AGUA PARA USO FARMACUTICO

INTRODUCCIN El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulacin y fabricacin de productos farmacuticos, ingredientes farmacuticos activos (API, por sus siglas en ingls) y productos intermedios, artculos farmacopeicos y reactivos analticos. Este captulo ofrece informa cin adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en las monografas de agua, las tcnicas de procesamiento que se pueden usar para mejorar la calidad del agua y una descripcin de las normas de calidad mnimas que se deben tener en cuenta a la hora de seleccionar una fuente de agua. Este captulo de informacin no pretende reemplazar la normativa o las guas que existen en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Prcticas de Fabricacin en los. Estados Unidos e Internacionales (ICH u OMS), las guas de ingeniera u otras guas para el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS). El contenido de este captulo ayudar a los usuarios a entender mejor las cuestiones relativas al agua para uso farmacutico y algunos de los problemas microbiolgicos y qumicos exclusivos del agua. Este captulo no es un documento exhaustivo sobre los distintos tipos de agua para uso farmacutico. Contiene puntos con informacin bsica a considerar, cuando sea apropiado, para el procesamiento, conservacin y uso del agua. Es responsabilidad del usuario garantizar que el agua para uso farmacutico y su produccin cumplan con las normas y guas gubernamentales y con las especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los artculos farmacopeicos. El control de la pureza qumica de estos tipos de agua es importante y constituye el principal propsito de las monografas de este compendio. A diferencia de otros artculos oficiales, las monografas de agua a granel (Agua Purificada y Agua para Inyeccin) tambin establecen lmites con respecto a la manera en la que se puede producir el artculo debido a que se considera que la naturaleza y la robustez del proceso de purificacin estn directamente relacionadas con la pureza resultante. Los atributos qumicos que se consignan en estas monografas deberan considerarse como un conjunto de especificaciones mnimas. Pueden ser necesarias especificaciones ms estrictas para algunas aplicaciones a fin de garantizar la aptitud ara usos especficos. La informacin bsica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra en las monografas correspondientes y se explica con mayor detalle en este captulo. El control de calidad microbiolgico del agua es muy importante para muchos de sus usos. Todas las monografas de formas envasadas de agua requieren la condicin de esterilidad debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especificacin microbiana en las monografas para el agua a granel y tal especificacin no se ha incluido en las monografas de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiolgico extremo y algunas otras ningn control de este tipo. Las especificaciones microbiolgicas necesarias para un agua a granel determinada dependern de su uso.

Establecer una nica especificacin para este atributo tan difcil de controlar constituira para algunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especificaciones irrelevantes. Sin embargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso ms cuidadoso para evitar la proliferacin de los microorganismos presentes en el agua durante la purificacin, el almacenamiento y la distribucin de esta sustancia. Una especificacin microbiana tambin sera inapropiada si se refiriera a la naturaleza de "servicio" o suministro continuo de esta materia prima. Las especificaciones microbianas se evalan tpicamente mediante mtodos de prueba que necesitan como mnimo de 48 a 72 horas para generar resultados. Dado que las aguas para uso farmacutico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usan rpidamente despus de su generacin en productos y procesos de fabricacin, es probable que el agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas estn disponibles. La falta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requerira investigar el impacto y tomar una decisin respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas tcnicos y logsticos ocasionados por un retraso en el resultado de tales anlisis no eliminan la necesidad que tiene el usuario de que se establezcan especificaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de agua necesitan una operacin y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativo de sus atributos microbianos comparndolos con niveles establecidos de alerta y de accin que proporcionaran una indicacin temprana del control del sistema. En este captulo se incluyen los temas relacionados a la validacin del sistema de agua y los niveles de alerta y accin.

CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ALIMENTACIN Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiolgica y qumica mnimas, el agua usada en la produccin de frmacos o la que se usa como fuente de alimentacin para la preparacin de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Bsicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas en ingls) (40 CFR 141) de la Direccin de Proteccin Ambiental de los EE.UU. (EPA, por sus siglas en ingls) o la normativa para el agua potable de la Unin Europea o Japn o las guas para el agua potable de la OMS. Los limites respecto a los tipos y cantidades de determinados contaminantes orgnicos e inorgnicos garantizan que el agua contendr tan solo cantidades pequeas y seguras de las especies qumicas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para el tratamiento previo del agua slo debern eliminar pequeas cantidades de estas sustancias qumicas difciles de eliminar. Asimismo, el control de los contaminantes qumicos objetables en la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizar pruebas especficas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos y metales pesados) despus de que el agua haya pasado etapas posteriores de purificacin. Los requisitos microbiolgicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos y virus potencialmente patgenos de origen fecal. El cumplimiento con estos requisitos microbiolgicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podran considerarse indeseables si se encontraran en el frmaco o producto formulado. Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas dcadas sustancias que contienen cloro y otros oxidantes con este fin y generalmente se ha considerado que son relativamente inocuas para los seres humanos.

Sin embargo, estos oxidantes pueden interactuar con las materias orgnicas que existen naturalmente para producir productos derivados de la desinfeccin (DBP por sus siglas en ingls) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromoclorometano) y los cidos haloacticos (HAA, por sus siglas en ingls, que incluyen el cido dicloroactico y el cido tricloroacetico). Los niveles de DBP producidos varan con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos de materiales orgnicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un riesgo para la salud, los Reglamentos para el Agua Potable ordenan su control hasta niveles generalmente aceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitarias empleadas para una purificacin posterior del agua, una pequea fraccin de los DBP del agua inicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtener niveles mnimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfeccin efectiva. Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir al mnimo usando desinfectantes tales como el ozono, las cloraminas o el dixido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantes de estos reactivos son suficientes para daar algunas unidades de tratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo. La eliminacin completa de alguno de estos desinfectantes puede ser problemtica. Por ejemplo, las cloraminas se pueden degradar liberando amonaco durante el proceso de desinfeccin o durante la eliminacin en el tratamiento previo, el que a su vez se puede trasladar al agua terminada. Las operaciones unitarias de tratamiento previo se deben disear y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP del agua potable y los productos de degradacin del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema muy grave si las operaciones unitarias diseadas para eliminar cloro se enfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendo cloramina proveniente de una municipalidad a la que se le haya ordenado que deje de usar la desinfeccin con cloro para cumplir con las especificaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA, que son cada vez ms estrictas. El proceso de descloracin puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podra perjudicar irreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, y adems, el amonaco que se libera durante este proceso podra traspasar el tratamiento previo y aparecer en el agua terminada, evitando que sta cumpla con las especificaciones de conductividad farmacopeicas. El proceso de purificacin se debe evaluar nuevamente si se cambia el desinfectante del agua, enfatizando la necesidad de una buena relacin de trabajo entre el fabricante de agua para uso farmacutico y el proveedor de agua potable. TIPOS DE AGUA Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmacuticos. Varios se describen en monografas e la USP que especifican usos, mtodos de preparacin aceptables y atributos de calidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen tpicamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, que se producen, envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida til envasada. Hay varios tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en sus aplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad.

Tambin hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografas. Estas son todas aguas a granel, con nombres que se proporcionan con fines descriptivos exclusivamente. Muchas de estas aguas se usan en mtodos analticos especficos. El texto asociado puede no especificar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de preparacin. Es posible que estas aguas sin monografas no cumplan necesariamente en forma estricta con los modos de preparacin o atributos indicados o implcitos. Las aguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba tambin pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal cual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el trmino "agua" en esta farmacopea sin otros adjetivos o clusulas descriptivas, la intencin es que se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada. A continuacin se ofrece una breve descripcin de diversos tipos de aguas para uso farmacutico y sus atributos o usos significativos. La Figura 1 tambin puede ser til para entender algunos de los distintos tipos de aguas.

Vapor y Aguas a Granel con Monografa Las siguientes aguas se producen tpicamente en grandes volmenes mediante un sistema de agua de operaciones unitarias mltiples y se distribuye mediante un sistema de caeras para su uso en el mismo lugar. Estas aguas farmacuticas en particular deben cumplir con los atributos de calidad que se especifican en las monografas relacionadas. Agua Purificada -El agua purificada (ver monografa USP) se emplea como excipiente en la produccin de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmacuticas, tal como la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada tambin se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y Requisitos Generales). Tambin se hace referencia al Agua Purificada en toda la USP-NF. Independientemente de la tipografa y el uso de maysculas que se utilice para escribir su nombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monografa de Agua Purificada. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza qumica orgnica e inica y se debe proteger de la contaminacin microbiana. La calidad mnima de la fuente de alimentacin de agua para la produccin de Agua Purificada es la del Agua Potable. Esta agua de alimentacin puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen la desionizacin, la destilacin, el intercambio inico, la smosis inversa, la filtracin u otros procedimientos de purificacin adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para producir y distribuir agua de calidad microbiolgica y qumica aceptable de manera confiable y regular. Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo condiciones ambientales, son susceptibles a la formacin de biopelculas de microorganismos, difciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienizacin y seguimiento microbiolgico para asegurar una apropiada cal idad microbiolgica del agua en los puntos de uso. La monografa de Agua Purificada tambin permite el envasado a granel para uso comercial en otros lugares. En estos casos, las especificaciones son las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estril, con excepcin de los requisitos de Esterilidad y Etiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminacin microbiana y otros cambios de calidad de esta agua no estril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma de Agua Purificada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimiento microbiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferacin microbiana la tome no apta para el uso previsto. Tambin dependiendo del material que se utilice para el envasado, podra haber compuestos extrables que se lixiviarn desde el envase al agua. Aunque este artculo podra cumplir con los atributos qumicos requeridos, tales sustancias extrables podran hacer que la eleccin de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artculo envasado cuando se usa para fabricacin o aplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. ; Agua para Inyeccin.- El Agua para Inyeccin (ver monografa de la USP) se emplea como excipiente en la produccin de preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, as como en otras aplicaciones farmacuticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral. La calidad mnima del agua de alimentacin para la generacin de Agua para Inyeccin es la del Agua Potable, segn la definen la EPA de los EE.UU., la Unin Europea, Japn, o la OMS.

Esta agua de alimentacin puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada para su posterior destilacin (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a la monografa). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos qumicos para el Agua Purificada as como con una especificacin adicional de endotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives a habitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar, almacenar y distribuir el Agua para Inyeccin deben estar diseados para reducir al mnimo o evitar la contaminacin microbiana as como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyeccin se deben validar para producir y distribuir esta calidad de agua de manera confiable y regular. La monografa del Agua para Inyeccin tambin permite su envasado a granel para uso comercial. Las especificaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, y las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estril, con excepcin de los requisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyeccin envasada a granel sea estril, eliminando as los cambios de calidad por contaminacin microbiana. Sin embargo, las sustancias extrables de los envases pueden hacer que la eleccin de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artculo envasado cuando se usa en la fabricacin o en aplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la forma ms pura de agua a granel. Agua para Hemodilisis.- El Agua para Hemodilisis (ver la monografa de la USP) se usa en hemodilisis, principalmente para la dilucin de soluciones concentradas de hemodilisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPA adicionalmente purificada para reducir los componentes qumicos y microbiolgicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El trmino "envases no reactivos" implica que el envase, en especial las superficies que estn en contacto con el agua, no sufren modificacin alguna por el agua, como por ejemplo la lixiviacin de compuestos relacionados con el envase o la reaccin qumica o corrosin ocasionada por el agua. El agua no contiene ningn agente antimicrobiano agregado y no est destinada para inyeccin. Sus atributos incluyen especificaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orgnico total (o sustancias oxidables), Lmites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividad del agua y carbono orgnico total son idnticos a los establecidos para el Agua Purificada y el Agua para Inyeccin; sin embargo, en vez del carbono orgnico total, se puede medir alternativamente el contenido orgnico mediante la prueba de Sustancias oxidables. El atributo de Lmites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monografas de agua "a granel" pero se justifica por la aplicacin especfica de esta agua cuyos requisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. El atributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relaciona con la seguridad para este uso. Vapor Puro.- El Vapor Puro se destina a la esterilizacin por vapor de equipos y cargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde el condensado entrara en contacto directo con los artculos oficiales, los envases para estos artculos, las superficies del proceso que a su vez estaran en contacto con estos artculos o materiales que se usan para analizar tales artculos. El Vapor Puro se puede usar para la humidificacin del aire en reas de fabricacin controladas en las que los artculos oficiales o las superficies de contacto con el artculo estn expuestas al aire acondicionado resultante.

La intencin principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los artculos oficiales o las superficies en contacto con los artculos no se contaminen con los residuos contenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentacin previamente tratada en forma adecuada, de manera anloga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyeccin, se vaporiza con tina eliminacin de niebla adecuada y se distribuye a presin. Las fuentes de contaminantes indeseables en el Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentacin arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosin del vapor, o partculas provenientes del sistema de produccin y distribucin del vapor en s; por lo tanto, los atributos de la monografa debieran excluir la mayora de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes. Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artculo ms que en el artculo en s. Esto, por supuesto, confiere una gran importancia a la limpieza del proceso de generacin y recoleccin del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del lquido condensado resultante. Otros atributos del vapor que no se detallan en la monografa, en particular la presencia de gases no condensables, incluso en cantidades pequeas, o la existencia de un estado seco o sobrecalentado, tambin pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilizacin. La gran liberacin de energa (calor latente de condensacin) a medida que el agua cambia del estado gaseoso al lquido es la clave de la eficacia de la esterilizacin por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente de transferencia de calor. Si no se permite el cambio de estado (condensacin) porque el vapor est extremadamente caliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondra seriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse o acumularse en determinadas reas de la cmara de esterilizacin o en su carga. Debido a esto, algunas superficies estaran parcialmente aisladas del fenmeno de con densacin de vapor, impidiendo que reciban toda la energa de las condiciones de esterilizacin. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, adems de su pureza qumica, tambin puede ser importante para determinadas aplicaciones del vapor Puro. Sin embargo, atributos adicinales no se mencionan en la monografa del vapor Puro porque dependen del uso especfico. El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para la esterilizacin por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilizacin de equipos que no estn en contacto con los equipos y materiales analticos, la humidificacin del aire en reas que no sean las de produccin, cuando se usa sin contacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas las aplicaciones compatibles relacionadas con la fabricacin a granel de sustancias qumicas farmacuticas e ingredientes activos farmacuticos.

Aguas Envasadas con Monografa Las siguientes aguas con monografa son formas envasadas de Agua Purificada o Agua para Inyeccin que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiolgicas. Estas aguas pueden destinarse a usos especficos segn lo indican sus nombres y tambin pueden tener restricciones referentes a la configuracin del envasado relacionadas con tales usos. En general, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que se derivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado y esterilizacin usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del envase a lo largo de su vida til, tornndola menos pura que el agua original colocada en el envase. Los atributos qumicos de estas aguas se definen mediante especificaciones y mtodos de qumica hmeda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para uso farmacutico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad del agua y el carbono orgnico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artculo cuando se usa para fabricacin o aplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la forma ms pura de agua a granel. Agua Purificada Estril.- El Agua Purificada Estril (ver monografa de USP) es Agua Purificada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparacin de formas farmacuticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analticas que requieran Agua Purificada cuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea prctico, cuando slo se necesita una cantidad relativamente pequea, cuando se requiere Agua Purificada estril o cuando el Agua Purificada envasada a granel no est controlada microbiolgicamente de manera adecuada. Agua Estril para Inyeccin.- El Agua Estril para Inyeccin (ver monografa de USP) es Agua para Inyeccin envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistrales extemporneas recetadas y como diluyente estril para productos pa renterales. Tambin se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agita para Inyeccin a granel o Agua Purificada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es prctico o cuando slo se necesita una cantidad relativamente pequea. El Agua Estril para Inyeccin se envasa en envases monodosis de un tamao que no supere 1 L. Agua Bacteriosttica para Inyeccin.- El Agua Bacteriosttica para inyeccin (ver monografa de USP) es Agua para Inyeccin estril a la que se le ha agregado uno o ms conservantes antimicrobianos adecuados. Est destinada al uso como diluyente en la preparacin de productos parenterales, ms tpicamente para productos multidosis en los que se requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envases monodosis o multidosis cuyo tamao no sea superior a 30 ml Agua Estril para Irrigacin.- El Agua Estril para Irrigacin (ver monografa de USP) es Agua para Inyeccin envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaos superiores a 1 L que permitan una rpida administracin de su contenido. No es necesario que cumpla con los requisitos de inyecciones de pequeo volumen en el captulo de pruebas generales Partculas en Inyecciones (788). Tambin se puede usar en otras aplicaciones, que no tengan especificaciones referentes a partculas, en las que se indique Agua para Inyeccin a granel o Agua Purificada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es prctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Estril para Inyeccin.

Agua Estril para Inhalacin.- El Agua Estril para Inhalacin (ver la monografa de la USP) es Agua para Inyeccin envasada y esterilizada y est destinada para uso en inhaladores y en la preparacin de soluciones para inhalacin. Tiene una especificacin menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estril para Inyeccin, y por lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.

Aguas para Fabricacin sin Monografa Adems de las aguas a granel con monografa que se describen anteriormente, las aguas sin monografa tambin se pueden usar en etapas de procesos farmacuticos, tal como en la limpieza, en etapas de sntesis o como material inicial para una purificacin adicional. A continuacin sigue una descripcin de varias de estas aguas sin monografa que se citan en diversas partes de esta farmacopea. Agua Potable.- Se puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (que significa agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o Agua Potable Nacional. Con excepcin de los casos donde se establece una nica especificacin de agua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Bsicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Proteccin Ambiental de los EE.W; conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributos de calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unin Europea o Japn, o las guas para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes, incluyendo los servicios pblicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinacin de estas fuentes. El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza de los equipos de fabricacin farmacutica y de componentes en contacto con los productos. El Agua Potable es tambin la mnima calidad de agua a usar en la preparacin de sustancias oficiales y otros ingredientes farmacuticos a granel. Los niveles de contami nantes permitidos en el Agua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias oficiales y otros frmacos; siempre que sean compatibles con los procesos. Cuando el procesamiento de los materiales as lo requiera para lograr su pureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricacin, tal vez incluso tanto como la del Agua para Inyeccin o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podran requerir slo atributos seleccionados para ser de pureza superior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuacin). El Agua Potable es el agua fuente indicada para la produccin de aguas de uso farmacutico a granel con monografa: El empleo de especificaciones de Agua Potable establece un conjunto razonable de mximos niveles permitidos de contaminantes qumicos y microbiolgicos con los que se enfrentar un sistema de purificacin de agua. Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable; se deben tener en cuenta sus usos en sntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento en la produccin de aguas para uso farmacutico deben estar diseadas para ajustarse a esta variabilidad.

Agua Purificada Caliente.- Esta agua se usa en las instrucciones de preparacin de artculos USP-NF y con claridad se pretende que sea Agua Purificada que se calienta hasta una temperatura no especificada para mejorar la solubilizacin de otros ingredientes. No hay un lmite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 100'), pero para cada monografa hay un lmite inferior implcito por debajo del cual el efecto de solubilizacin deseado no ocurre.

Aguas Analticas sin Monografa Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la seccin introductoria de Reactivos, Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el trmino "agua", sin ninguna calificacin u otra especificacin, para su uso en anlisis la calidad de agua ser la de Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosas calificaciones. Algunas de estas calificaciones implican mtodos de preparacin, que van desde especificar la etapa de purificacin primaria hasta especificar una purificacin adicional. Otras calificaciones requieren que se cumplan atributos especficos que en caso contrario, podran interferir con los procesos analticos. En la mayora de estos ltimos casos, los atributos requeridos no se analizan especficamente. En su lugar, se especifica un "proceso de purificacin" adicional que ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributo requerido. Sin embargo, las instrucciones de preparacin para muchos reactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se trasladaron a la monografa introducida inicialmente para un artculo USP-01 o al captulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo que se describe en estas pruebas puede reflejar la designacin de calidad de agua del laboratorio del innovador. Estas designaciones de agua especficas se pueden haber originado sin que el innovador se diera cuenta del requisito de Agita Purificada en las pruebas de USP-NF. Independientemente de la razn original para la creacin de estas numerosas aguas analticas especiales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguas especiales mediante las etapas de preparacin bsicas y las especificaciones actuales del Agua Purificada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamiento citado an son necesarias para lograr de manera confiable los atributos requeridos. Los usuarios no estn obligados a emplear formas especficas y quizs arcaicas de agua analtica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempeo analtico igual o superior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguas analticas alternativas deberan ser verificadas en lo que respecta a la produccin de los atributos deseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analtica alternativa individualmente para cada aplicacin para garantizar su aptitud. A continuacin se ofrece un resumen de las distintas aguas analticas sin monografa que se mencionan en la USP-NF.

El Agua Potable cumple con los reglamentos para el agua potable de la EPA de EEUU (NPDWR) o de la Unin Europea o Japn o con las Gulas para el Agua Potable de la OMS. "El agua para Ingred. Farm. Activos estriles o para Formas Farmacuticas estriles debe esterilizarse si no hubiera una etapa de esterilizacin posterior en el proceso donde se usa. "'Ver gulas en este capitulo para el Agua Purificada que requiere condiciones especiales en algunas pruebas y valoraciones de la USP. Nota: Todos los sistemas deben validarse para proveer un control microbiolgico adecuado al destino de uso del agua.

Figura 2. Seleccin de agua para usos farmacuticos.

Agua Destilada.- Esta agua se produce vaporizando agua lquida y condensndola en un estado ms puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparacin de reactivos, pero tambin se especifica en la ejecucin de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensin espesa, como estndar de calibracin o blanco analtico y para la limpieza de aparatos de prueba. Tambin se menciona como agua inicial a emplear para la preparacin de Agua de Alta Pureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilacin, el agua que cumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificacin podra ser igualmente aceptable cuando se especifica Agua Destilada. Agua Recin Destilada.- Tambin denominada "agua recientemente destilada, se produce de modo similar al Agua Destilada y debe usarse rpidamente despus de su generacin. Esto implica la necesidad de evitar la contaminacin con endotoxinas as como con otras formas adventicias de contaminacin provenientes del aire o de los envases que podra surgir con un almacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcutneas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar "recin destilada". En el uso para "pruebas en animales", el trmino "recin destilada" y su uso en la prueba implica una pureza qumica, microbiolgica y relacionada con la ausencia de endotoxinas que podra ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyeccin (aunque no se hace referencia a estos atributos qumicos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una proteccin especfica de la recontaminacin). Para los usos que no estn relacionados con animales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otros medios de purificacin o perodos de almacenamiento, o ambos, podra ser igualmente adecuada cuando se especifica "agua recientemente destilada" o Agua Recin Destilada. Agua Desionizada.- Esta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones en el que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH-. De manera similar al Agua Destilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparacin de reactivos, pero tambin se especifica en la ejecucin de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como estndar de calibracin o blanco analtico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno de los usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno que se pueda lograr exclusivamente mediante la desionizacin. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos del Agua Purificada que se derive por otros medios de purificacin podra ser igualmente adecuada cuando se especifica Agua Desionizada. Agua Recin Desionizada.- Esta agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada, aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse rpidamente despus de su produccin. Esto implica la necesidad de evitar toda contaminacin adventicia que pudiera surgir con el almacenamiento. Esta agua est indicada para su uso como disolvente de reactivos as cono para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podra ser una alternativa razonable para estas aplicaciones.

Agua Destilada y Desionizada.- Esta agua se produce mediante la desionizacin (ver Agua Desionizada) del Agita Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografa de lquidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitos del Agua Purificada no sea aceptable. El Agita de Alta Pureza (ver ms adelante) podra ser una alternativa razonable para esta agua. Agua Desionizada o Destilada Filtrada.- Esta agua es esencialmente Agua Purificada producida por destilacin o desionizacin que se ha filtrado a travs de una membrana con una clasificacin de 1,2 m. Esta agua se usa en pruebas de partculas en las que la presencia de partculas en el agua podra desviar los resultados de las pruebas (ver Partculas en Inyecciones (788)). Debido a que la pureza qumica del agua necesaria para esta prueba tambin podra ser proporcionada por procesos de purificacin de agua diferentes de la destilacin o desionizacin, el agua filtrada que cumpla con los requisitos del Agita Purificada, pero qu sea producida por medios diferentes a la destilacin o desionizacin tambin podra ser igualmente aceptable. Agua Filtrada.- Esta agua es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partculas que podran interferir con los anlisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de partculas (ver Partculas en Inyecciones (788)), aunque no se especifique en las monografas, la filtracin del agua se debe realizar a travs de filtros de 1,2 m para ser coherentes con el captulo de pruebas generales. Cuando se usa como reactivo para cromatografa, los tamaos nominales de poro del filtro especificados en la monografa varan desde 0,5 m a tamaos no especificados. . Agua de Alta Pureza.- La preparacin de esta agua se define en Envases (661). Es agua que se ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego filtrndola a travs de una membrana con tamao de poro de 0,45 pm. Esta agua debe tener una conductividad medida en lnea que no supere 0,15 S/cm (6,67 Megaohmios -cm) a 25. A los fines de comparacin de pureza, los requisitos anlogos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el Agua Purificada a la misma temperatura son 1,3 S/cm y 2,1 S/cm, respectivamente. La preparacin que se especifica en Envases usa materiales que son desionizadores altamente eficientes y que no aportan iones cobre o sustancias orgnicas al agua, garantizando un agua de calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmsfera, incluso aunque sea brevemente cuando se est usando o extrayendo de su sistema de purificacin su conductividad se degradar inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 S/cm, ya que el dixido de carbono de la atmsfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso analtico requiere que la pureza del agua permanezca tan alta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposicin a la atmsfera. Esta agua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpieza de aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempeo aceptable. Sin embargo, si el agua purificada disponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podra usarse en lugar del Agita de Alta Pureza.

Agua Exenta de Amonaco-Funcionalmente, esta agua debe tener una concentracin de amonaco inapreciable para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amonaco. Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especificacin de conductividad de Etapa 1 significativamente ms restringida que el Agita Purificada debido a que esta ltima permite un nivel mnimo de amonaco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada del usuario estuviera filtrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza o las excediera, contendra cantidades inapreciables de amonaco o de otros iones y podra usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Dixido de Carbono-La seccin introductoria del apartado Reactivos, Indicadores y Soluciones define esta agua como Agua Purificada que se ha llevado a ebullicin vigorosa durante un mnimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorcin de dixido de carbono de la atmsfera. Debido a que la absorcin de dixido de carbono tiende a hacer descender el pH del agua, la mayora de los usos que se le dan al Agua E xenta de Dixido de Carbono estn asociados con su uso como disolvente en determinaciones relacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotacin ptica y transparencia y color de la solucin. Aunque es posible que esta agua est indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, tambin es posible que los efectos del pH del agua que contiene dixido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua est indicada es que las burbujas de aire de desgasificacin podran interferir con estas pruebas de tipo fotomtricas. El enfoque de la preparacin de agua hervida tambin reduce en gran medida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dixido de carbono. Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agita Exenta de Dixido de Carbono podra ser el efecto inadvertido de desaireado el que tomar adecuada esta agua. Adems de la ebullicin, la desionizacin es tal vez un proceso incluso ms eficiente para eliminar el dixido de carbono disuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminacin mediante las resinas de intercambio inico). Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso de desionizacin eficiente y se protege contra la exposicin al aire de la atmsfera despus de la desionizacin, se puede obtener efectivamente agua exenta de dixido de carbono sin la aplicacin de calor. Sin embargo este proceso de desionizacin no logra la desaireacin del agua, as que si el Agua Purificada preparada mediante la desionizacin se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dixido de Carbono, el usuario debe verificar que lo que en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trata a continuacin). Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmsfera puede hacer que pequeas cantidades de dixido de carbono se disuelvan, ionicen y degraden de manera significativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso analtico requiere que el agua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dixido de carbono como sea posible, incluso el anlisis debera protegerse de la exposicin a la atmsfera ambiente. Sin embargo, en la mayora de las aplicaciones, la exposicin a la atmsfera ambiente durante la prueba no afecta en forma significativa su aptitud en la prueba.

Agua Exenta de Amoniaco y de Dixido de Carbono-Segn indica su nombre, esta agua se debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para el Agua Exenta de Amonaco y el Agua Exenta de Dixido de Carbono. Debido a que el atributo de estar exenta de dixido de carbono requiere una posterior proteccin de la exposicin a la atmsfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amonaco usando el proceso del Agita de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullicin y enfriamiento protegido del dixido de carbono. El proceso de desionizacin del Agua de Alta Pureza para crear Agua Exenta de Amonaco tambin eliminar los iones generados por el dixido de carbono disuelto y finalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminar todo el dixido de carbono disuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer Agua Exenta de Amonaco de Dixido de Carbono podra ser transferir y recolectar Agua de Alta Pureza en un envase protegido contra el ingreso de dixido de carbono. Agua Desaireada.- Esta agua es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir el contenido de aire disuelto mediante "medios adecuados". En la seccin Reactivos, se ofrecen enfoques para llevar a ebullicin, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dixido de Carbono pero sin la proteccin contra el dixido de carbono de la atmsfera), y someter a ultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolucin y de liberacin de frmacos. Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolucin, los mtodos sugeridos para los medios de disolucin desaireados (que puede ser agua) incluyen el calentamiento hasta 41, la filtracin al vaco a travs de una membrana con tamao de poro de 0,45 m y revolver vigorosamente el filtrado mientras se mantiene el vaco. Este captulo indica especficamente que se pueden usar otros mtodos validados. En otras monografas que tampoco mencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasificacin del agua y otros reactivos se logra mediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolucin y en aplicaciones de cromatografa de lquidos en las que la desgasificacin podra interferir con el anlisis en s u ocasionar resultados errneos debido a inexactitudes al tomar alcuotas volumtricamente. Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas en s mismas se realizan a temperaturas ms elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de la evolucin de gases. Si la desgasificacin pudiera interferir con el desempeo de la prueba, incluyendo mediciones de flujo cromatogrfico, colorimetra o fotometra, o exactitud volumtrica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta se especifique en el anlisis o no. Los mtodos de desaireacin anteriormente mencionados no toman el agua en agua "exenta de gases". A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gas disuelto de manera que la desgasificacin ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable. Agua Recin Hervida.- Esta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sin mencin al enfriamiento en el ttulo), pero se entiende que el agua se enfra antes de usar. Ocasionalmente es necesario emplearla cuando an est caliente. El Agua Recin Hervida se especifica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas o reactivos sensibles al oxigeno o en pruebas en las que la desgasificacin podra interferir con el anlisis tal como en pruebas de peso especfico o apariencia.

Agua Exenta de Oxgeno-La preparacin de esta agua no se describe especficamente en la farmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especificacin relativa al oxgeno. Sin embargo, todos los usos implican anlisis de materiales que podran ser sensibles a la oxidacin por el oxgeno atmosfrico. Los procedimientos para la eliminacin del oxgeno disuelto en disolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografia y en Espectrofotometra y Dispersin de Luz. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso del lquido con un gas inerte tal como nitrgeno o helio seguido de tina atmsfera de gas inerte para evitar la reabsorcin de oxgeno. Los tiempos de burbujeo mencionados varan desde 5 a 15 minutos hasta un perodo no especificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agita para Inyeccin producen agua que se mantiene en estado caliente y que est en una atmsfera de gas inerte durante su preparacin y su almacenamiento y distribucin. Aunque el oxgeno es escasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua no est exenta de oxgeno. Se debe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxgeno produzca de manera confiable agua apta para el uso indicado. Agua Reactivo para LAL.- Esta agua tambin se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyeccin, que puede haber sido esterilizada. Est exenta de endotoxinas a un nivel tal que podran producir una reaccin o interferencia detectable con el reactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas. Agua Exenta de Sustancias Orgnicas.- Esta agua, segn se define en Impurezas Orgnicas Voltiles (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografa de gases. Las monografas que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparacin de soluciones estndar y de prueba para la prueba de Impurezas orgnicas voltiles. Agua Exenta de Sustancias Orgnicas-Esta agua, segn se define en Disolventes Residuales (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografa de gases. Las monografas que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparacin de soluciones estndar y de prueba para la prueba de Disolventes Residuales. (Oficial a partir del 1 de julio de 2007) Agua Exenta de Plomo-Esta agua se usa como diluyente de transferencia para un analito en la prueba de Plomo. Aunque no se da ninguna instruccin especfica para esta preparacin, no debe contener plomo detectable. El Agua Purificada debera ser un sustituto adecuado para esta agua. Agua Exenta de Cloruros-Esta agua se especifica como el disolvente a usar en una valoracin que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no se dan instrucciones especficas de preparacin para esta agua, su atributo, que es bastante obvio, consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible a los cloruros. Se podra usar Agua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar para garantizar que no es reactiva. Agua Caliente.- Los usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr o mejorar la solubilizacin de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones en ebullicin o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en agua caliente, como disolvente para la recristalizacin de reactivos, la limpieza de aparatos y como atributo de solubilidad para distintos artculos USR-NE Solamente en una monografa se

especifica una temperatura de agua "caliente"; as que en los restantes casos, la temperatura del agua es menos importante, pero debe ser lo suficientemente alta para lograr el efecto deseado. En todos los casos, la calidad qumica del agua est implcita que es la del Agua Purificada. ,

VALIDACIN Y CALIFICACIN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIN, ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DE AGUA Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificacin, almacenamiento y distribucin de agria para uso farmacutico, requiere un perodo apropiado de observacin y seguimiento. Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la pureza qumica del Agua Purificada y el Agua para Inyeccin. Sin embargo, el uso de la conductividad y del carbono orgnico total para definir la pureza qumica ha permitido que el usuario evale ms cuantitativamente la pureza qumica del agua y su variabilidad como una funcin del mantenimiento y regeneracin de rutina del sistema de tratamiento previo. Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en peligro la calidad qumica del agua contenida en un sistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estara bien controlado. Por lo tanto, la evaluacin de la continuidad de la pureza qumica del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de validacin. Sin embargo, incluso a pesar de que la calidad qumica del agua est mejor controlada, a menudo es difcil cumplir de manera constante con los criterios de calidad microbiolgica debido a los fenmenos que suceden durante y despus de la purificacin qumica. Un programa tpico incluye un muestreo y un anlisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como mnimo durante un mes despus de haber adoptado criterios de operacin para cada operacin unitaria, puntos de uso y puntos de muestreo. Un aspecto de la validacin del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es la entrega del agua a la ubicacin donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desde las salidas del sistema de distribucin hasta los lugares de uso del agua (por lo general con mangueras) se define como externo al sistema de agua, entonces an se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversa hasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiolgico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras e intercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativas al Muestreo), es lgico incluir este proceso de transferencia de agua en la validacin del sistema de distribucin. La validacin es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado de seguridad la justificacin de que un proceso especfico producir, de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente y durante las primeras etapas de la validacin se establecen los parmetros crticos del proceso y sus intervalos de operacin. Un programa de validacin califica y documenta el diseo, la instalacin, la operacin y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se define el sistema y contina a travs de varias etapas: calificacin de la instalacin (CI), calificacin operativa (CO) y calificacin de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representa grficamente un ciclo de validacin tpico de un sistema de agua.

Tpicamente, un plan de validacin para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1) establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2) definir las operaciones unitarias adecuadas y sus parmetros operativos para lograr los atributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar caeras, equipos, controles y tecnologas de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificacin de instalacin (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente la configuracin final del sistema de agua y, cuando fuera necesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalacin cumple con los requisitos del diseo; (5) desarrollar de una etapa de calificacin operativa (CO) que consiste en pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controles operan en forma confiable y que se han establecido niveles de alerta y accin (esta fase de la calificacin puede superponerse con algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar de una etapa de calificacin prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para confirmar que los intervalos operativos de los parmetros crticos del proceso son apropiados (durante esta fase de validacin, se verifican los niveles de alerta y accin para los atributos clave de calidad y los parmetros operativos); (7) garantizar la adecuacin de los procedimientos continuos de control, por ejemplo, la frecuencia de la higienizacin; (8) proporcionar un programa de mantenimiento de validacin (tambin denominado ciclo de validacin continua) que incluya un mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar el mantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibracin de los instrumentos (asimismo, el mantenimiento de la validacin incluye un programa de seguimiento de los parmetros crticos del proceso y un programa de accin correctiva); (9) establecer un programa de revisin peridica del funcionamiento del sistema y su recalificacin; y (10) completar los protocolos y documentacin de los Pasos 1 a 9.

SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECCIN El diseo, la instalacin y la operacin de sistemas para producir Agita Purificada y Agua para I n yecci n incluyen componentes, tcnicas de control y procedimientos similares. Los atributos de calidad de ambas aguas slo difieren en la existencia de un requisito relativo a endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyeccin y en sus mtodos de preparacin, al menos durante la ltima etapa de la preparacin. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base comn considerable para el diseo de sistemas de agua que cumplan alguno de estos requisitos. La diferencia crtica consiste en el grado de control del sistema y en las etapas finales de purificacin necesarias para asegurar la eliminacin de bacterias y endotoxinas bacterianas. La produccin de agua para uso farmacutico emplea operaciones unitarias secuenciales (etapas del proceso) que tratan los atributos especficos de calidad del agua y que protegen la operacin de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisin de la Figura 2 se muestra un proceso de evaluacin tpico para seleccionar una calidad adecuada de agua para un uso farmacutico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos para usos especficos del agua y para la seleccin de las operaciones unitarias. La operacin unitaria final usada para producir Agua para Inyeccin se ha limitado a la destilacin u otros procesos equivalentes o superiores a la destilacin para la eliminacin de impurezas qumicas as como microorganismos y sus componentes.

La destilacin tiene una larga historia de desempeo confiable y puede validarse como una operacin unitaria para la preparacin de Agua para Inyeccin, aunque otras tecnologas o combinaciones de tecnologas se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otras tecnologas, como por ejemplo la ultrafiltracin posterior a otro proceso de purificacin qumica, pueden ser apropiadas para la produccin de Agua para Inyeccin, si se demuestra mediante la validacin que son tan efectivas y confiables como la destilacin. La aparicin de nuevos materiales para tecnologas antiguas, tal como la smosis inversa y la ultrafiltracin, que permiten una operacin intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedoras en lo que respecta a su uso vlido para producir Apta para Inyeccin. El plan de validacin debe estar diseado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensin exhaustiva del mecanismo de purificacin, el intervalo de condiciones operativas, el tratamiento previo requerido y la causa ms probable de modos de falla. Tambin es necesario demostrar la eficacia del esquema de seguimiento y establecer la documentacin y los requisitos de calificacin para el mantenimiento de la validacin del sistema. Las pruebas realizadas en una instalacin piloto pueden ser valiosas para definir los parmetros operativos, la calidad de agua esperada y para identificar los modos de falla. Sin embargo, la calificacin de una operacin unitaria especfica slo se puede realizar como parte de la validacin del sistema operativo instalado. La seleccin de operaciones unitarias especficas y las caractersticas del diseo de un sistema de agua deben tener en cuenta la calidad del agua de alirnentacin, la tecnologa elegida para las etapas de procesamiento posteriores, el grado y complejidad del sistema de distribucin del agua y los requisitos farmacopeicos apropiados. Por ejemplo, en el diseo de un sistema para Agua para Inyeccin, el proceso final (la destilacin o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografa) debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.

CUESTIONES RELACIONADAS CON OPERACIONES UNITARIAS A continuacin se ofrece una breve explicacin de operaciones unitarias seleccionadas y las cuestiones de operacin y validacin asociadas a stas. No se discuten todas las operaciones unitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propsito es destacar temas que se centran en el diseo, la instalacin, la operacin, el mantenimiento y los parmetros de seguimiento que facilitan la validacin del sistema de agua.

Filtracin Previa El propsito de la filtracin previa-tambin denominada filtracin inicial, gruesa o de profundidad-es eliminar los contaminantes slidos de hasta un tamao de 7 a 10 m provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a los componentes de mismo que estn ubicados a continuacin, que de otro modo inhibiran su desempeo y acortaran su vida til debido a la presencia de partculas. Esta tecnologa de filtracin gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de partculas y un medio de filtracin de profundidad que tiene una gran capacidad de "carga sucia". Tales unidades de filtracin estn disponibles en una amplia gama de diseos y para diferentes aplicaciones. La eficiencia y capacidad de eliminacin difiere significativamente ya que puede variar desde filtros de lecho granular como los de medios mltiples, o los de arena para sistemas de agua ms grandes, hasta cartuchos filtrantes de profundidad para sistemas de agua ms pequeos. Las configuraciones de la unidad y del sistema varan mucho con el tipo medio de filtracin usado y la localizacin de los mismos en el proceso. Los filtros granulares o los filtros de cartucho para filtracin previa a menudo estn situados cerca de la cabecera del sistema de tratamiento previo de agua y antes de las operaciones unitarias diseadas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentacin. Esta ubicacin no excluye la necesidad de un control microbiano peridico ya que las biopelculas todava pueden proliferar, aunque a una velocidad menor en virtud de la presencia de desinfectantes en el agua de alimentacin del sistema. Los problemas relativos al diseo y operacin que pueden tener un impacto sobre el funcionamiento de los filtros de profundidad incluyen la formacin de canales en los medios filtrantes, la obstruccin por la formacin de sedimento, el crecimiento microbiano, y la prdida del medio de filtracin durante un lavado a contracorriente inadecuado. Las medidas de control incluyen el seguimiento de la presin y del flujo durante el uso y el lavado a contracorriente, la higienizacin y el reemplazo de los medios de filtracin. Una cuestin importante relativa al diseo es determinar el tamao apropiado del filtro para impedir la formacin de canales o la prdida de medios a consecuencia de una velocidad in apropiada del flujo de agua, as como el tamao apropiado para reducir al mnimo los lavados a contracorriente excesivamente frecuentes o infrecuentes o el reemplazo del filtro de cartucho. Carbn Activado Los lechos de carbn activado adsorben material orgnico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, como por ejemplo, compuestos que contengan cloro y cloramina, eliminndolos del agua. Se los usa para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las superficies de acero inoxidable, a las resinas y a las membranas que estn a continuacin en el sistema. Las cuestiones operativas principales relativas a los lechos de carbn activado incluyen la propensin de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad de formacin de canales, la capacidad de adsorcin orgnica, las velocidades de flujo de agua y tiempo de contacto adecuados, la incapacidad de regeneracin in situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos qumicos orgnicos y partculas finas de carbn. Las medidas de control pueden incluir el monitoreo de las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la higienizacin con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorcin y el reemplazo frecuente del lecho de carbn. Si el lecho de carbn activado est destinado a lograr una reduccin de sustancias orgnicas, tambin puede ser apropiado realizar un seguimiento del COT (Carbono Orgnico Total) del flujo entrante y del efluente.

Es importante notar que con frecuencia el uso de vapor para la higienizacin de los lechos de carbn no es completamente efectivo, debido a que se forman canales de vapor en vez de lograr una permeacin uniforme a travs del lecho. Generalmente se puede evitar este fenmeno empleando la higienizacin con agua caliente. Tambin es importante observar que el desarrollo de una biopelcula microbiana en la superficie de las partculas de carbn granulado (as como en otras partculas como por ejemplo las que se encuentran en los lechos desionizadores y en los lechos de medios mltiples) puede ocasionar que los grnulos adyacentes del lecho se "aglomeren". Cuando se aglomeran grandes masas de grnulos de esta manera, es posible que los parmetros de flujo normales de lavado a contracorriente y fluidificacin de lecho no sean suficientes para lograr su dispersin ocasionando una inefectiva eliminacin de los residuos atrapados, que se desprenda la biopelicula y que se pierdan las condiciones de control microbiano (lo mismo pasa con los qumicos regenerantes en el caso de las resinas desionizadoras aglomeradas). Se pueden usar tecnologas alternativas en lugar de los lechos de carbn activado para evitar los problemas microbianos propios de estos lechos, como por ejemplo los aditivos qumicos que neutralizan desinfectantes y los dispositivos de captura de materia orgnica regenerables. Sin embargo, estas alternativas no tienen el mismo mecanismo de accin, pueden no ser tan eficaces para eliminar los desinfectantes o algunas sustancias orgnicas, y tienen un conjunto de problemas operativos y medidas de control diferentes que pueden ser tan problemticos como los lechos de carbn activado. Aditivos Los aditivos qumicos se emplean en los sistemas de agua (a) para controlar microorganismos mediante el uso de sustancias higienizantes como los compuestos dorados y el ozono, (b) para mejorar la eliminacin de slidos en suspensin mediante el uso de agentes floculantes, (c) para eliminar compuestos clorados, (d) para evitar el depsito de sarro sobre las membranas de smosis inversa y (e) para ajustar el pH y lograr una eliminacin ms efectiva de compuestos que contienen amonaco y carbonatos mediante smosis inversa. Estos aditivos no constituyen "sustancias agregadas" en tanto se eliminen mediante etapas de procesamiento posteriores o mientras estn ausentes de alguna otra manera del agua tern7inada. El control de los aditivos para asegurar una concentracin efectiva continua y su posterior seguimiento para asegurar su eliminacin deben formar parte del diseo del sistema y estar incluidos dentro del programa de seguimiento. Barrido Orgnico Los dispositivos de barrido orgnico emplean resinas de intercambio aninico dbilmente bsicas macroreticulares capaces de eliminar del agua materiales orgnicos y endotoxinas. Pueden regenerarse con soluciones de salmuera biocidas apropiadas. Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido orgnico, las partculas, la contaminacin superficial microbiolgica y qumica de la superficie de la resina reactiva, la velocidad de flujo, la frecuencia de regeneracin y la descamacin de fragmentos de resina. Las medidas de control incluyen el anlisis del COT del flujo de entrada y del efluente, el lavado a contracorriente, el seguimiento del desempeo hidrulico y el uso de filtros ubicados a continuacin en el sistema para eliminar escamas de resina.

Ablandadores Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o a continuacin de las unidades de eliminacin de desinfectante. Usan resinas de intercambio catinico en su forma sdica para eliminar los iones que confieren la dureza al agua, como por ejemplo el calcio y el magnesio, que pueden ocasionar la contaminacin superficial o interferir con el desempeo de los equipos de procesamiento ubicados a continuacin en el sistema, como por ejemplo las membranas de smosis inversa, los dispositivos de desionizacin y las unidades de destilacin. Los ablandadores de agua tambin se pueden usar para eliminar cationes de menor afinidad tal como el in amonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes que contienen cloramina comnmente usados en el agua potable y que de otra manera podran trasladarse a las operaciones unitarias que estn a continuacin en el sistema. Si la eliminacin del amonaco es uno de sus propsitos, el ablandador debe estar ubicado en el sistema despus de la operacin de eliminacin de desinfectante, que en s puede liberar amonio de los desinfectantes neutralizados que contienen cloramina. Los lechos de resina ablandadora de agua se regeneran con solucin de cloruro de sodio concentrada (salmuera). Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferacin de microorganismos, la formacin de canales debido a la aglomeracin en biopelcula de partculas de resina, las velocidades de flujo y los tiempos de contacto adecuados del agua, la capacidad de intercambio inico, la contaminacin superficial de la resina con sustancias orgnicas y partculas, el lixiviado orgnico de resinas nuevas, la fractura de las perlas de resina, la degradacin de la resina por agua excesivamente dorada y la contaminacin proveniente de la solucin salina usada para regenerar el sistema. Las medidas de control incluyen la recirculacin de agua durante los perodos de escaso uso de agua, la higienizacin peridica del sistema de resina y salmuera, el uso de dispositivos de control microbiano (por ejemplo, luz UVy cloro), ubicar antes el paso de eliminacin del desinfectante en el sistema (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), una frecuencia de regeneracin apropiada, el seguimiento qumico de los efluentes (por ejemplo de los iones de dureza y la posibilidad de que haya amonio) y la filtracin posterior en el sistema para eliminar escamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminacin del amonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces la capacidad, el tiempo de contacto, la contaminacin superficial de la resina, el pH y la frecuencia de regeneracin son muy importantes. Desionizacin La desionizacin (DI), y la electrodesionizacin continua (EDIC) son mtodos eficaces para mejorar los atributos de calidad qumica del agua mediante la eliminacin de cationes y aniones. Los sistemas de DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneracin peridica con un cido y una base. Usualmente, las resinas catinicas se regeneran empleando cido clorhdrico o cido sulfrico, que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidrgeno. Las resinas aninicas se regeneran con hidrxido de sodio o de potasio, que reemplazan los iones negativos capturados con iones hidrxido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, se produce algo de eliminacin de endotoxinas ocasionada por la resina aninica. Ambos regenerantes qumicos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano. El sistema puede estar diseado de tal manera que las resinas catinicas y aninicas estn en lechos separados o "gemelos" o pueden estar mezcladas entre s para formar un lecho mixto. Los lechos gemelos se pueden regenerar con facilidad pero desionizan el agua de manera menos eficiente que los lechos mixtos que tienen un proceso de regeneracin considerablemente ms complejo. Tambin se pueden emplear envases de resina recargables para este

fin. El sistema de EDIC emplea una combinacin de resina mixta, membranas selectivamente permeables y una carga elctrica que proporciona un flujo continuo (del producto y del concentrado de desecho) y una regeneracin continua. El agua ingresa tanto por la seccin de resina como por la seccin de desechos (concentrados), A medida que el agua pasa a travs de la resina, se produce la desionizacin para convertirse en agua producto. La resina acta como un conductor de electricidad que permite que el potencial elctrico impulse los cationes y aniones capturados a travs de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente de agua de desecho. El potencial elctrico tambin separa el agua en la seccin de la resina (producto) en iones hidrgeno e hidrxido. Esto permite la regeneracin continua de la resina sin la necesidad de agregar aditivos regenerantes. Sin embargo, a diferencia de las unidades de desionizacin convencional, las unidades EDIC se deben alimentar con agua que ya est parcialmente purificada porque generalmente no pueden producir una calidad de Agua Purificada cuando la carga de iones del agua de alimentacin sin purificar es muy pesada. En todas las formas de desionizacin es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos qumicos sobre las resinas y membranas, y la prdida, degradacin y contaminacin de las resinas. Los problemas especficos relativos a las unidades de desionizacin, incluyen la frecuencia y completitud de la regeneracin, la formacin de canales causada por la aglomeracin de partculas de resina provocada por la formacin de biopelculas, la lixiviacin de material orgnico desde resinas nuevas, el logro de una separacin completa de las resinas para regeneracin del lecho mixto y la contaminacin por el aire al mezclar las resinas (lechos mixtos). Las medidas de control varan pero incluyen tpicamente circuitos de recirculacin, control antimicrobiano del efluente mediante luz UV, seguimiento de la conductividad, anlisis de la resina, filtracin microporosa del aire de mezclado, seguimiento microbiano, regeneracin frecuente para reducir al mnimo y controlar el crecimiento de microorganismos, uso de un equipo de tamao adecuado para obtener un flujo de agua y un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas. Las caeras de regeneracin y del distribuidor interno para unidades de lecho mixto se deben configurar de manera que se asegure que los productos qumicos de regeneracin entren en contacto con todas las superficies internas del lecho y las caeras y las resinas. Los envases recargables pueden ser una fuente de contaminacin y se les debe realizar un seguimiento cuidadoso. El conocimiento cabal del uso previo de la resina, la minimizacin del tiempo de almacenamiento entre la regeneracin y el uso, y los procedimientos de higienizacin apropiados son factores clave que garantizan un funcionamiento adecuado. smosis Inversa Las unidades de smosis inversa (OI) emplean membranas semipermeables. Los "poros" de las membranas de OI son en realidad espacios intersegmentales entre las molculas del polmero. Estos espacios son lo suficientemente grandes para la permeacin de las molculas de agua, pero demasiado pequeos para permitir el pasaje de iones qumicos hidratados. Sin embargo, muchos factores incluyendo el pH, la temperatura y la presin diferencial a travs de la membrana afectan la selectividad de esta permeacin. Con los controles adecuados, las membranas de 01 pueden lograr mejorar la calidad qumica y de contenido microbiano y de endotoxinas. Las corrientes del proceso estn formadas por agua de suministro, agua producto (permeato) y agua residual (desecho). Dependiendo de la fuente de agua empleada pueden ser necesarias variaciones en el tratamiento previo y en la

configuracin del sistema para lograr el desempeo y la confiabilidad deseados. Un factor importante que afecta el desempeo de la OI es la velocidad de recuperacin de permeato, es decir la cantidad de agua que pasa a travs de la membrana en comparacin con la cantidad que se rechaza. Esto se ve influenciado por varios factores, pero el ms significativo es la presin de la bomba. Las recuperaciones de 75% son tpicas y pueden lograr una purificacin de 1 a 2 unidades logartmicas de la mayora de las impurezas. Para la mayora de las aguas de alimentacin, por lo general no es suficiente cumplir con las especificaciones de conductividad del Agua Purificada. Por lo general, un segundo pasaje de esta agua de permeato a travs de otra etapa de OI lograr la pureza de permeato necesaria si otros factores tal como el pH y la temperatura se han ajustado apropiadamente y se ha eliminado previamente el amonio proveniente del agua fuente cloraminada. Incrementar la recuperacin con presiones ms altas para lograr reducir el volumen de agua rechazada producir una reduccin en la pureza del permeato. Si es necesario incrementar la presin a lo largo del tiempo para lograr el mismo flujo de permeato, es una indicacin de que hay un bloqueo parcial de la membrana que necesita ser corregido antes de que se contamine superficialmente de manera irreversible y la opcin de reemplazo de la membrana, que es costosa, sea la nica opcin. Otras cuestiones asociadas con el diseo y la operacin de unidades de 01 incluyen la sensibilidad extrema de los materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la contaminacin superficial microbiana, qumica y por partculas de la membrana; la integridad de la membrana y el sello; el pasaje de gases disueltos, como por ejemplo dixido de carbono y amonaco y el volumen de agua residual, en particular cuando la eliminacin de agua esta estrictamente regulada por las autoridades locales. Las fallas en la integridad de la membrana o el sello darn lugar a la contaminacin del agua producto. Los mtodos de control involucran el tratamiento previo adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la seleccin de un material de membrana apropiado, desafos a la integridad, el diseo de la membrana y la tolerancia al calor, la higienizacin peridica y el seguimiento de las presiones diferenciales, la conductividad, los niveles microbianos y el COT. El desarrollo de unidades de OI que pueden tolerar temperaturas de higienizacin de agua y operar eficientemente y de manera continua a temperaturas elevadas ha contribuido al control microbiano y a prevenir la contaminacin superficial biolgica. Las unidades 01 pueden emplearse solas o en combinacin con unidades DI y EDIC as como tambin con la ultrafiltracin para mejorar la operatvidad y la calidad del agua. Ultrafiltracin La ultrafiltracin es una tecnologa que se usa muy a menudo en los sistemas de agua para uso farmacutico para eliminar endotoxinas de una' Corriente de agua. Tambin puede usar membranas semipermeables, pero a diferencia de la 01, stas tpicamente usan membranas de polisulfona cuyos "poros" intersegmentales se han exagerado ntencionalmente durante su fabricacin al evitar que las molculas de polmero alcancen su menor proximidad en equilibrio entre s. Dependiendo del nivel de control de equilibrio durante su fabricacin, se pueden crear membranas con "cortes" de pesos moleculares diferentes de manera que las molculas con pesos moleculares superiores a los nominales de corte sean rechazadas y no puedan penetrar la matriz de filtracin.

Los ultrafiltros de cermica son otra tecnologa de tamizado molecular. Los ultrafiltros de cermica se autosoportan y son extremadamente duraderos, admiten el lavado contracorriente, la limpieza qumica y la esterilizacin por vapor. Sin embargo, pueden requerir presiones de operacin ms altas que los ultrafiltros de tipo membrana. Todos los dispositivos de ultrafiltracin funcionan principalmente mediante un principio de tamizado molecular. Los ultrafiltros con in corte de pesos moleculares de i 0 000 a 20 000 Da se usan tpicamente para eliminar endotoxinas en sistemas de agua. Esta tecnologa puede ser apropiada como una etapa de purificacin intermedia o final. De manera similar a la 01, el desempeo satisfactorio depende del tratamiento previo del agua con operaciones unitarias anteriores. Los problemas a tener en cuenta con los ultrafiltros incluyen la compatibilidad del material de la membrana con agentes higienizantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminacin superficial con partculas y microorganismos y la integridad del sello. Las medidas de control implican la seleccin del medio de filtracin, la higienizacin, el diseo del flujo (sin salida contra tangencial), pruebas de desafo de la integridad, reemplazo regular del cartucho, temperatura elevada del agua de alimentacin y seguimiento del COT y de la presin diferencial. Una flexibilidad adicional en la operacin es posible basada en la disposicin de las unidades de ultrafiltracin, como por ejemplo en configuraciones en paralelo o en serie. Deben tomarse precauciones para evitar el estancamiento del agua, lo cual podra promover el crecimiento de microorganismos en las unidades de reserva o de espera. Filtracin de Carga Modificada Los filtros de carga modificada son por lo general filtros de retencin microbiana que se han sometido a un tratamiento durante su fabricacin para que tengan una carga positiva en su superficie. La filtracin de retencin microbiana se describe en un apartado posterior, pero la caracterstica significativa de estas membranas es su carga electrosttica superficial. Tales filtros con carga pueden reducir los niveles de endotoxinas existentes en los fluidos que los atraviesan mediante adsorcin (debido a la carga negativa de las endotoxinas) en la superficie de las membranas. A pesar de que los ultrafiltros se emplean ms a menudo como una operacin de unidad para eliminar endotoxinas en sistemas de agua, los filtros con carga modificada tambin pueden tener un lugar en la eliminacin de endotoxinas, en particular cuando las presiones en la parte precedente del sistema no son suficientes para la ultrafiltracin y para un uso nico, durante mi perodo relativamente corto. Los filtros con carga modificada pueden ser difciles de validar para la retencin de endotoxinas durante perodos largos o grandes volmenes. Incluso aunque su retencin de endotoxina estndar purificada puede ser bien caracterizada, su capacidad de retencin para endotoxinas "naturales" es difcil de calibrar. Sin embargo, su utilidad se puede demostrar y validar como filtros de un nico uso a corto plazo en puntos de uso en sistemas de agua que no estn diseados para controlar endotoxinas o cuando se necesita tan solo un "pulido" de endotoxinas (eliminacin de niveles ligeros u ocasionales de endotoxinas). Las cuestiones relativas al control y la validacin incluyen el volumen y la duracin de uso, la velocidad de flujo, la pureza y conductividad del agua, y la constancia y concentracin de los niveles de endotoxinas que se eliminan. Es posible que todos estos factores deban ser evaluados y sometidos a una prueba de desafo antes de usar este enfoque, lo que hace que esta aplicacin sea difcil de validar. Incluso as, es posible que sea necesaria una prueba de endotoxin as de respaldo realizada en

puntos anteriores y posteriores al filtro. Filtros de Retencin Microbiana Durante la pasada dcada, hubo una evolucin en la comprensin de los filtros de retencin microbiana que ha motivado que se reconsiderara la opinin sobre los mecanismos de retencin tericos. Estos filtros tienen un "tamao de poro" efectivo mayor que los ultrafiltros y estn destinados a evitar el pasaje de microorganismos y partculas de tamaos similares sin restringir indebidamente el flujo. Este tipo de filtracin se usa ampliamente en los sistemas de agua para filtrar las bacterias del agua y de los gases comprimidos as como para filtros de ventilacin en tanques y alambiques y otras operaciones unitarias. Sin embargo, las propiedades de los microorganismos del sistema de agua parecen desafiar la retencin microbiana del agua de un filtro con fenmenos que estn ausentes en otras aplicaciones de filtracin aspticas, como por ejemplo la esterilizacin del filtro de formulaciones farmacuticas antes del envasado. En esta ltima aplicacin, generalmente se considera que los filtros de grado de esterilizacin tienen un tamao de poro nominal de 0,2 a 0,22 pm. Esta clasificacin bastante arbitraria est asociada a filtros que tienen la capacidad de retener en la prueba de desafo un alto nivel de un inculo especialmente preparado de Brevundimonas (anteriormente Pseudomonas) diminuta. Es un pequeo microorganismo aislado originalmente dcadas atrs a partir de un producto que se haba "esterilizado por filtracin" usando un filtro con una clasificacin de 0,45 pm. Estudios adicionales revelaron que un porcentaje de las clulas de este microorganismo podran penetrar de manera reproducible los filtros de esterilizacin de 0,45 m. A travs de la correlacin histrica de filtros con una retencin ms estricta de B. diminuta, que se cree que son dos veces mejores que los filtros de 0,45 m, con tamaos de poro nominal de 0,2 m o 0,22 pm con un uso exitoso en la esterilizacin por filtrado de soluciones de producto, tanto la clasificacin de este filtro como su nivel asociado de desafo de B. diminuta se han convertido en las referencias generales actuales para la filtracin esterilizante. Nuevas evidencias sugieren en la actualidad que B. diminuta puede no ser el mejor modelo de microorganismo para los filtros de retencin microbiana usados para el agua para uso farmacutico. Una comprensin anticuada de la filtracin de retencin microbiana inducira a considerar errneamente que la clasificacin de un filtro es equivalente a un simple tamiz o criba que retiene de manera absoluta partculas con tamaos de la clasificacin del filtro o superiores. Una comprensin actual de los mecanismos implicados en la retencin microbiana y las variables que pueden afectar esos mecanismos ha producido una interaccin de fenmenos mucho ms compleja que la que se comprenda hasta ahora. Actualmente se sabe que la retencin microbiana se logra por una combinacin de los efectos de tamizado simple y de una adsorcin sobre la superficie. Todas las variables que figuran a continuacin interactan para crear un fenmeno de retencin inusual y sorprendente para los microorganismos del sistema de agua: la variabilidad en el intervalo y tamao promedio de poro creado por los distintos procesos de fabricacin de membranas, la variabilidad de la qumica de superficie y la estructura de tres dimensiones relacionada con los diferentes polmeros empleados en estas matrices de filtros, y el tamao y propiedades de superficie de los microorganismos que se pretende que sean retenidos por los filtros- B. diminuta puede no ser el mejor microorganismo para la prueba de desafo para demostrar la retencin bacteriana de filtros con tamao de poro nominal de 0,2 m a 0,22 m para su uso en sistemas de aguas porque parece ser retenido con ms facilidad por estos filtros que otros microorganismos de la flora del sistema de agua.

La aparicin bien documentada de microorganismos del sistema de agua en los lados de las partes ubicadas a continuacin de algunos filtros con tamao de poro nominal 0,2 m a 0,22 m despus de un perodo de uso relativamente corto parece confirmar que suceden algunos fenmenos de penetracin. No se sabe con certeza si esta aparicin en puntos posteriores al filtro est causada por un fenmeno de "soplado" o algn otro fenmeno de traspaso del filtro que sucede como resultado de que las clulas sean muy pequeas, por una "adherencia" menor de las clulas, o por un fenmeno de "crecimiento" como resultado de una hipottica replicacin celular a travs de los poros hacia la siguiente parte del sistema. Cualquiera sea el mecanismo de penetracin, es posible que las membranas con tamao de poro nominal de 0,2 m a 0,22 m no sean la mejor eleccin para algunos usos de sistemas de agua. Se han registrado xitos en la retencin microbiana en sistemas de agua con el uso de filtros de fabricantes clasificados arbitrariamente como de 0,1 [mi. Hay consenso general respecto a que los filtros de un fabricante dado con tamao de poro nominal de 0,1 m tienen un tamao de poro real menor que los filtros clasificados como de 0,2 m a 0,22 m. Sin embargo, es posible que filtros con una clasificacin comparable de distintos fabricantes de aplicaciones de filtracin de agua no se comporten de manera equivalente debido a los distintos procesos de fabricacin de filtros y a los procesos de pruebas de desafo de retencin microbiana no normalizados que se usan actualmente para definir la clasificacin de filtro de 0,1 m. Debe tenerse en cuenta que el uso de membranas clasificadas como 0,1 m por lo general da como resultado un sacrificio de la velocidad de flujo en comparacin con las membranas de 0,2 m a 0,22 m, as que indistintamente de la membrana que se elija para una aplicacin de un sistema de agua, el usuario debe verificar que las membranas son adecuadas para la aplicacin a la que estn destinadas, el periodo de uso y los procesos de uso, incluyendo la velocidad de flujo. Para la filtracin de gases de retencin microbiana, operan los mismos fenmenos de tamizado y de adsorcin que en la filtracin de lquidos, pero el fenmeno de adsorcin mejora debido a interacciones electrostticas adicionales entre las partculas y la matriz del filtro. Estas interacciones electrostticas son tan fuertes que la retencin de partculas para un filtro con una clasificacin dada es significativamente ms eficaz para filtrar gases que para filtrar agua o productos en solucin. Esta adsorcin adicional hace que estos filtros con clasificacin de 0,2 m a 0.22 m sean incuestionablemente aptos para la retencin microbiana en la filtracin de gases. Cuando se usan filtros de retencin microbiana en estas aplicaciones, la superficie de la membrana es tpicamente hidrfoba (no es humedecible por el agua). Un rea que merece consideracin referente a la filtracin de gases es el bloqueo de las ventilaciones de los tanques ocasionado por el condensado de vapor de agua, que puede ocasionar daos mecnicos al tanque. Las medidas de control incluyen el rastreo elctrico o con vapor y la orientacin autodrenante de los soportes de los filtros de ventilacin para evitar la acumulacin del condensado del vapor. Sin embargo, una temperatura de filtrado continuamente alta representara una carga oxidativa para los componentes de polipropileno del filtro, as que se recomiendan, como mtodos de control, la esterilizacin de la unidad antes de su uso inicial y peridicamente con posterioridad, as como inspecciones visuales regulares, pruebas de integridad y reemplazos. En aplicaciones para agua, los filtros de retencin microbiana se pueden usar en puntos posteriores a las operaciones unitarias que tienden a liberar microorganismos, o en ubicaciones

anteriores a operaciones unitarias que son sensibles a los microorganismos. Los filtros de retencin microbiana tambin se pueden usar para filtrar el agua que alimenta el sistema de distribucin. Se debe tener en cuenta que las autoridades normativas permiten el uso de filtros de retencin microbiana en los sistemas de distribucin o incluso en los puntos de uso si se han validado debidamente y si estn mantenidos apropiadamente. Un filtro de punto de uso slo debe estar destinado a "pulir" la calidad microbiana de un sistema que por otro lado est bien mantenido y no deben estar destinados para su uso como dispositivo de control microbiano principal. La eficacia del sistema de medidas de control microbiano slo puede evaluarse mediante el muestreo del agua en ubicaciones en el sistema anteriores a los filtros. Como medida de proteccin adicional, se pueden usar lmparas UV en lnea, de tamao adecuado a la velocidad de flujo, ubicadas en el sistema justo antes de los filtros de retencin microbiana, para inactivar los microorganismos antes de que los capture el filtro. Este enfoque dual tiende a retrasar de forma considerable el fenmeno de penetracin microbiana potencial y puede alargar sustancialmente la vida de servicio del filtro. Luz Ultravioleta El uso de lmparas UV a presin reducida que emiten una longitud de onda de 254 nm para el control microbiano se trata en Higienizacin, pero tambin se est surgiendo la aplicacin de luz UV en la purificacin qumica. Esta longitud de onda de 254 nm tambin es til para la destruccin del ozono. Con emisiones intensas a longitudes de onda de aproximadamente 185 nm (as como tambin a 254 nm), las lmparas UV a presin media han demostrado utilidad para la destruccin de los desinfectantes que contienen cloro usados en el agua de alimentacin, as como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua. Las altas intensidades de estas longitudes de onda solas o en combinacin con otros higienizantes por oxidacin, como por ejemplo el perxido de hidrgeno, se han usado para hacer descender los niveles de COT en los sistemas e distribucin recirculantes. Estas sustancias orgnicas se convierten tpicamente en dixido de carbono, que se equilibra en bicarbonato y en cidos carboxlicos oxidados y ambas sustancias se pueden eliminar fcilmente mediante el pulido de resinas de intercambio inico. Los aspectos que se deben tener en consideracin incluyen una intensidad UV y un tiempo de permanencia adecuados, la prdida gradual de la capacidad de emisin UV con el tiempo de vida de la lmpara, la formacin gradual de una pelcula que absorbe UV en la superficie de contacto con el agua, la fotodegradacin incompleta durante una imprevista hipercloracin del agua fuente, la liberacin de amonaco proveniente de la fotodegradacin de cloramina, fallas no evidentes de la lmpara UV, y degradacin de la conductividad en sistemas de distribucin que usan lmparas UV de 185 nm. Las medidas de control incluyen inspecciones regulares o alarmas de emisin para detectar fallas de la lmpara u oclusiones de pelcula, limpieza y secado regular del manguito de la lmpara UV, detectores de cloro ubicados ms adelante en el sistema, desionizadores de pulido ubicados ms adelante en el sistema y reemplazo regular de la lmpara (aproximadamente cada ao). Destilacin Las unidades de destilacin proporcionan una purificacin qumica y microbiana por vaporizacin trmica, eliminacin de niebla y condensacin de vapor de agua. Existe una variedad de diseos disponibles que incluyen, destiladores de efecto sencillo, de efecto mltiple y por compresin de vapor. Generalmente estas dos ltimas configuraciones se usan en sistemas ms grandes dada su capacidad de generacin y eficiencia. Los sistemas de agua destilada requieren controles del agua de alimentacin distintos de los que requieren los

sistemas de membrana. Para la destilacin, se debe tener en consideracin la eliminacin previa de la dureza del agua y las impurezas silceas que pueden contaminar o corroer las superficies de transferencia as como la eliminacin previa de aquellas impurezas que podran volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua. A pesar de la percepcin general, incluso el mejor proceso de destilacin no puede proporcionar la eliminacin absoluta de los iones y endotoxinas contaminantes. Se reconoce que la mayora de los alambiques son capaces de lograr como mnimo una reduccin de 3 a 4 unidades logartmicas de estas concentraciones de impurezas. Las reas a considerar incluyen el arrastre de impurezas orgnicas voltiles como por ejemplo los trihalometanos e impurezas gaseosas tales como el amonaco y el dixido de carbono, fallas en la eliminacin de la niebla, desborde del evaporador, soplado inadecuado, agua estancada en los condensadores y evaporadores, diseo de los sellos de la bomba y del compresor, fugas por pinchaduras en el evaporador y el condensador, y variaciones de la conductividad (calidad) durante la activacin y operacin del sistema. Los mtodos de control pueden incluir las etapas preliminares de descarbonacin para eliminar el dixido de carbono disuelto y otras impurezas voltiles o no condensables; la eliminacin confiable de la niebla para reducir al mnimo el arrastre de gotitas al agua de alimentacin: indicadores de nivel alto de agita visuales o automatizados para detectar el desborde y el derrame por ebullicin; el uso de bombas y compresores sanitarios para reducir al mnimo la contaminacin microbiana y con lubricante del ag ua de alimentacin y el condensado; drenaje adecuado durante los perodos de inactividad para reducir al mnimo el crecimiento microbiano y la acumulacin de endotoxinas asociadas en el agua de la caldera; control de soplado para limitar el efecto de concentracin de impurezas en la caldera hasta niveles manejables; empleo de sensores de conductividad en lnea con desviacin automatizada del agua de calidad inaceptable a la corriente de desechos para evitar que ingrese al sistema de distribucin de agua terminada con la puesta en marcha o el mal funcionamiento del alambique; y pruebas peridicas de integridad para detectar fugas por pinchaduras para asegurar de manera rutinaria que el condensado no est afectado por contaminantes no voltiles del agua de alimentacin. Tanques de Almacenamiento Los tanques de almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribucin de agua para optimizar la capacidad del equipo de procesamiento. El almacenamiento tambin permite el mantenimiento de rutina dentro del tratamiento previo mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las necesidades de produccin. Se necesita tener en cuenta el diseo y las condiciones de operacin para impedir o reducir al mnimo el desarrollo de biopelculas, minimizar la corrosin, ayudar a usar la higienizacin qumica de los tanques y proteger la integridad mecnica. Estas consideraciones pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores lisos, la capacidad de rociar el e spacio libre superior del tanque usando aspersores en ciclos de recirculacin de retorno y el uso de tanques con aislamiento o camisas. Esto reduce al mnimo la corrosin y el desarrollo de una biopelcula y facilita la higienizacin trmica y qumica. Los tanques de almacenamiento requieren ventilacin para compensar la dinmica del cambio de los niveles de agua. Esto puede lograrse con un soporte de filtro con rastreo trmico y debidamente orientado equipado con un filtro de membrana hidrfobo de retencin microbiana unido a una ventilacin atmosfrica. Alternativamente, puede emplearse un sistema automtico para proporcionar una atmsfera de gas comprimido filtrado por membrana. En ambos casos se deben usar discos de ruptura equipados con un

dispositivo de alarma como una proteccin adicional para la integridad mecnica del tanque. Las reas a tener en cuenta incluyen el crecimiento microbiano o la corrosin ocasionada por una higienizacin irregular o incompleta y la contaminacin microbiana por fallas de discos de ruptura sin alarma ocasionadas por los filtros de ventilacin ocluidos por condensado. Sistemas de Distribucin La configuracin del sistema de distribucin debe permitir el flujo continuo de agua en la caera a travs de la recirculacin. El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida no recirculantes debe evitarse siempre que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar peridicamente y realizar un seguimiento con ms detenimiento. La experiencia ha indicado que los sistemas de recirculacin continua son ms fciles de mantener. Las bombas deben estar diseadas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia total para facilitar la distribucin exhaustiva del calor (para sistemas higienizados mediante agua caliente) as como para facilitar una distribucin exhaustiva de las sustancias qumicas higienizantes. El flujo turbulento tambin parece retardar el desarrollo de biopeliculas o reducir la tendencia a desprender bacterias al agua de estas biopelculas. Si se usan bombas redundantes, stas deben estar configuradas y usarse de manera que se impida la contaminacin del sistema. Los componentes y las lneas de distribucin deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por completo. En los sistemas de distribucin de acero inoxidable donde el agua circula a temperaturasaltas, se deben evitar las vas muertas y las condiciones de flujo bajo, y los puntos de conexin con vlvulas deben tener una relacin de longitud respecto a dimetro de seis o menor. Si estn fabricados con plstico con tolerancia al calor, esta relacin debe ser incluso menor para evitar puntos fros en donde pudiera producirse el desarrollo de biopelcula. En los sistemas de distribucin a temperatura ambiente, se debe prestar especial atencin para prevenir o reducir al mnimo las relaciones de vas muertas de cualquier tamao y permite un drenaje completo. Si el sistema est destinado a ser higienizado con vapor, es crucial realizar un drenaje cuidadoso por pendiente y punto bajo para lograr una buena eliminacin del condensado e higienizacin. Si se quiere que los componentes de drenaje o las lneas de distribucin sirvan como estrategia para el control microbiano, tambin deben estar configurados para permitir un secado completo usando aire comprimido seco (o nitrgeno tomando medidas de seguridad adecuadas para los empleados). Las superficies drenadas pero todava hmedas continuarn promoviendo la proliferacin microbiana. El agua que sale del sistema de distribucin no debe retomar al sistema sin pasar antes a travs de todo o parte del conjunto de purificacin. El diseo de distribucin debe incluir la colocacin de vlvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios, como por ejemplo, en la lnea de retomo del sistema de recirculacin de agua. Cuando sea factible, los sitios principales de muestreo de agua deben ser las vlvulas que suministran agua a los puntos de uso. Las conexiones directas a procesos o equipos auxiliares deben estar diseadas para impedir el flujo inverso hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los intercambiadores de calor que estn unidos en los puntos de uso para administrar agua para un propsito determinado no debe degradar la calidad del agua ni qumica ni microbio lgicamente. El sistema de distribucin debe permitir la higienizacin para el control de los microorganismos. El sistema puede operarse de manera continua en condiciones de higienizacin o ser higienizado en forma peridica.

INSTALACIN, MATERIALES DE CONSTRUCCIN Y SELECCIN DE COMPONENTES Las tcnicas de instalacin son importantes porque pueden afectar la integridad mecnica, sanitaria y de corrosin del sistema. La instalacin de vlvulas debe hacerse a una altura tal que favorezca el drenaje por gravedad. Los soportes de las caeras se deben instalar de loma que confieran pendientes apropiadas para el drenaje y estar diseados para dar soporte a la caera adecuadamente an en las condiciones trmicas y de flujo ms adversas. Los mtodos de conexin de los componentes del sistema incluyendo unidades de operacin, tanques y caeras de distribucin requieren una atencin cuidadosa para ex cluir problemas potenciales. Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean superficies internas lisas y exentas de corrosin. El acero inoxidable de bajo contenido de carbono, el relleno de alambre compatible, cuando fuera necesario, el gas inerte, las mquinas de soldadura automtica, y la inspeccin regular y la documentacin ayudan a asegurar una calidad de soldadura aceptable. El seguimiento de la limpieza y la pasivacin son importantes para eliminar los productos de contaminacin y corrosin y restablecer la superficie resistente a la corrosin pasiva. Los materiales plsticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y tambin requieren superficies internas lisas y uniformes. Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacos y sustancias extrables. Los mtodos mecnicos de unin, como por ejemplo, los conectores de brida, requieren atencin para evitar la creacin de desviaciones, brechas, penetraciones y vacos. Las medidas de control incluyen una buena alineacin, seleccin de un tamao adecuado para las juntas, espaciamiento apropiado, fuerza de sellado uniforme y evitar los accesorios con uniones de rosca. Se deben seleccionar materiales de construccin que sean compatibles con las medidas de control, tales como la higienizacin, la limpieza y la pasivacin. El intervalo de temperatura es un factor crtico para la eleccin de materiales apropiados puesto que puede requerirse que las superficies soporten temperaturas elevadas para la operacin e higienizacin del sistema. Si se emplean productos qumicos o aditivos para limpiar, controlar o higienizar el sistema, se deben usar materiales resistentes a estos productos qumicos o aditivos. Los materiales deben ser capaces de soportar un flujo turbulento y altas velocidades sin desgastar la pelcula resistente a la corrosin, como por ejemplo la superficie de xido de cromo pasivo del acero inoxidable. El acabado de los materiales metlicos, como por ejemplo del acero inoxidable, ya sea un acabado de fbrica, un pulido hasta cierta textura especfica, o un tratamiento de electropulido, debe complementar el diseo del sistema y proporcionar un grado satis factorio de resistencia a la corrosin y al desarrollo microbiano y se debe poder higienizar qumicamente. El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieran sellos, juntas, diafragmas, medios de filtracin y membranas deben excluir materiales que permitan la posibilidad de extraccin de sus componentes, la descamacin y el desarrollo microbiano. Los materiales aislantes expuestos a las superficies de acero inoxidable deben estar exentos de cloruros para evitar el fenmeno de fisura corrosiva por estrs, ya que puede producir la contaminacin del sistema y la destruccin de los tanques y de componentes crticos del sistema. Las especificaciones son importantes para asegurar la seleccin adecuada de materiales y sirven como una referencia para la calificacin y el mantenimiento del sistema. Se deben revisar para constatar su aptitud y retener como referencia informaciones tales como los datos provistos por el fabricante del acero inoxidable y los informes referentes a la

composicin, clasificacin y capacidad de manejo de sustancias no metlicas. La seleccin de componentes (equipo auxiliar) se debe realizar asegurndose de que no crean una fuente de ingreso de contaminacin. Se deben construir intercambiadores de calor para evitar filtraciones de medio de transferencia de calor al agua para uso farmacutico y para el caso de los diseos de intercambiadores de calor en los que la prevencin puede fallar, deben existir medios para detectar fugas. Las bombas deben tener un diseo sanitario con sellos que impidan la contaminacin del agua. Las vlvulas deben poseer superficies internas lisas con el asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la accin de descarga del agua como ocurre, por ejemplo, con las vlvulas de diafragma. Se debe evitar el empleo de vlvulas con cmaras o dispositivos de cierre (por ejemplo, esfricas, de tapn, de compuerta, de globo) que se desplacen entrando y saliendo de las reas de flujo.

HIGIENIZACIN En Los sistemas de agua, e1 control microbiano se logra principalmente mediante prcticas de higienizacin. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios trmicos o qumicos. Los enfoques trmicos para la higienizacin del sistema incluyen la circulacin peridica o continua del agua caliente y el uso de vapor. Comnmente se usan para este propsito temperaturas de al menos 80, pero una recirculacin continua de agua a una temperatura de al menos 65' tambin se ha empleado eficazmente en sistemas de distribucin de acero inoxidable aislados, cuando se presta atencin a la uniformidad y distribucin de tales temperaturas de autohigienizacin. Estas tcnicas estn limitadas a sistemas compatibles con las altas temperaturas que se requieren para lograr la higienizacin. Aunque los mtodos trmicos controlan el crecimiento de biopelculas al inhibir continuamente su crecimiento o en el caso de aplicaciones intermitentes, al matar los microorganismos de las biopelculas, no son eficaces para eliminar las biopelculas que ya se han establecido. Las biopelculas con microorganismos ya muertos pero intactas pueden convertirse en una fuente de nutrientes para un nuevo crecimiento de la biopelcula despus de que las condiciones de higienizacin se eliminan o cesan. En tales casos puede ser ms efectiva una combinacin de higienizacin trmica de rutina suplementada peridicamente con una higienizacin qumica. Cuanto ms frecuente sea la higienizacin trmica, ms probable ser que se pueda eliminar el desarrollo y un nuevo crecimiento de la biopelcula. Se pueden emplear mtodos qumicos, dependiendo de su compatibilidad, sobre una amplia variedad de materiales de construccin- Tpicamente estos mtodos emplean agentes oxidantes, como por ejemplo, compuestos halogenados, perxido de hidrgeno, ozono, cido peractico o combinaciones de stos. Los compuestos halogenados son higienizantes eficaces aunque difciles de eliminar por lavado del sistema y tienden a dejar intactas las biopelculas. Compuestos, como por ejemplo el perxido de hidrgeno, el ozono y el cido peractico, oxidan las bacterias y biopelculas formando perxidos reactivos y radicales libres (en particular, radicales hidroxilo). La breve vida media particularmente del ozono, y su limitacin con respecto a las concentraciones que se pueden lograr, requiere una adicin continua durante el proceso de higienizacin. El perxido de hidrgeno y el ozono se degradan rpidamente en agua y oxgeno; el cido peractico se convierte en cido actico en presencia de luz iJV. De hecho, la facilidad del ozono para degradarse en oxgeno usando luz LJV a 254 mn en los puntos de uso permite su uso con mucha efectividad de manera continua para proporcionar condiciones de higienizacin continuas. La luz UV en lnea a una longitud de onda de 254 nm tambin se puede usar para "higienizar" de manera continua el agua que circula en el sistema, pero el tamao de estos dispositivos debe

determinarse adecuadamente para el flujo de agua. Tales dispositivos inactivan un alto porcentaje (pero no el 100%) de los microorganismos que fluyen a travs del dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controlar la biopelcula existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo. Sin embargo, cuando se suma a las tecnologas de higienizacin trmica o qumica o se ubica inmediatamente antes de un filtro de retencin microbiana es muy efectiva y puede prolongar el intervalo entre las higienizaciones del sistema. Es importante sealar que los microorganismos en una biopelcula bien desarrollada pueden ser muy difciles de matar, incluso por biocidas oxidantes agresivos. Cuanto menos desarrollada y por lo tanto, ms fina sea la biopelcula, ms efectiva ser la accin del biocida. Por lo tanto, el control biocida ptimo se logra mediante un uso frecuente de biocidas que no permita un desarrollo significativo de biopelcula entre los tratamientos. Los pasos de higienizacin requieren validacin para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminacin microbiana a niveles aceptables. La validacin de los mtodos trmicos debe incluir un estudio de distribucin del calor para demostrar que las temperaturas de higienizacin se logran en todo el sistema, incluyendo el cuerpo de las vlvulas de punto de uso. La validacin ce los mtodos qumicos requiere una demostracin de la concentracin qumica adecuada en la totalidad del sistema, la exposicin de todas las superficies hmedas, incluyendo el cuerpo de las vlvulas de punto de uso y la completa eliminacin del higienizante del sistema al completarse el tratamiento. Los mtodos de validacin para la deteccin y cuantificacin de residuos del higienizante o los productos de su degradacin objetables es tina parte esencial del programa de validacin. La frecuencia de higienizacin debe estar avalada, si no disparada, por los resultados de1 seguimiento microbiano del sistema. Se deben emplea, las conclusiones obtenidas del anlisis de tendencias de los datos microbiolgicos como el mecanismo de alarma para el mantenimiento del sistema. Se debe establecer la frecuencia de higienizacin de tal manera que el sistema opere en un estado de control microbiolgico y no exceda en forma rutinaria los niveles de alerta (ver Niveles de Alerta y Accin y Especificaciones).

OPERACIN, MANTENIMIENTO Y CONTROL Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en un estado de control. El programa debe incluir: (1) procedimientos para operar el sistema; (2) programas de seguimiento de los atributos de calidad crticos y de las condiciones operativas que incluyan la calibracin de instrumentos crticos; (3) un programa peridico de higienizacin; (4) el mantenimiento preventivo de los componentes; y (5) el control de cambios en el sistema mecnico y condiciones de funcionamiento. Procedimientos Operativos.- Los procedimientos operativos del sistema de agua y la realizacin del mantenimiento de rutina y acciones correctivas deben estar por escrito; stos adems deben definir cundo es necesaria una accin. Los procedimientos deben estar bien documentados, definiendo en detalle la funcin de cada tarea, asignando las personas responsables del cumplimiento del trabajo y describiendo cmo se debe realizar el trabajo. La efectividad de estos procedimientos debe evaluarse durante la validacin del sistema de agua.

Programa de Seguimiento.- Los atributos clave de calidad y los parmetros operativos deben estar documentados y se debe realizar un seguimiento. El programa puede incluir una combinacin de sensores o instrumentos automticos en lnea (por ejemplo, para COT, conductividad, dureza y cloro), documentacin manual o automtica de parmetros operativos (como por ejemplo, velocidades de flujo o cada de presin en el lecho de carbn, el filtro o la unidad de 01) y pruebas de laboratorio (por ejemplo, recuentos microbianos totales). Se deben incluir la frecuencia de muestreo, el requisito para evaluar resultados de prueba y la necesidad de iniciacin de medidas correctivas. Higienizacin-Segn el diseo del sistema y las unidades de operacin seleccionadas, puede requerirse una higienizacin peridica de rutina para el sistema en un estado de control microbiano. Las tecnologas de higienizacin se han descrito anteriormente. Mantenimiento Preventivo.- Se debe desarrollar un programa de mantenimiento preventivo. El programa debe establecer el tipo de mantenimiento preventivo que se debe realizar, la frecuencia de tal trabajo de mantenimiento y cmo se debe documentar este trabajo. Control de Cambios.- Se deben controlar la configuracin mecnica y las condiciones operativas: Se deben evaluar las propuestas de cambios, considerando su impacto en el sistema total. Se debe determinar la necesidad de recalificar el sistema despus de efectuados los cambios. Despus de una decisin que modifique un sistema de agua, se deben revisar los planos, manuales y procedimientos afectados.

CONSIDERACIONES DE MUESTREO Se debe realizar un seguimiento a los sistemas de agua con la debida frecuencia para asegurar que el sistema est bajo control y que contina produciendo agua de calidad aceptable. Se deben tomar muestras en sitios representativos dentro del sistema de procesamiento y distribucin del agua. La frecuencia del muestreo se debe establecer basndose en los datos de validacin del sistema y debe cubrir las reas crticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias. El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos_ deseados del agua de la que se toma las muestras. Por ejemplo, los sistemas de Agua para Inyeccin pueden requerir una frecuencia de muestreo ms rigurosa debido a que sus requisitos microbiolgicos son ms importantes. Los anlisis de muestras de agua a menudo sirven para dos fines: realizar evaluaciones de control en proceso y evaluaciones de control de la calidad final. Los anlisis de control en proceso por lo general se centran en los atributos del agua en el sistema. El control de calidad se ocupa principalmente de los atributos del agua suministrada por el sistema a sus distintos lugares de uso. Este ltimo por lo general emplea algn tipo de dispositivo de transferencia, a menudo una manguera flexible, para unir el tramo entre la vlvula de punto de uso del sistema de distribucin y la ubicacin real donde se usa el agua. El problema de la ubicacin de la recoleccin de muestras y el procedimiento de muestreo a menudo se debate calurosamente debido al uso tpicamente mezclado de datos generados a partir de las muestras, tanto para el control en proceso como para el control de calidad. En estas situaciones de una nica muestra y uso mezclado de datos, se debe usar el peor caso hipottico. En otras palabras, las muestras se deben recolectar de puntos de uso que usan los mismos dispositivos de suministro, como por ejemplo mangueras, y los mismos procedimientos, como por ejemplo descarga de salida o

manguera preliminar, tal y como son usados por la produccin desde esos puntos de uso. Cuando no se pueden tomar muestras de los puntos de uso per se, como por ejemplo en el caso de conexiones de caera rgida al equipo, se pueden usar puertos de muestreo especiales. En todos los casos la muestra debe representar de manera tan semejante como sea posible la calidad del agua usada en la produccin. Si se emplea un filtro de punto de uso, es necesario realizar el muestreo antes y despus del filtro dado que el filtro enmascarar el control microbiano logrado por los procedimientos operativos normales del sistema. Es necesario neutralizar las muestras que contienen agentes qumicos higienizantes antes de su anlisis microbiolgico. Las muestras para anlisis microbiolgico deben analizarse de inmediato o refrigerarse adecuadamente para conservar los atributos microbianos originales hasta que se pueda comenzar el anlisis. Las muestras tomadas del agua que fluye slo indican la concentracin de microorganismos del plancton (microorganismos que flotan libremente) presentes en el sistema. Los microorganismos de las biopeliculas (aquellos unidos a la superficie de los sistemas de agua), por lo general estn presentes en mayor nmero y son la fuente de la poblacin del plancton recuperada de las muestras nicas. Los microorganismos de la biopelcula representan una fuente continua de contaminacin y son difciles de muestrear y cuantificar directamente. Por consiguiente, la poblacin del plancton se emplea generalmente como un indicador del nivel de contaminacin del sistema y es la base para los Niveles de Alerta y Accin del sistema. La aparicin persistente de altos niveles de plancton es generalmente una indicacin del desarrollo avanzado de biopelcula que requiere un control correctivo. El control del sistema y la higienizacin son la clave para controlar la formacin de la biopelcula y la consiguiente poblacin del plancton. El muestreo para anlisis qumicos se realiza tambin con fines de control en proceso y de control de calidad. Sin embargo, a diferencia de los anlisis microbiolgicos, los anlisis qumicos pueden ser realizados y a menudo se los realiza usando instrumental en lnea. Este tipo de prueba en lnea tiene fines de control en proceso inequvocos porque no se realiza en el-'agua entregada por el sistema. Sin embargo, a diferencia de los atributos microbianos, las mangueras no degradan los atributos qumicos significativamente. Por lo tanto, a travs del anlisis de verificacin, es posible mostrar que los atributos qumicos detectados por el instrumental en lnea (anlisis en proceso) son equivalentes a los detectados en los extremos de las mangueras de los puntos de uso (anlisis de control de calidad). Esto nuevamente crea un caso de una sola muestra y un uso mezclado de datos. Es mucho mejor operar el instrumental de manera continua, generando grandes volmenes de datos en proceso, pero usando solamente una muestra pequea definida de esos datos para fines de Control de Calidad. Los ejemplos de enfoques aceptables incluyen usar los valores ms altos para un perodo dado, el mayor promedio ponderado en el tiempo para un perodo dado (a partir de subperodos fijos o rotativos) o valores a un momento prefijado del da. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas con referencia a la complejidad del clculo y su reflejo de calidad continua, de manera que el usuario debe decidir qu enfoque es el ms adecuado o justificable.

CONSIDERACIONES QUMICAS Los atributos qumicos del Agua Purificada y del Agua para Inyeccin fueron especificados mediante una serie de pruebas qumicas para varios atributos especficos y no especficos con la intencin de detectar la especie qumica indicativa de una purificacin incompleta o inadecuada. A pesar de que estos mtodos podran haber sido considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas aguas, sin embargo superaron la prueba del tiempo. Esto se debe en parte a que la operacin del sistema de agua estaba basada (y todava lo est) en mediciones de conductividad en lnea y en especificaciones que generalmente se piensa que imposibilitan la falla de estas pruebas arcaicas de atributos qumicos. La USP dej estas pruebas de atributos qumicos reemplazndolas por tecnologas analticas contemporneas para las aguas a granel Agua Purificada y Agua para Inyeccin. La intencin tire actualizar las tecnologas analticas sin hacer ms estrictos los requisitos de calidad. Las dos tecnologas analticas contemporneas usadas fueron el COT y la conductividad. La prueba de COT reemplazo la prueba de Sustancias oxidables que principalmente apuntaba a contaminantes orgnicos. Una prueba de Conductividad de mltiples etapas que detecta contaminantes inicos (la mayora inorgnicos) reemplaz, con la excepcin de la prueba de Metales pesados, todas las pruebas qumicas inorgnicas (es decir, Amonaco, Calcio, Dixido de carbono, Cloruro, Sulfato). Se consider innecesario reemplazar el atributo de metales pesados porque (a) las especificaciones del agua fuente (que se encuentran en la NPDWR) para Metales pesados en forma individual eran ms estrictas que el lmite de deteccin aproximado de la prueba de Metales pesados para USP XXII Agua para Inyeccin y Agua Purificada (aproximadamente 0,1 ppm), (b) los materiales de construccin de los sistemas de agua contemporneos no lixivian metales pesados contaminantes, y(c) los resultados de la prueba para este atributo han sido uniformemente negativos: no ha habido un caso confirmado de falla de una prueba individual (falla exclusiva de la prueba de Metales Pesados mientras los dems atributos pasaban las pruebas) desde que se han implementado las normas actuales de metales pesados en agua potable. Sin embargo, dado que la presencia de metales pesados en el Agua Purificada o el Agua para Inyeccin podra tener consecuencias directas, su ausencia debe estar documentada como mnimo durante la comisin y validacin del nuevo sistema de agua o durante los registros de resultados de pruebas anteriores. Los Slidos totales y el pH son las nicas pruebas que no estn cubiertas por la prueba de conductividad. La prueba de Slidos totales se consider redundante porque las pruebas no selectivas de conductividad y COT podran detectar la mayora de las especies excepto slice, que podra permanecer sin detectar en su forma coloidal. El slice coloidal en el Agita Purificada y el Agua para Inyeccin se elimina con facilidad mediante la mayora de las etapas de tratamiento previo del agua e incluso si est presente en el agua, no constituye un riesgo mdico o funcional excepto en situaciones extremas e infrecuentes. En tales situaciones extremas, es probable que se detecten otros atributos extremos. Sin embargo, es responsabilidad ole usuario garantizar la aptitud para su uso. Si el slice es un componente significativo en el agua fuente y las operaciones unitarias de purificacin podran operarse o fallar y permitir selectivamente que se libere slice en el agua terminada (en ausencia de contaminantes conjuntos detectables por conductividad), entonces se deberan usar las pruebas especficas para slice o las del tipo de slidos totales para supervisar y realizar un seguimiento de este problema poco comn.

El atributo del pH finalmente se reconoci que era redundante para la prueba de conductividad (que inclua el pH como un aspecto de la prueba y especificacin); por lo tanto se dej de usar el pH como una prueba de atributo separada. La justificacin usada por la USP para establecer su especificacin de conductividad tom en cuenta la conductividad contribuida por los dos atributos anteriores de menor conductividad de Cloruro y Amoniaco, por lo tanto imposibilitando su falla si estas pruebas de qumica hmeda se hubieran realizado. En esencia, las especifica ciones de conductividad de la Etapa 3 se establecieron a partir de la suma de las conductividades de las concentraciones lmite de los iones cloruro (desde un pH de 5,0 a 6,2),y los iones amonaco (desde un pH de 6,3 a 7,0), ms la inevitable contribucin de otros iones que contribuyen conductividad provenientes del agua (H* y OH -), COZ atmosfrico disuelto (como HCO, ), y una cantidad para proporcionar equilibrio elctrico de Ni' o Cl-, dependiendo del desequilibrio inico inducido por el pH (ver la Tabla 1). La especificacin de conductividad de la Etapa 2 es el valor menor de esta tabla, 2,1 S/cm. Las especificaciones de la Etapa 1, diseadas principalmente para mediciones en lnea, se derivaron esencialmente sumando los valores menores de las columnas de los iones contribuyentes para cada tabla de una serie de tablas similares a la Tabla 1, creada para cada incremento de 5 entre 0 y 100. A fines ilustrativos, los valores en itlicas en la Tabla 1, la tabla de datos de conductividad para 25, se sumaron para dar un valor conservador de 1,3 S/cm, la especificacin de la Etapa 1 para una muestra de agua no equilibrada con la atmsfera y no compensada con la temperatura que realmente tuvo una temperatura medida de 25 a 29. Cada tabla de incremento de 5se trat de manera similar para proporcionar los valores individuales enumerados en la tabla de las especificaciones de la Etapa 1. Tal como se indic anteriormente, este cambio radical al usar un atributo de conductividad as como la inclusin del COT permitieron las mediciones en lnea. Este fue un cambio filosfico importante y permiti que la industria realizara importantes ahorros. Las pruebas de conductividad y de COT tambin se pueden realizar "fiera de lnea" en los laboratorios usando muestras recolectadas, aunque la recoleccin de muestras tiende a introducir la posibilidad de contaminacin adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas. Sin embargo, la recoleccin de datos en lnea no est exenta de riesgos. Las lecturas continuas tienden a crear cantidades voluminosas de datos en donde antes slo estaba disponible un solo punto de dato. Tal como se indica en Consideraciones relativas al Muestreo, los datos continuos en proceso son excelentes para entender cmo se desempea un sistema de agua durante la totalidad de sus variados usos y ocasiones de mantenimiento en tiempo real, pero son demasiados datos para fines de control de calidad. Por lo tanto, se puede usar una fraccin justificable o un promedio de datos que siga siendo representativo de la calidad de agua general que se usa. Las aguas envasadas presentan un dilema particular con respecto a los atributos de conductividad y COT. El envase en s es la fuente de sustancias qumicas (inorgnicas y orgnicas) que lixivian a lo largo del tiempo en el agua y que se pueden detectar con facilidad. La irona del lixiviado orgnico del envasado de plstico es que cuando la prueba de Sustancias oxidables era la nica prueba de "contaminante orgnico" tanto para aguas a granel como para aguas envasadas, la falta de sensibilidad de esa prueba para aquellas sustancias orgnicas lixiviables presentaba su presencia en el agua envasada en concentraciones altas (varias veces la especificacin de COT para agua a granel)

virtualmente indetectable. De manera similar, los envases de vidrio tambin pueden lixiviar sustancias inorgnicas, como por ejemplo sodio, que se detectan con facilidad mediante la conductividad, pero que no se detectan mediante las pruebas de qumica hmeda para el agua (que no se traten del pH o los Slidos totales). Segn la opinin general y las normas actuales, la mayora de estas sustancias lixiviables se consideran inocuas a las concentraciones bastante significativas en las que estn presentes. No obstante, degradan efectivamente la calidad de las aguas de alta pureza que se colocan en esos sistemas de envasado. Algunos materiales de envasado contienen ms sustancias lixiviables que otros y pueden no ser tan adecuados para contener agua y mantener su pureza. Los atributos de conductividad y COT tienden a revelar ms sobre las sustancias lixiviables del envasado que sobre la pureza original del agita. Estas sustancias lixiviables "permitidas" podran hacer que las versiones envasadas del agua a granel equivalen te original fueran esencialmente inadecuadas para muchos usos en los que las aguas a granel son perfectamente adecuadas.