Sunteți pe pagina 1din 49

67.

Chimioterapicele antimicrobiene

Agenii antimicrobieni au aciune toxic specific i selectiv asupra microroganismelor patogene (bacterii, rickettsii, fungi). Selectivitatea lor de aciune se datoreaz afinitii chimioterapicului fa de o anumit structur microbian, care trebuie s fie diferit de ceea ce exist n celulele macroorganismului. n plus, este necesar ca structura specific pentru acea specie bacterian s fie de mare importan, chiar vital, pentru supravieuirea microorganismului, astfel nct fixarea antimicrobianului s omoare microbul sau cel puin s-i inhibe multiplicarea. Natura a reuit s gseasc astfel de deosebiri fundamentale ntre specii i astzi exist substane antimicrobiene care acioneaz practic la orice nivel al organizrii bacteriilor (perete, membran, ribozomi, procese metabolice). Totui i omul a reuit s gseasc armele adecvate n lupta cu microbii. Astfel, conceptul de chimioterapice a fost introdus n 1903 de Paul Erlich, care i propune s obin un glon fermecat care s treac printre celulele organismului, s nu le influeneze, s gseasc microbii i s-i omoare. Chimioterapicele antimicrobiene pot fi mprite, oarecum artificial, n antibiotice, care sunt compui naturali, produi de microorganisme (mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces) i n chimioterapice de sintez, molecule imaginate de mintea omului. Spre deosebire de acestea, antisepticele i dezinfectantele sunt tot molecule cu proprieti antimicrobiene, dar aciunea lor este total neselectiv. Nu sunt gloane fermecate, ci gloane obinuite: distrug tot ce ntlnesc n cale, att microbii ct i celulele umane. Dac sunt mai puin agresive se folosesc pentru distrugerea microbilor de pe suprafeele corpurilor vii (pe mini, pe zona n care urmeaz a se practica incizia operatorie etc) i se numesc antiseptice. Astfel sunt: rezorcina, alcoolul etilic, tinctura de iod, acidul salicilic, apa oxigenat, permanganatul de potasiu, spunul etc. Dezinfectantele, din cauza toxicitii mult mai mari, se folosesc pentru distrugerea germenilor microbieni numai de pe obiecte (instrumente chirurgicale, mobilier de spital etc.). Din aceast categorie fac parte: fenolul, formaldehida, cloraminele etc. Unele antibiotice omoar bacteriile, de aceea se numesc bactericide. Acestea pot aciona n 2 feluri i anume s omoare toi germenii (att pe cei n repaus ct i pe cei n multiplicare) efect de tip bactericid absolut (aa acioneaz aminoglicozidele, polimixinele) sau s omoare doar germenii aflai n multiplicare, cu metabolism activ aciune de tip bactericid degenerativ (prezent la peniciline i cefalosporine). Aceste antibiotice bactericide sunt indicate n tratamentul unor boli grave i, mai ales, n situaii n care mijloacele de aprare natural ale organismului sunt deficitare. Alte antibiotice nu omoar microbii, ci doar le mpiedic multiplicarea, fiind bacteriostatice. Astfel acioneaz tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina. Aceste antibiotice sunt utile deoarece mpiedicndu-le multiplicarea, microbii pot fi mult mai uor distrui prin mijloacele de aprare proprii organismului gazd. Desigur c sunt indicate n infecii de gravitate mic sau medie, la persoane cu un sistem imun integru. Aceast mprire, n antibiotice bactericide i bacteriostatice, este relativ, nu absolut. Practic orice antibiotic la o concentraie mai mic este bacteriostatic. De asemenea, un antibiotic bacteriostatic poate avea un efect bactericid pentru anumite populaii microbiene (ex.

cloramfenicolul poate omor meningococii), iar alte antibiotice, cum ar fi eritromicina, sunt dificil de ncadrat ntr-o anumit grup efectul bactericid sau bacteriostatic fiind n funcie de doz i de microb. n principiu, un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, n funcie de efectul pe care l are la dozele obinuite folosite n terapeutic. n practica medical se izoleaz microbul care produce boala i, pentru antibioticul vizat, se determin concentraia minim bactericid (CMB) care reprezint concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismul ca i concentraia minim inhibitoare (CMI), care este concentraia cea mai mic de substan care inhib multiplicarea germenului. Raportul dintre aceste 2 valori (CMI/CMB) reprezint tolerana microbului respectiv la antibioticul cercetat. Tolerana depinde n primul rnd de tipul antibioticului: fa de antibioticele bactericide microbii au o toleran mic (CMB~CMI), pe cnd fa de cele bacteriostatice are toleran mare (CMB>CMI). Dar tolerana depinde i de tipul microbilor. Spre exemplu, stafilococii cu o toleran mare chiar fa de unele antibiotice bactericide (penicilina G). Mecanismul de aciune al chimioterapicelor antimicrobiene este ndreptat difereniat spre variatele niveluri de organizare ale bacteriilor. Astfel, se tie c la exteriorul corpului majoritatea bacteriilor prezint un perete celular, o structur de rezisten, un fel de armur care le permite s-i pstreze forma n mediul nconjurtor (a se vedea fig. nr.67.1). Bacteriile au aprut cu multe milioane de ani nainte, n oceanul planetar primitiv, n care mediul era hiperton. Ca o reminiscen a acelor vremuri, interiorul acestor microoganisme poate atinge presiuni osmotice foarte mari. Unele antibiotice, cum sunt penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, cicloserina, vancomicina mpiedic formarea peretelui bacteriilor. Ca urmare a acestui fapt, presiunea osmotic crescut a mediului intrabacterian atrage mari cantiti de ap n interiorul bacteriei, volumul ei crete foarte mult pn cnd membrana nu mai rezist i astfel microbul este distrus i se sparge. Aceste antibiotice sunt bactericide degenerative deoarece peretele bacteriilor se formeaz n faza de multiplicare a germenilor, astfel nct ele vor aciona numai n aceast faz. Trebuie subliniat c, dac mediul n care se afl bacteria este hiperton, aceasta nu este distrus, rmnnd sub form de protoplati sau sferoplati, care sunt forme de rezisten ale bacteriilor Gram-pozitiv, respectiv Gram-negativ. Fiind delimitate la exterior doar de o membran citoplasmic fragil, ntr-un mediu normoton se balonizeaz rapid i mor. Desigur c germenii aflai n repaus precum i cei lipsii de perete (mycoplasme) sunt rezisteni la aciunea de tip bactericid-degenerativ. De asemenea dac se mpiedic multiplicarea bacteriilor, se va mpiedica i aciunea acestor substane. Din aceste motive nu este bine s se asocieze antibioticele bactericide degenerative cu cele cu aciune bacteriostatic. Selectivitatea de aciune a antibioticelor din aceast grup este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu au perete. Neavnd i alte efecte, aceste antibiotice practic nu sunt toxice. Spre exemplu penicilinele sunt antibioticele cele mai puin toxice. Un adult poate suporta doze de pn la 100 000 000 U.I. penicilin G n 24 de ore, n condiiile n care majoritatea infeciilor cu microbi sensibili la penicilina G se trateaz cu doze de 1 600 000 U.I. pe 24 de ore. Sub peretele bacteriilor se gsete membrana celulei bacteriene. La acest nivel acioneaz antibioticele polienice (amfotericina B, nistatina), care au efect antifungic, sau polimixinele. Ele interacioneaz cu membrana celular, creia i modific permeabilitatea i n final o distrug, celula microbian pierznd componente importante ale citoplasmei, ceea ce are drept rezultat moartea bacteriei respective. Acest efect este de tip bactericid absolut, deoarece nu depinde de faptul c celula este sau nu n faza de multiplicare, membrana existnd tot timpul. Selectivitatea de aciune este in aceast situaie greu de asigurat, deoarece membran au toate celulele vii. Poate i din acest motiv antibioticele din aceast grup au cele mai multe i cele mai frecvente reacii adverse. Aceste antibiotice acioneaz practic numai asupra anumitor

microbi, a cror membran are o structur fosfolipidic particular, fa de care antibioticele respective au afinitate.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Alte antibiotice acioneaz n interiorul celulei bacteriene.

Unele acioneaz la nivelul ribozomilor, organite intracelulare specializate n sinteza proteinelor. Se leag reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi (componentele 50S sau 30S) i afecteaz sinteza proteinelor n perioada ct sunt legate de structurile respective. Nemaiputndu-i sintetiza bine proteinele, microbii nu vor mai putea s creasc i s se nmuleasc. Deci aceste antibiotice sunt bacteriostatice. Astfel acionaz tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina etc. Selectivitatea de aciune a acestor antibiotice este datorat faptului c structurile asupra crora acioneaz au o configuraie spaial deosebit, care se potrivete perfect cu cea a antibioticului i care este deosebit de configuraia n spaiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului. Mai exist un grup de antibiotice care acioneaz la nivelul ribozomilor, dar, spre deosebire de cele de mai sus, se leag ireversibil de anumite structuri proteice ale acestor organite i mpiedic definitiv sinteza proteinelor bacteriene. Celula, complet lipsit de proteine, moare. Efectul este deci bactericid i este de tip absolut pentru c, practic, nu are importan dac bacteriile sunt n faza de multiplicare sau nu. Totui, efectul este cu att mai intens cu ct metabolismul i, implicit, sinteza proteinelor este mai intens. Acest mecanism de aciune este caracteristic pentru antibioticele aminoglicozidice: streptomicina, kanamicina, gentamicina etc. Specificitatea de aciune este asigurat, de asemenea, de configuraia spaial particular a structurilor de care se leag antibioticele respective. n sfrit, alte antibiotice afecteaz metabolismul acizilor nucleici. Astfel, rifampicina inhib ARN-polimeraza ADN-dependent. Aceasta este o enzim de mare importan pentru metabolismul celular. Ea determin sinteza de acid ribonucleic (ARN) pe modelul acidului dezoxiribonucleic (ADN). Astfel ARN-ul copiaz codul genetic nscris n ADN. ARN-ul astfel format transmite mesajul genetic ribozomilor care vor sintetiza proteine specifice acestui mesaj. Intervenind n acest lan i blocndu-l, rifampicina tulbur profund metabolismul microbian avnd efect bactericid de tip absolut. Selectivitatea de aciune este asigurat de faptul c ARNpolimeraza ADN-dependent a bacteriilor asupra crora acioneaz rifampicina este deosebit de enzimele cu aceeai funcie ale celulelor organismului sau a altor celule microbiene insensibile la aciunea sa. Metabolismul acizilor nucleici mai poate fi afectat, rezultnd blocarea sintezei de ADN, i prin aciunea asupra ADN-girazei bacteriene. Astfel acioneaz acidul nalidixic precum i chinolonele halogenate. Selectivitatea lor de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu au giraz. Alte molecule interfer cu sinteza acidului tetrahidrofolic de ctre microbi. Acestea sunt sulfamidele i trimetoprimul, care au molecule asemntoare chimic cu acidul paraaminobenzoic (PABA), factor important de cretere pentru microbi. Plecnd de la acest acid, microorganismele i sintetizeaz acid folic, substan esenial pentru formarea bazelor azotate i a acizilor nucleici, necesari pentru creterea i dezvoltarea normal. Microbii nu reuesc s fac diferena ntre acidul paraaminobenzoic i sulfamid, i n loc s-i sintetizeze acid folic plecnd de la factorul natural de cretere, i sintetizeaz un analog al acidului folic plecnd de la sulfamide. Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic i efectul este bacteriostatic, deci bacteriile sunt practic pclite. Foarte interesant de menionat este c numai microbii sunt pclii, nu i celulele macroorganismului. Oamenii nu sintetizeaz acidul folic de care au nevoie, ci l primesc prin alimentele vegetale. Din cele de mai sus rezult c exist n prezent un arsenal important de chimioterapice active asupra tuturor tipurilor de bacterii. Totui, acestea s-au adaptat la aciunea antimicrobienelor prin dezvoltarea rezistenei. Ea este o consecin inevitabil a folosirii terapiei antimicrobiene, mai ales c aceasta nu se face ntotdeauna judicios. Exist, n primul rnd, o rezisten natural a microbilor la chimioterapice antibacteriene. Anumite specii microbiene nu au fost niciodat sensibile la anumite antibiotice. Astfel, spre exemplu, penicilinele n-au fost niciodat active fa de mycoplasme, pentru c aceti microbi nu

au perete celular i deci le lipsete tocmai substratul de aciune al penicilinelor. Rezistena natural rezult din nsi specificitatea de aciunea a antibioticelor. Mai exist un tip de rezisten la antibiotice i anume rezistena dobndit. Aceasta apare pe parcursul folosirii antibioticelor. Uneori aceast rezisten este foarte important. Poate cel mai spectaculos exemplu este cel al stafilococilor aurii, care iniial erau foarte sensibili la penicilina G iar astzi 90% din cazuri sunt rezisteni. Fenomenele se petrec aproximativ n felul urmtor. Pe parcursul unui tratament cu antibiotice care de regul este greit condus fie dozele sunt prea mici, fie se administreaz medicamentul la intervale prea mari de timp, fie durata tratamentului este prea scurt etc. se selecioneaz cteva celule microbiene rezistente la antibioticul respectiv. n continuare nsui antibioticul le favorizeaz nmulirea prin distrugerea germenilor sensibili i nlturarea, n acest fel, a concurenei pentru hran. Pacientul n al crui organism s-au produs astfel de modificri se poate nsntoi. El va transmite ns celor din jur microbi rezisteni la antibioticul cu care a fost tratat. Pentru unele chimioterapice rezistena se instaleaz foarte rapid, ntr- un singur pas. La primul contact cu antibioticul se selecioneaz germeni rezisteni. Astfel sunt streptomicina, rifampicina, eritromicina, acidul nalidixic etc. Pentru alte chimioterapice ns peniciline, ciclosporine, cloramfenicol, sulfamide, nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon) rezistena se instaleaz mai lent, n mai muli pai. Apar iniial microbi tolerani la antibioticul cu care au venit n contact, iar apoi dintre ei se vor seleciona, n etape succesive, germeni tot mai rezisteni. Germenii rezisteni se transmit de la un bolnav la altul. n acest caz frecvena de apariie a rezistenei depinde de concentraia antibioticului la locul de aciune. Rezistena microbian produs prin mutaii genetice este nscris n codul genetic al bacteriei i se transmite ereditar de la o generaie la alta, iar generaiile de bacterii se succed foarte rapid. Toate bacteriile rezultate din aceeai bacterie-mam rezistent la un antibiotic vor constitui o tulpin de bacterii rezistente la acest antibiotic. Este vorba deci de o transmitere pe vertical a informaiei genetice n cadrul aceleiai tulpini. Uneori exist ns i o transmitere pe orizontal a informaiei genetice privind rezistena la antibiotice, ntre bacterii din tulpini diferite. Acest fenomen este posibil datorit faptului c bacteriile au dou tipuri de material genetic: unele gene sunt situate pe cromozomi, altele sunt situate sub form de fragmente de acizi nucleici liberi n citoplasm, numite plasmide. Caracterele codificate de gene situate pe cromozomi se transmit numai pe vertical: de la o generaie la alta. Caracterele codificate de gene situate la nivelul plasmidelor se pot transmite i pe orizontal. O modalitate de transmitere orizontal a rezistenei la antibiotice o constituie transformarea. Este un fenomen n cadrul cruia bacteriile ncorporeaz material genetic liber, din mediul nconjurtor, provenind de la alte bacterii distruse, pe care l vor folosi ca atare. Dac materialul genetic respectiv codific rezistena la un antibiotic, bacteriile care l-au ncorporat devin rezistente la acel antibiotic. Alteori bacteriile i transmit rezistena la antibiotice prin intermediul bacteriofagilor. Acetia sunt virui care mbolnvesc bacteriile. Cnd o bacterie transmite unei alte bacterii o boal de acest tip, odat cu virusul bacteriofag i poate transmite i gena de rezisten la antibiotice. Fenomenul se numete transducie i este de mare importan pentru stafilococi, microbi rezisteni la multe antibiotice. n sfrit, una dintre cele mai importante posibiliti de transmitere a rezistenei la antibiotice o constituie conjugarea: dou bacterii se apropie una de cealalt, una trimite ctre cealalt o prelungire numit pil sexual i i transfer o plasmid. Plasmida poate s conin dou gene: o gen care codific rezistena la antibiotice, numit factorul R i o gen care codific pilul sexual, numit factorul de transfer al rezistenei. Datorit factorului de transfer al rezistenei o bacterie devenit rezistent la un antibiotic prin acest mecanism va transmite i altor

bacterii din aceeai generaie rezistena la acel antibiotic. Acest mecanism de transmitere a informaiei genetice este responsabil de fenomenul numit polirezisten, n cadrul cruia bacteriile devin rezistente la mai multe antibiotice, nenrudite ntre ele. Fenomenul a fost ntlnit pentru prima dat n 1959 n Japonia, cnd n cursul unei epidemii de dizenterie cu Shigella flexneri au aprut tulpini rezistente concomitent la patru clase de antibiotice. Este un proces n cadrul cruia bacteriile i dau mna mpotriva acelorai dumani comuni: antibioticele. Polirezistena germenilor este frecvent produs de antibioticele cu spectru larg i poate fi responsabil de unele infecii nosocomiale (intraspitaliceti), foarte greu de tratat. Mecanismele prin care bacteriile reuesc s scape de efectul antibioticelor sunt variate. Uneori sintetizeaz enzime care inactiveaz medicamentul. Cel mai cunoscut exemplu este cel al penicilinelor inactivate de penicilinaz. Exist i alte enzime care pot inactiva alte antibiotice cum ar fi aminoglicozidele, cloramfenicolul etc. Alteori este mpiedicat ptrunderea medicamentului n celul. Unele antibiotice, cum sunt aminoglicozidele, nu sunt solubile n grsimi, ci numai n ap. Membrana bacterian fiind de natur lipidic, aceste antibiotice ptrund n interiorul bacteriilor numai prin intermediul unor pori apoi. Diminuarea numrului de astfel de pori crete rezistena bacteriei la antibiotice. Dac ptrunderea antibioticului n celula microbian se face prin transport activ, cum se ntmpl pentru tetracicline, pot aprea bacterii cu transportori modificai i deci, rezistente la antibiotice. Specificitatea de aciune a unor antibiotice este datorat conformaiei spaiale particulare a locului de aciune. Bacteriile i pot modifica aceast conformaie spaial, iar legarea antibioticului la locul de aciune nu mai este posibil (ex. alterarea specific de pe subunitile ribozomale 30S i 50S). Foarte interesant este i mecanismul rezistenei la sulfamide. Se tie c n prezena sulfamidelor, bacteriile i formeaz un analog de acid folic inactiv metabolic, n locul acidului folic care ar trebui s se formeze plecnd de la acid paraaminobenzoic. Cu ct exist mai mult acid paraaminobenzoic n mediu, cu att bacteriile sunt mai rezistente la sulfamide. Pe parcursul timpului, unele bacterii au nvat s-i sintetizeze singure acid paraaminobenzoic, fr s-l mai ia din mediu, devenind astfel rezistente la sulfamide. Practic, la scurt vreme dup introducerea unui antibiotic n practica medical apar i tulpini de bacterii rezistente. i de regul rezistena este ncruciat pentru antibioticele din aceeai familie. Este o competiie continu ntre microbi i agenii antimcrobieni. Bolile infecioase nu vor disprea prin progresele chimioterapiei antimicrobiene. Singura soluie care ne rmne la dispoziie este s alegem antibioticul cel mai bun pentru microbul care a produs boala, pentru fiecare bolnav n parte. Spectrul de activitate al unui chimioterapic antimicrobian este reprezentat de numrul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile la substana respectiv. Astfel exist antibiotice cu spectru ngust, cuprinznd un numr mai mic de bacterii i antibiotice cu spectru larg. Din clasa celor cu spectru ngust, s-a descris un spectru ngust de tip penicilin G , care cuprinde coci Gram-pozitiv i Gram-negativ i bacili Gram-pozitiv, un spectru ngust de tip streptomicin, care cuprinde coci Gram-pozitiv i Gram-negativ i bacili Gram-negativ i un spectru larg, caracteristic pentru tetracicline i cloramfenicol, care cuprinde att coci, ct i bacili, Gramnegativ i Gram-pozitiv, i, n plus, germenii de tranziie reprezentai de chlamydii, rickettsii, mycoplasme. (a se vedea tabelul nr. 67.1).

Tabelul 67.1. Spectrul de activitate antibacterian

Microbi Spectru Penicilina G Streptomicin Larg

Bacili Gram (+)

Coci Gram (+)

Coci Gram (-)

Bacili Gram (-)

Chlamidii Rickettsii Mycoplasme

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

n acest tabel s-ar putea introduce i alte chimioterapice antibacteriene. Astfel, sulfamidele, cefalosporinele sunt antibiotice cu spectru larg, aminoglicozidele au spectru de tip streptomicin, eritromicina i celelalte peniciline au spectru de tip penicilin G, eritromicina fiind n plus activ i asupra unor germeni de tranziie, iar penicilinele cu spectru larg au spectrul de activitate antibacterian uor lrgit spre dreapta (include i unii bacili bacili Gram-negativ). Totui aceast mprire are i unele deficiene. n primul rnd nu toate antibioticele pot fi introduse n aceast clasificare. S-a observat deja c penicilinele cu spectru larg i eritromicina sunt dificil de introdus ntr-una din cele trei grupe. Pe de alt parte, din tabel lipsesc microbi importani pentru patologie: spirochetele care pot determina sifilis, leptospiroz etc., bacilul Koch, agentul etiologic al tuberculozei, bacilul Hensen, agentul etiologic al leprei, care nu se recunosc dup coloraia Gram. Dar poate cea mai important deficien a acestei clasificri este faptul c nu ine seama de rezistena dobndit. Muli microbi care iniial fceau parte din spectrul de activitate al unui antibiotic au devenit rezisteni. Cine mai recomand astzi penicilina G n stafilococii? De aceea cea mai sigur metod de alegere a antibioticului optim ntr-o infecie rmne antibiograma. Se poate ntmpla ca un microb s fie sensibil la un antibiotic pe antibiogram, dar antibioticul s fie total ineficace n boala produs de acel microb. Pentru a fi activ ntr-o boal infecioas, un antibiotic trebuie s ptrund la locul infeciei i s realizeze concentraii active n acel loc. Altfel tratamentul este sortit eecului. De aceea trebuie inut ntotdeauna seama i de farmacocinetica chimioterapicelor n organism. Astfel, spre exemplu, aminoglicozidele dac se administreaz oral, nu vor fi niciodat utile n alte infecii dect n cele digestive, chiar dac sunt active pe microbii care au cauzat boala, pentru c aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv. Vor fi ns eficiente dac se administreaz injectabil. De asemenea, aminoglicozidele nu vor putea rezolva meningitele bacteriene, dei, de regul, germenii care produc astfel de boli sunt foarte sensibili la ele, pentru c aceste antibiotice nu strbat bariera hemato-encefalic. Doxiciclina, n schimb, va fi inactiv n infeciile digestive pentru c se absoarbe practic complet din intestin, spre deosebire de ruda ei mai vrstnic, tetraciclina, care se absoarbe mai puin i este utilizat n tratamentul unor diarei de etiologie bacterian. Cloramfenicolul nu este foarte activ n infeciile urinare i biliare pentru c n urin i n bil se gsete mai ales sub form glucurono-conjugat, inactiv. Exist i situaia invers: chimioterapice inactive pe antibiogram, dar active n boala infecioas produs de microbul cercetat. Un exemplu n acest sens l reprezint metenamina, o substan antiseptic urinar, inactiv ca atare, care la un pH acid este hidrolizat i formeaz formaldehid activ. Alteori antibioticele sunt active i pe antibiogram i n organism, dar la locul infeciei realizeaz concentraii mai mari dect cele la care au fost testate. Astfel, n febra tifoid, pe antibiogram, ampicilina este mai activ dect cloramfenicolul. In vivo situaia este ns invers:

cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici mai mult dect ampicilina ( Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, se multiplic tocmai n acest loc). Ampicilina, n schimb, este foarte eficient n infeciile biliare: realizeaz n bil concentraii de cca. 200 de ori mai mari dect n snge. Ampicilina se concentreaz bine i n urin. Tot n urin se concentreaz mult aminoglicozidele i sulfamidele utile n unele infecii urinare. Nu ntotdeauna concentraiile ridicate realizate de medicament ntr-un esut sau organ sunt de bun augur. Astfel, aminoglicozidele se concentreaz mult n urechea intern i n urin i din acest motiv sunt ototoxice i nefrotoxice. Sulfamidele se concentreaz att de mult n urin nct pot precipita sub form de cristale care s lezeze structurile acestui organ i s produc hematurie sau chiar insuficien renal. Am abordat astfel un al treilea criteriu de care trebuie s inem seama n alegerea unui antibiotic: reaciile adverse pe care le poate determina. n legtur cu acest aspect alegerea nu mai este influenat n primul rnd de infecia n sine, ci mai degrab de bolile asociate cu care se prezint bolnavul i de particularitile de reacie ale organismului su. Astfel, la un bolnav cu o infecie oarecare, care deja nu aude bine, nu i se vor prescrie aminoglicozide, chiar dac microbii care i-au produs infecia sunt sensibili la aceste antibiotice i chiar dac antibioticele ar ajunge la locul infeciei. De asemenea, orict de bune ar fi penicilinele ntr-o infecie, nu se vor administra niciodat la un pacient care a prezentat reacii alergice la vreo substan din aceast grup. n general, reaciile adverse ale chimioterapicelor antibacteriene pot fi toxice, alergice sau biologice (microbiologice). Reaciile toxice sunt dependente de doz. Probabilitatea s apar o astfel de reacie este cu att mai mare cu ct n organism exist o cantitate mai mare de medicament. n general, un medicament se acumuleaz n organism n trei situaii: cnd se administreaz n doze prea mari, cnd se administreaz la intervale prea scurte de timp sau cnd pacientul nu poate s elimine medicamentul din organism. Tendina de a administra n doze mari un antibiotic este uneori justificat: infecii severe, bolnavi cu aprare deficitar etc. n asemenea situaii ns tratamentul se face n condiii de spitalizare i se vor supraveghea atent i intit posibilele reacii adverse, iar cnd este cazul, dozele se vor ajusta n funcie de nivelele bactericide din ser. Dar la majoritatea pacienilor nu este nevoie de doze foarte mari. n orice caz, dozele trebuie s fie n concordan cu sensibilitatea germenelui i gradul de concentrare al antibioticului la locul infeciei. Nici dozele prea mici nu sunt recomandabile: pe de o parte nu sunt active, pe de alt parte pot seleciona microbi rezisteni. O situaie cu totul special o constituie femeia gravid. Majoritatea reaciilor adverse pe care le pot produce medicamentele asupra viitorului copil sunt de tip toxic. n general, o gravid este bine s nu ia nici un fel de medicament. Dac trebuie s ia un antibiotic, se va alege antibioticul cel mai puin toxic. Spre exemplu, o penicilin. Dar dac este neaprat nevoie de un antibiotic cu risc toxic ct de mic, se va administra cea mai mic doz care este eficace pentru c, aa cum am artat, riscul reaciilor adverse de tip toxic este cu att mai mic cu ct doza este mai mic. n ceea ce privete ritmul de administrare a medicamentelor, acesta trebuie s fie n concordan cu viteza lor de eliminare din organism, exprimat prin timpul de njumtire, notat T i care reprezint timpul necesar pentru reducerea la jumtate a concentraiei unui medicament n snge. La aceste medicamente, la care se poate vorbi de un timp de njumtire, dup o perioad de timp egal cu de 4 ori T practic medicamentul nu mai exist n organism. Dac se vor administra medicamentele la intervale de timp mai mici dect de 4 ori T i n cantiti mai mari dect se elimin n intervalul dintre administrri, medicamentele se vor acumula n organism de la o doz la alta, putnd atinge nivele toxice. O alt situaie prin care se poate ajunge la reacii adverse de tip toxic este mpiedicarea eliminrii medicamentului din organism. Dac dintr-un motiv sau altul, este mpiedicat

eliminarea medicamentului, el se va acumula n organism i se vor realiza concentraii foarte mari, care pot fi toxice. Majoritatea medicamentelor se elimin fie pe cale renal, prin urin, fie prin metabolizare hepatic, fie pe ambele ci. Antibioticele care se elimin predominant prin rinichi, cum sunt aminoglicozidele, vor fi evitate la pacienii cu insuficien renal. Dac sunt absolut necesare, se vor administra n doze mai mici i la intervale mai mari de timp. Astzi exist formule matematice pentru calculul dozelor unor astfel de medicamente n funcie de gradul insuficienei renale apreciat printr-un parametru numit clearance la creatinin. Antibioticele care se elimin predominant prin metabolizare hepatic, cum este cloramfenicolul, se vor evita la pacienii cu insuficien a funciei hepatice: hepatite, ciroze etc. Multe medicamente care se elimin att prin metabolizare hepatic ct i pe cale urinar, cum sunt cele mai multe tetracicline, necesit pruden att la bolnavii hepatici ct i renali. Excepie de la aceast regul face doxiciclina care se elimin prin retrodifuziune la nivelul intestinului gros. Ea poate fi administrat fr msuri speciale de precauie att la hepatici ct i la renali. Nu ntotdeauna cnd este mpiedicat ntr-o oarecare msur eliminarea antibioticelor este nevoie de pruden deosebit. Astfel, penicilinele se elimin prin urin, dar sunt att de puin toxice nct, pentru dozele obinuite, practic nu este nevoie s se in seama de gradul de funcionalitate al rinichiului. Reaciile adverse de tip toxic produse de antibiotice pot fi grupate pe aparate i sisteme. Nu se va administra un medicament toxic pentru un anumit organ, dac organul respectiv este deja bolnav. Unele antibiotice, cum sunt aminoglicozidele i vancomicina, sunt ototoxice. Altele sunt toxice pentru rinichi (cum sunt, pe lng aminoglicozide i vancomicin, polimixinele i cefaloridina). Unii ageni antibacterieni sunt toxici pentru ficat putnd duce la hepatite i icter. Astfel sunt tetraciclinele, rifampicina, eritromicina estolat. Altele, cum este nitrofurantoina, sunt toxice pentru sistemul nervos central. Cloramfenicolul i sulfamidele sunt toxice pentru snge i aa mai departe. Chiar i penicilina G, despre care spuneam c este foarte puin toxic, in momentul in care realizeaz n creier concentraii foarte mari poate fi cauz de convulsii. Reaciile alergice, o alt categorie de reacii adverse, au o caracteristic important prin faptul c nu depind de doz. Fenomene deosebit de grave, cum este ocul anafilactic, pot s apar la doze mici, uneori att de mici nct, dac nu ar provoca reacia alergic respectiv, nu ar avea nici un alt efect. Astfel de reacii apar la anumite persoane, cu un teren de tip special, alergic sau atopic, i numai dac au mai venit n contact cu substana respectiv sau cu o alt substan nrudit chimic cu aceasta. De regul, primul contact cu medicamentul, denumit contact sensibilizant, nu determin nici un fel de manifestri patologice. Dup 5-14 zile de la acest eveniment ns, dac individul a devenit alergic, orice alt contact cu medicamentul va determina ntotdeauna reacii alergice la bolnavul respectiv. Din fericire, un individ alergic la mai multe substane nu este alergic la toate substanele alergizante, iar fa de o substan alergizant nu sunt alergice toate persoanele atopice. Este important de menionat ns c alergia se menine, de regul, toat viaa, dac nu s-a efectuat un tratament de desensibilizare i c, cel mai adesea, este de tip ncruciat: o persoan alergic la o substan este alergic la multe substane cu structur chimic asemntoare. Este sugestiv exemplul alergiei ncruciate ntre peniciline sau cel al alergiei la sulfamide, care este ncruciat nu numai pentru sulfamidele antibacteriene, dar i pentru alte medicamente cu structur sulfamidic, cum ar fi unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unele diuretice (furosemidul, acetazolamida), sau unele produse folosite ca antiulceroase (Ulcosilvanil). Nu toate cile de administrare a medicamentelor sunt la fel de sensibilizante. Cea mai puin sensibilizant este calea digestiv, fiind calea de administrare preferat a medicamentelor

(cnd condiiile o permit). Cea mai alergizant cale de administrare a medicamentelor este aplicarea direct pe mucoase. Reaciile alergice sunt posibile pentru toate chimioterapicele antibacteriene dar frecvena de apariie a lor este diferit. Cel mai frecvent apar astfel de reacii dup peniciline i clindamicin. Pe locul doi s-ar situa cefalosporinele, sulfamidele, streptomicina, acidul nalidixic i unele chimioterapice antituberculoase. Sulfamidele sunt poate la fel de alergizante ca i penicilinele, dar sunt mai rar folosite. Reaciile alergice la chimioterapice se manifest foarte variabil. Cel mai adesea apar erupii cutanate, prurit, inflamaia mucoaselor, febr. O manifestare comun tipic pentru reaciile alergice este erupia urticarian: pe piele apar pete uor reliefate, de culoare roie, care dispar la presiune i sunt foarte pruriginoase. Seamn foarte bine cu iritaia produs de urzic. Alte reacii adverse severe de tip alergic, cum sunt ocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromul Stevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice sunt rare, dar posibile. Profilaxia reaciilor alergice este dificil. n primul rnd se impune folosirea cu mult discernmnt a medicamentelor. nainte de administrarea oricrui produs potenial alergizant medicul poart o discuie amnunit cu bolnavul. Riscul este minim numai dac pacientul a mai luat nainte medicamentul, n mai multe rnduri, i nu a avut manifestri de tip alergic. Dac a mai luat o singur dat medicamentul i l-a suportat bine, s-ar putea ca acela s fi fost contactul sensibilizant i la aceast a doua administrare s apar alergia. Chiar dac nu se tie s mai fi venit vreodat n contact cu medicamentul, pacientul nu este lipsit de riscuri. S-ar putea s fi venit n contact, fr s tie, fie cu medicamentul respectiv (diferite firme productoare de medicamente cormecializeaz acelai produs sub denumiri deosebite una de alta), fie cu o alt substan nrudit chimic cu aceasta. Spre exemplu, nu a mai luat niciodat tolbutamid (o sulfamid antidiabetic), dar este alergic la biseptol (care conine, de asemenea, o sulfamid). Pentru medicamentele puternic alergizante, cum sunt penicilinele i sulfamidele, este interzis aplicarea pe tegumente i mucoase (cu excepia unor preparate speciale, cum este colirul cu sulfacetamid sau unguentul cu mafenid). ntotdeauna cnd exist risc de reacii alergice, bolnavul se urmrete cu atenie pe tot parcursul tratamentului. Odat aprut alergia, se oprete imediat administrarea medicamentului. Tratamentul manifestrilor alergice se face funcie de gravitatea acestora. Bolnavul este informat c este alergic i va primi o list cu toate substanele care prezint risc de alergie ncruciat cu medicamentul incriminat. Niciodat bolnavul nu va trebui s vin n contact cu vreo astfel de substan, dect dac s-a practicat desensibilizarea. La orice consult medical bolnavul respectiv are datoria fa de sine s informeze medicul despre substanele la care este alergic. O alt categorie important de reacii adverse o constituie reaciile de tip biologic sau microbiologic. Dac reaciile de tip toxic sau alergic erau posibile, n linii mari, pentru orice medicament, reaciile acestea, de tip microbiologic, sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene. Adminstrarea oricrei substane antimicrobiene constituie o intervenie brutal n ecologia florei bacteriene a organismului i aceast intervenie poate avea consecine nedorite. Idealul n tratamentul antibacterian ar fi s administrm un chimioterapic care s distrug exclusiv flora patogen. Ar trebui un antibiotic care s fac diferena nu numai ntre celulele organismului gazd i celulele microbilor, dar i ntre microbii saprofii i cei patogeni, iar pe acetia din urm s-i distrug selectiv i n totalitate. n sensul celor artate, apar lipsite de riscuri antibioticele cu spectru ngust sau foarte ngust, dac n spectrul lor de activitate nu sunt inclui i microbii saprofii, cu condiia ca antibioticul s se adreseze agentului cauzal. In situatia in care exist o infecie provocat de mai muli germeni, concomitent vor fi distrui toi microbii din spectrul su de activitate antimicrobian, dar ceilali germeni rezisteni se vor dezvolta mai rapid prin nlturarea concurenei. Apar astfel suprainfeciile microbiene.

Chiar n infeciile cu un singur microb, dac antibioticul este ru ales i nu are efect asupra germenilor patogeni, dar la locul infeciei exist o flor saprofit asupra creia poate s acioneze, va nltura aceast flor saprofit care pn atunci limita infecia. Sub aciunea unui astfel de antibiotic boala se poate agrava. Cnd se administrez oral antibiotice cu spectru larg, distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului creeaz cale liber nmulirii la acest nivel a unor microbi patogeni rezisteni. Apar astfel dismicrobisme intestinale (enterite stafilococice, candidoze digestive etc.). Dup unele antibiotice, cum sunt penicilinele cu spectru larg, cefalosporinele, lincomicina sau clindamicina, a fost semnalat colita pseudomembranoas, boal grav care poate s evolueze cu perforaie de colon. Este de fapt o suprainfecie (datorit nlturrii florei saprofite) cu un microb numit Clostridium difficile. Distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului poate avea i alte consecine. Aceast flor produce vitamine din grupul B i vitamina K. Administrarea ndelungat de antibiotice cu spectru larg poate conduce la hipovitaminoze. n timpul sau dup un tratament ndelungat cu astfel de antibiotice este bine s se asocieze vitamine din grupul B i vitamina K, sau s se repopuleze colonul cu microbi saprofii, fie sub form de preparate comerciale de Lactobacillus acidofilus, fie, mai simplu, sub form de iaurt. Bineneles iaurtul se va administra astfel nct s nu influeneze absorbia antibioticului. n spitale, folosirea multor antibiotice pe parcursul timpului a selecionat microbi polirezisteni specifici mediului spitalicesc respectiv. Ei sunt foarte agresivi (viruleni) i n plus, n ultimele decenii, a crescut mult proporia bolnavilor cu aprare antiinfecioas redus: btrni, diabetici, bolnavi cu neoplazii, insuficien renal cronic etc. n aceste condiii asistm, n ultima vreme, la o cretere a infeciilor intraspitaliceti (nosocomiale). Este adevrat c aceast cretere este foarte departe de nivelele atinse nainte de era antibioterapiei, dar i infeciile intraspitaliceti de astzi sunt foarte grave i foarte greu de tratat. n unele infecii un factor patogenic important l reprezint toxinele microbilor. Exist dou tipuri de toxine: unele pe care microbii le elibereraz n jurul lor n timpul existenei lor i care se numesc exotoxine i altele pe care microbii le elibereaz n jur numai dup ce mor i care se numesc endotoxine. n infecii cu microbi productori de endotoxine, administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide duce la o distrugere n mas a microbilor i la eliberarea unor mari cantiti de endotoxine. n consecin, dup primele doze de antibiotic are loc o agravare brutal a simptomatologiei bolii tratate, care poate merge uneori pn la stare de oc ( oc endotoxinic, reacia Herxheimer). Astfel de fenomene au fost descrise n sifilis, leptospiroz, febr tifoid, tuse convulsiv, septicemii, bruceloz, lepr. Fenomenele nu impun de regul oprirea tratamentului. n fond reacia este un argument n favoarea eficacitii antibioticului. Bineneles c se vor trata manifestrile acestei reacii dup caz. Problema care se pune este prevenirea unor astfel de reacii. Pentru aceasta, n infeciile masive cu microbi productori de endotoxine tratamentul se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, ajungndu-se abia n cteva zile la doza obinuit. O alt reacie advers de tip biologic const n diminuarea rspunsului imun. Pentru a forma anticorpi mpotriva unui microb, organismul are nevoie de un timp de contact cu microbul respectiv. Omorrea rapid a germenilor prin antibiotice scade acest timp de contact i astfel nu se mai formeaz un rspuns imun de calitate. Astfel de fenomene au fost descrise pentru febra tifoid, rickettsioze, tularemie, bruceloz, scarlatin. Din punct de vedere al utilizrii clinice, chimioterapicele antimicrobiene se folosesc n principal terapeutic, dar exist situaii n care este necesar administrarea profilactic pentru prevenirea recidivelor sau complicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian. Astfel, cu toate c utilizarea profilactic a chimioterapiei antimicrobiene este discutabil n prezent, exist totui nite indicaii certe, cum ar fi profilaxia reumatismului poliarticular acut (cu benzilpenicilin i

derivate), a endocarditei bacteriene, a contacilor de meningit meningococic, scarlatin sau sifilis. Chimioprofilaxia poate fi indicat, uneori, i n cazul infeciilor cronice recidivante, cum ar fi infeciile urinare recurente cu E. coli. n ceea ce privete asociaiile de antibiotice i chimioterapice de sintez, sunt situaii clinice n care tratamentul simultan cu dou sau mai multe substane poate fi avantajos. (a se vedea fig.nr 67.2) .

Astfel, n infeciile grave de origine necunoscut sau n infeciile mixte polimicrobiene, aceste asociaii se utilizeaz pentru a lrgi spectrul antimicrobian. Mai pot fi folosite n infeciile cu germeni care devin rapid rezisteni la un chimioterapic (tuberculoz, infecii cu Pseudomonas aeruginosa, Staph. aureus sau epidermoides). Exist astfel asocieri posibile agoniste, n care se folosesc mai multe chimioterapice bactericide degenerative sau acestea se asociaz cu chimioterapice bactericide absolute. Astfel, este de notorietate asocierea dintre peniciline i aminoglicozide, care ns nu este obligatorie, ci doar indicat n anumite situaii clinice. Alte exemple de asociere n vederea creterii reciproce a activitii antimicrobiene, cu realizarea unui sinergism antibacterian, sunt reprezentate de combinaia sulfametoxazol-trimetoprim (cu blocarea etapelor succesive ale unui lan metabolic) sau asocierea acidului clavulanic, sulbactamului sau tazobactamului cu amoxicilina sau ampicilina (inhibarea cu ajutorul primelor substane a enzimei care inactiveaz amoxicilina sau ampicilina). Uneori asociaiile de chimioterapice pot fi antagoniste, cu scderea activitii antimicrobiene a uneia dintre substane. Spre exemplu, nu se asociaz niciodat un antibiotic bacteriostatic, care mpiedic multiplicarea germenilor, cu substane bactericide degenerative, care afecteaz doar germenii aflai n diviziune activ (peniciline, cefalosporine). Avnd n vedere toate cele de mai sus, putem afirma c terapia antimicrobian, pe lng beneficiile enorme pe care le-a adus omenirii poate deveni i o arm ndreptat mpotriva organsimului uman, deoarece prin utilizarea sa iraional poate determina o serie de reacii

adverse serioase, legate n primul rnd de creterea prevalenei germenilor polirezisteni, care pot reprezenta o ameninare n viitor.

67.1. Penicilinele

n 1928 Fleming descoperea mucegaiul Penicillium nostatum cruia i-a descris un efect de tip antibiotic. Purificarea propriu-zis a penicilinei s-a realizat mai trziu, n 1940, de ctre echipa condus de Chain i Florey. Ulterior, s-au produs cantiti foarte mari de penicilin G pentru uzul clinic. Principalele neajunsuri ale acestei peniciline sunt instabilitatea sa n pH-ul acid, susceptibilitatea de a fi distrus de beta-lactamaze (penicilinaz) i lipsa eficacitii mpotriva bacililor Gram-negativ. Izolarea nucleului su, acidul aminopenicilanic, a permis dezvoltarea a numeroase peniciline semisintetice care s depeasc neajunsurile penicilinei G. Penicilinele sau penamii au ca nucleu de baz acidul 6-aminopenicilanic, ce conine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, de unde denumirea de antibiotice beta-lactamice. n categoria beta-lactaminelor, pe lng peniciline se mai afl i alte clase de antibiotice cu structuri, proprieti farmacologice i imunologice nrudite, cum ar fi cefalosporinele, monobactamii, carbapenemii i inhibitorii de beta-lactamaz. (a se vedea fig.nr. 67.1.1)

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Mecanismul de aciune al antibioticelor beta-lactamice este comun mpiedic formarea peretelui bacterian. Acest perete este constituit dintr-un complex macromolecular numit peptidoglican, format din polizaharide i polipeptide. (a se vedea figura 67.1.2). Transpeptidazele sunt enzime care intervin n consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei reele de legturi ncruciate (leag glicina terminal a pentaglicinei cu D-alanina, penultimul aminoacid al lanului pentapeptidic alturat). Penicilina este format din 2 aminoacizi condensai - alanina i dimetilcisteina. Aceast structur reprezint cheia aciunii antibacteriene: dipeptidul alanilmetilcistein, reprezentat de penicilin, se leag de anumite enzime bacteriene care nglobeaz transpeptidaze, n locul dipeptidului fiziologic D-alanil-D-alanin. (a se vedea figura 67.1). Prin inhibarea acestor enzime nu se mai sintetizeaz peptidoglicanul, datorit mpiedicrii reaciei de transpeptidare i celula bacterian este practic omort. Enzimele de care se leag penicilinele i pe care le inhib se numesc PBP, prescurtare de la formularea anglo-saxon penicilin-binding proteins (proteine care leag penicilina). (a se vedea fig.nr. 67.1.2)

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Exist mai multe tipuri de astfel de proteine notate cu cifre arabe: PBP 1, PBP2 PBP3 etc. Diferite peniciline se leag de PBP-uri diferite. Sinteza peretelui este un proces foarte complicat, la care particip cca. 30 de enzime. Deci, n practica medical se pot asocia dou peniciline, pentru c aciunea lor va fi probabil sinergic asupra a dou PBP-uri diferite i nu vor intra n competiie pentru acelai loc de aciune. Astfel este deja clasic asociaia ampicilinei cu oxacilin sau cloxacilin, asociaie activ fa de muli microbi i cu reacii adverse puine. Totui, mecanismul de aciune al pencilinelor la nivel molecular este parial cunoscut, fiind implicate, pe lng efectul menionat anterior, i activarea unor enzime autolitice bacteriene care remodeleaz i distrug peretele bacterian. n esen beta-lactaminele au o aciune de tip bactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele bacteriene aflate n stare de multiplicare activ.

O modificare ct de mic a nucleului acidului penicilanic atrage dup sine ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legturii din nucleul beta-lactamic transform acidul penicilanic n acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacterian. Legtura poate fi desfcut de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diveri microbi. Una din speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de penicilinaz o constituie stafilococul auriu. Dei a fost descoperit pe o cultur de stafilococ auriu, astzi, n 90% din cazuri, penicilina este inactiv fa de acest microb care se apr de antibiotic secretnd penicilinaz. O alt zon important a acestei structuri chimice o reprezint legtura amidic. i ea poate fi desfcut de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de asemenea, inactiveaz antibioticul. Amidazele au mai ales importan industrial. Prin desfacerea legturii amidice, este posibil nlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sintez. Se obin astfel penicilinele de semisintez, care au nucleul produs pe cale natural, iar radicalul R prin sintez. Diferitele peniciline se deosebesc ntre ele, din punct de vedere chimic, n special prin radicalul R. (a se vedea figura 67.1.1) Penicilina G i alte peniciline asemntoare au un spectru ngust, care include majoritatea cocilor Gram-pozitiv i Gram-negativ, a bacililor Gram-pozitiv, actinomicete, spirochete i leptospire. Bacilii Gram-negativ sunt rezisteni deoarece au o membran fosfolipidic la exteriorul peretelui celular care nu permite ptrunderea acestui grup de peniciline pn la nivelul membranei citoplasmatice. n schimb, penicilinele cu spectru larg (tip ampicilin) au molecul hidrofil i pot traversa porii apoi din membrana exterioar a acestor bacili. Beta-lactaminele nu sunt active pe microoganismele care nu posed perete celular (chlamydii, mycoplasme) sau pe cele care sunt inactive metabolic i nu se divid. Proprietile farmacocinetice prezint att diferene ct i asemnri n funcie de tipurile de peniciline. Astfel, exist mai multe peniciline active doar parenteral, deoarece sunt inactivate de aciditatea gastric. n schimb, unele peniciline sunt active oral, fiind relativ rezistente la acidul clorhidric din stomac. Se distribuie bine tisular i n majoritatea seroaselor, dar se concentreaz puin n lichidul cefalorahidian (LCR). Trecerea prin bariera hematoencefalic este crescut n condiiile unui meninge inflamat (n meningite), fiind ns necesare doze mari (de peste 20 milioane U.I./zi) pentru a realiza concentraii minime inhibitorii (CMI) n LCR. Majoritatea penicilinelor se excret rapid pe cale renal, predominant prin secreie tubular (90%). Probenecidul inhib prin competiie procesul secretor, cu creterea nivelurilor serice de antibiotic. Cu toate c teoretic, asocierea este favorabil, ea nu se mai folosete deoarece s-a demonstrat c probenecidul altereaz distribuia tisular a penicilinei. Penicilinele sunt antibioticele cel mai puin toxice. Doar dozele foarte mari de penicilin G (benzilpenicilin) de 40-80 milioane U.I./zi pot provoca stri confuzive, fasciculaii musculare i convulsii, fenomene favorizate de afeciuni preexistente ale sistemului nervos central. Aceste doze mari nu se folosesc practic n clinic. Cele mai importante i serioase reacii adverse ale penicilinelor sunt cele de natur alergic. Se tie c sensibilizarea este ncruciat ntre peniciline, dar i cu cefalosporinele, n unele cazuri (10%). Este direct proporional cu durata tratamentului i cu doza total de antibiotic primit de bolnav n antecedente, cu toate c reaciile alergice pot aprea i dup administrarea de cantiti foarte mici de peniciline. Toate preparatele care conin penicilin, inclusiv alimentele i produsele cosmetice, pot induce sensibilizare. Benzilpenicilina este foarte antigenic, n schimb penicilinele semisintetice sunt mai puin sensibilizante, cu excepia ampicilinei, care produce frecvent erupii cutanate. Cea mai alergizant cale de administrare este cea local, n timp ce calea parenteral are un risc maxim de declanare a reaciilor adverse grave. Antigenicitatea penicilinelor se datoreaz fie moleculelor de antibiotic nemodificate, dar mai ales unor metabolii care acioneaz ca haptene, prin legarea covelent de proteine. Peniciloilamida este o hapten care se cupleaz cu proteine i determin cel mai frecvent

sensibilizare. Ea este un determinant antigenic major. Exist i determinani minori care sunt mai rar cauz de sensibilizare, cum ar fi benzilpenicilina, acidul penicilanic, acidul peniciloic. Testarea sensibilitii se face frecvent prin IDR (intradermoreacie) sau prin scarificare (la persoane cu antecedente alergice). Este avantajoas folosirea de preparate care conin determinani antigenici, de felul peniciloil-polilizinei (PPL) sau mixtura determinanilor minori (MDM), dup o anamnez riguroas. Principalele i cele mai frecvente reacii alergice sunt cele cutanate (prurit, erupii diverse), manifestarea cea mai grav fiind ocul anafilactic, cu o mortalitate mare. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilin, la cteva zile de la debutul tratamentului. Pot aprea i alte manifestri alergice (nefrite interstiiale, eozinofilie, anemie hemolitic, vasculit). Desensibilizarea cu doze progresiv crescnde de penicilin nu este indicat n mod curent, optim fiind alegerea altui chimioterapic cu eficacitate similar. O reacie advers de tip biologic este reacia Herxheimer, care poate aprea n primele zile de tratament al sifilisului florid datorit eliberrii masive de endotoxine prin distrugerea unei cantiti mari de treponeme. Apar febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durat de 1-3 zile. Profilaxia apariiei acestei reacii presupune nceperea tratamentului cu doze mici de antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice i chiar corticoizi orali. n clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substane grupate dup spectrul lor de activitate. Astfel grupa benzilpenicilinei cuprinde pe lng benzilpenicilina (penicilina G), capul de serie al familiei penicilinelor naturale i alte molecule care au n comun spectrul ngust antibacterian (coci Gram-pozitiv i Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete i leptospire, actinomicete). Sunt vulnerabile la aciunea beta-lactamazei, deci nu sunt active fa de bacteriile care i-au ctigat rezistena prin sinteza acestei enzime (stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae). Benzilpenicilina (penicilina G) este o penicilin natural obinut n prezent dintr-o tulpin de Penicillium chrisogenum. Din punct de vedere chimic, la penicilina G radicalul R este benzil, de aceea se mai numete benzilpenicilin. Spectrul su este ngust i cu toate c stafilococul auriu secretor de penicilinaz i-a ctigat rezistena, o serie de germeni au rmas foarte sensibili la penicilina G. Astfel sunt: streptococul (care determin amigdalita, erizipelul, reumatismul articular acut), pneumococul (care determin pneumonia franc lobar), meningococul (care detemin meningita), Treponema pallidum (agentul etiologic al sifilisului), clostridiile (care determin gangrena gazoas), bacilul tetanic (tetanos), bacilul crbunos (antrax), actinomyces (actinomicoza), bacteroides (cu excepia Bacteroides fragilis) etc. n general se apreciaz c pe microbii pe care este activ penicilina G celelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai puin active. Cnd este activ nu are rival: este cea mai puternic, mai puin toxic i cea mai ieftin. Exist ns muli germeni fa de care penicilina G nu este activ. Astfel sunt enterobacteriaceele i unii bacili Gram-negativ precum Salmonella, Shigella, Escherichia, Proteus, Yersinia etc. Penicilina G are un mare dezavantaj: dac se administreaz oral este inactivat de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul se administreaz numai prin injecii intramusculare sau, n cazuri grave, intravenos, prin perfuzie. n farmacie penicilina G este condiionat sub form de pulbere cristalin, din care se prepar soluia injectabil. Soluia de penicilin este instabil n timp i nu trebuie pstrat mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul va fi serul fiziologic. Se va evita apa distilat deoarece injecia este dureroas. Concentraia cea mai puin dureroas pentru injecia intramuscular este de 100 000 U.I. pe 1 ml de solvent.

Deoarece se elimin foarte repede din organism, administrrile trebuie fcute la intervale regulate de timp i foarte mici - cel mai adesea din 6 n 6 ore; n cazurile grave se poate administra mai des, chiar din 3 n 3 ore. Penicilina G se dozeaz n uniti internaionale (U.I.). 1 U.I.. reprezint aproximativ 0,6 mcg i este cantitatea care produce o zon de inhibiie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloz a tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele de penicilin G variaz n funcie de gravitatea infeciei i de posibilitatea antiobioticului de a ptrunde la locul infeciei. Cel mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 U.I./24 ore. Uneori ns sunt necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I../24 de ore. n funcie de cel de-al doilea radical, penicilina G poate fi sodic sau potasic. Medicul va prefera una sau alta dintre peniciline, n funcie de bolile asociate ale pacientului. Spre exemplu, la un bolnav cu insuficien cardiac, care pentru o infecie intercurent are nevoie de benzilpenicilin, se va prefera penicilina G potasic celei sodice. Sodiul este, n general, contraindicat la cardiaci. Dac radicalul R este voluminos se obin penicilinele de depozit, cum este benzatinbenzilpenicilina (benzatinpenicilina G) , comercializat la noi n ar sub numele de moldamin. Acest tip de penicilin G nu este solubil n ap. Amestecul cu apa distilat formeaz o suspensie care, injectat intramuscular, se absoarbe lent de la locul injectrii, timp de 1-4 sptmni. Deci formeaz acolo un fel de depozit. Timp de o lun de la injecie, individul va avea n snge concentraii mici de penicilin G. Aceste concentraii sunt prea mici pentru a vindeca o boal infecioas (cu excepia sifilisului care se vindec cu moldamin), dar sunt suficiente pentru a preveni infeciile cu un microb sensibil la penicilina G. Deci moldaminul nu este, n general, util pentru tratamentul curativ, ci pentru tratamentul profilactic. Se folosete pentru profilaxia infeciei streptococice la pacienii cu reumatism poliarticular acut, o boal grav, care, aa cum spune un vechi aforism medical francez, linge articulaiile i muc inima. Afectrile cardiace sunt cu att mai frecvente i mai grave cu ct infeciile streptococice sunt mai dese. Dar streptococii sunt foarte sensibili la penicilina G, astfel nct tratamentul cu acest antibiotic mpiedic apariia infeciilor. Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalin a benzilpenicilinei cu procaina. Realizeaz tot un preparat retard, care se absoarbe lent de la locul injeciei intramusculare i menine penicilinemia aproximativ 12 ore. Se administreaz sub form de injecii intramusculare o dat pe zi, fiind mai rar folosit datorit riscului marcat de a declana alergii prin prezena n molecula sa a procainei. O alt penicilin natural este penicilina V. La aceast penicilin radicalul R este fenoximetil i, din acest motiv, se numete fenoximetilpenicilin. Penicilina V are toate proprietile penicilinei G, cu o singur excepie: este mult mai rezistent la aciunea acidului clorhidric din stomac i poate fi administrat oral. Rezistena la aciunea acidului clorhidric nu este absolut i, de aceea, antibioticul se va absorbi cel mai bine pe stomacul plin, cnd acidul clorhidric este tamponat de alimente. Penicilina V se administreaz exclusiv pe cale oral, n infecii cu microbi sensibili la peniciline, dar nu este util dect n infeciile uoare sau moderate deoarece absorbia intestinal este limitat i concentraiile sanguine realizate de penicilina V sunt mai mici dect cele realizate de penicilina G sodic sau potasic. Doza obinuit este de 800000 U.I la 6 ore. Dup cum aminteam mai sus, prin aciunea unor amidaze este posibil desfacerea legturii amidice i nlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sintez, obinndu-se astfel penicilinele de semisintez.( a se vedea fig.nr.67.1.1.) O prim categorie de peniciline de semisintez o constituie penicilinele antistafilococice. Ele acioneaz asupra acelorai microbi ca i penicilina G, numai c nu pot fi distruse de penicilinaza secretat de stafilococul auriu, astfel nct aceste peniciline vor fi active i pe stafilococii penicilinazo-secretori. Fa de ceilali microbi, penicilinele

antistafilococice au activitate mult mai slab dect penicilina G. Deci, singura indicaie a acestor peniciline o constituie infeciile stafilococice precum furunculoza, osteomielita, septicemiile stafilococice etc. Prima penicilin penicilinazo-rezistent folosit a fost meticilina care are o activitate relativ slab i nu poate fi administrat oral pentru c este distrus de acidul clorhidric din stomac. n plus, poate provoca nefrit interstiial, motiv pentru care n prezent a fost nlocuit cu izoxazolilpenicilinele care sunt mai active dect meticilina i se pot administra oral. La noi n ar cea mai folosit izoxazolilpenicilin este oxacilina. Se administreaz oral 2-4 g pe zi n 4 prize, putndu-se ajunge n cazuri grave pn la 12 g pe 24 ore. Exist i sub forme injectabile. Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina. O alt grup de peniciline de seminsintez o constituie penicilinele cu spectru larg reprezentate de aminopeniciline. Penicilinele cu spectru larg se numesc astfel pentru c, pe lng microbii pe care este activ penicilina G, acestea sunt active i pe o serie de ali bacili Gram-negativ, cum ar fi H. influenzae, E. coli., P. mirabilis, Salmonella, Shigella etc. Pe parcursul timpului s-au selectat ns multe tulpini rezistente. Menionm c i aceste peniciline sunt distruse de penicilinaza stafilococic i c, asupra microbilor fa de care este activ penicilina G n general aceste antibiotice au eficacitate mai mic. De asemenea, ele se folosesc n scheme polichimioterapice pentru eradicarea Helicobacter pylori la pacienii cu ulcer gastric sau duodenal. Cea mai utilizat penicilin cu spectru larg este ampicilina. Pe lng faptul c este activ asupra unui mare numr de microbi, ea se concentreaz foarte bine n bil i, ca toate penicilinele, n urin. Din aceste motive ampicilina este recomandat n colecistite, n angiocolite i n infecii urinare cu germeni sensibili. Ampicilina rezist la aciunea acidului clorhidric i se poate administra oral. Doza medie este de 2-4 g pe 24 de ore. Din intestin se absoarbe ntre 40-60% din cantitatea administrat, ceea ce are unele consecine: pe de o parte cantitatea neabsorbit distruge flora rezident n mod normal de la nivelul intestinului, producnd dismicrobisme intestinale, pe de alt parte, n infeciile grave, cnd este nevoie de concentraii sanguine mari, ampicilina trebuie administrat injectabil. O alt penicilin cu spectrul larg din grupa aminopenicilinelor este amoxicilina. Proprietile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemntoare cu cele ale ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din intestin (peste 90% din cantitatea administrat). Din aceste motive amoxicilina, practic, nu se administreaz dect oral. Pe de alt parte, absorbindu-se aproape n totalitate din tubul digestiv, nu determin dismicrobisme intestinale. De asemenea, concentraiile sanguine realizate de amoxicilin sunt de 3 ori mai mari dect cele realizate de ampicilin, pentru aceeai doz administrat. Aminopenicilinele prezint o frecven relativ mare a erupiilor cutanate (tip rash), n special la bolnavii cu mononucleoz infecioas. O alt grup de peniciline de semisintez o constituie penicilinele active fa de Pseudomonas aeruginosa, microb cunoscut i sub numele de bacil piocianic (de la culoarea albstruie a puroiului produs la locul infeciei cu acest microb). Acest germene are un trist renume datorit faptului c este rezistent la foarte multe antibiotice. Nici una dintre penicilinele discutate pn acum nu reuete s-l distrug. Oamenii de tiin au gsit ns c dac radicalul R al penicilinei (a se vedea fig.nr.67.1.1) este carboxibenzil se obine o penicilin de seministez activ fa de piocianic, numit carbenicilin. Dei este activ fa de un microb att de rezistent, fa de ceilali germeni activitatea carbenicilinei este, n general, mult mai slab dect a penicilinei G. Ca i benzilpenicilina, carbenicilina este distrus de penicilinaz, astfel nct principala ei indicaie rmne infecia cu piocianic. De fapt, carbenicilina nu este foarte activ nici fa de bacilul piocianic, dar se concentreaz mult n urin. Deoarece piocianicul determin mai ales infecii urinare, se poate

astfel motiva utilitatea acestui antibiotic n infeciile cu Pseudomonas. Pentru a nelege ct mai bine acest fapt trebuie artat c pentru o infecie urinar cu piocianic sunt suficiente doze de 3-4g carbenicilin pe 24 de ore, pe cnd n infeciile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de 20-40g pe 24 de ore, administrate n 6 perfuzii, ceea ce este i dificil i foarte costisitor. Alturi de carbenicilin, din clasa carboxipenicilinelor se mai folosete ticarcilina, iar din clasa ureidopenicilinelor sunt n uz piperacilina, mezlocilina i azlocilina. O clas aparte de peniciline o reprezint cele active ndeosebi pe enterobacteriacee, care au un spectru ngust, reprezentat de bacilii Gram-negativ. Principalele molecule folosite n practic sunt mecilinamul, bacteriostatic la concentraii obinuite, dar bactericid la concentraii urinare mari, precum i temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistent la beta-lactamaze. Inhibitorii de penicilinaz sunt tot antibiotice beta-lactamice, slab active ca antibacteriene, dar utile n asociaie cu alte beta-lactamine n infeciile cu germeni secretori de penicilinaz (stafilococi, gonococi, unii bacili Gram-negativ). Se fixeaz ireversibil de majoritatea beta-lactamazelor, pe care le inhib. Inhibitorii de beta-lactamaze sunt disponibili numai in asociere cu peniciline sub diferite forme farmaceutice. Spectrul antibacterian al combinaiilor este determinat de derivatul penicilinic i nu de inhibitorul beta-lactamazic. Acesta poate crete spectrul respectivului antibiotic n condiiile n care inactivarea antibioticului se datoreaz distruciei sale de ctre beta-lactamaze. Astfel de substane sunt acidul clavulanic, care se asociaz cu amoxicilina n preparatul numit augmentin, sulbactamul, care se asociaz cu ampicilina n preparatul numit sultamicilin i tazobactamul care se asociaz cu piperacilina.

67.2. Cefalosporinele

Cefalosporinele (cefemele) sunt o grup de antibiotice betalactamice, similare penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de aciune i aI reaciilor adverse. Au ca nucleu de baz acidul 7aminocefalosporanic i sunt izolate din culturile de Cephalosporium acremonium sau obinute prin semisintez. Cefamicinele, oxacefalosporinele, carbacefemele sunt substane antimicrobiene nrudite structural cu cefalosporinele. (a se vedea fig.nr.67.2.1).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Cefalosporinele acioneaz bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe proteine receptoare specifice (PBP), n special PBP 3. Este mpiedicat sinteza peretelui celular, datorit blocrii transpeptidazei peptidoglicanului i activrii enzimelor autolitice din peretele celular.

Dup criterii microbiologice, cefalosporinele se clasific n patru generaii (I, II, III, IV). O alt clasificare, clinic, se refer la calea de administrare, fiind mprite n cefalosporine injectabile i cefalosporine de uz oral. Prima generaie de compui semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina, cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina i cefazedona . Primele patru se administreaz pe cale oral, celelalte parenteral. Spectrul lor antibacterian sumeaz de fapt spectrul de tip penicilin, oxacilin i ampicilin. Eficacitatea maxim o au asupra pneumococului, streptococului, meningococului, stafilococului auriu, ceva mai puin asupra celui penicilinazo-secretor. Mai sunt activi pe H. influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Stafilococii rezisteni la meticilin i enterococul sunt inactivi la aciunea acestor cefalosporine, precum i a celor din generaia a II-a i a III-a. Aceste cefalosporine, dintre care cel mai des folosit n prezent este cefazolina, sunt indicate n infeciile cu germeni Gram pozitiv, n care penicilinele ramn totui medicaia de prim alegere, precum i n infeciile cu bacili Gram-negativ sensibili, n spe cele cu Klebsiella pneumoniae. Nu realizeaz concentraii eficace n LCR, de aceea nu sunt folosite pentru tratamentul meningitelor. Cefalosporinele din a II-a generaie au ca reprezentani mai importani cefamandolul, cefoxitima, cefonicidul, cefotetanul, cefaclorul, ceforuxima, loracarbef . Ultimele dou substane sunt active i pe cale oral, restul doar parenteral. Spectrul lor este cel nsumat prin asocierea penicilin G + oxacilin + ampicilin + gentamicin + metronidazol. n comparaie cu cefalosporinele de generaia I, cele de generaia a II-a acoper un spectru mai larg, fiind active n plus fa de acestea pe mai muli germeni Gram-negativ, precum i pe Bacteroides fragilis. Totui sunt mai puin active dect primele substane asupra germenilor Gram-pozitiv. Nu sunt active pe enterococi i Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporinele din a III-a generaie au ca reprezentani mai des folosii cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona, ceftazidima. Mai exist i alte substane din aceast grup active pe cale oral, cum ar fi cefixima, ceftibutenul, cefetametul i cefpodoxima. Caracteristicile majore ale acestei generaii de cefalosporine sunt extinderea spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ, pe Citrobacter, Serratia marcenses i Providencia, precum i pe P. aeruginosa (piocianic). Nu sunt active pe specii de enterobacter i au eficacitate redus pe S. aureus. n plus, ele pot traversa bariera hematoencefalic, putnd fi active n tratamentul meningitelor cu germeni sensibili (pneumococi, meningococi, H. influenzae i ali germeni Gram-negativ). Sunt antibiotice de rezerv, care sunt indicate n infeciile grave, rezistente la alte antibiotice cu spectru mai ngust sau n septicemii, infecii intraspitaliceti, infecii cu germeni necunoscui. Cefalosporinele din a IV-a generaie sunt reprezentate de cefepim i cefpirom, active doar parenteral. n comparaie cu reprezentanii celei de-a III-a generaii, aceste 2 substane sunt mai rezistente fa de aciunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter. Au o activitate bun asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus i Streptococcus pneumoniae. n rest, utilizrile lor clinice sunt asemntoare cefalosporinelor de generaia a III-a. Cefepima are o vitez mare de penetrare intrabacterian, o rezisten mare fa de betalactamaze, o aciune electiv pe PBP2 i, n vitro, un risc minim de a induce mutante rezistente. Cele mai frecvente reacii adverse generate de cefalosporine sunt fenomenele alergice, cu manifestri clinice variate, asemntoare penicilinelor (erupii cutanate, anafilaxie, febr medicamentoas). Exist riscul apariiei unor fenomene alergice ncruciate cu penicilinele la 5-10% dintre persoanele alergice la peniciline. Din acest motiv, cefalosporinele trebuie evitate la cei care au n antecedente reacii de tip anafilactic la penicilin. n plus, cefaloridina n special, i cefalotina mai puin, sunt nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost actualmente scoas din uzul clinic. Cefalosporinele cu o caten lateral metiltiotetrazolic, care au o structur asemntoare anticoagulantelor cumarinice,

prezint aciuni similare acestora, de scdere semnificativ a activitii protrombinice . Dintre acestea amintim latamoxeful, care are n plus i aciune antiagregant plachetar, cefoperazona, cefotetanul, cefamadolul, cefazolina, moxalactamul. De asemenea, acest grup de cefalosporine poate provoca efecte de tip disulfiram n asociaie cu alcoolul etilic. n plus, mai pot apare suprainfecii deoarece multe cefalosporine de generaia a II-a i mai ales a III-a sunt ineficace fa de unele bacterii Gram-pozitiv (n special stafilococi meticilino-rezisteni i enterococi), care pot prolifera n timpul terapiei cu asemenea antibiotice.

67.3. Carbapenemii

Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu cteva diferene structurale fa de celelalte antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le confer rezisten fa de cele mai multe betalactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze). Au un spectru antibacterian foarte larg asupra germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv i anaerobi. Imipenemul, meropenemul i recent ertapenemul sunt principalii carbapenemi utilizai n clinic. Sunt antibiotice de rezerv, fiind indicate n infeciile grave, cu germeni multirezisteni, inclusiv secretori de betalactamaze. Se administreaz pe cale injectabil intravenoas i au o bun penetraie tisular precum i n lichidul cefalorahidian. Dozajul trebuie redus n insuficiena renal, datorit riscului acumulrii. La concentraii plasmatice mari pot produce convulsii. Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces cattalaya. n practic se folosete asociaia n pri egale de imipenem i cilastatin (tienam), deoarece cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza1DHP1), care inactiveaz imipenemul. Acesta este bactericid pentru aproape toate bacteriile care posed perete celular (germeni Grampozitiv, Gramnegativ aerobi i anaerobi, inclusiv B. fragilis). Imipenemul se leag n mod specific de proteinele din membrana celulelor bacteriene (PBP2 i PBP1 n cazul bacteriilor Gramnegativ i PBP2 pentru bacteriile Grampozitiv). Este inhibat sinteza peptidoglicanului i formarea peretelui bacterian, cu liza celulelor. Este un antibiotic rezervat infeciilor nosocomiale cu bacterii multirezistente. Meropenemul este mai stabil fa de dihidropeptidaza 1, de aceea se administreaz fr cilastatin. Ertapenemul, la fel ca i meropenemul, nu se asociaz cu cilastatina, doarece este stabil fa de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la aciunea beta-lactamazelor. Nu toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente i la ertapenem. Este indicat n tratamentul infeciilor intraabdominale complicate, ale tegumentelor i structurilor tegumentare, n cazul pneumoniei i infeciilor urinare complicate, toate la aduli.

67.4. Monobactamii i tribactamii

Monobactamii au un nucleu betalactamic monociclic care nu este condensat cu un alt nucleu. Spectrul lor antimicrobian este ngust, asemntor aminoglicozidelor. Sunt activi asupra bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv fa de Pseudomonas, i pe majoritatea celor care secret betalactamaze. Nu au activitate mpotriva microorganismelor Gram-pozitiv sau a anaerobilor. Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium violaceum. Are aciune bactericid de tip degenerativ. Se fixeaz de proteinele receptoare (PBP, n special PBP3) ale bacililor Gram-negativ, cu mpiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este indicat n septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i respiratorii cu bacili Gramnegativ, chiar rezisteni la alte antibiotice. Deoarece are un potenial imunogenic sczut, poate constitui o alternativ a aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici la acestea. Prin folosirea abuziv a aztreonamului, se pot dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa. Reaciile adverse sunt minore, dar poate fi cauz de flebit i erupii cutanate. Se administreaz doar parenteral, pe cale intramuscular sau intravenoas. Tribactamii reprezint o alt grup de beta-lactamine, avnd o structur chimic alctuit din trei nuclee condensate. Se afl n curs de experimentare clinic. Sanfetrinemul are spectru larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv i Gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent la aciunea beta-lactamazelor, precum i a dihidropeptidazei 1 renale.

67.5. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice bactericide obinute, la origine, din variate specii de Streptomyces, care prezint caracteristici structurale, antimicrobiene, farmacologice i toxice asemntoare. n funcie de specia din care au fost sintetizate, exist 4 familii: familia streptomicinei extras din Streptomyces griseus (a se vedea fig. nr. 67.5.1), care este capul de serie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperit (n 1944), familia neomicinei, extras din Streptomyces fradiae, familia kanamicinei, extras din Streptomyces kanamyceticus i familia gentamicinei, secretat de specia de actinomicete Micromonospora, izolat n 1969.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Toate aceste antibiotice sunt nrudite din punct de vedere chimic, fiind formate din dou sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, i de aceea se mai numesc aminoglicozide. Din familia streptomicinei a rmas n uz n prezent doar streptomicina, care este cea mai veche i mai bine studiat aminoglicozid. Din familia kanamicinei fac parte kanamicina, amikacina i tobramicina, din familia gentamicinei fac parte gentamicina, sisomicina i netilmicina, familia neomicinei, iar din familia neomicinei, neomicina, paromomicina, spectinomicina, ribostamicina i lividomicina. Dintre acestea, gentamicina, tobramicina i amikacina sunt cel mai frecvent folosite n prezent n administrare sistemic. Neomicina i kanamicina se folosesc n special n aplicaii topice sau pe cale oral, datorit toxicitii lor sistemice ridicate. Antibioticele aminoglicozidice au multe proprieti comune. n primul rnd, la introducerea lor n terapeutic aveau cam acelai spectru antimicrobian: n special bacili Gram-negativ (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus ), bacilul tuberculozei (bacilul Koch), dar i coci i bacili Gram-

pozitiv. Ulterior, prin folosirea abuziv a unora dintre ele, n special a streptomicinei, multe specii microbiene au devenit rezistente. Ele inhib ireversibil sinteza proteic bacterian, avnd aciune de tip bactericid absolut. Dup difuziunea prin canalele membranei externe, sunt transportate activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat n condiii de scdere a pH-ului intracelular sau de anaerobioz i crescut de ctre antibioticele care inhib formarea peretelui celular, aa cum sunt penicilinele, cefalosporinele i vancomicina. Aa se explic relaiile de sinergism dintre aceste antibiotice i aminoglicozid, precum i ineficacitatea acestora din urm pe bacteriile anaerobe. Odat ajunse intracelular, aminoglicozidele se fixeaz ireversibil pe subunitatea ribozomal 30S, cu inhibarea sintezei proteinei bacteriene i moarte celular. Rezistena este ncruciat ntre aminoglicozidele din aceeai familie, dar de regul, nu este ncruciat ntre familii . Spre exemplu, un microb rezistent la kanamicin este rezistent i la amikacin, dar poate s fie sensibil la gentamicin. Mecanismele principale prin care bacteriile dezvolt rezisten la aminoglicozide sunt producia de enzime care inactiveaz aminoglicozidele (a se vedea fig. nr. 67.5.1.), reducerea capacitii de ptrundere intracelular a antibioticului prin modificri genetice ale proteinelor implicate n transportul acestuia precum i n meninerea gradientului electrochimic, sau alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea ribozomal 30S. Datorit moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv, dar nici nu sunt distruse local. De aceea, ele nu se administreaz niciodat oral dac se urmrete tratamentul unei infecii sistemice. Se pot administra oral, dar numai pentru tratament local, n diareele infecioase, cu att mai mult cu ct de regul microbii care determin astfel de boli sunt sensibili la aminoglicozide. Iar dac nu se absorb, nici nu vor determina reacii adverse. Dintre toate aminoglicozidele, se prefer pentru tratamentul diareelor neomicina, aminoglicozid care nu poate fi folosit sistemic din cauza toxicitii sale foarte mari. Pentru efecte sistemice se administreaz pe cale intramuscular sau intravenoas. Deoarece nu traverseaz bariarea hematoencefalic, nu sunt active n meningite. Pentru a realiza nivele bactericide n LCR se administreaz intratecal sau intraventricular. Se concentreaz n cortexul renal, motiv pentru care pe lng eficacitatea crescut n pielonefrite cu germeni sensibili au i o nefrotoxicitate ridicat. Aminoglicozidele se elimin relativ greu din organism i de aceea se administreaz din 12 n 12 ore. Dozele depind de gravitatea infeciei i de sensibilitatea microbului cauzator, dar i de familia de aminoglicozide. Astfel, pentru familiile streptomicinei i kanamicinei, dozele medii sunt de 1 g la 12 ore, pentru familia gentamicinei, 40-80 mg la 12 ore, iar pentru neomicin 2-4 g pe zi (oral n 4 prize, una la 6 ore). n caz de insuficien renal este necesar o ajustare a dozajului pentru evitarea acumulrii lor i deci a toxicitii. Toate aminoglicozidele sunt toxice, n principal ototoxice i nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales n cazul terapiilor cu o durat de peste 5 zile, n doze mari, la vrstnici, la bolnavi cu afectare renal sau otic preexistent. Ototoxicitatea se refer la toxicitatea pentru nervul acustico-vestibular care transmite de la ureche la creier informaii legate de auz (prin ramura acustic) i de echilibru (prin ramura vestibular). Unele aminoglicozide afecteaz n primul rnd ramura vestibular. Astfel sunt streptomicina i gentamicina. Altele, ca neomicina, kanamicina i amikacina afecteaz n primul rnd ramura acustic. Tobramicina nu are preferine: afecteaz ambele ramuri la fel. Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifest la nceput prin iuituri n urechi, care sunt foarte ascuite i foarte suprtoare. Dac simptomul este sesizat i se oprete tratamentul, fenomenul dispare lent, ntr-un interval de timp cuprins ntre cteva zile i dou sptmni, dar fr urmri. Dac se continu tratamentul, apar modificri de percepie a sunetelor, la nceput sesizabile numai prin audiometrie, dar care pot merge pn la surditate avansat.

Manifestrile vestibulare debuteaz cu o puternic durere de cap, care dureaz 1-2 zile i este urmat imediat de un stadiu de labirintit acut, resimit prin greuri, vrsturi, ameeli, care persist 1-2 sptmni. Dup acest stadiu, dac se continu tratamentul, urmeaz o linite aparent n cursul creia au loc distrugeri lent progresive ale funciei vestibulare, care determin apariia de tulburri ale mersului, ale echilibrului, ale micrilor n general. Manifestrile acestea se instaleaz n aproximativ 2 luni i sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului funciile se refac n 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameelile, mai ales cu ochii nchii i dificulti n efectuarea unor micri. Afectarea renal poate fi, de asemenea, foarte important. Este comun tuturor aminoglicozidelor. Din pcate ns, patologia rinichiului este mai lipsit de simptome evidente i suprtoare pentru pacient. De aceea, n vederea supravegherii funciei renale, n cursul unui tratament ndelungat cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei i creatininei sanguine, indicatori fideli ai funciei rinichiului. La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare n special dup aplicarea pe peritoneu, n timpul interveniilor chirurgicale. Aminoglicozidele sunt indicate n infecii cu germeni sensibili la antibioticele respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromis, datorit folosirii abuzive, este streptomicina. Astzi s-au selecionat foarte multe tulpini microbiene rezistente la acest antibiotic. Din fericire ns, bacilul Koch a rmas foarte sensibil la streptomicin. De aceea, antibioticul este n continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina, gentamicina i tobramicina sunt nc foarte active asupra multor tulpini microbiene, n special Gram-negativ, i sunt indicate n infecii cu astfel de germeni. Se folosesc frecvent n asociere cu antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului antibacterian i pentru sinergismul farmacodinamic dintre ele, discutat anterior. Neomicina este cea mai toxic dintre aminoglicozide i de aceea se folosete oral, n diareea infecioas cu germeni sensibili sau n aplicaii locale pe tegumente i mucoase.

67.6. Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt un grup mai mare de antibiotice cu o structur de baz comun, reprezentat de un nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezint diferii radicali, rezultnd mai muli compui care aparin acestei clase (a se vedea fig.nr.67.6.1.).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Primul compus din aceast grup a fost clortetraciclina produs de Streptomyces aureofaciens i introdus n terapeutic n 1948. Doi ani mai trziu a fost introdus oxitetraciclina produs de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor dou substane a fcut posibil apariia prin semisintez a celui mai folosit compus al acestei clase: tetraciclina. ncepnd cu 1957, la structura chimic a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult i au aprut o serie de compui perfecionai, cunoscui sub numele de tetracicline din generaia a II-a: demeclociclina aprut n 1959, metaciclina n 1961, doxiciclina n 1966, minociclina i rolitetraciclina n 1972. Toate tetraciclinele acioneaz bacteriostatic, inhibnd sinteza proteinelor bacteriene prin legare reversibil de subunitatea ribozomal 30S a bacteriilor. Tetraciclinele pot inhiba sinteza proteic i la nivelul celulelor organismului gazd, dar existena unui mecanism de eflux activ al antibioticului previne acumularea sa intracelular. Iniial spectrul lor de activitate antibacterian era larg, fiind active pe bacterii Gram-pozitiv i Gram-negativ aerobe i anaerobe, precum i pe aa-ziii germeni de tranziie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii, spirochete). Prin folosirea abuziv, nu totdeauna raional s-au selecionat multe tulpini microbiene rezistente la aceste antibiotice. Rezistena la tetracicline este ncruciat un microb rezistent la o tetraciclin este rezistent i la celelalte, chiar din generaia a II-a. Chlamydiile, rickettsiile i mycoplasmele au rmas n continuare sensibile. Faptul este cu att mai important cu ct mpotriva acestor microbi nu exist foarte multe mijloace de tratament. Deoarece tetraciclinele au o bun penetraie intracelular, sunt de ales n infeciile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia). De asemenea sunt eficiente n bruceloz (Brucella), febr recurent (Borelia recurrentis), holer (Vibrio cholerae), tularemie (Francisella tularensis). Sunt avantajoase n pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella, Mycoplasma, Legionella. Pot fi utilizate cu succes n tratamentul diferitelor forme de acnee. De asemenea, pot fi utile n episoadele acute ale bronitelor cronice,

n sifilis (ca alternativ a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoz, antrax, infecii cu Yersinina, Listeria, n nocardioz, dizenterie, angina Vincent. Pot fi utilizate n asociaie cu alte antibiotice pentru eradicarea purttorilor de Helicobacter pylori, care asociaz frecvent ulcer gastric sau duodenal. Rezistena bacterian la tetracicline se instaleaz lent i este mediat plasmidic. Mecanismul cel mai important de apariie a rezistenei este creterea activitii unei pompe care transport activ tetraciclin n exteriorul celulei bacteriene, cu reducerea astfel a concentraiei sale intracelulare. Pompa proteic este codificat la nivelul unei plasmide i se transmite interbacterian prin transducie sau conjugare. Profilul farmacocinetic difer n funcie de substana activ. Astfel, tetraciclinele clasice (tetraciclin, oxitetraciclin) se absorb n proporie de 70% n stomac, duoden i n prima parte a intestinului subire. Absorbia lor este sczut n caz de hipoaciditate gastric, n prezena alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum i a medicamentelor ce conin cationi bivaleni i trivaleni (calciu, magneziu, fier, aluminiu). Cu aceste substane tetraciclinele formeaz chelai neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclin administrat oral rmne n lumenul intestinal i modific flora bacterian saprofit, fapt ce poate determina frecvent dismicrobisme intestinale. Doxiciclina i minociclina, tetracicline de generaia a II-a, au o biodisponibilitate superioar, de aproximativ 95%, dup administrare oral. Ca atare, n comparaie cu tetraciclinele clasice, nu perturb att de accentuat flora intestinal, dar nici nu este util n diareea infecioas, cum este uneori tetraciclina. Tetraciclinele se acumuleaz n oase i n dini i realizeaz concentraii mari n lapte, datorit proprietii lor de chelare a calciului. Ele realizeaz n bil concentraii de 10 ori mai mari dect cele serice. O parte din substana activ ajuns n bil este reabsorbit intestinal (circuit enterohepatic), fapt ce contribuie la meninerea pentru o perioad mai lung de timp a unor niveluri plasmatice crescute. n plus, tetraciclinele realizeaz concentraii mari n organele genitale masculine i feminine, n plamni, sput i saliv, iar minociclina difuzeaz bine n lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face util pentru eradicarea statusului de purttor cronic de meningococ. Tetraciclinele clasice se elimin n proporie de 50% pe cale renal i 40% prin fecale. Spre deosebire de acestea doxiciclina nu se elimin nici pe cale hepatic nici renal, ci se elimin lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub form de chelai inactivi, fr s influeneze semnificativ flora bacterian intestinal. Ea nu se acumuleaz semnificativ n insuficiena hepatic i renal. Durata de aciune este relativ scurt pentru tetraciclinele clasice (T - 8 ore) i mai lung pentru doxiciclin i minociclin (T - 18 ore) ceea ce permite administrarea acestora din urm ntr-o singur doz zilnic. Tetraciclinele se administreaz de regul pe cale oral, mai rar parenteral. Aplicarea local trebuie evitat, datorit riscului sensibilizrii. Aceste antibiotice provoac numeroase reacii adverse. Una dintre cele mai frecvente este acumularea n dini i n oase, datorit afinitii lor remarcabile pentru ionul de calciu. Faptul este foarte important la copii, putnd produce colorarea dinilor n galben-brun. Acumularea n oase poate conduce la inhibarea creterii n lungime. Deci, n nici un caz nu se vor administra tetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales n ultimul trimestru de sarcin, cnd ncepe formarea mugurilor dentari i a oaselor. Tetracliclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putnd fi cauz de jen sau chiar de durere epigastric, grea, vrsturi. Se recomand n aceste cazuri administrarea de lapte, iaurt sau medicamente antiacide gastrice. Dar att preparatele din lapte ct i toate antiacidele conin ioni metalici care vor inactiva tetraciclina, deci ingestia de produse lactate sau administrarea de antiacide se va face la distan de priza de tetraciclin fr s se modifice ns ritmul corect de administrare a tetraciclinei, din 6 n 6 ore. Uneori, iritaia poate fi att de puternic nct s produc diaree. Este foarte important de difereniat aceast diaree de iritaie,

care cedeaz la micorarea dozei sau la oprirea tratamentului, de o alt diaree grav, cunoscut sub numele de colit pseudomembranoas, care este de origine dismicrobian. Tetraciclinele distrug flora microbian normal i n locul ei intestinul este populat cu un microb patogen, rezistent la tetracicline dar i la alte antibiotice, numit Clostridium difficile. De asemenea, pot prolifera colonii de Candida albicans precum i ali germeni saprofii. Tetraciclinele pot fi de asemenea toxice pentru ficat, mai ales dac sunt administrate n doze mari. Se impune astfel pruden la bolnavii hepatici i renali, att din cauza toxicitii asupra unui organ deja bolnav, ct i din cauza riscului de acumulare, deoarece tetraciclinele (cu excepia doxiciclinei) se elimin din organism att pe cale renal ct i prin metabolizare hepatic. Preparatele vechi de tetraciclin trebuie aruncate, ele putnd fi cauza unei boli grave de rinichi, cunoscut sub numele de sindrom Fanconi (tubulopatie proximal) care se manifest prin grea, vrsturi, eliminarea unor mari cantiti de ap prin urin i sete intens, cu ingerarea unor cantiti de ap corespunztoare celor eliminate. La examenul de laborator al urinii se constat pierderi mari de aminoacizi, proteine i glucoz, elemente preioase pentru economia general a organismului. La oprirea tratamentului simptomatologia dispare n aproximativ o lun. n plus, tetraciclinele de generaia a II-a pot provoca reacii fototoxice, deci bolnavul trebuie s evite expunerea la soare n timpul tratamentului.

67.7. Cloramfenicolul

Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat actualmente prin sintez. Structura chimic cuprinde gruparea 2-dicloroacetamido, grupare care este esenial pentru activitatea antibacterian (a se vedea fig. nr. 67.7.1).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Spectrul antibacterian este larg, asemntor tetraciclinelor, i cuprinde germeni Grampozitiv, Gram-negativ, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ fa de germenii anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace n condiii clinice pe Chlamydii i pe Pseudomonas aeruginosa. Cloramfenicolul acioneaz bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor microbiene datorit fixrii pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea formrii de noi lanuri peptidice. Fa de H. influenzae, N. meningitidis i Bacteroides cloramfenicolul poate avea efect bactericid. Rezistena la cloramfenicol, care a aprut prin folosire ndelungat, este mediat plasmidic i se datoreaz n principal produciei de acetiltransferaz, o enzim bacterian ce inactiveaz antibioticul. Cloramfenicolul are o cinetic avantajoas, absorbindu-se rapid dup administrarea oral, n proporie de 75-90%. Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care n urma absorbiei trec n snge, cloramfenicolul trece mai nti n limf i se concentreaz foarte mult n vasele limfatice i n ganglionii limfatici i abia dup aceea ajunge n snge. Faptul este de o mare importan n febra tifoid. Boala este produs de o bacterie numit Salmonella typhi, care se multiplic tocmai n ganglionii limfatici, locul n care cloramfenicolul se concentreaz bine. Deci medicamentul este deosebit de activ n aceast boal. Distribuia tisular este foarte bun datorit liposolubilitii moleculei sale. Trece uor n sistemul nervos central i n lichidul cefalorahidian (LCR), unde realizeaz concentraii comparabile cu cele plasmatice. Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatic, cu riscul creterii nivelului su plasmatic n afeciunile hepatice grave precum i la bolnavi cu imaturitate hepatic. Prin urin se elimin n proporie de 90% sub form inactiv i doar un procent mic sub form activ. Deci cloramfenicolul este inactiv n infeciile urinare chiar dac acestea sunt produse de microbi asupra crora este activ pe antibiogram. Cloramfenicolul se administreaz n principal pe cale oral, n doze fracionate, pe o durat maxim de 14 zile. Cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel intestinal n forma activ, este avantajos la copii. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos. Exist i preparate topice, pentru tegumente i mucoase, care conin cloramfenicol 1%. Utilizarea clinic este mult limitat n prezent datorit toxicitii sale mari i a faptului c s-au selecionat multe bacterii rezistente. Este de menionat totui c rezistena la cloramfenicol nu este de tip ncruciat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. El are avantajul activitii asupra unor germeni rezisteni la alte antibiotice i al penetraiei bune n multe esuturi, n special n meninge i creier. Se alege n infecii grave, n care sensibilitatea agentului cauzal i/sau localizarea sa nu permit alte opiuni terapeutice. Astfel, este de ales n febr tifoid i n alte salmoneloze, n meningitele cu Haemophyllus influenzae, n abcesele cerebrale i encefalitele bacteriene, n special cu bacterii anaerobe (pentru c ptrunde foarte bine n LCR), n septicemiile de origine abdominal sau genital (n special cu bacterii anaerobe Gram-negativ). Reaciile adverse cele mai importante i de temut sunt cele hematologice. Complicaia cea mai grav este anemia aplastic, cu leucopenie i agranulocitoz, cu evoluie frecvent ireversibil. Patogenia sa este probabil idiosincrazic, fenomenele fiind independente de doz i putndu-se dezvolta chiar dup un timp de la terminarea tratamentului. Exist i accidente hematopoietice benigne, de natur toxic, dependente de doz, manifestate prin anemie, leucopenie i trombocitopenie, efect datorat probabil inhibrii sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. Alt reacie advers foarte grav, frecvent mortal, este sindromul cenuiu, care apare la nou-nscui, cel mai adesea dup 4 zile de tratament, n condiiile administrrii unor doze mari de cloramfenicol. Se manifest prin anorexie, vom,

diaree, deshidratare, cianoz, letargie. Cauza este legat pe de o parte de incapacitatea ficatului nou-nscutului de a inactiva cloramfenicolul prin glururonoconjugare, iar pe de alt parte datorit eliminrii renale reduse a formei neconjugate. Alte reacii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestiv manifestate prin grea, vom, diaree. La bolnavii cu deficit de glucozo-6fosfatdehidrogenaz cloramfenicolul poate produce anemie hemolitic sever. Mai pot aprea complicaii neuro-psihice de ordin toxic. Aceste reacii adverse, dei rare, sunt att de grave nct au compromis ntr-o oarecare msur medicamentul. Astzi, acesta se utilizeaz numai n anumite situaii clinice cu pruden. Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizeaz concentraii superioare la nivel biliar i urinar. Se administreaz parenteral.

67.8. Macrolidele antibacteriene

Familia macrolidelor are drept cap de serie eritromicina, produs de Streptomyces erythreus. Posed un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari, de aceea se numesc macrolide (a se vedea fig. nr. 67.8.1).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Unele macrolide au proprieti antibacteriene, altele antifungice (macrolide polienice). n ultimii ani s-a introdus n terapeutic un numr mare de macrolide de semisintez ca roxitromicina, claritromicina, josamicina. Compuii nrudii chimic cu macrolidele sunt azalidele (azitromicina, care conine un grup aminometil la inelul lactonic) i sinergistinele (pristinamicina). Acestea din urm sunt alctuite din dou molecule, fiecare cu activitate antibacterian proprie de tip bacteriostatic, asocierea lor fiind sinergic, cu efect bactericid. Spectrul antibacterian al macrolidelor este ngust, de tip penicilinic, cuprinznd ndeosebi bacterii Gram-pozitiv aerobe (streptococ, pneumococ, bacilul tetanic, bacilul crbunos,

Treponema pallidum), coci Gram-negativ aerobi, bacterii anaerobe. n plus, macrolidele sunt active i pe microbi rezisteni la peniciline (Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori). Sunt active i pe stafilococi, deoarece nu sunt distruse de penicilinaz. Eritromicina, ca i celelalte macrolide, are proprieti bacteriostatice sau bactericide , n funcie de concentraia antibioticului i de specia microbian. Este activ i fa de germenii intracelulari, realiznd concentraii mari n macrofage i leucocitele polinucleare. Aciunea este optim la un pH alcalin, cnd predomin forma neionizat. Se fixeaz reversibil pe subunitatea ribozomial 50S i mpiedic sinteza proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru eritromicin, clindamicin i cloramfenicol, fapt ce poate determina interaciuni antagonice. Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mic dup administrarea oral, care este redus de prezena alimentelor. Eritromicina stearat, propionat i estolat sunt preparate stabile fa de acidul clorhidric din stomac. Eritromicina se elimin prin bil i fecale, n concentraii mari. Se administreaz oral, sub form de drajeuri enterosolubile, ntr-o doz variabil, la adult, ntre 1 i 2 g pe zi, fracionat la 6 ore. Eritromicina lactobionat i eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoas. Eritromicina reprezint antibioticul de prim alegere n pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae, n tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), al pneumoniei cu Chlamydia trachomatis la sugar, al formelor grave de enterocolit cu Campylobacter jejuni, n difterie, tuse convulsiv, eritrasm. Este indicat ca o alternativ a penicilinei, la pacienii alergici la aceasta din urm, care sufer de infecii streptococice, pneumococice, stafilococice usoare, antrax, actinomicoz, sifilis recent, infecii cu Listeria monocytogenes. Dac se poate administra o penicilin, aceasta este de preferat eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate fi mai frecvent cauz de reacii adverse. Este eficace topic n terapia acneei vulgare. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt fenomenele iritative digestive. Preparatele orale sunt deseori cauz de disconfort epigastric, care poate merge pn la dureri foarte intense. Dac se administreaz intramuscular, injecia este foarte dureroas i durerea la locul injeciei poate persista cteva ore. Dac se administreaz intravenos poate fi cauz de tromboze. Administrarea intravenoas de doze mari de eritromicin poate afecta tranzitoriu auzul. Cea mai sever reacie advers pe care o poate produce eritromicina este hepatita colestatic, dar aceasta apare foarte rar. Boala ncepe n general dup 10-20 de zile de tratament i debuteaz cu greuri, vrsturi i crampe abdominale. Poate mima o colecistit acut i au fost semnalate cazuri cnd bolnavii au fost operai din greeal de diagnostic. Dac se efectueaz un examen radiologic al colecistului (colecistografie) nu se evideniaz nimic patologic. Boala este a ficatului i se poate demonstra foarte clar prin puncie-biopsie hepatic. Dar nu este necesar aceast manevr pentru c, la fel ca multe reacii de hipersensibilizare, oprirea tratamentului conduce la dispariia complet a simptomatologiei n numai cteva zile. Ca i penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice. Dar acestea apar mult mai rar dect la peniciline i sunt mult mai puin severe fiind manifestate prin febr, erupii cutanate, care dispar repede dup oprirea tratamentului. Eritromicina poate prezenta interaciuni medicamentoase semnificative clinic prin faptul c inhib citocromul P450 i diminu procesul de metabolizare al unor medicamente asociate, cu creterea concentraiei lor plasmatice (teofilin, cafein, anticoagulante orale, digoxin, ergotamin, carbamazepin, triazolam). n asociere cu ergotamina i cu alte substane vasoconstrictoare, poate provoca ischemii grave. Asocierea cu terfenadina sau astemizolul (antihistaminice anti-H1) poate cauza uneori aritmii grave, n special torsada vrfurilor. Celelalte antibiotice macrolidice prezint, n general, proprieti asemntoare eritromicinei.

Roxitromicina i claritromicina au un profil farmacologic superior datorit penetrabilitii ridicate n macrofage i leucocite, fapt ce le crete eficacitatea n infeciile cu Legionella sau Chlamydia. Au avantajul unei biodisponibiliti superioare eritromicinei dup administrarea oral i a unui timp de njumtire mai lung, fapt ce le permite administrarea n dou doze zilnice. n plus, sunt mai puin iritante gastric n comparaie cu eritromicina. Totui, speciile de streptococi i stafilococi rezistente la eritromicin sunt rezistente i la aceste dou macrolide de sintez. O alt indicaie a claritromicinei o reprezint terapia de eradicare a infeciilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite variaz de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu antisecretorii gastrice. Josamicina este asemntoare eritromicinei, avnd o biodisponibilitate superioar dup administrare oral. Azitromicina este mai activ dect eritromicina fa de chlamydii (n uretrita cu Chlamydia poate fi suficient o doza unic de 1 g),fa de H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella, Salmonella. Este mai puin activ fa de stafilococi i streptococi. Are o biodisponibilitate bun dup administrarea oral, redus ns de alimentele administrate concomitent. Antiacidele i ntrzie absorbia i reduc nivelul concentraiilor serice maxime. Se acumuleaz n esuturi i n macrofage, de unde este eliberat lent (timpul de njumtire tisular este de 60 de ore). Raportul dintre concentraia tisular i cea plasmatic este aproximativ 80 (7,3 pentru eritromicin). Aceste proprieti farmacocinetice permit administrarea sa ntr-o singur priz i scurtarea duratei tratamentului. Se elimin n totalitate prin bil i doar ntr-o proporie mic urinar. Nu afecteaz funcia sistemului enzimatic al citocromului P450. Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj i durat n funcie de etiologia i gravitatea infeciei. Reaciile adverse care pot aprea sunt reprezentate de cefalee, ameeli, creterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.

67.9. Antibioticele lincosamidice

Lincosamidele sunt reprezentate de lincomicin i clindamicin. Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, iar clindamicina este un derivat al acesteia. Dei structural diferite fa de eritromicin (a se vedea fig. nr.67.9.1), ele au activitate similar acesteia, acionnd bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene dup legare pe subunitatea ribozomal 50S pe un situs comun cu eritromicina.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar i cloramfenicolul pot intra n competiie pentru acest situs de fixare, deci nu se vor asocia. n plus, rezistena la lincosamide este ncruciat cu cea la eritromicin. Lincomicina are o toxicitate crescut, de aceea utilizarea ei este limitat n prezent. Clindamicina este indicat pe cale oral sau injectabil, n special n tratamentul infeciilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv i Gram-negativ, n special cu Bacteroides fragilis. Dei este activ pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitiv, clindamicina trebuie considerat un antibiotic de rezerv deoarece favorizeaz suprainfecia cu tulpini de Clostridium difficile, dezvoltnd o colit pseudo-membranoas grav. Aceasta se poate trata cu vancomicin sau metronidazol.

67.10. Antibioticele glicopeptidice

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicin i teicoplanin. Vancomicina este un antibiotic produs de Streptococcus orientalis. Au un spectru antibacterian ngust fiind active fa de bacteriile Gram-pozitiv. Au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism asemntor antibioticelor betalactamice. Ele inhib sinteza peptidoglicanilor i a fosfolipidelor, mpiedicnd consolidarea peretelui celulelor bacteriene. Sunt active i fa de protoplati, crora le altereaz membrana citoplasmatic. Sunt indicate n infeciile grave cu stafilococi rezisteni la alte antibiotice, cu pneumococi rezisteni la peniciline i cefalosporine, precum i n asociere cu aminoglicozidele n infeciile cu enterococi. Sunt de ales n infeciile grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice. Vancomicina este o glicopeptid cu mas molecular mare. Spectrul ei de aciune cuprinde numai bacterii Gram-pozitiv aerobe. Se poate administra fie oral fie se injecteaz intravenos (pentru efectele sistemice). Pe lng indicaiile menionate anterior, poate fi administrat oral n colita pseudo-membranoas cu Clostridium difficile. Vancomicina trebuie considerat ca un antibiotic de rezerv, cu indicaii stricte, datorit riscului dezvoltrii de tulpini rezistente. Astfel, enterococii rezisteni la vancomicin sunt frecvent rezisteni i la multe alte antibiotice, fapt ce reprezint o problem grav de terapie a acestor infecii.

Are efect iritant local, putnd determina flebite la locul injectrii. Injectarea prea rapid a vancomicinei poate provoca o reacie anafilactic trectoare, denumit sindromul omului rou datorit eliberrii de histamin printr-un mecanism non-alergic. Este ototoxic i nefrotoxic. Teicoplanina este un glicopeptid cu aciune similar vancomicinei dar cu o poten ceva mai mare. Se administreaz doar injectabil. Are un timp de njumtire lung (45-70 ore) ceea ce i permite administrarea ntr-o doz unic zilnic.

67.11. Antibioticele polipeptidice

Sunt polipeptide ciclice produse de diferii bacili (Bacillus polymyxa, respectiv Bacillus subtilis).Datorit toxicitii mari este limitat mult folosirea lor pe cale general, polipeptidele fiind destinate n principal uzului topic. Polimixinele sunt active pe bacili Gram-negativ pe care acioneaz bactericid absolut prin alterarea marcat a membranei lor citoplasmatice printr-un mecanism asemntor detergenilor cationici. Polimixina B sulfat se poate administra oral (n care caz absorbia este limitat), local n soluii sau unguente, n concentraii de 10000 100000 U.I./ml sau injectabil. Pentru aplicaii locale este condiionat, de obicei, n forme farmaceutice n asociere cu bacitracina i/sau neomicina, fiind indicat pentru tratamentul diferitelor infecii oculare sau cutanate. Administrarea oral este util n dispepsiile colibacilare la sugari i copii, iar utilizarea sistemic este rezervat infeciilor severe cu bacili Gram-negativ sensibili Enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa. Provoac multiple reacii adverse de tip toxic, fiind nefro- i neurotoxic, iar la doze mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraiei. Dup aplicaii locale nu determin practic hipersensibilitate, deci aceast cale de administrare este foarte avantajoas. Polimixina E (colistina) acioneaz similar cu polimixina B, avnd aceleai indicaii i n general, aceleai reacii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportat dect polimixina B. Se administreaz oral dac se urmresc efecte locale la nivel intestinal. Se poate administra injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplic local pe tegumente sau pe mucoase. Bacitracina i gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea bacteriilor Grampozitiv (inclusiv bacilii tetanic i difteric), precum i pe Treponema pallidum, pe gonococ, meningococ i coci anaerobi. Au aciune de tip bactericid degenerativ, prin mpiedicarea formrii peretelui bacterian. Nu se folosesc pe cale sistemic, datorit nefrotoxicitii mari, ci doar n aplicaii locale pentru afeciuni oftalmologice sau cutanate, n asociere cu neomicina i/sau cu polimixina. Pot provoca reacii alergice locale.

67.12. Chimioterapicele antituberculoase

Antibioticele i chimioterapicele antituberculoase cuprind mai multe substane cu structur chimic diferit care acioneaz bactericid sau bacteriostatic asupra Mycobacterium tuberculosis i a unor micobacterii atipice. Tratamentul antituberculos asociaz obligatoriu mai multe chimioterapice i este ndelungat, deoarece tuberculoza este o boal cronic, bacilii tuberculoi sunt situai n majoritate intracelular i n regiuni greu accesibile, au perioade de inactivitate metabolic, dezvolt repede rezisten i se prezint uneori sub forme atipice puin vulnerabile la atacul antibiotic. Exist dou tipuri de chimioterapice antituberculoase: majore, primare sau de prim alegere reprezentate prin izoniazid, rifampicin, etambutol, pirazinamid i streptomicin i minore, secundare sau de rezerv, reprezentate de etionamid, protionamid, acid aminosalicilic, cicloserin, capreomicin, kanamicin, amikacin, ansamicin, ofloxacin, ciprofloxacin i levofloxacin. Acestea din urm sunt indicate n situaia n care bacilii sunt rezisteni la antituberculoase majore sau cnd bolnavii sunt intolerani la acestea. Tuberculoza se trateaz, n funcie de forma clinic, dup regimuri speciale prezentate n Programul National Antituberculos, ntr-un sistem strict supravegheat, cu administrarea medicaiei sub directa observare a personalului medicosanitar. Chimioterapia iniial prevede dou regimuri diferite, n funcie de forma clinic, ce asociaz trei sau patru chimioterapice (izoniazid + rifampicin + pirazinamid streptomicin sau etambutol) pe o durat variabil de timp, ntre 6 i 9 luni. n primele dou luni, tratamentul se administreaz zilnic (7/7), iar n urmtoarele luni, trei zile pe sptmn (3/7), n general cu dou chimioterapice (izoniazid i rifampicin) (a se vedea tabelul nr.67.12).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Retratamentul este necesar n caz de recderi sau eec al chimioterapiei iniiale, pe o perioad de 8 luni. Proporia global de vindecri, dup aceste scheme moderne, este de 90 95%. Profilaxia tuberculozei active se face prin administrarea unic de izoniazid la persoanele cu risc mare.. Cele mai active antituberculoase sunt izoniazida i rifampicina. Asocierea streptomicinei sau a etambutolului n schemele polichimioterapice nu aduce beneficii substaniale de activitate antimicrobian sau de reducere a duratei tratamentului, dar ntrzie instalarea rezistenei la celelalte chimioterapice.

67.12.1. Chimioterapicele antituberculoase majore

Izoniazida (HIN) este hidrazida acidului izonicotinic avnd o structur similar piridoxinei (vitamina B6) - (a se vedea fig.nr.67.12.1.1) i o aciune micobactericid selectiv i intens, pe bacili intra i extracelulari aflai n diviziune. Acioneaz prin inhibarea sintezei unor acizi grai cu lan lung (acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic, componenta esenial a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un prodrog, fiind activat de KatG, o peroxidaz micobacterian. Datorit frecvenei mari de apariie a bacililor rezisteni n condiiile tratamentului unic cu izoniazid, aceasta se administreaz n scheme polichimioterapice.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Farmacocinetica ei este avantajoas, cu absorbie bun dup administrarea oral i distribuie suficient n majoritatea organelor i n seroase, precum i n lichidul cefalorahidian i n materialul cazeos. Este acetilat n ficat, sub influena N-acetiltransferazei, n proporie de

50%, proces care sufer variaii determinate genetic. Astfel, exist dou grupe populaionale: acetilatori lenicare au o activitate relativ slab a acetiltransferazei, timpul de njumtire plasmatic al izoniazidei fiind de aproape 3 ore i acetilatori rapizi, cu o activitate superioar a acetiltransferazei, ceea ce face ca timpul de njumtire plasmatic s fie n jur de 1 or. Se apreciaz c la acetilatorii rapizi izoniazida este mai puin eficace atunci cnd se administreaz intermitent, iar acetilatorii leni prezint un risc crescut de acumulare n condiiile unei insuficiene hepatice. Izoniazida se administreaz pe cale oral, dozele fiind diferite pentru scheme de administrare zilnic (5 mg/kgc, ntr-o singur priz, n afara meselor) i pentru tratamentul intermitent (cte 10 mg/kgc/zi, de dou-trei ori pe sptmn). n scop profilactic, ca medicaie unic, se administreaz cte 300 mg/zi la adult i 510mg/kgc/zi la copii. Exist i preparate injectabile intramuscular. Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariiei unei hepatite evidente clinic dup 12 luni de tratament la 1 2% dintre bolnavi. Un alt accident toxic este nevrita periferic ce apare la aproape 15% din bolnavii tratai cronic cu izoniazid i este atribuit deficitului relativ de piridoxin. Pentru prevenirea acestei nevrite este necesar asocierea zilnic de 50100 mg vitamina B6. De asemenea, izoniazida este un inhibitor al monoaminooxidazei, fapt ce poate determina ameeli, ataxie, convulsii, tulburri mintale, chiar fenomene psihotice. Reaciile alergice sunt relativ frecvente. Izoniazida, n asociaie cu alte medicamente, poate genera o serie de interaciuni medicamentoase. Asocierea cu medicamente inductoare enzimatice, n spe rifampicin, poate crete riscul hepatotoxicitii izoniazidei, prin stimularea formrii unor metabolii toxici (acetilhidrazina). Izoniazida poate micora metabolizarea fenitoinei, mrindu-i concentraia plasmatic; asocierea celor dou medicamente nu este indicat. Rifampicina este un derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei. Face parte din grupa ansamicinelor (a se vedea fig.nr.67.12.1.2.).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

n afara mycobacteriilor, rifampicina este activ i pe cocii Gram-pozitiv i Gramnegativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezisteni, pe anaerobi, inclusiv pe Bacteroides fragilis, pe unele enterobacteriacee i chlamydii, chiar pe unele poxvirusuri. Rifampicina are aciune bactericid n special fa de germenii aflai n diviziune rapid. Activitatea sa include germeni extracelulari, precum i germeni cuprini n fagocite sau prezeni

n abcese sau caviti pulmonare. Acioneaz prin mpiedicarea sintezei proteice datorit inhibrii ARN polimerazei ADN dependente . ARN polimeraza uman nu fixeaz rifampicina, deci nu este afectat. n cazul poxvirusurilor, antibioticul blocheaz un stadiu trziu de asamblare, probabil prin interferarea formrii nveliului particulelor virale. Un dezavantaj major al rifampicinei l reprezint faptul ca rezistena se dezvolt rapid, ntr-o singur treapt, mai ales cnd se administreaz singur, astfel nct este necesar asocierea rifampicinei cu alte chimioterapice antibacteriene adecvate. Rezistena se datoreaz unei mutaii genice care altereaz ARN polimeraza i previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu exist rezisten ncruciat cu alte clase de antimicrobiene, dar poate aprea astfel de rezisten ncruciat cu ali derivai ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina se administreaz pe cale oral, beneficiind de o absorbie digestiv foarte bun i se distribuie larg n esuturi, realiznd niveluri superioare celor plasmatice n ficat, plmni, bil i urin. Ptrunde n cazeumul tuberculos i n abcesele stafilococice. Rifampicina are ca indicaie principal tuberculoza, n special boala extensiv sau cavitar, n asociaie cu alte antituberculoase. Se administreaz n doze de 10 mg/kgc, zilnic sau dou zile pe sptamn, ntr-o singur priz, la distan de mese. Se poate administra i n perfuzie intravenoas lent. Poate nlocui izoniazida n profilaxia tuberculozei la bolnavii care nu pot lua izoniazid sau prezint o infecie cu micobacterii rezistente la acestea. Datorit posibilitii mari de dezvoltare a rezistenei se recomand n mod special utilizarea rifampicinei exclusiv pentru tratamentul tuberculozei. Totui, exist unele indicaii de excepie, cum ar fi endocardita, osteomielita sau artrita septic cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni Gram-negativ rezisteni la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi rezisteni la penicilin sau lepra. Principala reacie advers a rifampicinei o constituie afectarea toxic a ficatului, cu risc de hepatit reversibil, la 1% din bolnavi. Prin administrarea intermitent poate produce accidente cu caracter imunoalergic, fiind caracteristic apariia dup cteva luni de tratament a unui sindrom care simuleaz gripa (flu-syndrom). De asemenea, pot aprea nefrit interstiial, trombocitopenie, anemie hemolitic, probabil tot prin mecanism imunoalergic. Poate colora n rou urina, lacrimile, chiar lentilele de contact. Poate avea un efect imunodepresiv moderat, n special al imunitii mediate celular. Are efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizeaz metabolizarea medicamentelor asociate, cu scderea nivelului lor plasmatic (glucocorticoizi, estrogeni, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxin, ketoconazol, cloramfenicol, ciclosporin). Din acelai motiv este contraindicat la bolnavii cu porfirie. Crete eliminarea urinar a metadonei, determinnd apariia unor simptome de abstinen. Etambutolul are aciune toxic electiv asupra M.tuberculosis, acionnd att asupra bacililor extracelulari ct i intracelulari. Inhib arabinozil- transferaza micobacterian, implicat n sinteza arabinoglicanului, component esenial al peretelui celular micobacterian. Este astfel alterat bariera celular i crescut permeabilitatea transmembranar a medicamentelor lipofile (rifampicin, ofloxacin). Are o biodisponibilitate bun dupa administrarea oral, care nu este afectat de ctre alimente. Nu trece n lichidul cefalorahidian dect n proporie mic, dar poate fi utilizat n meningita tuberculoas, deoarece pasajul este crescut prin meningele inflamat. Dozajul este de 2520 mg/kgcorp/zi n funcie de schema de tratament (7/7 sau 3/7). Datorit instalrii rapide a rezistenei, se administreaz ntotdeauna n scheme polichimioterapice. Reaciile adverse cele mai importante sunt cele neurotoxice: nevrit optic retrobulbar, tulburri de vedere (de tip discromatopsie pentru verde i rou, scotom central, ngustarea cmpurilor vizuale periferice). Aceste reacii oblig la un examen oftalmologic periodic precum i la un examen oftalmologic naintea nceperii tratamentului cu etambutol. Mai pot aprea reacii toxice renale i foarte rar reacii alergice. Pirazinamida este un analog pirazinic al nicotinamidei. Ea acioneaz bactericid asupra bacilului tuberculos, fiind activ fa de populaiile bacilare care se multiplic lent n macrofage.

Mecanismul su de aciune nu este precizat. Pirazinamida este convertit sub aciunea pirazinamidazei micobacteriene n acid pirazinoic. Riscul de dezvoltare al rezistenei bacteriene fiind mare, pirazinamida se folosete obligatoriu n scheme polichimioterapice. Are o biodisponibilitate optim dup administrarea oral i o distribuie tisular satisfctoare, realiznd concentraii active n lichidul cefalorahidian la bolnavii cu meningit. Este epurat n mare parte prin metabolizare. Se administreaz oral n doze de 30 40 mg/kgcorp/zi, n funcie de schema de tratament (7/7sau 3/7). Are o aciune hepatotoxic dependent de doz. Poate provoca hiperuricemie cu artralgii i chiar crize gutoase. Pot aprea i reacii alergice manifestate prin erupii cutanate, febr, fotosensibilizare. Streptomicina este o aminoglicozid produs de Streptomyces griseus. Este activ fa de M.tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) ct i fa de unii bacili Gramnegativ, coci Gram-pozitiv i Gram-negativ. Deoarece nu penetreaz intracelular, este activ n principal pe micobacteriile extracelulare. Ea acioneaz bactericid prin inhibarea sintezei proteice la nivelul subunitii ribozomale 30S. Datorit dezvoltrii rapide a rezistenei, n caz de utilizare ca medicaie unic, se folosete totdeauna n scheme polichimioterapice. Ptrunde greu n lichidul cefalorahidian, meningele inflamat fiind mai greu permeabil, dar realizeaz concentraii terapeutice n lichidul pleural. Se elimin n majoritate (75%) pe cale renal. Se administreaz doar injectabil, frecvent pe cale intramulscular, n doze de 1 g/zi. Streptomicina se folosete, asociat altor chimioterapice majore, n schemele de terapie iniial a tuberculozei i este considerat ca o alternativ pentru etambutol n cadrul polichimioterapiei. Este indicat mai ales la bolnavii cu forme severe de tuberculoz (meningit tuberculoas sau boal diseminat) precum i n tratamentul infeciilor rezistente la alte tuberculostatice. Prezint un risc mare de producere a unor reacii toxice, n special n condiiile administrrii prelungite, motiv pentru care n prezent este indicat ca medicaie de rezerv, doar n tratamentul tuberculozei. Se tie c poate produce ototoxicitate, cu tulburri vestibulare i acustice, nefrotoxicitate, cu risc n special n caz de insuficien renal, fenomene alergice, cu erupii cutanate i fenomene iritative, radiculare i medulare, dup introducerea intrarahidian.

67.12.2. Chimioterapicele antituberculoase minore

Chimioterapicele antituberculoase minore sunt indicate n caz de rezisten la antituberculoasele majore, care sunt de prim alegere, n caz de rspuns clinic nefavorabil la acestea din urm sau n situaii de contraindicaii ale lor din motive de toxicitate la bolnavul respectiv. Etionamida, nrudit chimic cu izoniazida, este activ pe M. tuberculosis, att pe germenii extracelulari ct i pe cei intracelulari. Blocheaz sinteza de acizi nucleici din constituia peretelui bacterian. Dezvolt rapid rezisten. Se administreaz doar oral n doz de 0,5-1g pe zi la adult. Provoac frecvent tulburri digestive, psihice i neurologice i afecteaz toxic ficatul. Poate provoca hipotensiune postural relativ frecvent, ginecomastie i eruptii cutanate. Protionamida are proprieti asemntoare etionamidei. Este ceva mai bine suportat, dar poate afecta toxic ficatul. Acidul aminosalicilic (PAS) acioneaz bacteriostatic specific pe bacilul tuberculos, prin mpiedicarea sintezei de acid folic. Eficacitatea n infecia tuberculoas la om fiind mic, i

riscul apariiei rezistenei fiind mare, el este n prezent puin folosit. Se administreaz oral. Prezint numeroase reacii adverse (digestive, hepatice i renale). Cicloserina este activ fa de bacilul tuberculos i fa de unele micobacterii atipice, acionnd prin inhibarea formrii peretelui bacterian. Realizeaz concentraii terapeutice n LCR. Se administreaz oral. Poate genera reacii adverse de tip neurotoxic. Capreomicina inhib specific bacilul tuberculos prin mpiedicarea sintezei proteice. Provoac frecvent reacii adverse, manifestate prin oto- i nefrotoxicitate. Poate crete transaminazele. Nu se asociaz cu alte antibiotice aminoglicozidice datorit creterii riscului toxicitii vestibulare i renale. Kanamicina i amikacina sunt aminoglicozide folosite n cazurile selecionate de tuberculoz rezistent la chimioterapicele majore. Amikacina este n prezent mai des folosit datorit faptului c este eficace i pe tulpinile multirezistente precum i pe mycobacteriile atipice. Rifabutina (ansamicin) este un derivat de rifampicin, nrudit cu aceasta. Nu prezint rezisten ncruciat cu streptomicina. Este activ doar parenteral. Se utilizeaz pentru tratamentul infeciilor cu micobacterii atipice i pentru profilaxia infeciilor diseminate cu M. avium la bolnavii cu SIDA avansat. Poate produce neutropenie, tulburri digestive, erupii cutanate. Ciprofloxacina i levofloxacina sunt fluorochinolone folosite n tuberculoza cu germeni multirezisteni sau n infeciile micobacteriene oportuniste. Pot dezvolta repede rezisten dac se utilizeaz ca terapie unic, dar aceasta nu este ncruciat cu cea la alte antituberculoase.

67.13. Chimioterapicele active n lepr

Lepra este o boal infecioas cronic produs de Mycobacterium leprae, care necesit o terapie de lung durat cu o asociaie de chimioterapice. Iniial a fost folosit dapsona n monoterapie, dar dezvoltarea rezistenei a impus asocierea ei cu rifampicin i clofazimin. Claritromicina, minociclina i ofloxacina reprezint astzi alternative n curs de evaluare. Dapsona este un chimioterapic de sintez aparinnd clasei sulfonelor. Are efect bacteriostatic asupra M. leprae. Are acelai mecanism de aciune ca i sulfamidele, interfernd sinteza folailor activi. Este de prim alegere n tratamentul leprei. Administrat oral, persist mult timp n organism deoarece se acumuleaz n piele, muchi, ficat, rinichi. Este n general bine suportat, dar pot aprea hemoliz, methemoglobinemie, reacii psihotice sau tulburri digestive. Uneori poate produce exacerbarea leziunilor de lepr. Clofazimina are efect bacteriostatic prin aciune asupra ADN-ul bacterian. Are i proprieti antiinflamatorii. Se acumuleaz bine n sistemul reticuloendotelial i n piele, eliberndu-se lent de la aceste niveluri, cu un T de aproximativ 2 luni. Se administreaz oral. Poate determina colorarea n rou-brun a pielii i a leziunilor leproase, ihtioz, tulburri gastrointestinale.

67.14. Sulfamidele antibacteriene i trimetoprimul

Sunt chimioterapice de sintez cu nucleul de baz p-aminobenzensulfonamid (a se vedea fig. nr. 67.14.1.) Gruparea amino din poziia para a nucleului este esenial pentru activitatea antimicrobian, acilarea acestei grupri determinnd inactivarea moleculei. Substituirea la gruparea amido crete activitatea, mai ales dac substituentul este un radical voluminos.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Proprietile antibacteriene ale compuilor sulfonamidici sunt similare, iar rezistena microbilor este ncruciat ntre aceste substane. Sunt solubile n mediu alcalin. Spectrul lor antibacterian este larg, incluznd bacterii Gram-pozitiv i Gram-negativ, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele protozoare toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensiv a sulfamidelor n terapeutic timp de mai multe decenii a crescut considerabil numrul tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, stafilococilor, enterococilor, gonococilor. Sunt indicate n principal n infeciile urinare cu germeni sensibili, n trahom, n infecii genitale i pulmonare chlamydiene, n nocardioz. Pot fi utile n infecii biliare (n special sulfamidele cu durat medie de aciune), respiratorii, sinuzite, dizenterie bacilar, n diareea infecioas cu unele forme de meningococ, n dermatita herpetiform. Se asociaz cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mrirea eficacitii antibacteriene. Datorit ngustrii importante a spectrului antibacterian, ct i a reaciilor adverse, toxice i alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce n ce mai rar folosite astzi. Mecanismul de aciune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sintez a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Molecula sulfamidelor antagonizeaz competitiv acidul paraaminobenzoic datorit asemnrii structurale cu acesta i inhib dihidropteroat sintetaza, blocnd astfel ncorporarea acidului paraaminobenzoic n acidul dihidropteroic, care este un precursor al acidului folic. O alt posibilitate const n substituirea acidului para-aminobenzoic de ctre sulfamid n procesul de biosintez, cu formarea unui analog al acidului folic, nefuncional. Deficitul de acid folic va determina ulterior mpiedicarea formrii ADN-ului bacterian. Selectivitatea de aciune pe bacterii deriv din faptul c microorganismele patogene i sintetizeaz singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. n schimb, celulele

macroorganismului nu-i sintetizeaz acid folic, ci l primesc prin alimente sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide. Rezistena care se instaleaz la sulfamide se poate explica prin modificri enzimatice transmise plasmidic sau cromozomial, ce determin sinteza bacterian a unei cantiti sporite de acid paraaminobenzoic, scderea afinitii enzimei pentru sulfamide sau scderea permeabilitii nveliului microorganismului pentru sulfamide. Majoritatea sulfamidelor (cu excepia succinilsulfatiazolului i a ftalilsulfatiazolului, care sunt mai puin solubili) se absorb bine pe cale digestiv, se leag n proporie mare de albuminele plasmatice (mai ales produii cu durata lung de aciune) i se distribuie larg n majoritatea esuturilor i seroaselor, inclusiv n sistemul nervos central i LCR. Se metabolizeaz prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatic, produii acetilai fiind inactivi fa de bacterii, dar toxici i uneori greu solubili, putnd cristaliza n urin. Metaboliii obinui prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu exist riscul precipitrii lor n urin. Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerular i este favorizat de alcalinizarea urinii, care le crete gradul de ionizare, precum i solubilitatea. Dup viteza de epurare, sulfamidele sunt de trei feluri: cu durat scurt de aciune , cu un timp de njumtire de 17 ore, ca sulfafurazolul (neoxazol) i sulfametizolul (utile n infecii acute, n special urinare, deoarece realizeaz concentraii mari la locul de aciune); cu durat de aciune intermediar (se absorb bine din intestin, cu un timp de njumtire de 8 24 de ore), precum sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina; cu durat lung de aciune, cu un timp de njumtire de peste 24 ore, ca sulfadoxina, sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile n infecii cronice, deoarece realizeaz la locul de aciune concentraii joase, dar de lung durat. Exist i sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv i care sunt utilizate pentru tratamentul diareei infecioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este inactiv i neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se elibereaz sulfatiazol activ, dar mucoasa colonic nu este specializat pentru absorbie i se absoarbe extrem de puin. n sfrit, exist o categorie de sulfamide pentru aplicaii pe tegumente i mucoase. Aceste sulfamide mai ndeplinesc unele condiii specifice modului de administrare: sunt foarte puin alergizante (sulfamidele sunt n general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintre acestea cele mai folosite sunt sulfacetamida (exist un colir cu sufacetamid, util n conjunctivite), mafenidul i sulfadiazina argentic 1%, recomandate n tratamentul plgilor suprainfectate i a arsurilor. Sulfamidele sunt n primul rnd alergizante. Reaciile alergice sunt variate ca manifestare i intensitate: febr, prurit, erupii cutanate polimorfe, mergnd pn la forme foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicat. Sulfamidele dezvolt alergie ncruciat: un pacient alergic la o sulfamid este alergic la toate sulfamidele. Calea de administrare cea mai alergizant este cea cutaneo-mucoas i, cu excepia sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se vor administra preparate sulfamidice pe tegumente i mucoase. Cnd pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele pentru uz extern. Dac se administreaz oral i se absorb, sulfamidele se concentreaz foarte mult n urin. De aceea sunt i foarte active n infecii urinare. Dar dac volumul de urin eliminat n 24 de ore este mic i pH-ul urinei este acid, se poate ntmpla ca sulfamidele s precipite n tubii renali i s apar hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar insuficien renal. De aceea, n timpul tratamentului cu sulfamide se recomand ingestia unor cantiti suficiente de ap (volumul urinei eliminate n 24 de ore s depeasc 1 litru) i alcalinizarea urinei (alimentaia s fie mai bogat n preparate vegetale dect n preparate de carne). De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleran digestiv cu lipsa poftei de mncare, grea, vom.

Alte reacii adverse la sulfamide sunt mult mai rare: anemie hemolitic, agranulocitoz imun sau idiosincrazice la pacienii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz, anemie aplastic, hepatit, angeit renal necrozant, hipotiroidism, polinevrit, convulsii, tulburri psihice. La nou-nscui poate crete periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariia icterului nuclear. Sulfamidele pot intra n interaciune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de pe proteinele plasmatice i pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creterea nivelurilor plasmatice ale acestora. Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina i acidul folic este contraindicat, deoarece acestea din urm antagonizeaz aciunea antibacterian a sulfamidelor. Substanele acidifiante urinare favorizeaz precipitarea sulfamidelor n rinichi i n cile urinare. Trimetoprimul are un spectru asemntor sulfamidelor, dar o poten superioar acestora. Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ. El acioneaz bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu impiedicarea consecutiv a transformrii acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic ( a se vedea fig. nr.67.14.2).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Afinitatea pentru enzima bacterian este aproape de 50.000 ori mai mare dect pentru enzima similar a celulelor organismului uman, explicnd astfel toxicitatea selectiv doar asupra microorganismelor. Astfel nu se mai formeaz acid tetrahidrofolic, activ biochimic. Trimetoprimul se administreaz oral deoarece are o absorbie intestinal bun. Concentraia urinar este de 100 de ori mai mare dect cea plasmatic. Din acest motiv, este de ales pentru tratamentul i prevenirea infeciilor urinare, de obicei n asociere cu sulfamide. Asociaia sulfametoxazoltrimetoprim, denumit obinuit co-trimoxazol, este cea mai larg folosit. Aceasta este eficace fa de numeroase microorganisme, inclusiv unele rezistente la sulfamida administrat singur. Din spectrul de activitate fac parte enterobacteriaceele, actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae. Asociaia sulfamid trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian prin aciune de potenare medicamentoas (a se vedea fig.nr.67.14.2). Are efect bactericid i un spectru antibacterian

mai larg dect al fiecarei componente n parte. Aceasta se explic prin inhibarea secvenial a dou etape ale formrii folatului activ. Este astfel inhibat eficient sinteza nucleotizilor purinici la nivelul microorganismlor sensibile. Asociaia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este optim (n raport 1/5) din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele dou substane au timpi de njumtire similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuie mai mare ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraiile lor plasmatice maxime vor fi ntr-un raport considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol). Indicaia principal a acestei asociaii o reprezint infeciile urinare acute sau recurente cu germeni sensibili E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis i P. morgani. De asemenea, este de prim alegere n dizenteria bacilar la copil i n pneumonia cu Pneumocystis carinii . Datorit utilizrii largi, o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezisteni la peniciline) i-au ctigat rezistena la aceast asociaie. Co-trimoxazolul se administreaz obinuit 2 comprimate la 12 ore sau n tratament intermitent (de aproximativ 3 ori pe sptmn) pentru profilaxia infeciilor urinare recurente la femei. Trimetoprimul este n general bine suportat. El poate provoca erupii cutanate sau anemie megaloblastic prin deficit de acid folic. Prin asocierea cu sulfametoxazolul pot aprea reacii adverse proprii celor dou componente. Asociaiile trimetoprimsulfamide sunt contraindicate la pacienii cu alergie la una din cele dou componente, la nou-nscui i femei nsrcinate sau care alpteaz, la bolnavii cu insuficien hepatic sau renal, cu porfirie sau cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenaz.

67.15. Chinolonele antibacteriene

Capul de serie al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este excretat foarte rapid pe cale urinar i astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind utilizat pentru tratamentul infeciilor urinare joase. Recent, s-au descris analogi sintetici fluorinai ai acidului nalidixic, reprezentai de fluorochinolone (a se vedea fig.nr.67.15.1.).

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Au spectru larg, acionnd pe mai multe bacterii Gram-pozitiv i Gramnegativ, pe mycoplasme, chlamydii, rickettsii, mycobacterii. Aciunea chinolonelor este bactericid prin inhibarea ADNgirazei bacteriene (topoizomeraza II) cu mpiedicarea relaxrii ADN-ului

supraspiralat, proces necesar pentru transcripia i replicarea normal. Se tulbur astfel funcionalitatea ADNului i este imposibil segregarea normal a cromozomilor i plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare i moartea germenilor sensibili. Rezistena bacterian este mediat cromozomial i se datoreaz modificrii ADN-girazei bacteriene care devine insensibil la aciunea chinolonelor. Prima generaie cuprinde grupul acid nalidixic i norfloxacina. Ele se concentreaz n urin, fiind rezervate pentru tratamentul infeciilor urinare. Norfloxacina este cea mai puin activ asupra germenilor Gram-pozitiv i Gram-negativ, dar se elimin sub form activ prin urin, de aceea este indicat n infeciile urinare i prostatice cu germeni sensibili. Poate fi util i n tratamentul unor infecii digestive. Se administreaz oral 400 mg de 2 ori/ zi. Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, mefloxacina, sparfloxacina etc.), datorit spectrului larg de activitate i a unei foarte bune penetrabiliti tisulare, inclusiv osoas i n lichidul cefalorahidian, sunt indicate n afara terapiei infeciilor urinare, n tratamentul altor infecii sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate n infeciile gastrointestinale, inclusiv febra tifoida i dizenteria bacilar acut, n infeciile pulmonare, n osteomielit, ndeosebi cea cronic, n diferite infecii ale pielii, n tuberculoza pulmonar (levofloxacina i ciprofloxacina sunt considerate antituberculoase minore). Ciprofloxacina este fluorochinolona de elecie n administrare intravenoas n infeciile sistemice cu determinri organice multiple (septicemii, bronhopneumonii, infecii cu bacterii Gramnegativ la bolnavi neutropenici, peritonite) n asociere eventual cu antibiotice betalactamice sau cu aminoglicozide. Fluorochinolonele sunt n general bine suportate. n tabloul reaciilor adverse predomin tulburrile digestive grea, disconfort abdominal, vom, diaree, urmate de unele simptome nervos centrale (convulsii, delir, halucinaii, cefalee, ameeli, insomnii) precum i de reacii alergice (fotosensibilizare pentru pefloxacin i lomefloxacin). Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta cartilajele de cretere i pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de tendoane. Sunt contraindicate n timpul sarcinii i al alptrii. Fluorochinolonele se administreaz obinuit pe cale oral, la distan de mese. Antiacidele gastrice i sucralfatul scad absorbia lor intestinal. n infecii grave se pot injecta pe cale intravenoas.

67.16. Antisepticele urinare

Antisepticele urinare propriu-zise au o activitate antibacterian selectiv asupra infeciilor tractului urinar, fr a prezenta un efect antibacterian sistemic. Supresia prelungit a bacteriemiei, realizat de ctre antiseptice, poate fi ns benefic n infeciile cronice ale tractului urinar n care nu a fost posibil eradicarea infeciei prin terapie sistemic de scurt durat. Nitrofurantoina este un derivat de 5nitrofuran, fiind activ pe majoritatea germenilor ntlnii n etiologia infeciilor urinare, n special pe colibacili, dar i pe Klebsiella, Proteus. Riscul de a dezvolta rezisten n timpul tratamentului este mic. Mecanismul aciunii antibacteriene nu este precizat. Se pare c inhib o serie de enzime ale microorganismelor dintre care acetilcoenzima A. Activitatea este maxim la un pH 5,5. Dup administrare oral se

absoarbe repede i complet din tractul gastrointestinal, dar realizeaz concentraii tisulare ineficace. Se concentreaz ns n urin i n medulara renal. Este indicat n tratamentul infeciilor urinare n doze orale de 100 mg de patru ori pe zi, administrate la mese. Se poate folosi i pentru profilaxia de durat (mai multe luni) a infeciilor recurente, cronice, ale tractului urinar. O doz de 100 mg zilnic poate preveni infeciile urinare recurente la femei. La bolnavii cu insuficien renal eliminarea este micorat i concentraia plasmatic poate atinge niveluri toxice. Poate provoca reacii adverse digestive, reacii alergice, polinevrite. Tratamentul ndelungat poate fi cauz de anemie megaloblastic care cedeaz la acid folic. La cei cu deficit n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz apar fenomene de hemoliz acut. Nitrofurantoina este contraindicat la bolnavii cu alergie, cu insuficien renal avansat, n prezena deficitului de glucozo6fosfatdehidrogenaz, n ultima perioad a sarcinii i la copiii sub un an. Furazolidona, care este un alt derivat nitrofuranic, poate fi activ ca antibacterian n infeciile tubului digestiv i chiar n terapia holerei. Metenamina este inactiv ca atare i se hidrolizeaz la pH acid, rezultnd formaldehida activ care are aciune bactericid, interesnd practic toate bacteriile i toi fungii existenti la nivelul vezicii urinare. Nu dezvolt practic rezisten. Se administreaz pe cale oral i se elimin prin rinichi. Ingestia de cantiti mari de lichide i poate diminua eficacitatea prin diluare i prin creterea pH-ului urinar. Proteus-ul este rezistent la aciunea metenaminei, deoarece acesta alcalinizeaz urina prin eliberarea hidroxidului de amoniu din uree. Metenamina este indicat pentru tratamentul cronic supresiv al infeciilor tractului urinar , n special la bolnavii cu sond vezical sau cu disfuncie vezical neurogen. Este lipsit de toxicitate sistemic. Dozele mari pot favoriza tulburrile digestive i iritaia cilor urinare.