensivi cu dislipidemii

- de preferat: alfa- adrenolitice (cresc HDL cu rol antiaterogen, scad LDL i VLDL cu rol aterogen), reserpina, vasodilatatoare musculotrope de tip hidralazina (scad colesterolemia pe o durat de luni i ani, dup ntreruperea tratamentului) i BCC ( nu influeneaz metabolismul lipidic, dar au efect antiaterogen); - de evitat: diuretice tiazide de ansa (cresc LDL, colesterolul total i trigliceridele); beta- adrenolitice (scad HDL, cresc trigliceridele); alfametildopa (scade HDL). Hipertensivi cu boal reumatismal: Exist dou alternative:

- se ncearc evitarea tratamentului cu antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene (n special indometacin), deoarece produc retenie hidrosalina; se recomand tratament antireumatic nefarmacologic (fizioterapie, hidroterapie); - se asociaz obligatoriu la farmacoterapia antiheipertensiva un diuretic (contracareaz retenia hidrosalina).
14

Hipertensivi cu gut: - contraindicate: diuretice tiazidice (produc hiperuricemie). 6. Farmacotoxicologie Hipotensiunea ortostatic reprezint un efect secundar ce poate s apra frecvent la tratamentul cu antihipertensive. Cauza apariiei hipotensiunii ortostatice: La schimbarea poziiei de decubit (culcat) cu poziia de ortostatism (n picioare), TA este meninut n limite normale prin mecanismul reflex simpatic ce produce vasoconstricie periferic. Dac mecanismul reflex vasoconstrictor nu intervine prompt se instaleaz hipotensiunea ortostatic manifestat prin ameeal i chiar sincopa. Efectul rebound este un efect advers ce poate s apra la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat i cu doze mici de antihipertensive, n special simpatolitice (clonidina, beta-adrenolitice). Se manifest prin HTA exacerbat, tahicardie, palpitaii, tremor, anxietate, transpiraii. Efectul rebound cedeaz la reluarea tratamentului cu antihipertensiv respective. Precauie: oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptat a dozelor. De reinut: alfa1 adrenoliticele (tip prazosin) i neurosimpatoliticele (reserpina) nu induc efect rebound datorit duratei lugi de aciune dup ntreruperea tratamentului (8- 24 ore i respective circa 2 sptmni).

15

CAPITOLUL III. Medicamente antihipertensive Clasificarea substanelor medicamentoase antihipertensive Substanele medicamentoase antihipertensive sunt foarte numeroase i variate att structural ct i din punct de vedere al mecanismului de aciune. Se pot clasifica dup mecanismul de aciune n: 1. Substane medicamentoase cu aciune vascular periferic; 2. Substane medicamentoase cu aciune inhibitoare asupra sistemului nervos vegetativ adrenergic; 3. Substane medicamentoase cu aciune asupra sistemului reninangiotensin-aldosteron; 4. Substane medicamentoase cu aciune diuretic. 1. Substane medicamentoase cu aciune vascular periferic Substanele medicamentoase din aceast clas, dup efectul pe care l produc, se clasific n: - Substane medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor (vasodilatatoare musculotrope); - Agoniti ai canalelor de potasiu; - Substane medicamentoase blocante ale canalelor de calciu (inhibitori calcici).

16

2. Substane medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor NITROPRUSIATUL DE SODIU

Fig.1

Na2[Fe(CN)<NO]

Aciune i indicatii. Nitroprusiatul de sodiu are o aciune vasodilatatoare foarte puternic, datorat gruprii nitrozo (NO) din structura lui. n trecut, a fost folosit n anestezie pentru meninerea unei hipotensiuni controlate. Astzi, se utilizeaz ca medicaie de urgent n crizele de HTA, cnd se administrez exclusiv n perfuzie i. v. i sub strict control specializat. La utilizri repetate pot apare efecte toxice, datorit formrii anionului cian (CN'). n aceste situaii se administreaz ca antidot tiosulfat de sodiu sau doze mari de hidroxiconalamin. Specialiti: NITRIDE fiole a 50 mg/2 ml. Posologie: n perfuzie i.v.: n urgene hipertensive se ajusteaz astfel ca presiunea diastolic s se menin la valori cu 30- 40% mai mici dect cele iniiale; n insuficiena cardiac se ncepe cu doze 10- 15 ug/minut crescnd cu 10-15 ug/minut la fiecare 10-15 minute, pan la doza de 100200 ug/minut. Tratamentul se continu cel mult 72 ore.

17

MINOXIDIL

Fig.2 2,4-Diamino-6-piperidinopirimidine-3-oxid Aciune i indicaii. Minoxidilul este un vasodilatator direct ce necesit o activare metabolic pentru a prezenta efect antihipertensiv. Este convertit, n ficat, sub influena enzimei sulfotransferaza la minoxidil-sulfat. Proprietile antihipertensive se datoresc scderii rezistenei vasculare arteriolare. Aciunea vasodilatatoare este datorat unei aciuni directe pe musculatura neted arteriolar, i se pare ca nu are efect asupra sistemului nervos central sau asupra sistemului nervos adrenergic. Minoxidilul poate fi folosit n formele grave de HTA care nu pot fi controlate cu alte antihipertensive. Reacii adverse: mai frecvent au fost nregistrate retenie hidrosalina i tahicardie reflex. Acestea pot fi reduse prin asocierea cu un diuretic i un beta- blocant. 3. Substane medicamentoase blocante ale canalelor de calciu Conceptul de antagonist al calciului a fost introdus in anul 1965 de Fleckenstein n Germania i independent de Godfraind n Belgia. Sunt cuprinse sub aceasta denumire substane medicamentoase care acioneaz prin diminuarea intrrii calciului n celule. Calciul reprezint mesagerul final al contraciei musculare, creterea
18

nivelului su n citoplasm declaneaz activarea mecanismului contractil. Dar el este implicat i n activarea altor mecanisme celulare cum sunt: exocitoza, reglarea permeabilitii membranelor fa de ali ioni, agregarea plachetar, etc. Cunoaterea rolului calciului n funciile celulare la nivelul muchiului inimii i a vaselor sanguine este necesar pentru a ntelege efectele farmacologice i terapeutice ale medicamentelor care interfereaz cu calciul, n special a antagonistilor calcici. Reglarea concentraiei ionilor de calciu intracelular la nivelul miocardului i a vaselor sanguine se face prin mecanisme diferite, fiind modulat de neurotransmitori sau diferii hormoni. Schimbul de ioni de calciu se realizeaz prin canalele de calciu membranare, care se deschid prin variaia potenialului de membran i activarea receptorilor membranari. Sunt cunoscute trei tipuri de canale de calciu voltaj-dependente: canale lente (cu inactivare ntarziat), canale tranzitorii i canale cu inactivare medie (nici lente, nici tranzitorii). La nivel cardiac se gsesc numai primele dou tipuri. Toi antagonitii de calciu utilizai n terapie interacioneaz numai cu canalele lente. Inhibitorii calcici au ca raspuns farmacologic inhibarea mecanismului contractil. Un inhibitor al intrrii calciului poate fi definit ca o substan care acioneaz la nivelul membranei pentru celulare, calciu fie blocnd prin creterea permeabilitii membranei depolarizarea

membranei, fie prin activarea receptorilor. Variaia sensibilitii miocardului sau a vaselor sanguine la un inhibitor calcic depinde pe de o parte de proporia relativ dintre calciul intra- i extracelular mobilizat pentru contracie, iar pe de alta parte, de afinitatea canalelor de calciu pentru inhibitorul respectiv. Substanele medicamentoase anticalcice au dovedit o selectivitate tisular care st la baza unei specificiti terapeutice.
19

Ca un exemplu de specificitate a unor blocante ale canalelor de calciu, pentru esuturi, sunt semnificative urmatoarele cazuri: Nifedipina: muchi netezi vasculari > miocard >>>>esut nodal. Verapamil: esut nodal >> miocard = vase Diltiazem: coronare > miocard = esut nodal Clasificarea inhibitorilor calcici: A. Antagoniti selectivi ai canalelor lente de calciu: a. b. c. a. b. c. Derivai de dihidro-piridine Derivai de aril-alchil-amine Derivai de benzo-tiazepin Derivai de difenilpiperazin Derivai de arilalchil-amina Derivai cu alte structuri

B. Antagoniti neselectivi pentru canalele nespecifice lente:

NIFEDIPIN

Fig.3 piridine.

Fig.4

Este un antagonist selectiv al canalalor de calciu, derivat de dihidroActiune i indicaii: Nifedipina acioneaz direct asupra canalelor de calciu voltaj dependente (care se deschid cnd membrana se depolarizeaz) determinnd blocarea canalului i prin urmare diminuarea intensitii aspunsului celular dependent de calciu. Efectele generale la nivelul aparatului cardiovascular rezultate prin blocarea intrrii calciului n celul sunt:

20

scderea inotropismului vasodilataie coronarian i periferic bradicardie

Nifedipina poate fi utilizat cu rezultate bune n edemul pulmonar de altitudine scznd hipertensiunea pulmonar, iar edemul cedeaz treptat. Angina pectoral n toate formele clinice: vasospastic, cronic stabile i angina instabil. Mecanismul efectului antianginos este complex. DHP produc reducerea consumului de oxigen al miocardului i ameliorarea circulaiei coronariene. Eficacitatea n tratamentul pacienilor cu angin cronic stabil este similar cu a beta-blocantelor. Beneficiul terapeutic se traduce prin scderea consumului de nitroglicerin i ntarzierea crizei dureroase la efort. Sunt prescrise mai ales n angina nsoit de HTA i/sau de arteriopatie periferic. n angina instabila DHP se administreaz mai ales n asociere cu nitrai sau beta-blocante. Nifedipina n monoterapie agraveaz uneori durerile anginoase, probabil prin fenomenul de furt de oxigen". Infarctul miocardic - prevenie secundar post infarct. Unele efecte cardiovasculare ale DHP cum ar fi reducerea tensiunii muschiului neted vascular i efectul cardioprotector ofera bazele tiintifice ale utilizarii lor n prevenia complicaiilor secundare infarctului miocardic acut. n urma unor studii clinice controlate pe termen lung beneficiul terapeutic nu s-a confirmat n totalitate, iar n cazul nifedipinei, se apreciaz c administrarea dup un infarct miocardic poate duce la creterea mortalitii. Hipertensiunea arterial DHP au capacitatea de a reduce semnificativ presiunea arterial n
21

toate etapele bolii hipertensive. Se folosesc mai ales n asociere cu alte antihipertensive: diuretice, beta- blocante, IECA, alfa-blocante. DHP sunt avantajoase la bolnavii hipertensivi cu angin pectoral, boli vasculare periferice, astm bronsic sau boal obstructiv pulmonar, hipercolesterolemie, diabet zaharat. Prezinta un avantaj i pentru tratamentul HTA la vrstnici prin faptul c nu scad activitatea cerebral. De asemenea la bolnavii hipertensivi cu insuficie renal cronic pot mbunti circulaia i funcia rinichiului. n tratamentul HTA se prefer compuii cu aciune de lung durat, cei cu aciune rapid i de scurt durat trebuie evitai. Contraindicaii: deoarece s-au constatat efecte teratogene la animale, administrarea nifedipinei este contraindicat n sarcin i alaptare. Sunt contraindicate n insificiena hepatic i renal sevar. Specialiti: NIFEDIPIN drajeuri retard a 20 mg, ADALAT drajeuri a 30 mg. VERAPAMIL

Fig.5

Fig.6

Aciune i indicaii. Aciunea verapamilului este asemantoare nifedipinei fa de care prezint ns anumite particulariti. Aciunea la nivelul miocardului este mai accentuat, efectul inotrop negativ mai intens, n timp ce efectul coronarodilatator este mai putin evident. Indicaii:

22

- Angina pectoral, recomandat la unii pacieni ca medicament de prim alegere. - Aritmii: tahicardia paroxistic supraventricular, fibrilaia atrial, flutter atrial. - Hipertensiune arterial uoara i medie, n doze de 200-400 mg/zi. Efectul obinut este echivalent cu cel obinut cu propranolol sau hidralazina faa de care are avantajul de a nu produce bronhoconstrictie sau retenie de lichide. Verapamilul, pe lang utilizarea n afectiuni cardiovasculare are o poteniala aplicare n terapia antitumoral, atunci cnd se instaleaz rezistena la chimioterapice. Tot datorit proprietilor inhibitoare asupra glicoproteinei, verapamilul a mbuntit profilul terapeutic al medicamentelor antiepileptice n cazul pacienilor a caror episoade epileptice nu au putut fi controlate. Contraindicaii: Verapamilul este contraindicat n bradicardie, hipotensiune, accidente vasculare acute. Nu se administreaz n primul trimestru de sarcin. Totodat este contraindicat administrarea i.v. n: bloc atrioventricular, insuficiena cardiac, oc cardiogen. Reacii adverse i precauii. Verapamilul este foarte bine tolerat n administrarea oral. Rar pot s apar: eritem, vertij, constipaie, bradicardie, insuficiena cardiac, edeme. Administrat n perfuzie, prea rapid, poate cauza bloc atrio-ventricular i extrasistole. n caz de hipotensiune sever se poate administra gluconat de calciu i.v. sau atropin i.v., iar n cazuri extreme se administreaz dopamina n perfuzie. Specialitati: ISOPTIN drajeuri a 40 mg, 80 mg, ISOPTIN SR comprimate retard 240 mg; VERAPAMIL comprimate filmate a 40 mg, 80 mg 120 mg: fiole a 5 mg/2 ml.
23

DILTIAZEM

Fig.7

Fig.8

Aciune i indicaii. Aciunea farmacologic a diltiazemului este mai apropiat de a verapamilului, dect de a nifedipinei. Alturi de verapamil constitue clasa a IV-a de antiaritmice. Totui efectul deprimant cardiac este mai redus comparativ cu al verapamilului. n timp ce efectul vasodilatator este mai puternic. Prezint selectivitate la nivelul coronarelor. Diltiazemul este indicat n terapia de durat a bolilor coronariene deoarece are efecte secundare mai reduse decat alti compui. Avantajele terapiei cu diltiazem sunt datorate urmtoarelor constatri: - scderea TA are loc fr s se produc tahicardie reflex, - la pacienii cu TA normal, valorile acesteia, nu sunt influenate prea mult cand este indicat ca antianginos, -nu influeneaz metabolismul glucidelor i lipidelor. Reacii adverse. Diltiazemul poate provoca bradicardie sinusal sau bloc atrio- ventricular. Alte efecte nedorite ce pot nsoi terapia cu diltiazem sunt: edeme, cefalee, ameeli, grea. Contraindicaii. Principalele contraindicaii ale diltiazemului sunt blocul atrio- ventricular, insuficiena ventricular stang, insuficiena cardiac congestiv. Nu se va administra n timpul sarcinii i alptrii.
24

Se impune prudena n cazul conductorilor auto, datorit influenei negative asupra activitilor care necesit atenie sporit, mai ales la nceputul tratamentului. Nu este recomandat consumul buturilor alcoolice pe parcursul administrrii diltiazemului. Specialiti: DILTIAZEM comprimate a 30 mg si 60 mg. Precauii: crete sensibilitatea la radiaii solare. Substane medicamentoase cu aciune asupra sistemului nervos vegetative adrenergic. Antihipertensive centrale CLONIDINA

Fig.9 mecanism central.

Fig.10

Aciune i indicaii. Clonidina are aciune antihipertensiv prin Acioneaz prin stimularea receptorilor presinaptici la nivel cerebral, astfel inhib eliberarea de noradrenalina n sinaps i diminuaz tonusul vascular. Efectul antihipertensiv dup administrare parenterala este bifazic: dup o hipertensiune de scurt durat ce rezult dintr-o aciune de stimulare a receptorilor adrenergici periferici se instaleaz o diminuare a TA de durat, rezultat din efectul central agonist a 2 presinaptici. n paralel apare bradicardie i diminuarea trectoare a debitului cardiac. La administrarea oral nu se observ faza de hipertensiune. Aciunea sa vasoconstrictoare, din prima faz, poate fi cauza sindromului Raynaud, observat la debutul tratamentului, n administrarea
25

oral. Clonidina este indicat in HTA esenial, n toate fazele, precum i n hipertensiunea secundar. n crize hipertensive se administreaz parenteral. Se utilizeaz i n anesteziologie i neuropsihiatrie. Totodat este indicat n tratamentul de fond al migrenelor, glaucom, deficit al secreiei hormonului de cretere, bufeuri vasomotorii din menopauz. Reacii adverse: uscciunea gurii, sedare, somnolen, hipotensiune ortostatic. tulburari sexuale. Contraindicaii: psihoze depresive grave, sarcin, alptare, tulburri de circulaie (boala Raynaud). Precauii: la ntreruperea brusc a tratamentului cu doze mai mari de 1 mg/zi poate aparea sindromul de abstinen cu creteri brute ale TA. Nu se asociaz cu deprimante SNC, alcool, barbiturice, benzodiazepine). Specialiti: CLONIDINA comprimate a 100 si 150 mg clorhidrat de clonidin. Sub forma de tosilat aciunea clonidinei este prelungit.

MOXONIDINA

Fig.11

Fig.12

Indicaii: Hipertensiunea arterial esenial n special pentru pacienii cu tonus simpatic mrit, astm bronic, diabet zaharat, dislipidemii, toleran sczut la alte antihipertensive.
26

Reacii adverse: uscciunea gurii, oboseal, cefalee, ameeal, tulburri de somn, senzaie de slbiciune n membrele inferioare. n general aceste fenomene dispar n cteva sptamni dup nceperea tratamentului. Contraindicaii: tulburri de conducere sino-atriale i atrioventricular bradicardie, aritmii maligne, insuficien cardiac sever, angin pectoral, boli hepatice grave, insuficien renal. Nu se administreaz n caz de epilepsie, boala Parkinson, sindrom Raynaud, glaucom, stri depresive, sarcin i la copii sub 16 ani. Specialiti: PHYSIOTENS comprimate filmate a 0.2 mg: 0.3 mg: 0.4mg. METILDOPA

Fig.13 tolerat de

Fig.14

Indicaii: Hipertensiune moderat sau sever (n asocieri). Este bine hipertensivii cu insuficien renal, cnd se asociaz cu furosemid. Poate fi administrat i femeii nsarcinate i pacienilor vrstnici. Reacii adverse: somnolen, stare depresiv, uscciunea gurii, grea, vom, colit acut, congestie nazal. Poate produce i reacii alergice: ulceraii, eczeme, febr. De asemenea pot s apar leucopenie i anemie hemolitic. Contraindicaii: boal hepatic activa, hipersensibilitate, anemie hemolitic, insuficien renal. Specialiti: DOPEGYT comprimate a 250 mg
27

. Alfa- adrenolitice PRAZOSINUL

Fig.15

Fig.16

Aciune i indicaii: prin blocarea selectiv a receptorilor alfa 1adrenergici post- sinaptici din musculatura neted vascular se produce scderea presiunii arteriale. Nu produce tahicardie i nici nu influeneaz nivelul reninei plasmatice. Este indicat n HTA nsoit de diabet, gut, aritmii. n insuficiena ventricular stng se poate administra pacienilor care nu mai rspund la tratamentul cu diuretice i cardiotonice. Prazosinul i derivaii si (Tamsulosin, Terazosin, Alfuzosin) sunt indicate n tratamentul simptomatic al obstruciei urinare cauzate de adenom benign de prostat. Reacii adverse: hipotensiune ortostatic accentuat putnd ajunge pn la sincopa, n principal la prima doz sau la creterea posologiei. Sau nregistrat somnolen, astenie, cefalee, ameeli, retenie hidrosalin. Specialitai: MINIPRES gelule a 1mg, 2 mg, Beta- adrenolitice ( beta- blocante) Beta-blocantele sunt substane care acioneaz antagonist, competitiv reversibil pe receptorii beta-adrenergici. Ele au afinitate pentru receptorii beta pe care-i vor ocupa, blocnd accesul agonistilor endogeni. Gradul de blocare receptorilor va depinde de afinitatea beta- blocantelor fa de

28

receptori, dar i concentraiile relative ale agonitilor endogeni respectiv a antagonitilor. Principalele efecte ale beta-blocantelor sunt determinate de repartiia receptorilor beta la nivelul organelor i esuturilor: Natura esuturilor Inima Vase Bronhii Uter Tub digestive Pancreas Ochi Limfocite i Tipul receptorilor beta-1 alfa i beta-2 beta-2 beta-2 beta-2 beta-2 alfa i beta-2 beta-2

n procesele metabolice de tipul glicogenolizei respectiv lipolizei sunt implicai receptorii beta. Beta-adrenoliticele pot fi: - beta-blocante neselective, care blocheaz att receptorii beta 1 ct i receptorii beta 2 adrenergici. - beta - blocante cardioselective cu aciune blocant preponderent asupra receptorilor beta 1 din miocard. Clasificarea beta-blocantelor se poate face n funcie de cardioselectivitatea lor, prezent sau absent aciunii simpatomimetice intrinseci (ASI) dar i n funcie de hidrofilia respectiv lipofilia lor: Beta blocante cardioselactive ASI + Lipofile Hidrofile Acebutolol Celiprolol ASI Lipofile Metoprolol Betaxolol Bisoprolol Hidrofile Atenolol

29

Beta blocante noncardioselactive ASI + Lipofile Pindolol Oxprenolol Hidrofile Carleolol ASI Lioofile Propranolol Timolol Labetalol Hidrofile Nadolol Sotalol

Beta blocantele care prezint aciune simpatomimetic intrinsec (ASI +) sunt mai puin bradicardizante, iar cele cardioselective au o afinitate superioar pe recetorii beta-1. Compuii lipofili, spre deosebire de cei hidrofili, strbat mai usor membranele biologice, sunt bine absorbii la nivel digestiv i sufer efectul primului pasaj hepatic. Totodat difuzeaz la nivel SNC ceea ce explic efectele secundare de la nivel central. Aciune i indicaii: Beta-blocantele reprezint o clas de medicamente de o valoare terapeutic remarcabil, datorit unei game largi de efecte, unele care erau de ateptat datorit mecanismului de aciune i altele obsevate pe parcurs. Cel mai important este efectul cardioprotector ce se relizeaz prin reducerea crizelor de angin pectoral, a incidenei i extinderii infarctului miocardic. Acest efect se explic prin blocarea receptorilor beta 1 cardiaci, stimulii cardiaci fiind redusi, volumul total de snge pompat ntr-un anumit timp este mai mic i consumul de oxigen este sczut. Dintre beta - blocantele care i-au dovedit eficacitatea mortalitii post infarct i reducerea riscului de recidiv amintim: dintre cele neselective propranololul, timololul i sotalolul, iar dintre cele cardioselective
30

atenololul i metoprololul. Ultimele se administreaz la nceput oral, n general pe o perioad lung de timp. Asocierea cu trombolitice i.v. n primele ore dupa infarct le crete eficiena. n angina pectoral principalele beta-blocante utilizate sunt propranololul, atenololul, metoprololul i celelalte cardioselective mai recent introduse n terapie. Efectul antihipertensiv se poate explica prin mai multe mecanisme posibile: - diminuarea tonusului simpatic periferic - scderea debitului cardiac - inhibarea eliberrii de renin la nivel renal Toate beta-blocantele utilizate n doze bine stabilite sunt eficiente n tratamentul HTA eseniale. Pentru efectul antihipertensiv se recomand reprezentanii care au activitate simpaticomimetica intrinsec. Se pot asocia cu nifedipin sau cu diuretice hidroclorotiazid sau indapamid. Reacii adverse: hipotensiune, bronhospasm la astmatici, bradicardie, tulburari ischemice periferice, hipoglicemie la diabetici, astenie cu oboseal, ameeli, dureri de cap, tulburari ale somnului cu vise i comaruri. Mai rar apar efecte alergice cutanate (au fost semnalate cteva cazuri de lupus eritematos), simptome de natur psihic (depresii. halucinaii). Contraindicaii: beta-blocantele nu se administreaz n insuficiena cardiac necompensat i nici n astm bronsic, cu excepia beta blocantelor cardioselective. Nu se injecteaz intravenos n infarct miocardic pentru c pot duce la exitus. De asemenea sunt contraindicate n insuficiena renal, cord pulmonar, bradicardie sever, sindrom
31

Raynaud. ntreruperea tratamentului nu se va face brusc deoarece apar efecte de tip "rebound" putnd duce la infarct miocardic. Nu se recomand la conductorii auto, lucrtorii la nlime datorit pericolelor de accident. Trebuie cunoscute interaciunile cu alte medicamente pentru a evita asocierile nepotrivite. Digitalicele pot antrena o bradicardie excesiv, n timp ce unele AINS pot reduce efectul antihipertensiv al beta-blocantelor. 3.Substane medicamentoase cu aciune asupra sistemului reninaangiotensina- aldosteron Substanele medicamentoase aparinnd acestei clase de medicamente sunt relativ noi. Primele cercetri n acest domeniu au nceput in 1965 prin identificarea enzimei de conversie a angiotensinei. Primul medicament din seria Inhibitorilor Enzimei de Conversie a Angiotensinei (IECA) a fost Captoprilul sintetizat in 1977 i introdus n terapie n 1980, urmat de Enalapril n 1986. Astazi se cunosc peste 50 de compui. Pentru a ntelege modul de aciune al substanelor medicamentoase aceast clas este necesar cunoaterea rolului biologic al sistemului angiotensina-aldosteron, care este cunoscut ca element cheie n reglarea presiunii arteriale i a homeostaziei hidro-electrolitice. Dupa cum se observ este vorba de o cascad proteolitic n care agiotensinogenul este clivat la renin pentru a forma decapeptida Angiotensina I, inactiv biologic dar care este clivat de o metaloproteaz (Enzima de Conversie a Angiotensinei = ECA) la octapeptid Angiotensina II. Angiotensina II este un hormon cu proprieti hipertensive puternice, pe de o parte prin creterea secreiei de aldosteron care produce retenie de sodiu i ap, iar pe de alt parte prin efectele vasoconstrictoare i creterea rezistenei periferice.
32

n paralel se poate vorbi de o participare a enzimei de conversie i ntr-o alt serie de transformri enzimatice. ECA poate scinda bradikinina n peptide inactive, ea fiind identic cu kininaza II. Bradikinina produce o arteriolodilataie att direct ct i prin secretia altor mediatori ca PG1, PGE2 si EDRE (factor de relaxare derivat de endoteliu). La nivelul endoteliului vascular bradikinina endogen acumulat ntr-o anumit cantitate, va antrena i creterea concentraiei de NO (oxid nitric) prin activarea unei NO-sintetaze. Mo de NO ptrund n celulele musculaturii vasculare, stimuleaz producerea guanilat-ciclaza care va transforma GTP n GMP ciclic, responsabil de relaxarea musculaturii, cu vasodilataie. n schema de mai jos sunt prezentate transformrile pe care le sufer pe de o parte angiotensinogenul, iar pe de alta bradikinina:

Fig.17 n diversele etape ale transformrilor prezentate n schema de mai sus, substanele medicamentoase aparinnd diverselor clase de antihipertensive, pot interveni n moduri diferite:
33

1. La nivelul reninei, enzima cu o mare specificitate a crei concentraie n plasm este dependent de factori hemodinamici i neurohormonali, ar putea interveni pe de o parte medicamentele beta-blocante i antihipertensivele centrale de tipul clonidinei, iar pe de alta parte unele substane cu structur peptidica denumite inhibitori ai reninei (IR). Este vorba de unii compui cu structur peptidic liniar sau ciclic care au fost obinui i investigai avnd o puternic aciune inhibitoare a reninei, dar care nu pot fi utilizai ca medicamente datorit biodisponibiiitii orale reduse i complexitaii structural greu de obinut. n schimb a fost introdus n terapia antihipertensiv aliskirenul primul inhibitor al reninei cu structur nonpeptidic. Acesta este activ pe cale oral i nu a prezentat reaciile adverse specifice clasei. Inhibarea primei etape a sistemului renina-angiotensina-aldosteron nu are i efectele de degradare ale bradikiniei, ceea ce ar explica lipsa efectelor de tipul edemului angioneurotic sau al tusei. 2. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). 3. Utilizarea unor antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. 4. Utilizarea diureticelor. 5. Contracararea vasoconstriciei prin substane medicamentoase vasodilatatoare, beta- blocante, sau antihipertensive centrale. Inhibitori ai enzimei de conversie ( IECA) Primele substane sintetizate din aceast clas au fost captoprilul i enalaprilatul, comercializat sub form pro-medicamentului enalapril.

34

CAPTOPRIL

ENALAPRIL

Fig.18

Fig.19

Aciune i indicaii. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei prezint un efect antihipertensiv datorit diminurii concentraiei plasmatice de Angiotensina II, care este un puternic vasoconstrictor, concomitent cu creterea concentratiei de bradikinina, care are proprieti vasodilatatoare. n aceste condiii are loc o scdere a tensiunii arteriale sistolice i diastolice, ce se instaleaz treptat. Au capacitatea de a scdea rezistena periferic total, arterial i venoas, far a modifica debitul i frecventa cardiac; cresc debitul sanguin renal i pot sa amelioreze debitul sanguin cerebral. Influeneaz echilibrul hidro-electrolitic prin creterea nivelului de renin plasmatic i scderea nivelului plasmatic de aldosteron ceea ce are ca i consecin o cretere a excretiei de Na i apa i creterea kaliemiei. Se pare c produc i o scdere a secreiei hormonului antidiuretic implicat n creterea TA prin retenie de ap i prin vasoconstrucie. Aceste aciuni se recomand n forme diferite de hipertensiune arterial: sever, moderat sau rezisten la alte medicamente, precum i n hipertensiunea renovascular. Ele pot fi utilizate ca antihipertensive de prim alegere chiar la persoanele n vrst, iar marele lor avantaj este acela c pot fi asociate cu
35

cea mai mare parte a medicamentelor antihipertensive: beta-blocante, antagoniti ai canalelor de calciu, diuretice. n monoterapie sunt mai puin eficieni dect medicamentele beta-blocante sau cele diuretice, dar au avantajul c pot fi administrate la pacienii cu diabet i neuropatie. Sunt date clinice care semnaleaz efecte favorabile la asocierea cu diuretice, n prevenia accidentelor vasculare cerebrale la pacienii cu HTA asociat cu diabet zaharat. Reacii adverse: cea mai mare parte a efectelor adverse se datoresc faptului c ECA este o proteaz larg raspandit n organism i lipsit de specificitate Reaciile adverse nregistrate mai frecvent sunt: tuse seac, bronhospasm, tulburri de gust sau de vedere, reacii cutanate, hipotensiune, adesea sever, mai ales dup prima administrare. Efectele nedorite, mai rar nregistrate, sunt: edem angioneurotic, neutropenic, agranulocitoza i efecte renale (insuficien renal), tulburari de somn, de memorie, vertij. Contraindicaii: n perioada de sarcin, alaptare i la bolnavii cu ascit. Prudena la bolnavii n vrst, cei imunodeprimai sau cu insuficien renal. Interaciuni medicamentoase: asocierea cu diuretice economisitoare de potasiu crete riscul hiperkaliemiei, iar administrarea concomitent cu sruri de litiu crete toxicitatea celor din urm. Posologie: Cu excepia captoprilului care se administreaz n general de 3 ori pe zi, toi ceilali compui se prescriu n doz unic, la nevoie se divizeaz n 2 prize. Pentru a evita hipotensiunea, uneori marcat, tratamentul se ncepe cu doze mici, care pot fi crescute la nevoie. Antagonitii receptorilor angiotensinei II
36

Cu toate ca IECA au fost lansai cu mare succes pe piaa medicamentului, unele efecte secundare grave (angioedemul, tusea seac, etc.) explicate prin lipsa specificitii ECA, au determinat n ultimi ani creterea interesului pentru o alt generaie de medicamente antihipertensive i anume a antagonitilor ne-peptidici ai receptorilor angiotensinei II (ARA II). Numeroase studii farmacologice au confirmat existena a dou subtipuri de receptori ai angiotensinei II. Receptorii AT1 sunt responsabili de vasoconstricie, eliberare de aldosteron i de ctre colamine, secreie de vasopresin i corticosteroizi. Acest tip de receptori au o distribuire mare n cele mai multe esuturi (creier, rinichi, miocard, esut vascular etc.). Receptorii AT2 sunt prezeni n esutul fetal, uter, n unele zone ale creierului, n esutul medulosuprarenal, iar rolul lor este nca neprecizat. Se consider c sunt implicai n funcia renal, cretere, vindecarea rnilor, etc. Mai jos sunt prezentate principalele efecte care apar prin aciunea angiotensinei II la nivelul receptorilor: ANGIOTENSINA II

Vasoconstricie Hipertrofie vascular Hipertrofie miocardic Arginin vasopresin Producia de aldosteron Eliberarea de noradrenalin

Vasodilataie Proliferare endotelial

37

Retenia de sodiu Antagonitii selectivi pentru AT1 prezint cea mai mare importan terapeutic n medicaia antihipertensiv. n ultimii ani s-au obinut i studiat i antagonitii ne-peptidici AT2selectivi, precum i aa numiii antagoniti echilibrai ai AT1 i AT2. Din punct de vedere structural antagonitii ne-peptidici ai receptorilor angiotensinei II sunt compui heterociclici cu o mare varietate structural. Prima serie de compui sintetizai au fost derivai ai acidului 1benzimidazol-5- acetic. Pornind de la acetia s-a ajuns la primul compus activ i n experimentul clinic, denumit losartan, considerat prototipul noii clase de antagoniti ai receptorilor angiotensinei II introdus n terapie n 1995. Dei au fost efectuate investigaii clinice pe un numr mare de compui cu structuri variate, pn n prezent au fost introdui n terapie 7 reprezentani. Indicaii: Se utilizeaz n tratamentul hipertensiunii arteriale n monoterapie, fie n asociere cu alte antihipertensive. Cel mai frecvent se asociaz cu hidroclorotiazid n acelai preparat. La hipertensivii cu insuficien cardiac acest grup de medicamente se poate asocia cu antagoniti ai aldosteronului, iar la cei cu nefropatie diabetic cu IECA. La pacienii cu diabet zaharat i nefropatie s-au evideniat proprieti renoprotectoare cu ncetinirea progresiei afeciunii renale. Reacii adverse: Se apreciaz c medicamentele din aceast clas sunt bine tolerate i efectele nedorite sunt mai reduse comparativ cu ale IECA sau alte antihipertensive. O explicaie ar fi faptul c nu poteneaz activitatea bradikininei. Tusea apare n procent mult mai mic iar alte efecte n sfera ORL por
38

fi: congestia nazal sau sinuzite. Sunt citate ca posibile: diaree, greuri, dureri abdominale, mialgii i artralgii, astenie, insomnie, vertij i erupii cutanate. Precauii: la administrare se impun n cazul bolnavilor cu insuficien renal i hepatic precum i n strile cu depletie sodat i/sau volemica i n cazul tratamentului concomitent cu diuretice economisitoare de potasiu sau cu suplimentatoare de potasiu. Contraindicaii: nu se administreaz la femei n perioada de sarcin i alaptare i nici la bolnavii cu stenoza arterei renale. 4. Substane medicamentoase cu aciune diuretic Sunt substane care au capacitatea de a crete excreia apei i a electroliilor prin rinichi. Sunt indicate n: - Edeme cu etiologii diverse: * edeme cardiace, cirotice, gravidice * edeme de origine endocrin (hormonale) * edeme de natur iatrogen, care apar ca urmare a administrrii unor medicamente ca: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, fenilbutazon, antagoniti ai canalelor lente de calciu, etc. - Hipertensiune arterial uoar i medie cnd se pot utiliza n monoterapie sau n terapia combinat. - Restabilirea echilibrului hidrosalin normal al organismului. - Eliminarea unor substane toxice ingerate, atunci cnd acestea se pot elimina pe cale urinar. - n sportul de performan diureticele se utilizeaz n dou scopuri: * pe de o parte se urmrete eliminarea unei cantiti mari de ap pentru scderea ponderal, necesar anumitor categorii de sportivi. * pe de alt parte diureticele se folosesc cu scopul grbirii eliminrii unor substane doping, pentru a nu fi depistate la un eventual control.

39

De aceea diureticele sunt urmrite n controlul antidoping alturi de excitantele SNC, beta-blocante, adrenomimetice, hormoni, etc. Clasificarea substanelor medicamentoase diuretice reprezint o problem, deoarece din punct de vedere al modului de aciune mecanismele biochimice implicate nu sunt suficient de bine elucidate, structurile chimice sunt foarte variate, iar o clasificare pe baza locului de aciune este limitat de faptul c o aceai substan poate sa acioneze la diferite niveluri ale tractului urinar. O clasificare a diureticelor dup criteriul eficacitii le grupeaz n: Diuretice foarte eficiente: derivai ai acidului fenoxiacelic: ACID ETACRINIC, INDACRINONA; - derivai ai acidului sulfamido-5-benzoic: FUROSEMID; - amino- 3- pirazolinone-5: MUZOLIMINA; - tiazolidinone: ETOZOLINA. Diuretice cu eficacitate medie: tiazide, dihidrotiazide ai i analogi acidului structurali: CLOPAMID, i INDAPAMID; derivai fenoxiacetic analogi:HIDROCLOROTIAZIDA. Diuretice cu eficacitate slab: - xantine: TEOBROMINA, CAFEINA, TEOFILINA; - ageni osmotici: MANITOL, ISOSORBID; - inhibitori ai anhidrazei carbonice: ACETAZOLAMINA; - cu eliminare redus de potasiu: SPIRONOLACTONA.

40

HIDROCLOROTIAZID

Fig.20

Fig.21

Aciune i indicaii: Hidroclorotiazida este un diuretic saluretic de intensitate moderat, efect ce apare prin inhibarea reabsorbiei clorurii de sodiu n primul segment al tubului distal. Crete excreia ionilor de NA, CI, K i Mg, iar excreia ionului de Ca scade. Urina este acid i poate s fie izotonic. Ca urmare la nivel plasmatic pot aparea urmatoarele modificri: hipovolemie, hiponatremie, hipokaliemie, alcaloz hipocloremic i hiperuricemie. Efectul diuretic apare dup 2 ore, este maxim la 4 ore i dureaz 8-12 ore. Este indicat n edeme diverse, insuficien cardiac congestive, hipertensiune arterial, singur sau asociat, ca medicaie adjuvant n diabetul insipid, cnd are proprietatea de a concentra urina. Se poate asocia cu beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie i alte grupe de antihipertensive, precum i cu diureticele economisitoare de K. Reacii adverse: Acestea sunt n cea mai mare parte datorate modificrilor metabolice amintite. Hipokaliemia se poate manifesta prin crampe musculare, aritmii cardiace, constipaie. Deficitul de magneziu constituie un factor de risc coronarian, care poate conduce i la apariia aritmiilor cu extrasistole ventriculare. Alcaloza metabolic hipocloremic poate conduce la bolnavii cu insuficien hepatic pan la coma hepatic.
41

Hiperuricemia apare numai dup tratamente de lung durat, iar la nevoie se poate asocia cu un medicament uricolitic. La diabetici poate favoriza hiperglicemie. Prezena gruparilor sulfamidice poate declana trombocitopenie precum i manifestri alergice cutanate: roeaa i fotosensibilitate. Contraindicaii. Cele absolute sunt reprezentate de insuficiena renal grav, encefalopatia hepatic i hipersensibilitatea la sulfamide, iar cele relative se refer la sarcin, ciroz, diabet zaharat i hiperuricemie. Specialitai. NEFRIX comprimate a 25 mg. FUROSEMID

Fig.22 aciune prompt i energic.

Fig.23

Aciune i indicaii. Furosemid este un diuretic foarte puternic cu Crete excreia ionilor de CI, Na, K , Mg, Ca i favorizeaz retenia de bicarbonat i de acid uric. Urina va fi acid, izotonic sau hipertonic. Dac injectare i.v. latent este de 5-10 minute, efectul este maxim dup 30 minute i dureaz 3 ore. Este indicat n special n edeme pulmonare dar i n edeme hepatice, renale, cerebrale i gravidice care nu raspund la alte diuretice; poteneaz medicaia antihipertensiv.
42

Efectele secundare, contraindicaiile i precauiile la utilizare sunt asemanatoare cu cele ale hidroclorotiazidei. Specialiti. FUROSEMID fiole a 20 mg 2 ml, comprimate a 40 mg

INDAPAMID

Fig.24

Fig.25

Aciune i indicaii: Dei indapamidul este clasificat ca un diuretic, mecanismul principal de scdere a TA se datorete unui efect direct asupra vaselor. Se consider c efectul vasodilatator este consecina blocrii ionilor de calciu n musculatur pereilor vasculari. Indapamidul este indicat n tratamentul hipertensiunii areriale la vrstnici, asigurnd o cardioprotecie optim, att n monoterapie ct i n asocieri. Indapamidul se mai utilizeaz i n tratamentul edemelor asociate cu insuficiena cardiac congestiv. Reacii adverse: au fost semnalate cefalee, stri de ameeal, dureri musculare, sindrom gripal, dureri abdominale, stri dispeptice, grea. diaree sau constipaie. La nivel respirator s-au nregistrat tuse, rinite, laringite, faringite, sinuzite. Contraindicaii: nu se va administra n accidente vasculare recente i afeciuni hepatice grave. Specialiti: TERTENSIF comprimate filamate a 2.5 mg i TERTENSIF SR 1.5 mg drajeuri.
43

CONCLUZII Hipertensiunea arterial (HTA) este una din cauzele care menin afeciunile cardiace pe primul loc, n privina morbiditii i mortalitii. Din pcate de obicei debuteaz i evolueaz insidios, far a putea fi diagnosticat precoce (silent disease). Pentru evaluarea pacientului hipertensiv sunt importante att identificarea cauzelor hipertensiunii, a stadiului acestuia ct i a prezenei sau absenei altor afeciuni concomitente. Recomandarea unui stil de via sntos, care s urmreasc renunarea la fumat, scderea n greutate, unele restricii n diet (reducerea clorurii de sodiu), consumul moderat de alcool i desfaurarea unei activiti fizice corespunzatoare, vor avea un rol preventiv, dar i de mbuntire a rezultatelor tratamentului medicamentos. Tratamentul antihipertensiv ridic unele dificulti, pe de o parte fiind necesar pe termen lung (nedefinit), iar pe de alt parte efectele secundare pot fi uneori foarte numeroase i grave. Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute n HTA, ctre cele fiziologice. n tratamentul hipertensiunii, iniial se recomand msuri nefarmacologice (suprimarea fumatului, limitarea consumului de alcool, regim hiposodat, exerciii fizice, reducerea stresului). n ineficiena msurilor nefarmacologice (dac dup 4 sptamni, nu scade TA min, sub 90 mmHg), se ncepe tratamentul cu antihipertensive. Iniierea farmacoterapiei se face cu doze eficace minime ( n scopul
44

reducerii efectelor adverse, ale primei doze); dozele pot fi crescute treptat pan la atingerea efectului dorit ( n cazurile n care antihipertensivul este eficace i bine tolerat); Farmacoterapia combinat ( cu dou sau trei antihipertensive n doze mici) este de preferat monoterapiei cu doze eficace mari, n scopul reducerii incidenei i intensitii reaciilor adverse. Triterapia este recomandat cu doze reduse la jumtate din dozele standard. Oprirea tratamentului antihipertertensiv nu se face brusc, ci prin reducerea treptat a dozelor. Substanele medicamentoase antihipertensive sunt foarte numeroase i variate att structural ct i din punct de vedere al mecanismului de aciune. Se pot clasifica dup mecanismul de aciune n substane medicamentoase cu aciune vascular periferic, cu aciune inhihitoare asupra sistemului nervos vegetativ adrenergic, cu aciune asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron i cu aciune diuretic. Tratamentul HTA este de durat (luni, ani, viat).

45

BIBLIOGRAFIE

1.

Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Editura

Medical 2005 Bucureti, 2005; 2. Agenia National a Medicamentului, Nomenclatorul Produselor Medicamentoase de Uz Uman 2004, Ed. Medicala, Bucuresti, 2004; 3. Ana Murean, Mariana Palage, Medicaia n bolile cardiovasculare, Editura Medical Universitar Iului Hatieganu, Cluj Napoca, 2005; 4. Dorobanu M, Zbenghe S., Hipertensiunea arterial, ghid pentru practica medical, Editura Metropol, Bucureti, 2000; 5. Capalneanu R., Orientri terapeutice n tratamentul hipertensiunii arteriale- Rolul farmacistului n asistena bolnavului hipertensiv, Editura Medical Universitar Iului Hatieganu, Cluj- Napoca, 2004; 6. 1999; 7. Murean Ana, Palage Mariana, Actualiti n domenul inhibitorilor enzimei de conversie al angiotensinei, Farmacia, 1998. 8. Zotta V., Chimie farmaceutic, Editura Medical Bucuresti, 1985; 9. Farmacopeea Roman, Ediia a X- a Medical, Bucuresti, 1993. Danila Ghe., Vademecum medicamentorul- Editura Polirom, Iai,

46

47