Sunteți pe pagina 1din 14

32.

Hormonii sexuali

O serie de medicamente hormonale i antihormonale, naturale sau obinute prin sintez, pot interveni specific n dezvoltarea i maturarea organelor sexuale, a caracterelor i comportamentului sexual.

32.1. Estrogenii

Aceast grup cuprinde hormoni steroizi naturali i compui de sintez, cu proprieti feminizante, care contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregtind tractul genital feminin pentru fertilizare. Principalul estrogen natural estradiolul se formeaz n ovar, n foliculul Graff avnd precursor testosteronul, din care rezult prin aromatizarea inelului A al nucleului steroidic. Aromataza este localizat n ovar, testicul, placent, piele (mai ales n regiunea genital), creier, esut adipos, ca i n blastocist. Ali 2 estrogeni naturali, mai puin activi estrona i estriolul se formeaz din estradiol mai ales n ficat i din steroizi androgeni, n alte esuturi. Estradiolul ncepe s fie secretat de ovar la pubertate, sub influena hormonului foliculostimulant (FSH). Secreia prezint variaii n cursul ciclului menstrual, fiind maxim imediat naintea zilei a 14-a, atunci cnd se produce ovulaia. Modificrile ciclice ale secreiei de estrogen (i progesteron) sunt determinate de descrcrile cu caracter pulsatil ale sistemului de gonadorelin - gonadotropine. Acestea sunt rspunztoare de ciclurile menstruale ovulatorii, ca i de modificrile corespunztoare de la nivelul trompelor, uterului i vaginului, menite s asigure fertilizarea i nidarea. Estrogenii i progesteronul exercit un control retroaferent negativ asupra sistemului hipotalmo-hipofizar. n timpul sarcinii estrogenii sunt produi mai ales de ctre placent, n cantiti progresiv crescnde pn la natere, cnd valorile ajung de circa 100 de ori mai mari dect n afara sarcinii. Principalul estrogen secretat de placent este estriolul. Estrogenii naturali circul n snge ca atare i sub form de conjugai, legai de o globulin SHBP ("sex hormone-binding protein") i de albumin. Sunt inactivai predominant n ficat i se elimin prin urin su form glucurono- i sulfoconjugat.

Estrogenii provoac maturarea organelor sexuale, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare i determin comportamentul sexual feminin. n cursul ciclului menstrual stimuleaz proliferarea mucoasei uterine i secreia glandelor endocervicale i favorizeaz maturarea epiteliului vaginal; pregtesc tractul genital i glanda mamar n vederea sarcinii. Scderea activitii estrogenice i progestative la sfritul ciclului menstrual declaneaz menstruaia. Creterea cantitii de estrogeni exercit un control inhibitor asupra secreiei de hormon foliculostimulant. Estrogenii acioneaz asupra unor receptori specifici de tip nuclear din uter, vagin, glanda mamar, sistemul hipotalamo-hipofizar, oase. Estrogenii se fixeaz prin inelul aromatic A de un sediu de legare de pe receptor. Complexul format interacioneaz cu ADN modulnd expresia unor gene, respectiv funcia ARN-polimerazei i procesul de transcripie. Administrai n doze terapeutice, estrogenii pot produce i alte efecte semnificative clinic. Inhib rezorbia osoas (prin antagonizarea hormonului paratiroidian), intervin n meninerea structurii normale a pielii la femei, cresc cantitatea de factori ai coagulrii II, VII, IX i X n snge i scad cantitatea de antitrombin III, favoriznd coagularea sngelui; cresc nivelul fibrinogenului i plasminogenului i scad adezivitatea plachetar; cresc debitul cardiac, scad rezistena periferic i favorizeaz vasodilataia. Sub aciunea estrogenilor crete cantitatea de HDL i scade cantitatea de LDL i colesterol. Favorizeaz retenia hidrosalin cu apariia edemelor. Estrogenii sunt utilizai terapeutic pentru corectarea deficitului hormonal n unele stri patologice. La menopauz scade producerea de estrogeni avnd drept consecin atrofierea genital, tulburri cardiovasculare ischemice, apariia osteoporozei; tratamentul de substituie hormonal cu estrogeni poate atenua tulburrile cardiovasculare i osteoporoza (a se vedea 35.Reglatorii homeostaziei minerale osoase) n amenoreea prin insuficien estrogenic ca i n sngerrile uterine anormale din cadrul ciclurilor anovulatorii se recomand administrarea unui estrogen asociat cu un progestativ n cure ciclice.. Estrogenii pot fi utili i n cazuri selecionate de neoplazii hormonodependente (cancerul de prostat). Estrogenii provoac grea, anorexie, diaree, cefalee, iritabilitate, depresie, cretere n greutate, tensiune mamar, cloasm, modificarea libido-ului, candidoz vaginal. La brbat estrogenii pot provoca scderea libidoului, ginecomastie, atrofie testicular. n caz de tratament prelungit cu doze mari, pot aprea reacii adverse grave care impun uneori ntreruperea tratamentului: tromboflebite, tromboembolii, accidente coronariene i cerebrovasculare, afectare hepatic cu creterea valorilor bilirubinemiei, transaminazelor i fosfatazei alcaline. Tratamentul ndelungat cu estrogeni provoac hiperplazie a endometrului cu sngerri uterine i risc de carcinom endometrial. Estrogenii sunt contraindicai n timpul sarcinii, mai ales n primul trimestru, deoarece pot provoca malformaii la nivelul tractului genital, inimii i membrelor; sunt contraindicai i n perioada de alptare. Trebuie evitai n bolile hepatice severe , n caz de antecedente tromboembolice, tulburri cerebrovasculare, valvulopatii, hipertensiune arterial, cancer mamar, sngerri genitale nediagnosticate. Cefaleea sever, tulburrile oculare, creterea presiunii arteriale impun oprirea medicaiei. Estrogenii nu trebuie folosii la bolnavii cu porfirie (deoarece stimuleaz sinteza porfirinelor). Administrarea concomitent de inductoare enzimatice - barbiturice, rifampicin,

fenitoin - scade eficacitatea tratamentului estrogenic prin accelerarea metabolizrii hormonilor. Estrogenii folosii terapeutic cuprind: steroizi naturali estradiol, estron, estriol; steroizi sintetici derivai de estradiol etinilestradiol, mestranol; steroizi sintetici derivai de stilben dietilstilbestrol, dienestrol, hexestrol, benzestrol, clorotrianisen. Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Administrat ca medicament se absoarbe repede din tractul digestiv i este rapid metabolizat hepatic. Se utilizeaz n tulburrile de menopauz, pentru tratamentul vaginitei atrofice sau n cancerul de prostat. Estriolul este un estrogen natural activ ndeosebi la nivelul vaginului. Se administreaz oral, n injecii intramusculare sau n aplicaii locale. Este avantajos pentru combaterea tulburrilor trofice vulvovaginale, n menopauz sau dup castrare. Estrona, hormon natural, are proprieti asemntoare estradiolului. Se folosete n injecii intramusculare sau n aplicaii locale (la nivelul vaginului). Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului, este activ pe cale oral. Este inactivat lent n ficat i alte esuturi spre deosebire de hormonul natural. Se utilizeaz ca tratament de substituie la menopauz, n menometroragii severe. Etinilestradiolul intr n compoziia a numeroase preparate estro-progestative. Mestranolul se transform n organism n etinilestradiol. Se folosete n preparate care asociaz estrogeni cu progestative. Dietilstilbestrolul este un compus de sintez nesteroidic, asemntor steric cu estradiolul. Inactivat lent n ficat, este foarte eficace pe cale oral. Reaciile adverse sunt frecvente. Dac se administreaz n cursul sarcinii favorizeaz dezvoltarea tumorilor estrogeno-dependente, ndeosebi a cancerului vaginal la feii de sex feminin. Este recomandat n principal n cancerul de prostat. Fosfestrol, dietilstilbestrol fosfat, formeaz n organism dietilstilbestrol. Este folosit pentru tratamentul cancerului de prostat. Hexestrolul, estrogen de sintez nrudit cu dietilstilbestrolul, are proprieti asemntoare. Este eficace pe cale oral, potena este mai mic, este ceva mai bine suportat. Clorotrianisenul, compus nesteroidic de sintez, are efect estrogenic relativ slab. Se depoziteaz n esutul adipos i are efect de lung durat. Se administreaz oral n tratamentul cancerului de prostat i n tulburrile de menopauz.

32.2. Progestativele

Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormon indispensabil pentru nidare i meninerea sarcinii. Progesteronul este secretat de corpul galben ovarian i de

ctre placent i n cantiti mici de corticosuprarenal i testicul. Se formeaz pornind de la colesterol i este precursor pentru estrogeni, androgeni i corticosteroizi. Secreia ovarian are caracter ciclic: ncepe s creasc imediat naintea ovulaiei sub influena hormonului luteinizant (LH), atinge un maxim la mijlocul fazei luteale, care se menine circa 5 zile, apoi scade mult n ultimele 2 zile naintea debutului menstruaiei. Dac femeia rmne nsrcinat corpul galben continu s secrete hormonul timp de 4-6 sptmni, dup care activitatea secretorie este preluat de ctre placent, crescnd progresiv pn la natere. Progesteronul secretat de corpul galben determin transformarea secretorie a endometrului, devenit proliferativ sub aciunea estradiolului, mucoasa fiind favorabil nidrii. Se produce, de asemenea, ngroare i rarefierea glerei cervicale. Creterea temperaturii corpului (cu 0,5C), ncepnd de la jumtatea ciclului pn la nceperea menstruaiei, se datorete tot progesteronului. Nidarea i meninerea sarcinii depind de secreia progesteronului, la nceput de ctre corpul galben, apoi de ctre placent. Volumul uterului crete, se mrete coninutul miometrului n acizi nucleici, glicogen, lipide i colagen; de asemenea, este mpiedicat efectul ocitocic al oxitocinei. La nivelul glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii. Insuficiena luteal n primele sptmni de sarcin determin avortul, care poate fi evitat prin administrarea hormonului. n continuare, riscul pierderii sarcinii prin deficit de progesteron scade, datorit producerii hormonului n cantiti mari de ctre placent. Progesteronul acioneaz asupra unor receptori nucleari. Ptruns n celul, se leag de o protein specific din citosol. Complexul activ format se fixeaz pe o anumit poriune de ADN i se comport ca factor de transcripie, modulnd expresia unor gene. Progesteronul are i aciune antiestrogenic manifestat prin micorarea proliferrii endometriale, scderea secreiei glandelor endocervicale, transformarea epiteliului vaginal. Injectarea de progesteron inhib creterea folicular i ovulaia. Antagonismul fa de estrogeni se realizeaz prin scderea cantitii de receptori estrogenici, sinteza unor produi care scad reactivitatea celular la estrogeni i favorizarea inactivrii metabolice a estrogenilor. Progesteronul are aciuni metabolice multiple: stimuleaz lipoproteinlipaza i favorizeaz depunerea grsimilor; provoac scderea nivelului plasmatic al HDL, creterea insulinemiei i favorizeaz depunerea glicogenului, scade nivelul plasmatic al unor aminoacizi i mrete azoturia, favorizeaz excreia renal a sodiului (mpiedicnd competitiv aciunea tubular a aldosteronului), ceea ce determin secreia reactiv de aldosteron, scade PCO2 n sngele arterial (prin sensibilizarea centrului respirator la bioxidul de carbon). Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv n administrare oral, deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Este indicat ocazional pentru tratamentul sngerrilor uterine disfuncionale prin insuficien luteal. Progestativele de sintez, care au nlocuit practic progesteronul n terapeutic, au molecula derivat de la pregnan sau de la estran. Derivaii de pregnan au activitate progestativ i antiestrogenic marcat i pot inhiba ovulaia. Derivaii de estran au activitate progestativ i antiestrogenic mai slabe dar inhib marcat eliberarea de hormon luteinizant i ovulaia. Progestativele de sintez au i efecte androgenice slabe. Progestativele de sintez sunt active pe cale oral. Indicaia principal este contracepia hormonal. De asemenea, sunt larg folosite, n

asociaie cu un estrogen, ca terapie substitutiv n postmenopauz i pentru a reduce riscurile tratamentului estrogenic ndelungat. Se mai folosesc pentru tratamentul menometroragiilor funcionale care survin mai ales la fetele tinere naintea instalrii ciclurilor ovulatorii regulate sau la femei naintea menopauzei i care se datoresc hiperplaziei uterine sub influena continu a estrogenilor, n condiiile insuficienei secreiei de progesteron. Tratamentul progestativ urmrete oprirea sngerrii, evitarea recurenelor i regularizarea ciclurilor. n endometrioze dozele mari de progestative, administrate ndelungat, realizeaz frecvent atenuarea simptomelor i permit fertilizarea n circa 50% din cazuri. n cancerul endometrial recurent sau metastatic doze mari de progestativ determin ameliorarea simptomatic la jumtate din bolnave. Beneficii paliative pot fi obinute n cancerul de sn i n cancerul renal. Anumite progestative, administrate n primul trimestru de sarcin, pot fi utile n cazuri selecionate de avort habitual prin deficit dovedit de progesteron. Hidroxiprogesteronul caproat are proprieti asemntoare progesteronului, dar efectul este prelungit se menine circa 10 zile n condiiile injectrii intramusculare. Este recomandat n tulburrile menstruale prin insuficien luteinic sau pentru prevenirea avortului habitual. Gestonorona caproat este un progestativ de sintez derivat de 17 alfahidroxiprogesteron, cu efect marcat i durabil. Nu are aciune androgenic i estrogenic. Este folosit ca tratament adjuvant n cancerul endometrial. Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folosit sub form de acetat, este un progestativ activ cu aciune antiestrogenic moderat; inhib marcat ovulaia, are aciune androgenic slab dar relevant clinic. Este eficace pe cale oral. Epurarea se face prin catabolizare hepatic lent. Este unul dintre cele mai folosite progestative n menometroragiile funcionale la adolescente sau n condiiile ciclurilor anovulatorii prin insuficienta stimulare a ovarului de ctre hipofiz. Se mai poate utiliza n cancerul endometrial i n endometrioz. Medroxiprogesteronul acetat, ca i alte progestative cu aciune androgenic, este contraindicat n timpul sarcinii. Clormadinona, derivat de pregnan, are proprieti progestative marcate, aciune antiestrogenic i inhibitoare a ovulaiei moderate i efecte androgenice slabe. Se administreaz pe cale intern n tulburrile ginecologice datorate insuficienei luteinice absolute sau relative. Nu trebuie folosit n timpul sarcinii. Megestrolul, compus nrudit cu clormadinona, este un progestativ eficace pe cale oral folosit n cancerul endometrial. Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhib eliberarea de gonadotrofine hipofizare i ovulaia. Se administreaz pe cale oral, fiind folosit n scop contraceptiv, n asociaie cu un estrogen, precum i pentru tratamentul menometroragiilor. Levonorgestrelul i noretinodrelul, progestative de sintez derivate de 19nortestosteron, au proprieti asemntoare noretisteronului, fiind inhibitori puternici ai secreiei de gonadotrofine i ai ovulaiei. Intr n compoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive. Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprieti asemntoare noretisteronului. Are activitate progestativ, antiestrogenic i androgenic slab. Scade secreia de hormon luteinizant. Se utilizeaz n tratamentul sngerrilor uterine funcionale i al altor afeciuni ginecologice caracterizate prin insuficien luteinic, n

endometrioz i ca tratament complementar n formele avansate de cancer de endometru. Nu trebuie folosit n timpul sarcinii. Linestrenolul derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestative moderate, efecte estrogenice, antiestrogenice i androgenice slabe, inhib ovulaia. Intr n compoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive; se folosete i n insuficiena luteal i endometrioz. Sarcina constituie o contraindicaie. Desogestrelul, norgestimatul i gestodenul sunt progestative derivate de 19nortestosteron nrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de aciuni androgenice. Intr n compoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive. Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprieti asemntoare progesteronului. n plus, stimuleaz secreia placentar de oxitocinaz, mrind nivelul seric al acestei enzime, care inactiveaz oxitocina. Este utilizat n caz de avort habitual. Ca reacii adverse, progestativele de sintez provoac, rareori, grea, vrsturi, epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasm, cretere ponderal, seboree, acnee, hipercolesterolemie, stri depresive, mai frecvente cnd se folosesc doze mari. n condiiile folosirii sub form de asociaii estroprogestative contraceptive orale se pot produce modificarea nefavorabil a lipoproteinelor plasmatice i creteri ale presiunii arteriale. Atunci cnd sunt utilizate singure, pentru meninerea endometrului, pot genera sngerri uterine, neregulate, iar oprirea tratamentului este urmat de o hemoragie de privaie. Folosirea n hemoragiile uterine nu este permis fr un diagnostic precis al acestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecte androgenice, pot provoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeile nsrcinate poate determina virilizarea ftului feminin i malformaii genitale la ftul masculin sau feminin. De aceea, n timpul sarcinii folosirea progestativelor cu aciune androgenic este contraindicat, iar celelalte progestative nu trebuie recomandate dect dac pericolul de avort este datorat cu certitudine insuficienei progesteronului endogen. O alt contraindicaie este insuficiena hepatic grav (considernd rolul ficatului n epurarea progestativelor). Pentru noretisteron i ali steroizi 17-alchilsubstituii, au fost semnalate cteva cazuri de icter colestatic.

32.3. Steroizii androgeni

Steroizii hormonali androgeni sunt secretai de testicul i, n msur mic, de ovar i de corticosuprarenal. Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaz i este secretat de ctre celulele interstiiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prin intermediul progesteronului i androstendionei. Circul legat de o globulin care leag hormoni sexuali (SHBG), de transcortin (globulina care fixeaz hidrocortizonul) i de o albumin. nainte de pubertate secreia de testosteron este minim. La femei, ovarul produce mici cantiti de testosteron. n timpul sarcinii concentraia plasmatic crete

progresiv ajungnd, la termen, la nivelul celei de la brbai i revenind la normal dup 12 sptmni de la natere. n unele esuturi extraglandulare, testosteronul este aromatizat, transformndu-se n estradiol, proces responsabil de sinteza estrogenului la femeile n menopauz i la brbai; de asemenea, explic unele efecte estrogenice ale testosteronului folosit ca medicament (de exemplul ginecomastia). n afara testosteronului, ali steroizi cu activitate androgenic, comparativ slab, sunt androstendiona, androstandiona, androsteronul i dehidroepiandrosteronul, compui cu structur 17-cetonic. Steroidogeneza testicular este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare. Hormonul luteinizant (LH) este n acelai timp stimulant al celulelor interstiiale testiculare (ICSH), crescnd formarea androgenilor. Hormonul foliculostimulant (FSH) are, de asemenea, oarecare aciune de stimulare a secreiei de testosteron i favorizeaz aciunea hormonului luteinizant. La rndul su, testosteronul, n cantiti mari, suprim secreia de gonadotrofine. Testosteronul i ali androgeni provoac dou categorii principale de efecte: virilizante i anabolizante. Testosteronul, care ncepe s fie secretat n cantiti mari la pubertate (sub influena LH), provoac maturarea organelor genitale masculine i dezvoltarea caracterelor sexuale secundare caracteristice. Se produce creterea organelor genitale externe i a prostatei, creterea i distribuirea de tip masculin a prului, modificarea laringelui cu ngroarea vocii, dezvoltarea musculaturii de tip masculin, maturarea oaselor cu creterea n lungime, apoi nchiderea epifizelor, cu oprirea creterii. Este stimulat creterea i activitatea secretorie a glandelor sebacee i uneori apare o acnee caracteristic. Comportamentul sexual al brbailor, vigoarea fizic sunt de asemenea n legtur cu secreia androgenilor. Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul muchilor striai i al oaselor. n afara dezvoltrii muchilor n cadrul caracterelor sexuale secundare masculine, testosteronul i ali steroizi nrudii determin mrirea masei musculare a adultului. Acest efect este favorizat de exerciiul muscular intens i prelungit, aa cum a fost dovedit la atlei. Hormonul uureaz fixarea calciului n oase, probabil datorit dezvoltrii matricei proteice osteoide; este posibil i micorarea reactivitii esutului osos la hormonul paratiroidian. Metabolic, se produce o retenie de azot, potasiu i fosfat, crete anabolismul proteic i scade catabolismul aminoacizilor. Testosteronul i ali androgeni stimuleaz hematopoieza, ndeosebi eritropoieza. Efectul se datorete stimulrii formrii de eritropoietin. Este de asemenea favorizat leucopoieza i formarea trombocitelor. Testosteronul acioneaz la nivelul organelor genitale masculine mai ales sub form de dihidrotestosteron, care se formeaz local. Glandele pilo-sebacee sunt capabile s foloseasc un precursor 17-cetonic androstendiona, care este slab activ, dar se transform n testosteron, apoi n dihidrotestosteron. La nivelul muchilor striai i mduvei hematopoietice, testosteronul este activ ca atare i sub forma unor metabolii diferii de dihidrotestosteron. n hipotalamus i hipofiz este posibil ca metabolitul activ s fie un estrogen format din testosteron. Testosteronul i ali steroizi androgenici i anabolizani acioneaz asupra unor receptori nucleari specifici. Afinitatea pentru receptori este mare i legarea este mai stabil pentru dihidrotestosteron, n comparaie cu testosteronul. Complexul activ format

cu receptorul se leag de ADN i se comport ca factor de transcripie, determinnd creterea sintezei de ARN i de proteine specifice importante pentru funciile testosteronului diferenierea i maturarea sexual, spermatogeneza, reglarea secreiei gonadotropinice. Testosteronul i ali steroizi androgeni sunt indicai pentru aciunile virilizant i anabolizant, n primul rnd n scopul corectrii hipogonadismului masculin. n hipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenic stimuleaz procesul de dezvoltare a caracterelor sexuale secundare i a libidoului. La copiii cu hipopituitarism androgenii se adaug tratamentului numai la pubertate, ncepnd cu doze mici, care se cresc progresiv. n hipogonadismul dobndit, la adult, tratamentul androgenic permite normalizarea caracterelor sexuale i a libidoului. Androgenii n doze mari sunt indicai n cancerul de sn hormonodependent la femeia n premenopauz, mai ales n caz de recuren sau metastaz. Sunt de preferat compui sintetici cu proprieti androgenice relativ slabe inclusiv steroizi anabolizani i cu efect de scurt durat. Anumii steroizi nrudii cu testosteronul, care au predominant proprieti anabolizante, se folosesc n situaiile clinice caracterizate prin bilan azotat negativ, datorit carenei, consumului exagerat sau pierderii de proteine. Tratamentul androgenic i anabolizant poate realiza beneficii i n osteoporoz, eventual asociat estrogenilor. Steroizii androgeni i anabolizani administrai n doze mari timp ndelungat sunt utili n tratamentul hipoplaziilor i aplaziilor mduvei hematopoietice, n anemia din boala canceroas, limfoame i leucemie, n anemia insuficienei renale cronice, ca i n anemiile hemolitice cronice. Efectele androgenilor n sfera sexual pot avea consecine nedorite. La femei se produc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee, ngroarea vocii, hirsutism, mai rar calviie temporal sau difuz, creterea libidoului, tulburri menstruale, chiar amenoree (prin inhibarea secreiei de gonadotrofine), hipertrofia clitorisului, dezvoltarea musculaturii. Brbaii se plng uneori de priapism, mai ales la nceputul tratamentului. Administrarea ndelungat determin diminuarea spermatogenezei (secundar micorrii stimulului gonadotrofinic); ntreruperea medicaiei poate fi urmat de micorarea potenei sexuale (prin insuficiena testosteronului endogen). La brbaii n vrst se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, care apare uneori la brbai (mai ales n prezena insuficienei hepatice) sau la biei, este atribuit formrii de estradiol. La copii exist riscul opririi creterii. Bieii pot prezenta o dezvoltare sexual precoce. La fetie, administrarea de androgeni n primii ani de via poate provoca modificri profunde ale procesului de maturare a centrilor nervoi, care comand i regleaz dezvoltarea sexual fiziologic. n timpul sarcinii androgenii pot provoca virilizarea ftului feminin. Favorizeaz retenia hidrosalin, iar la dozele mari pot aprea edeme. La bolnavele cu cancer de sn, ca i la persoanele care stau la pat timp ndelungat, androgenii pot produce o cretere a calcemiei, care impune oprirea tratamentului. Testosteronul are aciuni virilizante i anabolizante intense. Este puin folosit ca atare, din cauza cineticii sale neprielnice cnd este injectat intramuscular se absoarbe, se metabolizeaz i se elimin repede (timpul de njumtire este de 10-20 minute), iar cnd se administreaz oral este inactivat, n majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentru tratamentul hipogonadismului masculin este avantajoas folosirea sub form de implant subcutanat care asigur nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Exist, de

asemenea, un preparat de eliberare transdermic, care conine 15 mg testosteron. Aplicat pe pielea scrotului, furnizeaz circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore. Esterii testosteronului la gruparea 17-OH acetat, propionat, enantat, cipionat, fenilacetat, fenilpropionat sunt mai puin polari, avnd un tranzit mai lent n organism. Injectai intramuscular n soluie uleioas, se absorb cu ncetul, avnd aciune prelungit. Testosteronul propionat se injecteaz intramuscular n hipogonadism i n cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaz intramuscular n hipogonadism, n cancerul de sn la femeie i n aplazia medular. Testosteronul enantat este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizeaz n hipogonadism, n cancerul de sn al femeii i n aplazia medular. Testosteronul undecilat administrat oral, se absoarbe predominant n cile limfatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se folosete n administrare oral prntru tratamentul hipogonadismului masculin. Metiltestosteronul este mai puin activ dect preparatele injectabile de testosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaz pe cale oral sau perlingual n tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de sn. Poate provoca icter colestatic. Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are o poten de 5 ori mai mare dect acesta. Nu formeaz estradiol n organism. Se ztilizeaz pentru tratamentul hipogonadismului i ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter colestatic. Mesterolona derivatul 1 alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ dect testosteronul. Deprim mai puin spermatogeneza, nu formeaz estradiol i nu inhib secreia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismului masculin, mai ales n prezena oligospermiei. Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Are proprieti androgenice i progestative slabe. Inhib secreia hipofizar de gonadotrofine. Principala indicaie este endometrioza, danazolul determinnd inactivitatea i atrofia esutului endometrial normal i ectopic. Danazolul este utilizat i pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem angioneurotic ereditar deoarece favorizeaz sinteza hepatic a unei proteine inhibitoare a primei componente a complementului, corectnd tulburarea metabolic generatoare a crizelor de angioedem. Reaciile adverse sunt frecvente, dar: cretere ponderal, edeme, micorarea snilor, piele gras i acnee, hirsutism, ngroarea vocii, modificri de libido, bufeuri, cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocnd creterea enzimelor serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea ftului feminin, de aceea tratamentul este incompatibil cu sarcina. Nu se administreaz n timpul alptrii. Sngerrile uterine nediagnosticate, insuficiena hepatic, renal sau cardiac marcate reprezint contraindicaii. naintea nceperii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclus posibilitatea cancerului de sn.

32.4. Antiestrogenii

Medicamentele din aceast grup antagonizeaz specific estrogenii i determin o cretere a secreiei de gonadotrofine. Ele acioneaz antagonist competitiv cu estrogenii fa de receptorii specifici de la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar i din celulele cancerului de sn la femeie. Se folosesc pentru tratamentul amenoreei i pentru inducerea ovulaiei, n scopul fertilizrii. De asemenea, pot fi utile n cazuri selecionate de cancer mamar. Clomifenul provoac mrirea ovarului, induce ovulaia i permite fertilizarea. O cur de tratament provoac o singur ovulaie, de aceea trebuie repetat pn la obinerea sarcinii. n condiiile n care sistemul hipotalmo-hipofizo-ovarian este funcional, clomifenul induce ovulaia la circa 80% din femeile cu tulburri de ovulaie, iar sarcina survine la jumtate din acestea. Clomifenul acioneaz ca agonist parial, mpiedicnd stimularea receptorilor hipotalamici specifici de ctre estrogenii endogeni (care se comport ca agoniti deplini). Consecutiv crete secreia de gonadotropine hipofizare i este stimulat funcia ovarului. Antagonismul competitiv se exercit i la nivelul celulelor cancerului de sn. Indicaia principal const n inducerea fertilitii, cnd ovulaia lipsete dar funcia hipofizei este pstrat. Tratamentul se face obligatoriu dup un diagnostic precis i oblig la un control strict, medical i biologic (dozri hormonale). Clomifenul este contraindicat la femeile nsrcinate; absena menstruaiei sub tratament oblig la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile de ovar (cu excepia ovaritei polichistice), cancerele organelor genitale, insuficiena ovarian reprezint alte contraindicaii. Medicamentul trebuie evitat n afeciunile hepatice. Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentul cancerului de sn metastatic, la femeie. Este eficace mai ales cnd tumora conine receptori estrogenici, situaie mai frecvent dup menopauz. Poate fi folosit i n perioada genital, dar rezultatele sunt mai slabe. Se administreaz oral. Provoac relativ frecvent reacii adverse. Aminoglutetimida mpiedic sinteza estrogenilor acionnd prin inhibarea aromatazei. Este folosit pentru tratamentul cancerului mamar metastatic la femeia n postmenopauz. Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit ca medicaie adjuvant la femeile cu cancer de sn.

32.5. Antiprogestativele

Antagonitii progesteronului mpiedic aciunile hormonului la nivelul uterului, importante pentru nidare i dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul. Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, acioneaz ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor progesteronului i glucocorticoizilor.

Blocarea receptorilor progesteronului are consecine luteolitice la 80% din femeile crora li s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale. Aciunea antiprogestativ poate fi utilizat pentru provocarea avortului n primul trimestru de sarcin; asocierea de prostaglandin E1, introdus intravaginal n scopul nmuierii colului i stimulrii contraciilor uterine, crete proporia avortului la 95%. Acest procedeu abortiv de nceput de sarcin este eficace i puin nociv. Mifepristona poate fi util i pentru inducerea avortului n trimestrul II de sarcin. Reaciile adverse care pot fi produse de asociaia mifepriston-prostaglandin sunt: grea, vom, dureri abdominale, ameeli, astenie, sngerri uterine. Mifepristona este utilizat ca anticoncepional, inclusiv pentru contracepia postcoital, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicaii sunt endometrioza, leiomioamele, cancerul de sn i alte cancere care conin receptori pentru progesteron i glucocorticoizi, sindromul Cushing.

32.6. Antiandrogenii

n afara antagonitilor fiziologici ai testosteronului estrogenii i progesteronul efectele hormonului androgen pot fi mpiedicate prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor specifici. Ciproterona acetat este un derivat de clormadinon (progestativ de sintez) cu activitate antiandrogenic marcat i proprieti progestative; inhib secreia de gonadotropine, cu scderea consecutiv a nivelului plasmatic al testosteronului. Aciunea antiandrogenic se realizeaz prin blocarea competitiv a receptorilor dihidrotestosteronului. Ciproterona este util la brbai pentru combaterea deviaiilor sexuale cu hipersexualitate i a sexualitii psihopatice de natur hormonal, provocnd scderea libidoului i a capacitii funcionale sexuale. O alt indicaie este cancerul de prostat la bolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficace sau nu sunt suportate, ca i pentru a mpiedica unele efecte ale analogilor antagoniti ai gonadorelinei. La femeie, ciproterona este uneori indicat pentru combaterea fenomenelor de virilizare, ca hirsutismul excesiv, alopecia androgenic, formele severe de acnee i seboree. n caz de hirsutism, creterea prului diminueaz dup 4-5 luni de tratament, iar prul epilat nu mai apare. Pentru aceast indicaie se recomand doze mici n asociaie cu un estrogen (exist combinaii fixe de ciproteron i etinilestradiol care au i proprieti contraceptive). La biei se folosete n caz de pubertate precoce idiopatic. mpiedic dezvoltarea sexual precoce, micoreaz impulsurile sexuale i permite dezvoltarea somatic normal. Ca efect nedorit, ciproterona inhib spermatogeneza, cu oligospermie, chiar azoospermie consecutive, reversibile doar dup cteva luni de la oprirea tratamentului. De asemenea, uneori se dezvolt o ginecomastie. Unii bolnavi se plng de adinamie. La femei pot aprea tulburri menstruale sau amenoree.

Ciproterona este contraindicat la femeia nsrcinat, deoarece mpiedic dezvoltarea organelor genitale externe i poate feminiza ftul masculin; din acelai motiv utilizarea trebuie evitat la femeile n perioada de activitate genital. Flutamida o anilid substituit, are efect antiandrogenic asemntor celui al ciproteronei. Se folosete n cancerul de prostat, n asociaie cu analogi ai gonadorelinei. Administrat pe cale general provoac frecvent ginecomastie i poate afecta toxic ficatul. Finasterida mpiedic formarea dihidrotestosteronului acionnd prin inhibarea 5reductazei. Este util pentru tratamentul medical al adenomului de prostat. Eficacitatea se evideniaz lent uneori dup 6 luni i const n micorarea volumului prostatei i, n oarecare msur, ameliorarea simptomatologiei. Asocierea cu un alfa-blocant poate realiza beneficii suplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate scderea libidoului, reducerea volumului ejaculrii, impoten, ginecomastie. Folosirea la bolnavii cu cancer de prostat trebuie evitat, deoarece medicamentul poate diminua nivelul seric al markerilor specifici. Finasterida este prezent n sperm i poate fi cauz de malformaii genitale la copiii rezultai din contactul sexual cu brbai sub tratament; aceasta face necesar folosirea de mijloace contraceptive de ctre partener.

32.7. Gonadotropinele i gonadorelina

Gonadotropinele i gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotropinelor) stimuleaz dezvoltarea i funcia ovarelor i a testiculelor. Sunt indicate, n principal, pentru tratamentul strilor de hipogonadism de origine hipotalamo-hipofizar.

32.7.1. Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structur glicoproteic cu rol important n reglarea funciei ovariene i testiculare. Hormonul foliculostimulant (FSH) i hormonul luteinizant (LH) sunt secretai de adenohipofiz; gonadotrofina corionic este secretat de placent. Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni i, mpreun cu hormonul luteinizant, stimuleaz sinteza i secreia estrogenilor de ctre celulele foliculare. Hormonul luteinizant declaneaz ovulaia, induce formarea corpului galben i stimuleaz sinteza i secreia progesteronului de ctre celulele luteinice. Gondotrofina corionic are predominant aciune de tip LH, favoriznd meninerea corpului galben i secreia progesteronului pn n luna a 3-a a sarcinii cnd secreia de hormoni sexuali feminini este preluat de placent. La brbai, hormonul

foliculostimulant stimuleaz gametogeneza iar hormonul luteinizant stimuleaz producerea i secreia de testosteron de ctre celulele interstiiale hormon stimulant al celulelor interstiiale (ICSH). Efectele asupra gonadelor se datoresc fixrii de receptorii specifici, urmat de activarea adenilat ciclazei i creterea consecutiv a cantitii de adenilat ciclic la nivelul celulelor int din ovar i testicul. Secreia hipofizar de gonadotrofine este controlat stimulator de ctre hipotalmus, prin intermediul unui hormon eliberator specific gonadorelina (LH/FSH-RH). Estradiolul i testosteronul exercit o aciune inhibitoare asupra secreiei hipotalamice de gonadorelin. Gonadotrofina uman de menopauz (HMG) este obinut din urina femeilor la menopauz, perioad cnd se elimin cantiti mari de gonadotropine din cauza lipsei aciunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina este un preparat de gonadotrofin uman de menopauz, care const ntr-un amestec de FSH i LH, cu predominana aciunii foliculostimulante. Urofolitropina un alt extract din urina de menopauz, are practic numai aciune foliculostimulant. Gonadotrofina corionic se obine din urina de femeie gravid, la care placenta secret cantiti mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip au activitate luteinizant. Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentul sterilitii. La femeie favorizeaz dezvoltarea foliculului ovarian, ovulaia i nidarea, la brbat stimuleaz spermatogeneza i producerea de testosteron. Gonadotropinele sunt utilizate i pentru pregtirea femeilor sterile n vederea fertilizrii in vitro sau pentru tratamentul amenoreei la bolnavele cu amenoree sau cicluri anovulatorii asociate cu galactoree sau hirsutism. Gonadotropinele sunt indicate la brbai pentru tratamentul hipogonadismului prin hipopituitarism i la bieii cu criptorhidism, mai ales bilateral. Gonadotrofinele pot provoca reacii adverse severe. Pericolul principal decurge din stimularea excesiv a ovarelor, n condiii de supradozare, cu eliminarea n urin a unei cantiti mari de estrogen i pregnandiol i mrirea volumului ovarelor, care devin dureroase, cu formare de chisturi foliculinice sau luteale. Exist riscul rupturii de ovar, care impune intervenia chirurgical de urgen.

32.7.2. Gonadorelina i analogii si

Gonadorelina sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este o decapeptid produs la nivelul hipotalamusului. Preparatele folosite ca medicamente conin gonadorelin obinut prin sintez. Gonadorelina controleaz producerea i eliberarea gonadotropinelor hipofizare. Este secretat periodic de hipotalamus asigurnd eliberarea ritmic a gonadotrofinelor de ctre hipofiz hormonul foliculo-stimulant (FSH) i hormonul luteinizant (LH) cu controlul secreiei de estrogeni i progesteroni i meninerea ciclurilor menstruale ovulatorii. Administrarea continu de gonadorelin determin reducerea secreiei de hormoni sexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza sczut de proteine

receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei. Gonadorelina se leag de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrofe, stimulnd procesul de biosintez a gonadotropinelor. Cnd este utilizat ca medicament, gonadorelina stimuleaz secreia de gonadotropine i poate provoca ovulaia. n acest scop, gonadorelina se folosete la femeile cu amenoree i infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic i ovare multifoliculare. Gonadorelina este indicat i pentru diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolescenii cu pubertate ntrziat. Analogii gonadorelinei obinui prin sintez au o poten superioar i efect mai durabil, datorit afinitii mai mari pentru receptori i stabilitii moleculare. Se folosesc ca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina, deslorelina, leuprorelina i triptorelina. Analogii gonadorelinei sunt utilizai la bolnavii cu cancer de prostat, inhibnd secreia de androgeni, respectiv provocnd o castrare biochimic. Alte indicaii sunt endometrioza i pubertatea precoce. Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale, dispareunie, osteoporoz. n cancerul de prostat, n primele 2-3 sptmni de tratament se poate produce exacerbarea durerilor osoase (datorit creterii trectoare a secreiei de testosteron). La femei, tratamentul prelungit mai mult de 6 luni nu este recomandabil din cauza riscului mare de osteoporoz.