Metabolismo do glicognio; Rui Fontes

Metabolismo do Glicognio
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O glicognio um polmero de tamanho varivel que contm resduos glicose ligados por ligaes glicosdicas -1,4 e, nos locais de ramificao, glicosdicas -1,6. Cada molcula de glicognio encontra-se ligada a uma protena denominada glicogenina por uma ligao glicosdica -1,4; a denominao de glicogenina tem origem no facto de esta protena estar na gnese do glicognio funcionando como iniciador (primer). A formao do glicognio permite a acumulao de glicose nas clulas sem aumentar a presso osmtica dentro destas. O glicognio existe no citosol de todas as clulas do organismo mas mais importante no fgado e msculo esqueltico. A glicognese a via metablica pela qual as molculas de glicognio crescem por transferncia de resduos glicose para os grupos 4-OH livres dos resduos glicose das extremidades. Esta transferncia catalisada pela sntase do glicognio: a sntase do glicognio uma transfrase em que o dador de glicose a UDP-glicose (glicognio(n) + UDP-glicose glicognio(n+1) + UDP). A UDP-glicose forma-se a partir da glicose-1-P (pirofosforlase da UDP-glicose: glicose-1-P + UTP UDP-glicose + PPi), por sua vez formado por isomerizao da glicose-6-P (fosfoglicomtase: glicose-6-P glicose-1-P). A glicose-6-P resulta da aco de cnases (glicocnase ou hexocnases) sobre a glicose: ATP + glicose ADP + glicose-6-P. A ramificao do glicognio catalisada pela enzima ramificante, que catalisa a transferncia de uma cadeia com cerca de 7 resduos de glicose de uma extremidade para um grupo 6-OH de uma cadeia vizinha. Com excepo da aco da fosfoglicomtase todas as reaces da glicognese so fisiologicamente irreversveis; no caso da aco da pirofosforlase da UDP-glicose a irreversibilidade uma consequncia da aco da pirofosftase inorgnica (PPi + H2O 2 Pi) que mantm a concentrao de PPi dentro das clulas praticamente nula. A molcula de UTP que se consome durante a glicognese regenerada pela aco da cnase de nucleosdeos difosfatos (ATP + UDP ADP + UTP). A equao soma que descreve a sntese de glicognio a partir de glicose a equao (1). Glicognio(n) + glicose + 2 ATP glicognio(n+1) + 2 ADP + 2 Pi (1)

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A glicogenlise a via catablica. A fosforlase do glicognio catalisa a fosforlise do glicognio; ou seja, catalisa a transferncia de resduos glicose das extremidades com grupos 4-OH livres para o Pi formando glicose-1-P (glicognio(n) + Pi glicognio(n-1) + glicose-1P). De seguida a glicose-1-P sofre isomerizao gerando glicose-6-P. A desramificao do glicognio catalisada por uma enzima (enzima desramificante) com duas actividades que actuam sequencialmente: transferncia intra-molecular de maltotriose que expe um resduo de glicose ligado por ligao -1,6 e hidrlise desta ligao -1,6; da aco hidroltica resulta a formao de glicose livre. No fgado, a glicognese est activada quando, durante a absoro intestinal de glicdeos, a glicemia aumenta. A descida da glicemia leva ao desencadear de mecanismos homeostticos que levam activao da glicogenlise. A presena de glicose-6-fosftase neste rgo permite a formao de glicose que vertida na corrente sangunea sendo consumida pelos tecidos extra-hepticos. O fgado um rgo central no metabolismo da glicose: acumula glicose na forma de glicognio quando a glicemia elevado e, atravs da glicogenlise e da gliconeognese, forma glicose que verte para o sangue (e, em ltima anlise, para os outros tecidos) quando a glicemia baixa durante o jejum. Nos msculos esquelticos, o papel do glicognio muito distinto do do fgado. Nos msculos esquelticos, a acumulao de glicognio est favorecida durante o repouso e quando a glicemia est elevada enquanto a sua degradao est aumentada quando aumenta a actividade muscular. No msculo, a glicose-6-P (formada por aco da fosforlase e da fosfoglicomtase) e a glicose (formada por aco da enzima desramificante) Pgina 1 de 4

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originadas durante a glicogenlise so consumidas na fibra muscular onde se formaram. No msculo (e noutros tecidos) a degradao do glicognio serve as necessidades energticas da clula onde foi armazenado.
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Os estudos sobre a regulao da glicognese e glicogenlise incidiram de forma particular sobre a sntase do glicognio e a fosforlase do glicognio. Na regulao da actividade destas enzimas participam mecanismos de fosforilao reversvel assim como mecanismos alostricos. A sntase do glicognio menos activa na forma fosforilada o contrrio acontecendo no caso da fosforlase do glicognio. Vrias cnases, como, por exemplo, a PKA, a cnase-3 da sntase do glicognio e a cnase da fosforlase do glicognio, esto envolvidas na fosforilao e consequente inactivao da sntase do glicognio. A fosforilao e consequente activao da fosforlase do glicognio o resultado da aco cataltica da cnase da fosforlase do glicognio. Esta enzima, catalisando a fosforilao quer da sntase do glicognio quer da fosforlase do glicognio, inactiva a sntese de glicognio e activa a sua fosforlise. A desfosforilao da sntase de glicognio (activao) e da fosforlase do glicognio (inactivao) o resultado da aco cataltica de uma mesma fosftase: a fosftase-1 de protenas. A glicose-6-P que resulta da fosforilao da glicose um activador alostrico da sntase do glicognio (quer muscular quer heptica) podendo activar a forma fosforilada da enzima. O AMP, um nucleotdeo que aumento na clula quando o consumo de ATP elevado, um activador alostrico da fosforlase do glicognio muscular. A ligao do AMP forma desfosforilada (supostamente inactiva) da fosforlase activa esta enzima. Um aspecto da regulao da glicognese cujos mecanismos moleculares so ainda mal compreendidos a aco do prprio glicognio: pelo menos no msculo, quando diminui, a glicognese estimulada e, inversamente, quando aumenta, a glicognese inibida [1, 2]. Durante o jejum, estimuladas pela hipoglicemia as clulas dos ilhus pancreticos libertam glicagina. Na membrana dos hepatcitos existem receptores para esta hormona que induz a glicogenlise (e a gliconeognese) possibilitando a sada de glicose do fgado. A ligao da glicagina aos seus receptores induz a activao da cclase do adenilato que leva ao aumento da concentrao de AMP cclico no citoplasma do hepatcito. O AMP cclico activa a PKA (enzima.alvo + ATP enzima.alvo-P + ADP) que uma cnase capaz de catalisar a fosforilao de muitas protenas. Dentre estas so de destacar a cnase da fosforlase, a sntase do glicognio, a fosftase-1 de protenas e o inibidor-1. A fosforilao destas protenas leva estimulao da glicogenlise e inibio da glicognese; assim, a glicagina estimula a degradao do glicognio e a libertao de glicose no fgado. A aco da PKA promove a fosforilao da cnase da fosforlase que activa esta enzima; a actividade cataltica da cnase da fosforlase leva fosforilao da fosforlase do glicognio e da sntase do glicognio e, consequentemente, activao da fosforlase e inactivao da sntase. A fosftase-1 de protenas catalisa a hidrlise dos resduos fosfato ligados nestas trs enzimas (cnase da fosforlase, fosforlase do glicognio e sntase do glicognio) tendo efeitos opostos: activao da sntese de glicognio e inactivao da sua fosforlise. Contudo, a PKA ao catalisar a fosforilao da fosftase-1 de protenas inactiva-a. Para esta inactivao tambm contribui a fosforilao do inibidor-1 (por aco da mesma PKA) que fosforilado funciona como inibidor da fosftase-1. Assim, da activao da PKA pelo AMP cclico resultam a activao da cnase da fosforlase, da fosforlase do glicognio e do inibidor-1 e a inactivao da sntase do glicognio e da fosftase-1. Quando a glicemia elevada, a estimulao da glicognese e inibio da glicogenlise levam acumulao de glicognio no fgado. Os efeitos da glicemia elevada no metabolismo do glicognio heptico devem-se em parte a aces directas da prpria glicose dentro dos hepatcitos mas resultam sobretudo de um efeito indirecto: a glicemia elevada estimula as clulas dos ilhus pancreticos a libertar insulina. Pgina 2 de 4

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A insulina liga-se ao seu receptor na membrana do hepatcito e do msculo desencadeando cascatas de activaes enzmicas que desembocam na activao da fosftase-1 de protenas e na inactivao da cnase-3 da sntase do glicognio. A activao da fosftase-1 de protenas vai provocar um conjunto de desfosforilaes (sntase do glicognio, cnase da fosforlase e fosforlase do glicognio) que promovem a glicognese e travam a glicogenlise. A cnase-3 da sntase do glicognio uma das enzimas envolvidas na inactivao da sntase de glicognio: a inactivao desta cnase tambm contribui para a promoo da glicognese. No caso do msculo, uma das aces da insulina mobilizar transportadores de glicose para a membrana citoplasmtica (GLUT4) o que acelera a entrada de glicose dentro das clulas permitindo a acumulao de glicognio. No fgado os transportadores de glicose (GLUT2) so muito activos permitindo que exista equilbrio de concentraes entre as concentraes de glicose no sangue da veia porta e dentro dos hepatcitos: quando a glicemia aumenta durante a absoro de glicose tambm aumenta a concentrao de glicose nos hepatcitos. A prpria glicose estimula a fosftase-1 na sua aco inactivadora sobre a fosforlase do glicognio. O mecanismo de activao envolve a ligao da glicose fosforlase do glicognio modificando a sua conformao de tal forma que os resduos fosfato a ela ligados ficam acessveis aco hidroltica da fosftase-1. Assim, para alm dos efeitos indirectos (via insulina), a glicose tem efeitos directos na inactivao da glicogenlise heptica. Pelo menos no fgado, a concentrao intracelular de glicose-6-P aumenta quando a actividade da glicocnase estimulada pela glicose e pela insulina [3]. A glicose-6-P para alm de ser um activador alostrico da sntase do glicognio tambm tem um efeito semelhante ao descrito para a glicose na fosforlase do glicognio. A ligao da glicose-6fosfato sntase do glicognio no estado fosforilado torna esta enzima um melhor substrato para a aco da fosftase-1. Ou seja, a glicose-6-fosfato estimula a sntase do glicognio por dois mecanismos: activao alostrica directa e facilitadora da aco activadora da fosttase1 [3]. A glicogenlise muscular estimulada durante o trabalho muscular mas, preparando este trabalho, pode tambm ter lugar por aco da adrenalina, uma hormona produzida na medula da glndula supra-renal. Os receptores adrenrgicos que existem no msculo quando estimulados pela adrenalina levam a uma cascata de reaces em tudo semelhante discutida para o caso da aco da glicagina no fgado. Contudo, os glicognios heptico e muscular tm papis distintos: enquanto o glicognio heptico serve para manter a glicemia fornecendo glicose aos outros rgos o glicognio muscular serve para fornecer combustvel prpria clula. No fgado, a glicagina promove a glicogenlise (e a gliconeognese) e inibe a gliclise e a glicognese; no msculo, a adrenalina promove a glicogenlise e a gliclise e inibe a glicognese (no existindo gliconeognese). Durante o exerccio fsico a glicogenlise heptica aumenta permitindo que o msculo oxide o glicognio acumulado no fgado [4]. Actualmente pensa-se que a estimulao da glicogenlise heptica durante o exerccio fsico causada pela diminuio da concentrao de insulina provocada pelo exerccio e no a estimulao adrenrgica [5]. Na origem da contraco muscular est um estmulo nervoso que induz aumento na concentrao citoslica do io clcio. Este aumento leva contraco muscular mas tambm estimulao directa da cnase da fosforlase muscular com a consequente estimulao da glicogenlise e inibio da glicognese. O trabalho muscular leva (via cnase do adenilato) ao aumento do AMP; o AMP um activador alostrico da fosforlase do glicognio muscular podendo estimular a forma desfosforilada da fosforlase muscular que activa na sua presena.

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1. Niewoehner, C. B. & Nuttall, F. Q. (1995) Glycogen concentration and regulation of synthase activity in rat liver in vivo, Arch Biochem Biophys. 318, 271-8.

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2. Jensen, J., Jebens, E., Brennesvik, E. O., Ruzzin, J., Soos, M. A., Engebretsen, E. M., O'Rahilly, S. & Whitehead, J. P. (2006) Muscle glycogen inharmoniously regulates glycogen synthase activity, glucose uptake, and proximal insulin signaling, Am J Physiol Endocrinol Metab. 290, E154-E162. 3. Ferrer, J. C., Favre, C., Gomis, R. R., Fernandez-Novell, J. M., Garcia-Rocha, M., de la Iglesia, N., Cid, E. & Guinovart, J. J. (2003) Control of glycogen deposition, FEBS Lett. 546, 127-32. 4. Petersen, K. F., Price, T. B. & Bergeron, R. (2004) Regulation of net hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis during exercise: impact of type 1 diabetes, J Clin Endocrinol Metab. 89, 4656-64. 5. Coker, R. H., Krishna, M. G., Lacy, D. B., Bracy, D. P. & Wasserman, D. H. (1997) Role of hepatic alpha- and betaadrenergic receptor stimulation on hepatic glucose production during heavy exercise, Am J Physiol. 273, E831-8.

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