Sunteți pe pagina 1din 12

43.

Diureticele

Medicamentele diuretice sunt substane capabile s creasc procesul de formare a urinii mrind n acest fel diureza. Unitatea morfofuncional a rinichiului responsabil pentru procesul de formare a urinii este nefronul situat n cea mai mare parte a sa n corticala rinichiului cu excepia ansei Henle i tubului colector care trec din cortical n medulara renal, ceea ce are implicaii asupra funcionalitii acestei structuri. Formarea urinii debuteaz prin procesul de filtrare glomerular n urma cruia ia natere urina primar n capsula Bowman. Se apreciaz c urina primar are aproximativ compoziia plasmei deproteinizate i c filtreaz glomerular circa 180 l de urin primar n 24 de ore (dac nmulim clearance-ul creatininei endogene cu numrul de minute dintr-o zi rezult: 120 ml/min x 1440 min/24 h =172 800 ml/24 de ore). n continuare urina primar este supus unui foarte intens proces de reabsorbie tubular, n special a sodiului i apei, astfel nct n final diureza este n jur de 1,5 l pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primar filtrat glomerular. La definitivarea urinii particip de asemenea procese de secreie tubular. Reabsorbia tubular const n principiu n trecerea ionilor de Na + i a apei din lumenul tubular n lichidul interstiial peritubular. Aceast reabsorbie se face de-a lungul nefronului prin mai multe mecanisme diferite din punct de vedere al localizrii, al modului de funcionare i al sensibilitii la medicamente. Exist mecanisme pasive i mecanisme active. Unele din aceste mecanisme sunt de tip simport, presupunnd trecerea unor perechi de ioni. Altele sunt de tip antiport, presupunnd schimburi ionice. n principiu, reabsorbia ionilor de Na+ se face n 2 etape. ntr-o prim etap ionii de Na + traverseaz membrana luminal a celulei tubulare trecnd din lumenul tubular n citoplasma celulei tubulare. n cea de-a doua etap ionii de Na+ traverseaz membrana bazal a celulei tubulare trecnd din citoplasma acesteia n lichidul interstiial peritubular. Exist i posibilitatea reabsorbiei prin spaiul intercelular (paracelular), dar probabil c acest proces este de mai mic importan. Cea de-a doua etap de traversare a membranei bazale a celulei tubulare de ctre ionii de Na+ este realizat de Na+/K+-ATP-aza membranar sau pompa de Na+/K+ care n mod normal scoate ionii de Na+ din celul. Aceast pomp ionic este foarte activ pe toat lungimea tubului renal i poate fi inhibat prin digitalice. n anumite condiii experimentale digitalicele cresc diureza prin acest mecanism. Prima etap, de traversare a membranei luminale a celulei tubulare de ctre ionii de Na+, se face prin mai multe mecanisme. Procesul de reabsorbie a ionilor de Na + debuteaz la nivelul tubului contort proximal unde se reabsorb aproximativ 70% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbii tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb n principal pasiv sub influena gradientului electrochimic transmembranar. Ionii de Na+ astfel reabsorbii atrag echivalentul electrochimic de Cl-, iar NaCl atrage echivalentul osmotic de ap. Aceasta

face ca la nivelul tubului contort proximal s existe o reabsorbie izoosmotic a srii i apei. Urina care ajunge la debutul ansei Henle descendente este mult mai puin din punct de vedre cantitativ, dar are aceeai osmolaritate cu urina din capsula Bowman. Alte procese prin care se reabsorb ionii de Na+ la nivelul tubului contort proximal sunt prin schimb cu ionii de H+ i prin mecanisme simport cuplai cu anioni organici, cu glucoz, sau cu anioni fosfat, dar aceste procese sunt de mai mic intensitate dect reabsorbia pasiv a sodiului. Un al doilea proces intens de reabsorbie a ionilor de Na+ are loc la nivelul poriunii ascendente a ansei Henlse unde se reabsorb aproximativ 25% din totalitatea ionilor de sodiu reabsorbii tubular. La acest nivel ionii de Na + se reabsorb prin 2 mecanisme simport, unul care presupune reabsorbia a grupe de cte patru ioni, un ion de Na+, un ion de K+ i 2 ioni de Cl-, care funcioneaz pe tot parcursul ansei Henle ascendente, i altul care presupune reabsorbia unui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl-, care funcioneaz n poriunea terminal a ansei Henle ascendente. Epiteliul ansei Henle este ns impermeabil pentru ap, astfel nct, la acest nivel, are loc o reabsorbie a srii fr ap. Sarea trece din lumenul ansei Henle ascendente n medulara renal unde realizeaz un mediu hiperosmolar, iar din medulara renal ionii de Na+ pot trece n continuare n segmentul descendent al ansei Henle. Aceasta face ca pe parcursul ansei Henle descendente concentraia urinii s creasc spre vrful ansei, iar pe parcusrul ansei Henle ascendente concentraia urinii s scad spre baza ansei. La vrful ansei Henle ascendente concentraia urinii este mai mare dect n capsula Bowman, motiv pentru care acest segment se mai numete i segment de concentrare a urinii, iar la baza ansei Henle ascedente concentraia urinii este mai mic dect n capsula Bowman, motiv pentru care aceast poriune se mai numete i segment de diluare sau de diluie a urinii. Ultimul proces de reabsorbie a ionilor de Na+ are loc la nivelul tubului contort distal unde se reabsorb restul de 5% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbii tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb n principal prin schimb cu ioni de K + sau cu ioni de H+. Aceste schimburi ionice sunt controlate de aldosteron, care favorizeaz reabsorbia sodiului i retenia acestuia n organism. n ceea ce privete schimbul sodiu/hidrogen, ionii de H + necesari acestui schimb provin din disocierea acidului carbonic care, la rndul su, se formeaz din bioxid de carbon i ap sub influena anhidrazei carbonice. De asemenea, aceste schimburi sunt cu att mai intense cu ct concentraia ionilor de Na + n lumenul tubului contort distal este mai mare. Din tubul contort distal urina ajunge n tubul colector, care ptrunde n medulara renal. n poriunea medular a tubului colector exist o important diferen de osmolaritate ntre lumenul tubului colector i medulara renal hiperosmolar ca urmare a activitii ansei Henle. Aceasta determin o reabsorbie a apei fr sare care are drept consecin definitivarea compoziiei urinii finale. Permeabilitatea epiteliului tubului colector pentru ap este controlat de hormonul antidiuretic (ADH) numit i vasopresin. Lipsa acestui hormon determin eliminarea unor cantiti foarte mari de urin apoas, hipoosmolar, n cadrul bolii numit diabet insipid. n principiu este posibil creterea procesului de formare a urinii prin 2 mecanisme fie prin creterea filtrrii glomerulare, fie prin scderea reabsorbiei tubulare. Avnd n vedere c se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primar, rezult c medicamentele care cresc filtrarea glomerular vor avea un efect diuretic mult mai slab dect medicamentele care inhib reabsorbia tubular. Pe de alt parte creterea filtrrii glomerulare va determina n principal o diurez apoas, pe ct vreme inhibarea reabsorbiei tubulare va determina creterea eliminrii urinare att a apei ct i a srii. Medicamentele diuretice care cresc eliminarea de ap i sare sunt uneori numite diuretice saluretice. Creterea filtrrii glomerulare este posibil n principal prin ingestia unor cantiti crescute de ap sau prin administrarea de medicamente vasodilatatoare. Ingestia de ap determin o cretere modest a diurezei cu eliminarea unei urini apoase. Aceasta este

uneori util terapeutic, spre exemplu n anumite infecii urinare, n calculoze renale, sau pentru a preveni precipitarea la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai puin hidrosolubile (de exemplu sulfamide). Se poate administra ap ca atare sau sub forma diferitelor aa-zise ceaiuri diuretice (spre exemplu ceai din mtase de porumb, ceai din cozi de ciree, etc.). n ceea ce privete creterea filtrrii glomerulare cu medicamente vasodilatatoare aceasta are drept rezultat o cretere modest a diurezei. Cel mai adesea medicamentele vasodilatatoare se administreaz pentru alte indicaii, dar se obine i un efect diuretic asociat efectului vasodilatator. Aceste medicamente nu sunt folosite n scop pur diuretic i nici nu sunt incluse n mod obinuit n grupa medicamentelor diuretice. Astfel, pot crete diureza unele antihipertensive vasodilatatoare, unele medicamente utilizate n tratamentul unor boli vasculo-spastice, teofilina, cafeina, etc. Medicamentele diuretice care influeneaz reabsorbia tubular a sodiului acioneaz prin inhibarea diferitelor procese de reabsorbie a ionilor de Na + din lumenul tubular n citoplasma celulei tubulare. n principiu efectul acestor diuretice este cu att mai intens cu ct acioneaz mai prococe pe traiectul tubului renal, avnd n vedere c procesul de reabsorbie tubular este mult mai intens la debutul tubului renal i mult mai puin intens spre sfritul acestuia (sodiul se reabsoarbe 70% n tubul contort proximal, 25% n segmentul ascendent al ansei Henle i 5% n tubul contort distal). O prim grup din aceste medicamente inhib procesul simport de reabsorbie a grupelor de 4 ioni formate din un ion de Na+, un ion de K+ i doi ioni de Cl-, care funcioneaz pe parcursul ntregii poriuni ascendente a ansei Henle. La acest nivel se reabsorb aproximativ 25% din totalul ionilor de sodiu reabsorbii tubular astfel nct aceste medicamente au un efect diuretic foarte intens. Ele cresc foarte mult eliminarea urinar de sare i ap. Deoarece acioneaz pe tot parcursul ansei Henle ascendente ele mai sunt numite i diuretice de ans. Tot la nivelul ansei Henle ascendente, dar n segmentul de diluie al acesteia acioneaz o alt grup de medicamente diuretice, numite diuretice tiazidice, care inhib mecanismul simport de transport al unui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl-. mpiedicnd reabsorbia srii, tiazidele vor determina de asemenea o cretere a eliminrii urinare de sare i ap, dar efectul tiazidelor va fi mai mic dect efectul diureticelor de ans deoarece ele acioneaz mai tardiv de-a lungul nefronului. Pn s apuce s acioneze tiazidele s-au reabsorbit deja aproximativ 90% din ionii de sodiu. n fine diureticele tiazidice inhib procesul de diluare a urinii astfel nct, spre deosebire de diureticele de ans, ele determin o diurez cu urin hiperosmolar. Ambele tipuri de diuretice, i diureticele de ans i diureticele tiazidice, cresc concentraia ionilor de sodiu n lumenul tubului contort distal ceea ce accelereaz schimburile Na+/K+ i Na+/H+. Aceasta determin o cretere a eliminrii urinare a ionilor de K+ i a ionilor de H+, creterea eliminrii urinare a ionilor de H+ avnd drept consecin acidifierea urinii. Exist i unele diuretice care inhib schimburilor Na +/K+. Acestea sunt numite de obicei diuretice antialdosteronice. Unele din aceste diuretice blocheaz receptorii pentru aldosteron, cum este spironolactona, altele acioneaz invers aldosteronului, cum sunt triamterenul i amiloridul. n ambele cazuri este inhibat reabsorbia tubular a sodiului i este sczut eliminarea urinar a potasiului. Scderea reabsorbiei tubulare a sodiului are drept consecin creterea diurezei. Efectul diuretic al acestor medicamente este ns slab deoarece la nivelul tubului contort distal, unde acioneaz ele, se reabsorb numai aproximativ 5% din ionii de sodiu. mpiedicarea eliminrii urinare a potasiului poate determina ns creterea cantitii totale de potasiu din organism. Tot la nivelul tubului contort distal acioneaz de asemenea diureticele care inhib anhidraza carbonic, cum este acetazolamida. Inhibarea anhidrazei carbonice scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon i ap i, prin aceasta, scade disponibilul de

ioni de H+ pentru schimburile Na+/H+ care au loc n principal la nivelul tubului contort distal (dei se produc i la nivelul tubului contort proximal). Consecutiv, are loc o scdere a reabsorbiei tubulare a sodiului i o scdere a secreiei tubulare de ioni de H+. Scderea reabsorbiei ionilor de Na+ are drept consecin creterea diurezei, dar efectul diuretic este slab deoarece aceste medicamente acioneaz tardiv pe parcursul nefronului iar schimburile Na+/H+ sunt probabil mai puin importante cantitativ dect alte schimburi ionice. Scderea eliminrii urinare a ionilor de H+ va avea drept consecin alcalinizarea urinii. n fine, o ultim modalitate prin care pot aciona diureticele este prin mecanism osmotic. Unele substane hiperosmolare cum ar fi spre exemplu manitolul, filtreaz glomerular, nu se reabsorb tubular i se elimin ca atare prin urin mpreun cu echivalentul lor osmotic de ap. Probabil c efectul lor osmotic se exercit pe tot traiectul nefronului dar este de ateptat s fie maxim la nivelul tubului colector unde atenueaz diferenele de osmolaritate ntre lumenul tubului colector i medulara renal. Prin mecanismul lor de aciune diureticele intervin n mod activ asupra echilibrului hidroelectrolitic i, n oarecare msur, i acido-bazic al organismului, consecinele fiind variabile n funcie de condiiile patologice n care se administreaz i de alte variabile. n ceea ce privete echilibrul hidric medicamentele diuretice determin ntotdeauna creterea, mai mare sau mai mic, a cantitii de ap eliminat din organism. Aceasta va avea drept consecin creterea osmolaritii sngelui, iar creterea presiunii osmotice a sngelui va determina o migrare a apei dinspre esuturi ctre patul vascular, fenomen extrem de favorabil n rezorbia edemelor. Tratamentul edemelor reprezint una din cele mai importante indicaii ale medicaiei diuretice. Practic diureticele sunt indicate n tratamentul tuturor formelor de edem, edeme cardiace, hepatice sau renale, cu excepia edemului inflamator. De asemenea, creterea eliminrii urinare a apei poate determina scderea volemiei i eventual a tensiunii arteriale. Scderea tensiunii arteriale prin scderea volemiei este evident n cazul diureticelor cu efect rapid i intens i este util pentru tratamentul urgenelor hipertensive. Aceast scdere brusc a tensiunii arteriale produs de diureticele cu efect rapid i intens poate fi ns uneori neplcut resimit de bolnav sub forma unor stri de lein sau neputere. Scderea brusc a volemiei i, implicit a presiunii hidrostatice a sngelui, asociat creterii presiunii coloidosmotice a sngelui face din diureticele cu efect rapid i intens medicamente foarte eficace n tratamentul edemului pulmonar acut. De asemenea, scderea volemiei produs de medicamentele diuretice scade ntoarcerea venoas a sngelui la inim ceea ce uureaz munca inimii, fenomen foarte util la bolnavii cu insuficien cardiac, mai ales n diminuarea dispneei caracteristice acestor bolnavi. Insuficiena cardiac reprezint, alturi de edeme i hipertensiunea arterial, o alt indicaie major a medicamentelor diuretice. Pe de alt parte ns hemoconcentraia produs de diuretice administrate n doze mari i eventual pe perioade lungi de timp poate favoriza trombozele vasculare. n situaii extreme, administrarea unor doze excesive de diuretice poate produce stri de deshidratare care poate merge pn la fenomene de letargie cu dispariia turgorului tegumentar. Referitor la echilibrul electrolitic cel mai frecvent implicai sunt ionii de sodiu i mai ales de potasiu. Practic toate diureticele cresc eliminarea urinar a sodiului. Acesta este un fenomen util la bolnavii cu edeme, la bolnavii cu insuficien cardiac i la bolnavii cu hipertensiune arterial. Sodiul este indiscutabil important n patogenia hipertensiunii arteriale, avnd n vedere c, practic ntotdeuna, scderea cantitii de sodiu din organism determin scderea valorilor tensiunii arteriale. Probabil c efectul antihipertensiv pe termen lung al diureticelor se datoreaz n primul rnd scderii cantitii totale de sodiu din organism. n cazuri extreme ns se poate ajunge la fenomene de pierderi acute sau cronice de sodiu. Pierderea acut de sodiu poate aprea n urma unei salureze abundente, provocat de diuretice cu aciune intens la bolnavii cu regim hiposodat. Ea se caracterizeaz prin somnolen, chiar letargie, hipotensiune arterial, turgor sczut, natremie normal, uneori

valori crescute ale ureei i creatininei serice. Pierderea cronic de sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu diet restrictiv. Ea se manifest prin somnolen i hipotensiune arterial iar natremia este sczut. Pentru corectare n ambele cazuri este necesar liberalizarea dietei, la nevoie suplimentarea clorurii de sodiu. n ceea ce privete potasiul unele diuretice cum sunt diureticele de ans i tizidele, cresc eliminarea urinar a potasiului ceea ce poate avea drept conscin producere de hipopotasemie (hipokaliemie). Ea se manifest prin slbiciune muscular, parestezii, hiporeflexie, somnolen, anorexie, grea, constipaie, modificri electrocardiografice relativ caracteristice (subdenivelare de segment ST, unde T aplatizate sau inversate, eventual apariia de unde U) i chiar aritmii ectopice. Hipokaliemia este mai frecvent i mai grav n cazul diureticelor de ans, care au un efect mai intens, dect n cazul tiazidelor, care au un efect moderat, i este mai frecvent la debutul tratamentului cnd efectul diuretic este n general mai intens. De asemenea, poate fi agravat de diverse patologii asociate, cum ar fi de pild, diareea care determin i ea pierderi de potasiu din organism. Tratamentul const n suplimentarea aportului n potasiu. Se poate recomanda iniial creterea aportului alimentar prin consumul de alimente vegetale care sunt n general bogate n potasiu, administrarea de clorur de potasiu sub form de aliment ca aa-numita sare fr sodiu, sau clorur de potasiu ca medicament, spre exemplu sub form de comprimate (este preferabil s fie dizolvate n ap nainte de administrare pentru a nu irita mucoasa gastric). n cazul unui tratament discontinuu cu diuretice este probabil de dorit s se administreze clorura de potasiu n zilele n care nu se administreaz diureticul pentru a favoriza reinerea ei n organism. Exist ns i unele diuretice care mpiedic eliminarea potasiului din organism aa cum sunt diureticele antialdosteronice. Aceste diuretice pot determina fenomene de hiperpotasemie. Riscul este mare la bolnavii care asociaz mai multe diuretice antialdosteronice, dac diureticele antialdosteronice se asociaz cu clorur de potasiu i la bolnavii cu insuficien renal. Hiperpotasemia se poate manifesta prin stare de slbiciune muscular, parestezii, hiporeflexie, hipotensiune arterial, modificri electrocardiografice caracteristice (unde P joase, complexe QRS lrgite, unde T nalte), bradicardie, n cazuri severe chiar fibrilaie ventricular i oprirea cordului. Tratamentul const n administrarea de perfuzii cu bicarbonat de sodiu, glucoz (asociat cu insulin pentru a nu crete glicemia) i gluconat de calciu, substane care probabil favorizeaz ptrunderea potasiului n interiorul celulelor. La nevoie se poate recurge la hemodializ. Ali electrolii sunt influenai variabil de diuretice. Excreia urinar a calciului este crescut de ctre diureticele de ans, putnd fi cauz de fenomene de hipocalcemie, dar este sczut de diureticele tiazidice. Clorul este de regul sczut n organism de diuretice. Excreia clorului este n general crescut de diuretice, apreciindu-se c, de regul, cantitatea de clor eliminat urinar este egal suma cantitilor de sodiu i potasiu eliminate, dac aceste cantiti se exprim n miliechivaleni. Diureticele sunt de asemenea n msur s influeneze echilibrul acido-bazic prin influenarea excreiei ionilor de hidrogen. Diureticele de ans, prin accelerarea schimburilor Na+/H+ la nivelul tubului contort distal, cresc eliminarea urinar a ionilor de hidrogen acidifiind urina, ceea ce n cazuri extreme poate conduce la stri de alcaloz sistemic. De obicei, este o alcaloz hipocloremic asociat cu hipopotasemie deoarece apare la doze care determin i creterea eliminrilor urinare de potasiu i clor. Inhibitoarele anhidrazei carbonice, invers, scad excreia urinar a ionilor de H + producnd alcalinizarea urinii, ceea ce, n situaii extreme, poate fi cauz de acidoz sistemic. Dac se administreaz n mod regulat pe intervale relativ lungi de timp efectul diureticelor de ans i al tiazidelor poate diminua sau chiar s dispar. Aceast autolimitare n timp a efectului diuretic este datorat creterii compensatorii a reabsorbiei tubulare a sodiului, n bun msur prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. n aceste condiii efectul diureticelor de ans i al tiazidelor crete considerabil dac se asociaz

diuretice antialdosteronice pentru a combate hiperaldosteronismul secundar. Asocierea diureticelor de ans sau tiazidelor cu diuretice antialdosteronice ofer de asemenea avantajul diminurii considerabile a riscurilor legate de dezechilibrele potasiului n organism. Diureticele de ans i tiazidele tind s scad potasemia pe cnd diureticele antialdosteronice tind s o creasc compensator. O alt modalitate de evitare a hiperaldosteronismului secundar este considerat administrarea discontinu a diureticelor. Se apreciaz n general c o pauz de 1-2 zile este n msur s readuc secreia de aldosteron la valori normale. n acest sens exist numeroase scheme terapeutice de administrare discontinu a diureticelor aplicate n funcie de situaia clinic. Se pot administra diureticele, spre exemplu, de 2 ori pe sptmn, o zi da una nu, sau 5 zile pe sptmn cu 2 zile de pauz. Aceast administrare discontinu, n special de 2 ori pe sptmn, ofer n plus i o cretere a aderenei bolnavului la tratament prin comoditatea administrrii, ceea ce poate fi extrem de util n unele boli care necesit tratamente de foarte lung durat, cum este spre exemplu hipertensiunea arterial.. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele diuretice de obicei se absorb bine din tubul digestiv, cu excepia diureticelor osmotice. Se elimin din organism pe cale urinar astfel nct pot realiza concentraii active n lumenul tubului renal i astfel s acioneze asupra polului luminal al celulei tubulare. Timpul de njumtire este variabil de la un medicament la altul dar, de obicei, insuficiena renal ngreuneaz eliminarea medicamentului din organism.

43.1. Diureticele de ans

Diureticele de ans sunt medicamente care inhib reabsorbia srii fr ap la nivelul ntregii poriuni ascendente a ansei Henle inhibnd mecanismul de transport al grupelor de 4 ioni Na+K+/2Cl-. Medicamentul prototip al acestei grupe este furosemidul. Furosemidul este un diuretic al crui efect este foarte intens, se produce cu o laten scurt i este de durat scurt. Urina eliminat sub efectul acestor medicamente este hipoton, bogat n sodiu, potasiu, clor i calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doz obinuit de furosemid de 40 mg administrat pe cale oral, la un bolnav hidratat normal, poate crete de 5 ori volumul urinar i cantitatea ionilor de sodiu i clor eliminai prin urin n decurs de 4 ore. n prezena edemelor diureza poate crete pn la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Efectul crete cu doza dup o relaie doz/efect al crei grafic are o pant abrupt, i pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra n doze cuprinse ntre 20 mg i 2 g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai n cazurile care rspund foarte greu la medicament, altfel putnd produce grave dezechilibre hidroelectrolitice i chiar colaps. Efectul medicamentului ncepe la 20-60 de minute dup administrarea oral i la 3-15 minute dup administrarea intravenoas, este maxim dup 2-3 ore n cazul administrrii orale i dup 15-30 de minute n cazul administrrii intravenoase i dureaz aproximativ 4-6 ore dup administrarea oral i 2-5 ore dup administrarea intravenoas. De asemenea efectul diuretic al furosemidului se menine i n stadii avansate de insuficien renal, apreciindu-se c acesta este nc prezent la bolnavii al cror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este posibil ca aceast eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficien renal avansat s fie corelat cu faptul c medicamentul crete fluxul plasmatic renal. Nu

se cunoate exact mecanismul prin care se produce acest fenomen dar el pare s implice unele prostaglandine i are o oarecare importan n producerea efectului diuretic n ansamblul su. Astfel medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhib sinteza de prostaglandine, scad uor efectul diuretic al furosemidului. Efectul diuretic foarte intens i foarte rapid al furosemidului administrat intravenos face ca medicamentul s scad brusc volemia i tensiunea arterial ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgenelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prim alegere pentru tratamentul crizei hipertensive. De asemenea, efectul su rapid i intens permite utilizarea furosemidului administrat intravenos pentru tratamentul edemului pulmonar acut. n aceast condiie patologic medicamentul determin brusc scderea presiunii hidrostatice n capilarele pulmonare i creterea presiunii coloid osmotice a sngelui prin hemoconcentraie, ceea ce are drept consecin rezorbia revrsatului alveolar caracteristic edemului pulmonar acut. Se apreciaz uneori c furosemidul este mai eficace dect digoxina administrat intravenos n tratamentul edemului pulmonar acut. Totui, de obicei, cele dou medicamente se asociaz n tratamentul edemului pulmonar acut (dar nu n aceeai sering) dac nu exsit contraargumente pentru digoxin (spre exemplu, edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoz mitral nu rspunde practic la digoxin, ci numai la furosemid). Adminstrat pe cale oral efectul furosemidului este mai puin brutal. Totui, uneori poate produce scderi uoare ale tensiunii arteriale resimite de bolnav sub forma unor stri de lein sau de neputere care uneori apar dup fiecare doz n cursul unui tratament cronic. i n cazul administrrii orale furosemidul determin ns o scdere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaz lent, dup 2-4 sptmni de tratament, i este probabil datorat n principal scderii cantitii de sodiu din organim. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale oral s fie unul din medicamentele antihipertensive de prim alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de prim intenie, n formele uoare de hipertensiune arterial, sau n diverse asociaii antihipertensive, n formele moderate i severe de boal. De asemenea furosemidul este indicat n tratamentul tuturor formelor de edem, cu excepia edemului inflamator. Este util n tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar n stadii avansate de insuficien renal. Bolnavii cu insuficien renal necesit uneori doze mari de furosemid ns, iar n situaii de insuficien renal acut se poate administra chiar n perfuzie intravenoas n tentativa de a fora reluarea diurezei. O alt indicaie major a furosemidului o reprezint tratamentul insuficienei cardiace cronice. n aceast situaie acioneaz probabil prin depleia organismului n sodiu i scderea volemiei cu micorarea ntoarcerii venoase astfel nct scade munca inimii, ameliornd astfel manifestrile insuficienei cardiace, n special edemele periferice i dispneea. n fine furosemidul poate fi util uneori n tratamentul unor intoxicaii medicamentoase cnd, prin creterea diurezei, poate grbi eliminarea toxicului din organism (cu condiia ca toxicul s se elimine din organism prin excreie urinar). Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ans, s prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecvent iar uneori poate fi grav. La bolnavii cu insuficien cardiac, hipopotasemia poate agrava o intoxicaie digitalic (furosemidul nu se administreaz n intoxicaia digitalic). Frecvent furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar n potasiu, uneori fiind necesar chiar administrarea de clorur de potasiu ca medicament. La bolnavii n tratament discontinuu cu furosemid, dac se impune administrarea de clorur de potasiu, este de preferat ca aceasta s se administreze n zilele n care nu se administreaz furosemid. Este de preferat msurarea periodic a potasemiei la bolnavii n tratament cronic cu furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este

posibil, spre exemplu, scderea calcemiei i agravarea unei eventuale tetanii latente. Foarte rar furosemidul poate determina de asemenea creterea uricemiei (dar extrem de rar determin gut), sau a glicemiei. O reacie advers caracteristic furosemidului o reprezint producerea unei surditi trectoare sau definitive. Aceasta apare ns foarte rar i numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficien renal, care, pe de o parte necesit doze mari de furosemid, pe de alt parte elimin mai greu furosemidul din organism. Totui, se impune pruden n asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Furosemidul se utilizeaz cel mai adesea ca tratament de urgen pentru edemul pulmonar acut i pentru criza hipertensiv, cnd se administreaz pe cale intravenoas, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiune arterial sau insuficien cardiac. n tratamentul cronic al edemelor, insuficienei cardiace sau hipertensiunii arteriale se prefer de obicei diureticele cu eficacitate moderat, de tipul tiazidelor, care sunt n general mai bine suportate. Se apeleaz la furosemid cel mai adesea atunci cnd eficacitatea diureticelor cu activitate moderat nu este suficient sau cnd bolnavii prezint contraindicaii pentru diureticele cu eficacitate moderat. Dozele obinuite de furosemid sunt de 20 mg pentru o dat pe cale intravenoas sau 40 mg pentru o dat pe cale oral. La nevoie aceste doze se cresc ns pn la obinerea rspunsului terapeutic scontat. n cazuri extreme de insuficien renal sever se poate ajunge pn la 1-2 g furosemid pe zi administrate n perfuzie intravenoas. n principiu disfunciile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de mrimea dozei. La doze mari crete ns semnificativ riscul de surditate. Administrarea regulat, fr pauze, poate determina diminuarea intensitii efectului diuretic n principal prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. Asocierea de diuretice antialdosteronice crete semnificativ efectul diuretic al furosemidului i micoreaz riscul dezechilibrelor potasiului. De obicei ns aceast asociere se evit, n principal datorit costurilor mari ale diureticelor antialdosteronice. Alte diuretice de ans au efecte foarte asemntoare furosemidului i sunt mai puin utilizate. Ele difer de furosemid n special prin poten, care poate s varieze foarte mult, cum este cazul bumetanidului care are o poten de 40 de ori mai mare dect a furosemidului, dar nu prin intensitatea de aciune. Timpul de njumtire este aproximativ acelai pentru toate diureticele de ans, de regul ntre 0,3 i 1,5 ore, i implicit durata efectului este comparabil, cu excepia torsemidului care are un timp de njumtire lung de pn la 6 ore i implicit o durat de aciune lung. Unul din cele mai folosite diuretice de ans, dup furosemid, este acidul etacrinic care are o poten de aproximativ 0,7 din potena furosemidului (aproximativ asemntoare furosemidului) i un timp de njumtire, i implicit o durat a efectului, de asemenea asemntoare furosemidului.

43.2. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structur de sulfonamide benzotiadiazinice, care inhib reabsorbia srii fr ap la nivelul segmentului de diluie al ansei Henle ascendente, inhibnd mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Ele au un efect diuretic moderat, care se instaleaz cu o laten relativ mare i persist pe o perioad relativ lung de timp. Urina eliminat sub efectul acestor medicamente este hiperosmolar sau cu osmolaritate normal, bogat n sodiu, potasiu,

clor, dar srac n calciu, iar pH-ul urinar este acid pentru dozele mici i alcalin pentru dozele mari. Hiperosmolaritatea urinii eliminate sub efectul tiazidelor se explic prin inhibarea procesului de diluie la nivelul poriunii terminale a ansei Henle ascendente. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na +/H+ n tubul contort distal ca urmare a creterii concentraiei ionilor de sodiu n lumenul tubular (la fel ca n cazul diureticelor de ans), dar la doze mari tiazidele inhib anhidraza carbonic, ceea ce explic alcalinizarea urinii produs de aceste doze (tiazidele au aprut ca urmare a eforturilor de a dezvolta inhibitoare ale anhidrazei carbonice cu mare poten diuretic). Tiazidele difer ntre ele din punct de vedere al potenei i al duratei efectului dar nu difer din punct de vedere al intensitii de aciune. O doz obinuit de tiazide administrat pe cale oral, la un bolnav hidratat normal, poate crete de 3 ori volumul urinar i cantitatea ionilor de sodiu i clor eliminai prin urin. Efectul medicamentului ncepe la 1-2 ore de la administrare i se menine 8-12 ore n funcie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult n condiii de insuficien renal apreciindu-se c dispare la un clearance al creatininei endogene mai mic de 30 ml/min., posibil prin scderea filtrrii glomerulare, iar insuficiena renal se poate chiar agrava. Efectul moderat i instalat relativ lent face ca tiazidele s nu poat fi utilizate ca tratament de urgen. n administrare cronic ns ele sunt medicamente utile n tratamentul edemelor cardiace, renale, sau hepatice, al insuficienei cardiace sau al hipertensiunii arteriale cronice, situaii n care intervin practic asemntor diureticelor de ans. n insuficiena cardiac i, mai ales n hipertensiunea arterial, are probabil importan i faptul c tiazidele prezint un efect vasodilatator musculotrop. Acest efect vasodilatator pare s fie un efect de clas al tiazidelor dar este foarte variabil de la o tiazid la alta n raport cu efectul diuretic. Pentru hidroclorotiazid este considerat slab la dozele diuretice, pe cnd pentru diazoxid este extrem de intens la doze la care efectul diuretic practic nu se manifest. n afara acestor indicaii tipice pentru un diuretic, tiazidele pot fi utile i pentru alte indicaii particulare. Scderea eliminrii urinare a calciului permite utilizarea tiazidelor pentru profilaxia calculozei renale calcice recurente. Faptul c inhib procesul de diluare a urinii i determin eliminarea unei urini hiperosmolare, permite utilizarea acestor diuretice ca adjuvani n tratamentul diabetului insipid. La fel cu diureticele de ans i tiazidele pot produce fenomene de hipopotasemie ns de obicei acestea apar mai rar i sunt de intensitate mai slab. n ceea ce privete homeostazia calciului, aceasta este influenat de tiazide invers dect n cazul diureticelor de ans. Tiazidele pot crete calcemia. Scderea tensiunii anteriale produs de tiazide se instaleaz ntotdeauna lent, n general n 2-4 sptmni de tratament, probabil n primul rnd ca urmare a spolierii organismului n sodiu, astfel nct, spre deosebire de diureticele de ans, tiazidele nu produc fenomene de hipovolemie cu hipotensiune arterial acut i stri de lein sau de neputere. n schimb, tiazidele pot crete uricemia, agravnd starea bolnavilor cu gut, pot crete glicemia, agravnd starea bolnavilor diabetici, i, dup cum s-a artat mai sus, nu sunt eficace la bolnavii cu insuficien renal i pot chiar s agraveze insuficiena renal. n general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate dect diureticele de ans, astfel nct sunt considerate diureticele de prim alegere pentru tratamentul edemelor, insuficienei cardiace i hipertensiunii arteriale comparativ cu diureticele de ans (n tratamentul diabetului insipid i calculozei renale calcice recurente, comparaia tiazidelor cu diureticele de ans nu i are rostul). De regul, se apeleaz la diuretice de ans numai n urgene (criz hipertensiv, edem pulmonar acut), dac tiazidele s-au dovedit nesatisfctoare prin severitatea bolii, sau dac bolnavul prezint contraindicaii pentru tiazide (gut, diabet zaharat, insuficien renal). n caz de eficacitate necorespunztoare exist i posibilitatea asocierii diureticelor tiazidice cu diuretice de ans. Efectul asocierii lor este probabil cel puin aditiv, cele dou grupe de medicamente inhibnd cele dou

mecanisme simport de reabsorbie a srii fr ap la nivelul ansei Henle ascendente, mecanismul de reabsorbie a grupelor de 4 ioni Na+K+/2Cl- n cazul diureticelor de ans i mecanismul de reabsorbie a grupelor de 2 ioni Na +/Cl- n cazul tiazidelor. La fel ca n cazul diureticelor de ans, efectul diureticelor tiazidice poate s scad n timp prin apariia fenomenelor de hiperaldosteronism secundar. n aceste condiii, asocierea tiazidelor cu diuretice antialdosteronice poate crete semnificativ efectul diuretic. Apare de asemenea logic i tripla asociere de medicamente diuretice tiazide, diuretice de ans, diuretice antialdosteronice. De obicei, ns, secvenialitatea evoluiei tratamentului diuretic n funcie de eficacitatea acestuia comport 3 etape. ntr-o prim etap se administreaz un diuretic tiazidic, ntr-o a doua etap se nlocuiete diureticul tiazidic cu un diuretic de ans, de obicei furosemid, iar ntr-o a treia etap se asociaz un diuretic antialdosteronic, de obicei spironolacton, la furosemid. Asocierile diureticelor tiazidice cu diuretice antialdosteronice sau cu diuretice de ans sunt puin utilizate n practica terapeutic curent. Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix) care are ca unitate de doz 25 mg, efectul ncepe dup o or de la administrare este maxim dup 2-4 ore i se menine 8-12 ore. O alt tiazid relativ frecvent folosit este butizida care are ca unitate de doz 5 mg, avnd deci poten mai mare, restul parametrilor fiind aceiai ca n cazul hidroclorotiazidei. Ciclotiazida i politiazida au un efect prelungit n jur de 24 de ore. n ultima vreme au aprut o serie de medicamente diuretice a cror structur chimic nu este tiazidic dar care au toate proprietile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de aciune. Aceste medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic, iar alteori sunt considerate pur i simplu tiazide, dei au alt structur chimic. Principala lor diferen farmacologic fa de tiazidele adevrate este durata lung a efectului diuretic la care se adaug, uneori, un efect vasodilatator mai intens dect al tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida .a., a cror durat de aciune este mai lung de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat n tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale att prin durata lung a efectului ct i prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru indapamid se consider spre exemplu c la dozele obinuite (2,5 mg) acioneaz n hipertensiunea arterial n principal prin vasodilataie i numai la doze mai mari, impuse de evoluia bolii, se adaug un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

43.3. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care inhib reabsorbia ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau hidrogen, la nivelul tubului contort distal. Ele au un efect diuretic slab, care se instaleaz cu o laten foarte mare i persist pe o perioad foarte lung de timp. Urina eliminat sub efectul acestor medicamente este bogat n sodiu i clor, dar srac n potasiu, iar pH-ul urinar este alcalin. Efectul diuretic este slab, se instaleaz cu o laten de 3-4 zile i persist 2-3 zile. Intensitatea efectului diuretic al acestor medicamente crete ns semnificativ n cazul creterii cantitii de aldosteron din organism. Unele din aceste diuretice blocheaz receptorii pentru aldosteron, acionnd ca antagoniti competitivi ai aldosteronului cruia i inhib n acest fel activitatea. Ele nu au

efect n lipsa aldosteronului dar efectul lor crete foarte mult cu creterea cantitii de aldosteron din organism. Astfel este spironolactona. Alte diuretice din acest grup, cum sunt triamterenul i amiloridul au efect invers aldosteronului. La nivelul tubului contort distal reabsoria sodiului se face prin traversarea membranei polului luminal al celulei tubulare de ctre ionii de sodiu, prin intermediul unor canale ionice pentru sodiu, sub influena gradientului electrochimic transmembranar. Acest influx pasiv de sodiu modific potenialul electric transmembranar de asemenea natur (depolarizeaz parial celula tubular) nct favorizeat efluxul ionilor de potasiu i de hidrogen, n acest fel avnd loc schimburile ionice ntre sodiu pe de o parte, i potasiu i hidrogen pe de alt parte. Triamterenul i amiloridul blocheaz aceste canale de sodiu ceea ce scade att reabsorbia tubular a sodiului, ct i eliminarea potenial-dependent a ionilor de potasiu i hidrogen. Efectul lor este slab n mod obinuit, este prezent i n lipsa aldosteronului, dar crete mult cu creterea cantitii de aldosteron din organism. Diureticele antialdosteronice se utilizeaz n cazul strilor de hiperaldosteronism. n hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizeaz n monoterapie i se prefer spironolactona. Hiperaldosteronismul secundar poate fi datorat unor anumite boli, cum ar fi ciroza hepatic sau sindromul nefrotic, fie poate fi dezvoltat de administrarea de diuretice de ans sau de diuretice tiazidice. n aceast situaie de obicei diureticele antialdosteronice se asociaz diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ans, n special furosemidului. Principala reacie advers produs de diureticele antialdosteronice este hiperpotasemia. Este mai frecvent dac aceste diuretice se asociaz ntre ele sau cu administrarea de clorur de potasiu. Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care se administreaz pe cale oral n doze de 10-50 mg pe zi de obicei repartizate n 1-4 prize. n afar de riscul de hiperpotasemie medicamentul poate produce rar ginecomastie i impoten sexual la brbai, sau tulburri menstruale la femei. Canrenoatul de potasiu poate fi considerat o form injectabil de spironolacton avnd exact aceleai proprieti cu aceasta. Triamterenul i amiloridul se comport similar spironolactonei avnd aceleai indicaii cu aceasta.

43.4. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhibnd anhidraza carbonic scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon i ap, ceea ce are drept consecin scderea disponibilului de ioni de hidrogen (produi prin disocierea acidului carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal i, n mai mic msur, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importana acestor schimburi este redus din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbii tubular), dar prin scderea eliminrii ionilor de H + crete pH-ul urinar, urina devenind alcalin. Acetazolamida se utilizezeaz puin ca diuretic. Este util n situaii selecionate n care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi util n criza acut de glaucom i uneori n tratamentul micului ru epileptic.

43.5. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substane coloid-osmotice care nu traverseaz pereii capilarelor sanguine n general (sunt reinute n patul vascular) dar filtreaz glomerular, nu se reabsorb tubular i se elimin ca atare prin urin mpreun cu echivalentul osmotic de ap. Probabil efectul maxim se exercit la nivelul tubului colector unde micoreaz diferena de presiune coloid-osmotic ntre lumenul tubului colector i medulara renal. Cel mai important medicament din aceast grup este manitolul. Administrat n perfuzie intravenoas el este reinut n patul vascular, unde prin creterea presiunii coloidosmotice a sngelui, extrage apa din esuturi fiind deosebit de util n reducerea unor edeme de mare importan, cum ar fi edemul cerebral, sau n reducerea presiunii intraoculare n criza de glaucom acut. Medicamentul filtreaz glomerular i reine echivalentul osmotic de ap n intreg tubul renal. Aceasta permite meninerea funcionalitii nefronilor n stadii avansate de insuficien renal acut. Prin acest mecanism manitolul mpiedic evoluia nefavorabil a bolnavilor cu insuficien renal acut. Totui, n caz de insuficien renal, medicamentul se elimin puin prin rinichi, rmnnd n patul vascular mpreun cu echivalentul osmotic de ap ceea ce crete semnificativ volemia, putnd fi cauz de hipertensiune arterial, decompensarea unei insuficiene cardiace, chiar edem pulmonar acut. Se administreaz de obicei la bolnavii cu edem cerebral, criz acut de glaucom, i necesit foarte mult pruden la bolnavii hipertensivi i la cei cu insuficien cardiac pe care o poate decompensa, inclusiv pn la declanarea unui edem pulmonar acut. La bolnavii cu insuficien renal acut previn agravarea bolii dar necesit mult pruden prin riscul crescut de hipertensiune arterial, decompensarea unei insuficiene cardiace chiar declanarea unui edem pulmonar acut. n afar de manitol se mai pot utiliza i alte diuretice osmotice cum ar fi ureea sau izosorbidul care au avantajul c se pot administra pe cale oral, dar efectul lor este mai lent i de intensitate mai mic.