STUDII CLINICE I EXPERIMENTALE

CARCINOAME BAZOCELULARE DEZVOLTATE PE RADIODERMIT CRONIC ATENUAT

V. PTRACU*, LOREDANA ELENA TNASE* Craiova

Rezumat
Introducere Radiaiile ionizante sunt prototipul cancerigenilor de natur fizic. Tumorile radioinduse reprezint aproximativ 1% din totalul neoplaziilor maligne i sunt n majoritate carcinoame spinocelulare, urmate de carcinomul bazocelular i, mult mai rar, carcinomul sebaceu, melanomul, carcinomul neuroendocrin sau unele tumori maligne ale esutului conjunctiv. Spre deosebire de carcinomul spinocelular, care survine adesea pe o radiodermit cronic dup 25-30 ani de la iradiere, carcinomul bazocelular apare pe un tegument far semne clinice evidente de radiodermit, dup 40-50 ani de la iradierea cu doze sczute. Cazuri clinice Prezentm 3 bolnavi cu carcinoame bazocelulare (CBC) dezvoltate pe radiodermit cronic atenuat. Este vorba de doi brbai cu CBC dezvoltate la nivelul scalpului, crora n copilrie li s-a practicat roentgenepilaie pentru tinea capitis. Al treilea caz este reprezentat de o femeie care a dezvoltat multiple CBC la nivelul toracelui posterior dup repetate iradieri n scop diagnostic i supraveghere pentru o tuberculoz pulmonar. Concluzie Observaiile noastre confirm faptul c pe radiodermit cronic atenuat, dup o lung laten, se pot dezvolta carcinoame bazocelulare. Cuvinte cheie: radiaii ionizante, radiodermit cronic atenuat, carcinom bazocelular.

Summary
Background Ionizing radiations are thought to be the prototype of cancerigens of physical nature. Cancers induced by ionizing radiations stand for about 1% of all the malignant neoplasias and are in majority squamous cell carcinomas, followed by basal cell carcinoma and in some cases by sebaceous carcinoma, melanoma, neuroendocrine carcinoma or some malignant tumors of conjunctive tissue. Squamous cell carcinoma appear on chronic radiodermitis after 25-30 years of irradiation but the basal cell carcinoma appear on the skin without clinical visible signs of radiodermitis after 40-50 years of small doses irradiations. Clinical cases Here we present three cases of basal cell carcinomas (BCC) which developed on attenuated chronic radiodermitis. It is about two men with BCC which developed in the scalp region who were performed roentgenepilation for tinea capitis when they were children. The third case is a woman with the multiple BCC developed at the distance of the repeated irradiations, in the scope of diagnostic and therapeutical watching, at a patient with the pulmonary tuberculosis. Conclusion Our observation illustrates the possibility of the apparition of BCC on a chronic attenuated radiodermitis, after a long latent time. Key words: ionizing radiations, attenuated chronic radiodermitis, basal cell carcinoma.

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

* U.M.F. Craiova, Departamentul Dermatologie.

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

Introducere
n anul 1895 Wilhelm Conrad Rntgen a descoperit, oarecum ntmpltor, razele X, n timp ce studia razele catodice. n decembrie, acelai an, s-a efectuat prima radiografie din lume radiografia minii. Acesta a reprezentat nceputul oficial al radiodiagnosticului. Epocala descoperire a fost remarcat, ntre alii, de ctre fizicianul Hurmuzescu i doctorul Gheorghe Marinescu, care lucrau n perioada respectiv la Paris. Aceste personaliti i, mai ales, doctorul Gerota sunt cei care au promovat n Romnia descoperirea razelor X, nct n martie 1896 se fac deja primele radiografii n ara noastr. nceputul rntgenterapiei este i el ntmpltor. n timpul unei radiografii coxofemurale care a durat cteva ore (!) sciatalgiile bolnavului examinat au disprut. Cu toate c nc din 1896, Stevens a semnalat apariia leziunilor cutanate cauzate de radiaiile X, iar n 1902 a fost raportat primul caz de cancer radioindus, lumea medical a devenit mult mai trziu prudent fa de radiaiile ionizante. Pn atunci radiodermita profesional i cancerele radioinduse au fcut victime i n rndul personalului medical. n plus, lipsa altor mijloace terapeutice i efectele benefice pe termen scurt observate dup iradiere au fcut ca radiaiile X s fie utilizate de-a lungul timpului nu numai n tratamentul justificat al tumorilor maligne, dar i pentru tratamentul unor boli infecioase sau inflamatorii precum tinea capitis, lupus tuberculos, veruci, acnee, psoriazis sau pentru epilare n scop cosmetic. Azi, aceast atitudine este abandonat, cunoscndu-se faptul c radiaiile ionizante sunt prototipul cancerigenilor de natur fizic. Tumorile induse de

radiaiile ionizante reprezint aproximativ 1% din totalul neoplaziilor maligne i sunt n majoritate carcinoame spinocelulare. Se pot ntlni, de asemenea, carcinomul bazocelular i, mult mai rar, carcinomul sebaceu, melanomul, carcinomul neuroendocrin sau unele tumori maligne ale esutului conjunctiv. Pentru apariia cancerelor, prezena leziunilor de radiodermit nu este obligatorie. Mai mult, carcinomul bazocelular se dezvolt dup o lung laten pe o radiodermit cronic atenuat, aspecte confirmate i de studiul celor 3 cazuri personale pe care le prezentm n continuare.

Cazuri clinice
Caz clinic 1 Pacient n vrst de 69 ani, intelectual, din mediul urban, fototip III, se adreseaz dermatologului pentru existena a dou tumori ulcerate localizate la nivelul scalpului. Datele anamnestice evideniaz faptul c n copilrie (la 4 ani) a prezentat Tinea capitis (Favus) pentru care a fost iradiat n scop epilator. De la 50 ani au aprut repetate carcinoame bazocelulare n regiunile parietale alopecice, pentru care s-au practicat electrocauterizri iterative i o plastie cutanat. Actualele tumori evolueaz de un an. Examenul dermatologic a evideniat alopecia fronto-parietal, plci cicatriceale hipopigmentate, mai multe macule brune i dou tumori ulceroinfiltrative cu diametrul de 1 cm, respectiv 2 cm, localizate n regiunea median, cu tegumentul din jur inflamat (fig. 1). Examenul histopatologic a evideniat un carcinom bazocelular solid (fig. 2).

Fig. 1. Carcinoame bazocelulare ulcerate

Fig. 2. Carcinom bazocelular solid, aspect histopatologic

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

Fig. 4. Carcinom bazocelular solid, aspect histopatologic

Fig. 3. Carcinom bazocelular ulcero-vegetant

Bolnavul a urmat tratament cu 5 Fluoro-uracil crem 5% (Efudix), o aplicaie pe zi, dou serii a 15 zile, obinndu-se vindecarea. Caz clinic 2 - Pacient n vrst de 53 ani, muncitor, provenien rural, fototip III, se prezint la dermatolog pentru o tumor ulcerovegetant, localizat n regiunea occipital. Anamneza evideniaz faptul c la vrsta de 7 ani i s-a practicat roentgenepilaie pentru Tinea capitis. De doi ani a aprut o tumor care a crescut progresiv n dimensiuni i s-a ulcerat. Examenul dermatologic a evideniat o tumor de 5,5 cm, cu baza infiltrat i suprafaa ulcerat, pstrnd dou zone vegetante (una de 1,5 cm la periferie, alta central, de 1/0,5 cm) (fig. 3). La examenul histopatologic, aspectul a fost de carcinom bazocelular solid (fig. 4). S-a practicat chiuretarea i electrocauterizarea tumorii, urmate de terapie cu 5-Fluoro-uracil crem (Efudix), dou serii a 15 zile, obinndu-se vindecarea. Caz clinic 3 Pacient n vrst de 74 ani, fototip IV, cu expunere actinic nesemnificativ

n cursul vieii, se adreseaz dermatologului pentru plci infiltrate, brune, localizate la nivelul toracelui posterior. Din antecedentele familiale am reinut o sor cu tuberculoz renal i neo mamar. Din antecedentele personale am reinut tuberculoz pulmonar n 1948. Tratamentul medicamentos nu a controlat infecia bacilar, fapt ce a condus la efectuarea n 1955 a unei pneumectomii pariale drepte n scop terapeutic. n toat aceast perioad bolnava a efectuat numeroase investigaii radiologice pulmonare, iradieri repetate ulterior cu ocazia intercurenelor respiratorii. La vrsta de 60 ani a prezentat la nivelul toracelui posterior un carcinom bazocelular care a fost excizat. Actualele leziuni au aprut n decursul ultimilor 2 ani. Examenul dermatologic La nivelul hemitoracelui drept, care este retractat, se observ dou plci infiltrate, brune, de 4 cm, respectiv 2 cm pe suprafaa crora se afl cte o formaiune nodular pigmentar. Tot pe toracele posterior prezint 4 plci brune, de 1-1,5 cm, cu chenar uor proeminent, filiform (fig. 5). Ca i conduit terapeutic, primele dou leziuni au fost excizate (fig. 6), iar examenul

Fig. 5. Epiteliomatoz bazocelular

Fig. 6. Caz clinic 3 dup intervenia chirurgical

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

Fig. 7. Carcinom bazocelular pigmentar, aspect histopatologic

histopatologic a evideniat un carcinom bazocelular pigmentar (fig. 7). La o lun dup intervenia chirurgical au fost biopsiate i electrocauterizate celelalte leziuni. Examenul histopatologic a precizat iari diagnosticul de carcinom bazocelular pigmentar.

Discuii
Observaiile noastre ilustreaz posibilitatea apariiei carcinoamelor bazocelulare pe o radiodermit cronic atenuat. Radiaiile ionizante, indiferent c este vorba de particule (, ) sau de radiaii electromagnetice (radiaii X, ), antreneaz excitaia i ionizarea esuturilor int. Secundar, apar distrucii tisulare. Cea mai mare parte din energia ajuns la o celul prin radiaiile ionizante conduce la producerea de radicali liberi derivai din moleculele apei. Primul eveniment molecular duntor este foarte probabil o modificare la nivelul ADN-ului, ndeosebi prin radicalii liberi. Se estimeaz c timpul necesar unei asemenea modificri este de ordinul unei microsecunde. [1] Persoanele cu dezordini genetice i tulburri n reparaia ADN-ului au o mare radiosensibilitate. Aceast situaie o ntlnim n: xeroderma pigmentosum, ataxie telangiectazie, sindromul Gardner, anemia Fanconi, sindromul Bloom. Principalele efecte celulare i tisulare ale radiaiilor ionizante sunt: determin moartea celular, n principal prin apoptoz, care apare n general rapid, la cteva ore dup iradiere. Apoptoza poate fi indus de hiperexpresia moleculei p53 datorit aleraiilor

importante ale ADN-ului. Exist i un al doilea mecanism, responsabil de moartea celular radioindus relativ tardiv, prin inhibiia mitozei; determin mutaii i aberaii cromozomiale. Alteraiile cromozomiale sunt fie instabile, n general letale pentru celulele n curs de diviziune, fie stabile i care se transmit celulelor fiice. Acestea din urm joac un important rol n carcinogeneza radioindus. Alterarea genelor cheie tumor supresoare sau a protooncogenelor determin apariia cancerelor. Studiul cancerelor cutanate radioinduse la obolan a permis evidenierea faptului c are loc activarea, ntre altele, a oncogenei C-myc, gen puternic implicat n diferite faze ale maladiei canceroase [2]; induc transformarea neoplazic prin alterrile subletale i mutaiile la nivelul celulelor iradiate. intele cutanate celulare ale carcinogenezei radioinduse sunt n principal stratul bazal i celulele imediat supraiacente. Celelalte celule, nalt situate n epiderm, sunt mai rezistente. Global, pielea uman este considerat ca fiind de sensibilitate medie vis-a-vis de puterea cancerigen a radiaiilor ionizante. n funcie de intensitatea iradierii, la nivelul tegumentului putem ntlni reacii acute sau reacii cronice. [3,4] Reaciile cutanate acute survin n timpul iradierii sau n primele 6 luni i realizeaz aspectele clinice ale radiodermitelor acute. Acestea pot fi eritematoase, exudative sau apare radionecroza acut care este ntotdeauna mrturia unei supradoze. Reaciile cutanate cronice se instaleaz dup cele 6 luni de la iradiere. Intervalul de apariie a unei radiodermite cronice este variabil. n unele cazuri apare n continuarea unei radiodermite acute, alteori dup ani sau zeci de ani de la iradiere. n ultimii ani s-au descris radiodermite cronice cu localizare pe toracele posterior sau n regiunea axilar la bolnavii cu coronaroplastii. [5] Acestea apar dup manevre dificile i prelungite, expunnd pacienii la doze mari de iradiere. Nu urmeaz neaprat unor radiodermite acute. Leziunile se dezvolt dup 3-10 luni, uneori mai trziu. Se ntlnesc zone cu dimensiuni de civa

10

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

cm, cu manifestri diferite, de la radiodistrofii minime pn la radionecroz ce necesit gref. n afara acestor reacii cutanate induse de radiaiile ionizante, n literatura dermatologic sunt menionate mai multe dermatoze dezvoltate pe zonele de radioterapie: lichenul scleroatrofic, vitiligo, pemfigoidul bulos. n ceea ce privete radiodermita cronic, ea apare n condiii de ordin profesional sau medical (terapeutic, mai rar investigativ). Este inestetic, persist indefinit i se agraveaz progresiv, mai ales dac este fotoexpus. La aproximativ 25% din cazurile de radiodermit cronic survine cancerizarea. Intervalul ntre iradierea cutanat i apariia unui cancer este uneori de peste 25 ani. Ct privete tipul cancerelor, carcinomul spinocelular apare cel mai frecvent i se dezvolt obinuit pe keratoze radioinduse. Dup iradieri cutanate pot surveni, de asemenea, carcinomul bazocelular, carcinomul sebaceu, fibroxantomul atipic, fibrosarcomul, angiosarcomul, carcinomul neuroendocrin, melanomul. [5] De-a lungul timpului, s-a remarcat o anumit variabilitate a tipului de carcinoame n raport cu zona topografic iradiat [6]: - pe radiodermitele pielii capului postroentgenepilaie apar obinuit carcinoame bazocelulare; - pe radiodermitele atenuate din regiunea dorsolombar apar ntotdeauna carcinoame bazocelulare, cel mai frecvent tipul superficial; - pe fa (dup iradieri epilatorii sau pentru acnee) apar carcinoame bazocelulare; - pe trunchi, pe radiodermitele infiltrative dup iradieri pentru neoplaziile profunde, apar de regul carcinoame spinocelulare; - pe radiodermitele profesionale apar de cele mai multe ori carcinoame spinocelulare. Este recunoscut faptul c dozele cumulative reprezint parametrul cel mai important privind riscul oncogen cutanat. Cu toate acestea, sunt duntoare i dozele mici de radiaii. [7] Nu exist doze sigure, pentru care riscul este nul. Azi, se consider c toate tipurile de radiaii ionizante cresc riscul de cancerizare. Nici buckiterapia i nici expunerea la radiaiile Grenz (radiaii X cu energie apropiat de radiaiile neionizante) nu sunt lipsite de orice risc. Mai mult, dezvoltarea cancerelor nu este obligatorie s se asocieze cu semne cutanate de radiodermit. Ele pot s apar pe o radiodermit cronic atenuat, fapt confirmat i de cele trei cazuri personale prezentate

n acest articol. Este bine cunoscut faptul c pe o astfel de radiodermit apar n majoritate carcinoame bazocelulare sau tumora fibroepitelial Pinkus. Acestea se dezvolt dup o lung perioad de laten. La bolnavii notri intervalul de timp a fost de peste 45 ani, date ce concord cu cele din literatura medical. [8] Desigur timpul de laten mare i faptul c lipsesc elementele de distincie ntre cancerele radioinduse i cele spontane genereaz anumite discuii. Totui, exist numeroase studii care confirm creterea riscului pentru carcinoamele cutanate dup roentgenepilaie. Albert [citat de 8] ntr-un studiu referitor la copiii care ntre 1940-1959 au fcut radioterapie convenional pentru pilomicoze, noteaz o cretere a frecvenei carcinoamelor n teritoriul iradiat, cu toate c doza folosit nu a fost dect de 4,5 Gy. Efectul radiaiilor ionizante este potenat de radiaiile ultraviolete [9] aspect ce trebuie luat n calcul la primul caz prezentat de noi. La acest pacient cancerele au aprut pe tegument lipsit de pilozitate, bolnavul neglijnd mijloacele de fotoprotecie n cursul vieii. Shore, [10] studiind 1680 bolnavi caucazieni, iradiai cu o doz de 5 Gy n timpul copilriei pentru micoze trenante a gsit, dup 32 ani n medie, creterea frecvenei cancerelor cutanate la nivelul tegumentului iradiat (risc relativ = 3,5). Comparativ, la 546 de negri iradiai asemntor nu s-a gsit nici un caz de cancer. La fel, Ron [11] n studiul su nu a constatat un risc crescut la populaia neagr, ceea ce subliniaz c fototipul individual este foarte important. Totui, expunerea la ultraviolete nu este indispensabil pentru apariia cancerelor radioinduse. Referindu-ne acum la radiosensibilitatea celulelor, menionm c primele modificri dup expunerea la radiaii ionizante apar la nivelul limfocitelor (dup 0,25-0,5 Gy), apoi la nivelul keratinocitelor stratului bazal, la celulele bazale ale bulbului pilar i ale glandelor sebacee (3Gy), urmate de epiteliul glandelor sudoripare (4Gy), endoteliul capilar (8Gy 12Gy), esutul conjunctiv (10 Gy 40 Gy). Se tie c, roentgenepilaia a fost frecvent efectuat anterior descoperirii antimicoticelor cu administrare pe cale general. S ne amintim c, Griseofulvina, primul antimicotic cu administrare pe cale general, a fost introdus n terapie n anul 1959. Roentgenepilaia presupune edine unice de 4,5

11

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 7-12

Gy pe cmpul de iradiere. Prul cade dup 13-14 zile i crete dup 45-60 zile. La doze de 15 Gy 20 Gy epilarea este definitiv. Radiodermita post roentgenepilaie este o radiodermit cronic atenuat. Ea poate fi, de asemenea, consecina tratamentului angioamelor prin iradiere. n acest context s-a remarcat creterea riscului pentru apariia carcinoamelor cutanate [12] chiar pentru doza mai mic de 10 Gy. Radiodermita cronic atenuat mai poate fi consecina iradierilor cu doze mici antiinflamatorii sau n scop diagnostic, situaie ntlnit la bolnava noastr care a suferit multiple radiografii pentru diagnosticul i supravegherea tuberculozei pulmonare. Pneumectomia parial dreapt a stat la baza insuficienei respiratorii restrictive pe fondul creia pacienta a suferit intercurene respiratorii ce au impus alte radiografii. Cazurile prezentate ilustreaz posibilitatea apariiei carcinoamelor bazocelulare pe o radiodermit cronic atenuat, dup o lung laten. Bolnavii cu istoric de iradiere trebuie s practice fotoprotecia i trebuie examinai periodic pentru a surprinde apariia cancerului sau eventualele recidive.

1.

Concluzie
Intrat n redacie: 18 februarie 2008

Bibliografie selectiv

O. Dereure, B. Guillot La carcinogenese cutanee chimique et physique (hors ultra-violets) Ann. Dermatol. Venereol 1/2004: 299-306. 2. J. Jin et al Oncogene amplification detected by in situ hybridization in radiation-induced skin cancers in rats Radiat Res 1992; 132: 193-9. 3. A. Bonnafoux-Clavere, P. Clavere, J-M Bonnetblanc Radiodermites aigue et chronique Ann. Dermatol. Venereol 5/2003: 565-8. 4. A. Bonnafoux-Clavere, P. Clavere, J-M Bonnetblanc Reactions cutanees induites par la radiotherapie Ann. Dermatol. Venereol 8-9/2001: 947-50 5. J. H. Saurat, E. Grosshans, P. Laugier, J. M. Lachapelle Dermatologie et infections sexuellement transmissibles, 4e edition, Ed. Masson, Paris 2004: 445-7; 635 6. Alex. Dimitrescu, P. Trifu Precancerele i cancerele pielii vol. 1 Ed. Medical Bucureti 1992: 82-7. 7. J.C. Guillaume Effects cancerigenes sur la peau des irradiations a faibles doses chez lhomme Ann. Dermatol. Venereol 1991; 118: 969-72. 8. P. Clavere, J.-M. Bonnetblanc Carcinomes cutanes radio-induits; Ann Dermatol Venereol 6-7/1995: 395-6. 9. College des Enseignants de Dermato-Venereologie de France: Tumeurs cutanees epitheliales et melaniques: carcinomes cutanes Ann Dermatol Venereol supp 10/2005: 7S/127-33. 10. RE. Shore Overview of radiation induced skin cancer in humans Int. J. Radiat. Biol. 1990; 57: 809:27. 11. E. Ron et al Radiation induced skin carcinomas of the head and neck Radiat Res 1991; 125: 318-25. 12. E. Esteve, L. Martin, V. Georgescu, R. Remy Carcinome basocellulaire et angiomatose congenitale Ann Dermatol Venereol 5/2001: 687.

Adresa de coresponden: V. Ptracu e-mail vm.patrascu@gmail.ro

12