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Ponencia
Mecanismos de resistencia a los antifngicos
Javier Pemn
Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario La Fe, Valencia

Los actuales antifngicos de uso sistmico se pueden agrupar, segn su mecanismo de accin, en tres clases: 1) los que actan sobre la membrana plasmtica inhibiendo la sntesis del ergosterol (azoles, polienos y alilaminas); 2) los que lo hacen sobre la pared celular bloqueando la sntesis de glucano (equinocandinas); y 3) la 5-fluorocitosina, que acta inhibiendo los cidos nucleicos. El objetivo ltimo de los antifngicos que actan sobre la membrana celular es el ergosterol, que es un regulador de la asimetra y fluidez de la membrana, y por tanto encargado de la integridad de la clula fngica. Los azoles inhiben una enzima dependiente del citocromo P450, la lanosterol 14-alfa-desmetilasa (14DM), provocando una disminucin del ergosterol y la acumulacin de esteroles metilados. Todo ello altera la estructura y funcin de la membrana (sobre todo el transporte de nutrientes y la sntesis de quitina), que se vuelve ms permeable y vulnerable. El resultado final es una inhibicin del crecimiento celular, causando un efecto fungisttico. Esta propiedad fungisttica de los azoles implica en muchas ocasiones tratamientos prolongados y est directamente relacionada con el desarrollo de resistencias secundarias. En los mecanismos de resistencia descritos en los azoles estn implicados: a) prdida de afinidad de la 14DM, debida a mutaciones del gen ERG11 (que es el que codifica su sntesis); b) superproducin de 14DM, asociada a mutaciones del mismo gen ERG11; y c) expulsin del azol al exterior celular mediante sistemas de transporte activo, MSF codificado por el gen MDR1 y ABC codificado en Candida por los genes CDR1 a CDR5. El mecanismo de accin de los polienos es doble: formacin de poros en la membrana plasmtica a travs de los cuales salen al exterior componentes intracelulares como el potasio, y bloqueo de la ATPasa de la membrana con dao oxidativo directo sobre sta. A pesar del uso generalizado de la amfotericina B durante 40 aos, la resistencia secundaria a este antifngico sigue siendo escasa, debido a que los propios cambios estructurales de la membrana para evitar la accin del antifngico reducen la virulencia de la levadura y su tasa de crecimiento, facilitando su destruccin por los mecanismos defensivos del husped, por lo que la relevancia clnica de esta resistencia es escasa, siendo excepcional en inmunocompetentes y muy rara en neutropnicos. Las especies de Candida ms proclives a desarrollar resistencia a los polienos suelen hacerlo mediante alguno de estos dos mecanismos: 1) por mutaciones de los genes pol1 a pol5, aumentando la actividad catalasa y reduciendo el dao oxidativo sobre la membrana; o 2) por defectos en los genes ERG2 y ERG3, que modifican la composicin de la membrana y disminuyen la presencia de ergosterol o lo sustituyen por otros esteroles metilados. El glucano, componente fundamental de la pared celular de los hongos, es la diana de accin de las equinocandinas (lipopptidos con actividad fungicida sobre Candida y Aspergillus). Las equinocandinas actan inhibiendo la beta-glucanosintetasa, lo que provoca una disminucin de la sntesis de glucano e, indirectamente, de lanosterol y ergosterol. Por tanto, el conocimiento que tenemos sobre los mecanismos de resistencia se basa en los resultados obtenidos con mutantes de laboratorio, sobre todo de Saccharomyces cerevisiae (mutaciones de los genes GNS1, FKS1 y RHO1) y

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C. albicans (la mutacin del CDR2p activa el sistema de achique ABC y elimina activamente la equinocandina del interior de la clula fngica). La 5-fluorocitosina es el nico inhibidor de la sntesis de cidos nucleicos entre los antifngicos actualmente en uso, siendo uno de los que mejor se conocen sus mecanismos de accin y de resistencia. Es una pirimidina fluorada que por s sola no posee actividad antifngica y necesita ser metabolizada, por los sistemas enzimticos de la levadura, para transformarse en el compuesto activo que actuar como un antimetabolito. La resistencia intrnseca o adquirida a la 5-fluorocitosina es el resultado de la ausencia o disfuncin de una o ms de las enzimas necesarias para su transformacin intracelular, y puede deberse a dos mecanismos fundamentales: a) ausencia o disfuncin enzimtica (generalmente causada por mutaciones de los genes FCY1 y FCY2); y b) aumento de la sntesis de pirimidinas, debido a un defecto en la regulacin de su biosntesis. La resistencia secundaria a 5-fluorocitosina constituye uno de los problemas ms graves de resistencia antifngica en la actualidad, ya que cualquier especie sensible puede desarrollarla.