Glutamato

jo
a,.
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

*5309539343*
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR GLtJTAMATO MONOSODICO EN LA COCLEA DE LA RATA EN DESARROLLO
FERNANDO SIMON LUIS
Madrid, Junio de 1995
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR GLLJTAMATO MONOSODICO EN LA COCLEA DE LA RATA EN DESARROLLO
Memoria presentada por FERNANDO SIMON LUIS para la obtencin del grado de doctor Femando Simn Luis V
Prof Madrid, Junio de 1995
GiI-Loyzaga
1~
AGRADECIMIENTOS
iii En primer lugar quiero expresar mi agradecimiento a todas las personas de en que han intervenido trabajo en de el alguna marco y y torma en la de del de Gil-
realizacin investigacin Centro Ciruga Loyzaga; de 111 a
este
del
equipo
Neurobiologia Celulares
Sensorial (CAl-DOM)
.
Audiologa Departamento Dr. Pablo
Cultivos
(Otorrinolaringologa) las Oras. M~ Angeles
Al
Prof.
Ibez Olas,
M& Visitacin Fernndez-
Bartolom Pascual,
M& Jos HernndezOrtz y Pilar
Mateos; a los Drs. Angel MerchnPrez, Manuel Remezal Solano y Jos Gabriel Lpez-Snchez; a las licenciadas Alicia Rodrguez
Ramos, Ma Angeles Vicente Torres, Mar tasso de la Vega, Esther HernndezMartnez, Pilar Lpez, M~ Jos Gimeno Longas, Tapia Corrales y Beln Ruiz; a los licenciados Esther
Francisco
Valderrama-Canales, Alberto de las Heras,
Francisco Carricondo
Orejana, Manuel Garca Bonacho, Luis Jimnez y Manuel Campos; a las tcnico de laboratorio Teresa Rodrguez y Oiga Iglesias
Ariza y a la secretaria Mayte Blzquez. Esta Memoria de Tesis Doctoral no hubiera sido posible sin el apoyo desinteresado de mis amigos: Karol, Lourdes, Sus,
Antonio, Lus y Agustn. Por ltimo este trabajo est dedicado especialmente a mis padres y hermanos Tere y Juan.
J- y
Esta Memoria de Tesis Ayuda a la
Doctoral ha sido financiada por un del Fondo de Investigaciones
Investigacin
Sanitarias
(F.I.S./95/1540)
a mis padres
Ji
ABREVIATURAS
Vii AAE~ Aninocidos excitotxicos ACPD= Trans-laminociclopentil1=litros

M= Molar
1, 3--dicarboxlato Ach= Acetilcolina AChE= Acetilcolinesterasa ARt Acido kanico ANP= Adenosina 3<-S monofosfato AP4t butirato AP5= valerato APV Acido 2--amino?-- tos tono Acido 2amino4tosfono Acido 2amino--5fosfono
mGLUR= GLU
Receptor
metabotrpico
de
NMDJW NmetilD---Aspartato NMDAR= Receptor de NMDA p= Probabilidad EAC= Potencial de accin compuesto PCP= fenciclidina PEAC Potencial evocado auditivo
cortical PEALN= Potencial evocado auditivo
pentanato AMPA= Acido alfaamino-3-hidroxi--
de latencia media PEATC Potencial evocado auditivo
5metil4--isoxazol propinico CCEs CCIs Clulas ciliadas externas clulas ciliadas internas Colinacetiltransterasa Pptido relacionado con el
de tronco cerebral PN Postnatal Presin parcial de oxgeno WC PS QUI Potencial microfnico Potencial de sumacin Acido quisculico coclear
ckAt
CCRP=
gen de la calcitonina CNQX= 6-nitro, 7-cyanoquinoxalina
s= segundos SEOCL Sistema eferente
2, 3-dion CPP= 3 <2carboxipiperazin4 11> propilitostonato
olivococlear lateral SEOCM= Sistema eferente
dfB= decibelios DNQX= di on ECG= Electrococleografa Eq= Equivalentes

g~r
olivococlear medial SPL= <Sound Pressure Level) Nivel
6, ?dinitroquinoxalina2, 3-
de presin de sonido
V=
Voltios
gramos
GABA= Acido gamma amino butrico GAD= Glutamato descarboxilasa GDEE= Ester dietlico de glutamato GLU= Glutamato GtUR= Receptor ionotrpico de GLU GMS= Glutamato monosdico Hz= Hercios HPLC~= Cromatografa lquida de
alta presin 150= Acido ibotnico
viii
INDICE
ix
AGRADECIMIENTOS II
ABREVIATURAS
vi
INDICE
Viii
INTRODUCCION 1. ANATOMIA DEL ODO A. GENERALIDADES B. LA COCLEA
1 2 2 3
B.l. La rampa media B.2. El rgano de Cort B.2.1. Sistema de soporte 13.2.2. Membrana tectoria 3.2.3. Clulas ciliadas internas (CCIs) 13.2.4. Clulas ciliadas externas (CCEs) II. INERVACION DEL RECEPTOR AUDITIVO A. INERVACION AFERENTE COCLEAR A.l. Neuronas tipo 1 A.l.1. El neurotransmisor de las CCIs A.2. Neuronas tipo II A.2.1. El neurotransmisor de las CCEs
3.
5 7 Y 10 10 12 13 13 13 14 14 16 17 17 18 18 18 19 20 21 22 23 24 27 28 29 30 31 33 34 36 36
INERVACION EFERENTE COCLEAR 3.1. Sistema eferente olivococlear lateral (SEOCL) 13.2. Sistema eferente olivococlear medial <SEOCM) 13.3. Sustancias neuroactivas eferentes cocleares 3.3.1. Acetilcolina 13.3.2. CABA 13.3.3. Dopamina 13.3.4. Pptidos opioides 13.3.5. CGRP
C. INERVACION SIMPATICA III. FISIOLOGIA DE LA AUDICION A. TRANSDUCCION COCLEAR 13. FISIOLOGA COCLEAR 13.1. Mecnica coclear pasiva B.2. Mecnica coclear activa 13.3. Fisiologa de las CCIs 3.4. Fisiologa de las CCEs C. POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS C.1. Potenciales cocleares 0.1.1. Potencial endococlear
x C.l.2. Electrococleografa (ECG) C.2. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC)
1V. DESARROLLO DEL RECEPTOR AUDITIVO A. DESARROLLO ESTRUCTURAL
37 39
41
41 41 43 44 46 46 46 48
51
A.l. Origen y diferenciacin de las neuronas del ganglio auditivo A.2. Sinaptognesis coclear A.3. sinaptognesis en la rata 13. DESARROLLO DE LA FUNCION AUDITIVA 13.1. Desarrollo del odo externo y medio 13.2. Desarrollo del receptor 13.3. Desarrollo de los potenciales cocleares y. NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR AMINQ~CIDOS EXCITOTOXICOS <AAE) A. EXCITOTOXICIDAD A.1. Subtipos de receptores de glutamato A.2. Ontogenia de las vas mediadas por UVE B. ESTUDIOS EXCITOTOXICOS B.l. Administracin localizada 13.2. Administracin sistmica 13.2.1. Administracin de glutamato (GLU) 13.2.2. Administracin de cido kanico (Afl 13.3. Estudios in vitro C. AAE C.1. C.2. C.3. EN LA COCLEA El neurotransmisor de las CCIs Receptores de glutamato en la Cclea Neurotoxicidad de los anlogos del glutamato
51 53 57 59 59 62 62 63 64 66 66 69 71
74
JUSTIFICACION
MA.TERI.AL Y METODOS A. ANIMALES
76
3. C. O. E. E. G.
MATERIAL DE LABORATORIO MATERIAL ELECTROFISIOLOGICO ADMINIiSTRACION DE GMS TECNICA ELECTROFISIOLOGI~A TECNICA MORFOLOGICA ESTUDIO ESTADSTICO
77 78 79 83 84 86 87
RESULTADOS
88 89 95 96 103
A. ANIMALES CONTROL 13. ANIMALES TRATADOS 13.1. Grupo 1 13.2. Grupo II
xi 13.3. Grupo III 3.4. Grupo IV 13.5. Grupo 1 B.6. Grupo VI 3.7. Grupo VII 3.8. Grupo VIII 13.9. Grupo IX 13.10. Grupo X 13.11. Grupo XI
DI SCUSION A. EFECTOS DE LA ADMINISTRACION DE GMS EN ANIMALES ADULTOS
110 117 124 130 136 143 150 156 163 169
A.1. A.2. A.3. A.4. A.5.
Sobre la tcnica utilizada Sobre los resultados obtenidos La hiptesis glutamatrgica Efectos clnicos Comparacin del modelo con patologas relacionadas
170 170 172 175 180 180 188 188 194 204 210 215 220 223 225
13. EFECTOS DE LA ADMINISTRACION DE GMS EN ANIMALES EN DESARROLLO 13.1. Sobre otros modelos experimentales 13.2. Administracin nica 3.3. Administracin a partir del da 2 PH 3.4. Administracin a partir del da 6 PN 13.5. Administracin a partir del da 9 EN 13.6. Efectos clnicos O. IMPLICACIONES EN LA CLNICA HUMANA
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA
229
INTRODUCCION
2 1. ANATOMIA DEL 011)0
A. GENERALIDADES
Anatmicamente
el
sistema
auditivo
se
compone
de
tres
partes principales: oda externo, odo medio y odo interno. La funcin del odo externo es recoger las ondas sonoras, actuando como una antena, y conducirlas al odo medio. Est
constituido por el pabelln auricular y el conducto auditivo externo. El pabelln por muchas en la auricular situado es un apndice lados cartilaginoso de la cabeza. especies de
recubierto Presenta animales
piel
a ambos las
variaciones a su
entre forma,
diferentes o
cuanto Como en
tamao
capacidad
movimiento. murcilagos,
ejemplos extremos estn algunas los que el con pabelln respecto al
especies de es la
auricular tamao de
desproporcionadamente
grande
cabeza, mientras que los topos carecen por completo de pabelln auricular. El conducto auditivo externo es un canal tubular que llega hasta el odo medio, del cual se separa por medio del
tmpano, que es una doble membrana ectodermo-endodrmica. En el odo medio se lleva a cabo una amplificacin de los sonidos por una antes de transmitirlos al odo interno. denominada caja del tmpano, Est formado
cavidad,
situada en el y gracias a cadena de
interior del hueso temporal, a travs de la cual, la presencia de la membrana timpnica y la
huesecillos, interno.
se transmite el sonido desde
el odo externo al tres
La cadena de huesecillos
est constituida por
huesos, el martillo, interior de la caja
el yunque y el estribo, suspendidos en el del tmpano por medio de ligamentos y
msculos. El martillo est insertado en el tmpano, une al martillo con el
el yunque en la
estribo y ste ltimo se apoya
membrana
de
la ventana
oval.
Por otra parte,
el
odo medio
comunica con la nasofaringe a travs de la trompa de Eustaquio y con e]. odo interno a travs de dos orificios que existen en su pared interna: la ventana oval y la ventana redonda. El odo interno o laberinto se encarga de transformar la
energa mecnica en impulsos nerviosos. Est constituido por un conjunto de cavidades localizadas en el seno del peasco del
hueso temporal. Se divide en laberinto posterior o vestibular, donde reside el rgano del equilibrio, y coclear, con el receptor auditivo. El central, tres laberinto seo el vestbulo, se compone la y bsicamente de que se hacia una cavidad atrs laberinto anterior o
desde
originan hacia delante un
conductos
semicirculares
conducto
arrollado en espiral que recibe el nombre de cclea o caracol. El vestbulo comunica con la caja del tmpano a travs de las ventanas redonda y oval. El laberinto membranoso se encuentra en el interior de la coclea y es un conjunto de membranas que forman tres cavidades llamadas rampas: vestibular, timpnica y coclear o media. Las
rampas vestibular y timpnica (rampas laterales)
del laberinto de
membranoso se encuentran llenas de un lquido, la perilinfa, caractersticas media por similares al lquido cefaloraquideo; lquido,
la rampa muy
su parte
contiene otro
la endolinfa,
diferente al resto de los lquidos extracelulares por su alto contenido en potasio y escaso en sodio (Salt y Konishi, 1986)
B. LA COCLEA La cclea delante, por se encuentra debajo y situada en el medial laberinto con seo por al
ligeramente
respecto
aparato vestibular.
Para la descripcin de
la cclea haremos
dos grandes apartados: cclea sea y cclea membranosa. La cclea sea est formada por un cono hueco, el medido o columela, sobre el que se arrolla en espiral un tubo especie (2,5 espiras que da en el
varias vueltas dependiendo de la
hombre y la rata y 3,5 en el cobaya). En el interior de este tubo hueco hay que tres compartimentos el espirales separados Dos por son
membranas
constituyen
laberinto
membranoso.
perilinfticos (rampas vestibular y timpnica), mientras que el central (rampa meda o conducto coclear) es endolinftico y
aleja al receptor auditivo (Richany y cols., 1949) La porcin ms ancha de la cclea, base coclear, est en
comunicacin con la cavidad vestibular. El pex coclear es el vrtice del modiolo. lnea que pasa por el Podemos definir el centro de la base eje coclear como y por el pex. la Las
estructuras
cocleares se localizan en el espacio tomando cono situacin anatmica de la
referencia este eje puesto que la cclea de
(el eje coclear tiene una direccin de arriba a abajo, a fuera y de atrs a delante) los hace difcil una del se
dentro
descripcin tomando organismo. Las
como referencia
ejes principales de la cclea
representaciones
grficas
realizan siempre situando la base hacia abajo y el pex hacia arriba (Richany y cols., 1949). Dentro del modiolo distinguimos una parte central, donde se encuentran las fibras nerviosas del nervio coclear y los
principales vasos sanguneos que irrigan la cclea; y una parte perifrica, en forma de canal espiral (canal de Rosenthal) aloja a las neuronas del ganglio espiral de Cort.
,
que
Alrededor
del modiolo se fija una lmina sea aplanada que recorre toda la espiral coclear desde la base hasta el pex. Se denomina
5 lmina espiral sea y por ella las fibras nerviosas alcanzan el receptor auditivo u rgano de Corti Las conductos del laberinto (Richany y cols., 1949). se localizan con
membranoso
respecto a la lmina espiral sea del siguiente modo:
la rampa
timpnica est por debajo y separada de la rampa media por la membrana basilar, en la parte superior encontramos las rampas Las a
media y vestibular separadas por la membrana de Reissner. rampas travs timpnica y vestibular se comunican a nivel
apical
de un espacio denominado helicotrema, que rellena la rampa timpnica
de forma que la est siempre en
perilinfa
comunicacin con la de la rampa vestibular 1949) La rampa media porcin ms basal, termina apicalmente denominada gancho, de
(Richany y cols.,
forma ciega. un
En su
presenta
estrecho
conducto, canalis reuniens, que pone en comunicacin el espacio endolinftico vestibular con el coclear. Por su parte, la rampa vestibular desemboca basalmente en el vestbulo <ventana oval), mientras que la rampa timpnica aboca a la caja del tmpano a travs de la ventana redonda (Richany y cols., 1949)
B.1. La rampa media El conducto coclear se encuentra limitado por las membranas de Reissner y basilar recubierta vascular. La regin infero-interna del conducto coclear est ocupada por una estructura conjuntiva denominada limbo espiral (Merchn y cols., 1980; Merchn y Ludea, 1983)
.
y por
la pared
lateral sea
que est estra
de
una
estructura
epitelial
denominada
En la parte ms interna
del limbo espiral se inserta la membrana de Reissner, mientras que sobre su superficie se apoya la membrana tectoria.
6 La membrana de Reissner (Reissner, limbo espiral hacia la pared latera]., 1651) se dirige desde el
insertndose en la parte
superior del ligamento espiral. Est formada por dos monocapas celulares separadas por una membrana basal, monocapa ocluyentes Uziel, 1965) La estra vascular est situada en la pared (Fujimoto compuesta y cols., un 1981; epitelio Shinozaki y Kimura, lateral sea 1980> que y est la interna son de origen 1978; epitelial Shinozaki las clulas de la y y poseen Kimura, uniones 1980;
(Hunter-Duvar,
por
multiestratiticado
pierde
membrana basal durante el desarrollo, de vasos sanguneos. Estas
lo que permite la entrada epiteliales son las
clulas
encargadas de la generacin y el mantenimiento de la endolinfa por medio de un transporte activo de sustancias desde los vasos sanguneos a la rampa media 1986)
.
(Gil-Loyzaga y cols.,
1987; Marcus,
El lmite inferior de la estra vascular est formado 1927)
por la prominencia espiral (Kolmer,
La membrana basilar es una membrana fibrosa que se inserta por un lado en el labio timpnico de la lmina espiral sea y por el otro en el ligamento espiral. desde Su anchura va aumentando
la base al pex, mientras que su grosor va disminuyendo (Cabezudo, 1978; Wada, 1923)
-
siguiendo el mismo gradiente
En
cada nivel se puede dividir en dos partes: pars arcuata y pars pectinata. La pars arcuata es la ms interna y de menor
longitud y est constituida por una matriz fibrilar. pectinata entre cols., las o estriada cuales est formada un por dos amorfo parte capas
La pars
fibrilares y
existe
material
.
(Gil-Loyzaga de la
1987;
Lavsdowskii,
1874)
La
membrana
basilar en contacto con la rampa timpnica est recubierta por clulas mesoteliales que dejan entre ellas abundantes espacios
7
vacos. basal La otra sobre la cara que est se recubierta apoyan los por una fina membrana epiteliales
elementos
constituyentes del rgano de Corti y del surco espiral externo. En su porcin ms interna existe una zona perforada por las
fibras nerviosas llamada habnula perforada. El surco espiral cuboides: Claudius, del externo clulas ms est de recubierto la ms por clulas y el
epiteliales clulas lmite de
Hensen, y se
internas desde
externas, de Corti
extiende la pared
externo
rgano
hasta
lateral.
Existe otro surco, el surco espiral interno, que se sita entre las elevaciones formadas por el limbo espiral interno y por el rgano de Corti, y est cubierto por la membrana tectoria.
B.2. El rgano de Corti El rgano de Cort o papila Se auditiva es el receptor por una
auditivo
propiamente
dicho.
encuentra
cubierto
estructura acelular que no forma parte de l,
llamada membrana
tectoria. Est formado por clulas sensoriales y de soporte Las clulas sensoriales (clulas (CCIs) ciliadas) y externas son de
.
dos Las
tipos: clulas ciliadas internas
(CCEs)
CCIs estn dispuestas en una sola hilera interna y las CCEs se organizan en tres hileras externas. estn las sustentadas por clulas para de las Los dos tipos de clulas como
soporte CCEs, o
especializadas poco
clulas
de Deiters
especializadas
como las clulas internas de soporte para las CCIs.
B.2.1. Sistema de soporte El sistema de soporte del rgano de Corti est constituido fundamentalmente por: los pilares o arcos de Corti, las clulas internas de soporte y las clulas de Deiters.
8 Los pilares de Corti (Corti, 1651; Merchn y cols., entre las 1982)
forman dos hileras Son clulas o base, ms
paralelas
situadas
CCIs y CCEs. partes: pie
muy especializadas y cabeza. de la es la que ms y
que constan de tres pilares
cuerpo
La base de los donde sobre y se
es la porcin el ncleo El
ensanchada y por
clula, se apoya
encuentra membrana dotado y es de
celular cuerpo
la
basal.
celular de y
estrecho
est
numerosos 1983; porcin
filamentos Slepecky ensanchada
actina
microtbulos 1983>
.
(Arima cabeza
cois., la
Chamberlain, terminal. de los
La
Las clulas
pilares
de la hilera
interna
contactan
con las de la hilera celular, la delimitando de Corti. y estn fibras Los la
externa
solamente por la base y la cabeza que recorre el toda de son
as un espacio triangular espira coclear de y que
longitud de
recibe pilares
nombre
tnel
Los
cuerpos
los
internos
aplanados slo cols.,
adosados en forma de empalizada nerviosas cuerpos que de inervan las
dejando paso (Merchn son y
a las
CCEs externos
1962).
los
pilares
ms
estrechos, ellos.
permitiendo
la existencia
de espacios
vacos
entre
Las cabezas
de los pilares externos,
internos
se sitan por encima de por un desmosoma de internos alcanzan la las la
las de los pilares gran tamao.
y estn unidas pilares
Las cabezas
de los
superficie
apical
de la primera fila de los
de CCEs. Por su parte, externos alcanzan

-
prolongaciones segunda hilera
apicales de CCEs
pilares
(Gil-Loyzaga
y Merchn,
1983>
Las CCIs contactan internos,
por su lado ms externo internas
por los pilares de soporte y por
por su base por las clulas
el lado interno menos
por otro tipo de clulas las denominadas
epiteliales clulas
de soporte marginales
especializadas,
9 internas, que forman el interno lmite entre el rgano de Corti y el
surco espiral 1983> Las filas
(Ludea y cols.,
1980; Merchn y Ludea,
clulas paralelas los
de Deiters situadas poos
falngicas sobre de la las
se
disponen
en tres y de que
membrana CCEs. Las
basilar clulas
envolviendo Deiters
basales
emiten una prolongacin, hacia la superficie
la prolongacin del rgano
falngica,
se dirige
de Corti.
Una vez en contactar de CCEs. los La
la superficie con otras
estas prolongaciones
se extienden hasta con las
prolongaciones y con la de
falngicas, superficie Corti un
cabezas de las
pilares
externos del
apical
superficie tipos
rgano que le
queda as aspecto de
formada
por
varios al que
celulares
dan
embaldosado
Klliker
<1854) denomin membrana reticular. as espacios falngicas. vacos Estos entre espacios, las que CCEs se y las
Quedan
prolongaciones espacios a travs pilares
denominan de Cort, de los cerrados
de Nuel,
comunican internamente que existen espacios
con el tnel
de los espacios externos. Los
entre de
los cuerpos estn
Miel
externamente cols., 1980).
por las clulas
de Hensen (Hensen,
1863; Merchn y
El lquido
que rellena
el tnel similares
de Corti
y los espacios
de
Nuel es de caractersticas su localizacin
a la perlinfa,
a pesar de Esto se debe que el uniones lo y
en el interior
de la rampa media. de Cort,
a que toda la superficie resto de la rampa media,
del rgano se
al igual por
encuentra
sellada
intercelulares cual impide el
de tipo
ocluyente libre
<Merchn y Ludea, de iones entre
1983),
intercambio
endolinfa
perilinfa.
lo
B.2.2 Membrana tectoria La acetular membrana que, tectoria es una estructura en la glicoproteica superficie interno del para su
desde salta
su anclaje
interno
limbo espiral, cubrir anchura
por encima del surco espiral Al igual
al rgano de Corti. se incrementa 1923>

.
que la membrana basilar base-pex
siguiendo
un gradiente
(Steel,
1963; Wada,
No se apoya directamente sino slo sobre los
sobre la superficie cilios ms altos de en
del rgano de Corti, las CCEs,
que forman en ella
unas
impresiones 1976> de
.
digitiformes
forma de V o de W anclarse (Steel sobre 1963)

.
(Hunter-Duvar, ms alta
Externamente parece clulas de Hensen en el
la porcin
las
No obstante,
la presencia
de estos
anclajes
animal adulto Est
no ha sido totalmente de
confirmada. y glicosaminglicanos,
compuesta
glicoproteinas
distribuidos
de diferente
manera segn las zonas de la membrana 1965b; GilLoyzaga y cols., 1993>. 1991;
<GilLoyzaga y cols., Menoyo-Bueno y cois.,
1985a,
1990; Remezal y Gil-Loyzaga,
B.2..3 Clulas ciliadas internas <COIs> Las CCIs son las de Corti. Se sitan verdaderas en la regin clulas interna receptoras del rgano internas internos. halla ligeramente internos. El del rgano de Corti, de soporte
rodeadas por las expansiones y entre El las clulas cuerpo sobre limitantes es
de las clulas y los pilares y los se
celular la cara
piriforme medial de
inclinado
pilares
ncleo se encuentra la regin media,
en la porcin ms ensanchada donde se encuentran la mayor
de la clula, parte de 1983) densidad a la las
organelas En el electrnica
citoplsmicas poo apical
(revisin encontramos
en Merchn y Ludea, una zona de mayor (placa
en forma de franja paralela
cuticular>
11 superficie La placa celular presencia maduracin 1986)

.
celular cuticular donde de
en la que se anclan deja libre un
las
raicillas ms externa testigo
ciliares. del pex de la la
la porcin
existe un
corpsculo que
basal,
quinetocilio
desaparece Nielsen placa miosina
durante
(Gil-Loyzaga ha de demostrado filamentos 1983)
y Merchn, a de nivel
1983; de y la
y Slepecky, cuticular Slepecky la y
Se
presencia
actina
Charnberlain, Los
estereocilios
se disponen siguiendo externos
en varias
hileras
paralelas
en sentido coclear. mientras Cada
longitudinal, cilios ms
la direccin son los
de la espiral longitud,
Los
de mayor
que los de la hilera individual fundamentalmente Flock y cols.,
ms interna un
son los ms cortos. esqueleto de actina fibrilar <Anniko y (Corey y
cilio
presenta
constituido cols., 1988;
por filamentos 1982) y
microtbulos y cierta en
Hudspeth, contrctil. (Rimura, sometido tiene
1979> que le proporcionan Presentan, 1965) a una de adems, que un
rigidez
capacidad la base se ve
estrechamiento el
manera
cuando a
estereocilio la regin 1977)

.
fuerza casi
tendente
flexionarlo, en la
deformacin estrecha, Por otro
lugar
exclusivamente el resto (Flock
permaneciendo lado, por
rgido
y cols.,
cada estereocilio unos puentes 1986; de
se encuentra naturaleza 1982) a

.
unido a los glicoproteica de
que le rodean (Furness tales y
Hackney,
Pickles, que
La presencia todos los
uniones misma de un 1977).
interciliares, clula, tiene
afectan
cilios
de una
como consecuencia tras
el que el desplazamiento (Flock y cols.,
slo cilio
arrastre
de s al resto
12 B.2.4. Clulas ciliadas externas COCEs) Las CCEs son alargadas en posicin lo largo basal. y cilndricas, en tres situndose filas el ncleo a
Se disponen coclear
longitudinales
de la espiral
presentando
un aumento gradual desde y cois., la base 1992)

.
en su longitud pex (Liberman,
y en la de sus estereocilios 1982b; MUller, 1991; Pujol
al As
mismo, parece de distintas las externas,
haber una gradacin tilas esta en espiras situacin 1992) como la placa de las
en longitud
de las tres siendo en
CCEs
ms apicales, no se
ms largas la espira
presentara
basal
(Pujol y cols.,
Tanto los cilios muy similar a los
cuticular Sin
son de estructura existe cilios en una la
CCIs.
embargo, de los
diferencia superficie formando
importante apical una (Furness cilios
en la
disposicin
ya que no se disponen o una VV con 1986; (los
longitudinalmente el vrtice 1965>

.
sino
orientado Por otra entran la en
externamente parte, contacto tectoria, Las los
y Hackney, altos
Kimura,
ms con la
ms
externos) de
directo
superficie anclados
inferior
membrana 1978> son las a su se ha
a la que se hallan CCEs presentan una
(HunterDuvar, tpica,
especializacin
denominadas superficie propuesto celular
cisternas lateral. su
sublemmales dispuestas Aunque se en desconoce los 1988)
paralelamente su funcin, de
participacin
fenmenos
motilidad
(GilLoyzaga y Brownell,
13
II. INERVACION DEL RECEPTOR AUDITIVO
El aferente,
receptor eferente
auditivo
recibe
tres
tipos
de
inervacin:
y simptica. aferente: llevada a cabo por las neuronas del el receptor
a> Inervacin ganglio espiral
de Corti,
que ponen en comunicacin
con los ncleos cocleares. b) Inervacin en el eferente: tronco procede de neuronas cerebral, en el cuyos somas se olivar
localizan superior. c)
complejo
Inervacin
simptica:
llega
desde el ganglio
estrellado
y el ganglio
cervical
superior.
A. INERVACION AFERENTE COCLEAR Las neuronas el canal del ganglio espiral de Corti se encuentran 1 y tipo en II,
de Rosenthal
y son de dos tipos,
tipo
diferenciados
tanto morfolgica
como fisiolgicamente.
A.1. Neuronas tipo 1 Representan neuronas bipolares varias que la gran mayora el (alrededor espiral. incluso del 95%) Son de las
componen
ganglio
grandes, por
y se encuentran
cubiertas,
en su soma,
capas de mielina. parten la dos prolongaciones, La prolongacin de Corti espiral pierden originadas en
Del soma celular poos opuestos se y la de dirige sin
clula. el
perifrica, atravesando sea su hasta vaina
dendrita, radialmente alcanzar mielnica.
hacia
rgano la
ramificarse
lmina donde
habnula
perforada,
Siguiendo un trayecto
radial
alcanzan
el poo basal
de las CCIs.
14 Una sola neurona bien cada CCI recibe tipo 1. El botn de del tipo 1 contacta con una sola CCI, neuronas si de
prolongaciones de
de unas veinte tipo 1
terminal la
la dendrita ciliada 1, al de
se apone al una sinapsis
cuerpo
celular de
clula Cray
formando mayor
asimtrica postsinptico. observan Suele
tipo
engrosamiento presinptico se
En proximidad sinpticos un 1, solo
engrosamiento de
cuerpos
rodeados
vesculas por
sinpticas. sinapsis como el
existir tipo
cuerpo
sinptico
cada
aferente
aunque en determinadas
circunstancias
envejecimiento mayor
y el desarrollo 1986)
embrionario
su nmero puede ser
(Pujol y Lenoir,
A.1.1. El neurotransmisor de las CCIs Se cuenta como con muchas pruebas en la indirectas de que el GLU acta la CCI espiral. y las Sin a de el
neurotranstnisor de el las
sinapsis tipo 1 del
entre ganglio
dendritas embargo,
neuronas
reconocimiento aferente sustancias coexistan con
del GLU como el no excluye
mejor candidato la posibilidad
neurotransmisor que otras
coclear
neuroactivas, l en las mismas
particularmente sinapsis
aspartato, 1993)
(Eybalin,
En el apartado experimentales neurotransmisor a
V.C.1. veremos
con ms detalle GLU como el
las pruebas principal
favor
del
entre
las CCIs y las coclear.
dendritas
de las neuronas
tipo 1 del ganglio
espiral
A.2. Neuronas tipo II Constituyen ganglio espiral. alrededor del 5%del total de neuronas del
Son neuronas neuronas
generalmente de tipo
pseudomonopolares, de las
ms pequeas
que las
1. A diferencia
15 neuronas tipo de 1 son las amielnicas, clulas hacia el de rgano aunque estn Su cubiertas por
expansiones perifrica
Schwan. de Corti
prolongacin de la
se dirige sea.
a travs
lmina espiral
Despus de atravesar
la habnula perforada
alcanzan el polo basal de las CCIs donde forman parte del plexo espiral el as tnel la interno. Tras un trayecto normalmente CCEs y de longitud variable baja, una cruzan
de Corti, zona entre de las las
por su parte de
alcanzando direccin los
tomando
nuevo
espiral fascculos
clulas externos
falngicas,
constituyendo 1986) tipo II,
espirales
(Schwartz y Ryan, de las
Las prolongaciones diferencia
perifricas 1,
neuronas
de las de tipo
se ramifican contacto 1988a);
en diferentes
puntos
de su recorrido, de CCEs existir
estableciendo
con un nmero variable
(Simmons y Liberman, un gradiente filas,
segn Brown (1987) parece en el que CEEs inervadas
en el patrn pero
de inervacin longitud
de distintas
con igual
seran
por la misma neurona. La terminal sinapsis adosado se a realiza la a base travs de la de un CCEs. pequeo Las botn nicas pre y II de
especializaciones postsinpticas, Gray), la
sinpticas
consisten
en las
densidades (tipo
de aproximadamente
el mismo grosor sinpticas 1986;
y en un escaso nmero de vesculas presinptica (Pujol y
cercanas a Siimnons y
membrana
Lenoir,
Liberman,
1988b) tipo II realiza contactos sinpticos con
Una sola neurona muchas CCEs. neuronas
Cada CCEs recibe II. a lo Este
contactos de
de un escaso inervacin para
nmero de
tipo
patrn
representa, las neuronas de
contrariamente tipo
anteriormente
expuesto
1, un ejemplo de convergencia.
Dado el trayecto
espiral
16 las dendritas recibe tipo II, esto significa que cada neurona tipo coclear. II
informacin
procedente
de un amplio sector
A.2.1. El neurotransmisor aferente de las COEs Las estmulo disponible de tipo estas II CCEs no parecen despolarizarse se desprende como del respuesta al
sonoro.
Al menos esto
nico estudio neuronas que
hasta la fecha en el que se han registrado (Robertson, y las 1984)

.
Este hecho lleva que las inervan
a descartar estn
clulas
neuronas
implicadas
primariamente El favor nico es el
en la recepcin auditiva. neurotransmisor GLU. Este se ha que cuenta con en evidencia las CCEs a su
detectado
usando
tcnicas y cols., Los
inmunocitoquimicas 1991). estudios de
<Altschuler
y cola.,
1989; Eybalin
neurotoxicidad
por
AK
sugieren
que,
al y
menos durante la maduracin en el pex coclear CCEs podran
(Gil-Loyzaga
y Pujol,
1990a y b), 1985), dado que
del animal adulto CLU como
(Pujol y cols.,
las se
utilizar
neurotransmisor, dilatados
observan
terminales
severamente
que contactan
con la
base de estas daados se
clulas.
Sin embargo, otros, terminales kainato
al lado de estos con las
terminales
encuentran de los por el
caractersticas tipo II, que no Gil
ultraestructurales resultan afectados
aferentes (Juiz y
cols., 1985,
1989;
Loyzaga y Pujol, el PJMPA las (Puel
1990a,
1990b; Pujol 1991b).
y cols.,
1987) o por que que en
y cols., afectadas
Esto ha llevado a neuronas
a sugerir tipo 1,
dendritas
pertenecen
inervaran
a las CCEs durante el desarrollo
para desaparecer
el animal adulto,
excepto en la zona terminal 1990a y b; Pujol y cols.,
del pex coclear 1985, 1987)
(GilLoyzaga y Pujol,
17
E.
INERVACION EFERENTE COCLEAR
La inervacin independientes origen y a las
eferente
coclear
se divide
en dos
sistemas de
atendiendo
a la localizacin dentro
de sus neuronas del rgano
zonas de proyeccin 1986>.
de Corti
(Warr y cols.,
B.1. Sistema eferente olivococlear lateral <SEOCL> Las alrededor (Warr, neuronas que dan origen al SEOCL se encuentran latera].
o en el interior
del ncleo olivar
superior
1975) del SEOCL a la cclea el 85% en el gato son mayoritariamente y el 100% en la rata sobre la que ms al
Las proyecciones ipsilaterales, (Robertson, cclea. proyectan mediales pex. Las entre 1984)
.
Siguen una distribucin del ncleo lo olivar hacen coclear de y
tonotpica superior modo
neuronas
latera]. que las
ipsilateralmente proyectan a las
la base
las ms laterales
Sin embargo,
que proyectan
a la cclea
contralateral
llegan nicamente Los cerebral alcanzar de Oort. axones
al pex. de las a neuronas la raz del del SEOCL nervio salen del tronco para
acompaando
vestibular
ms tarde el nervio coclear Una vez en el interior
a travs
de la anastomosis se integran espiral en el en el las y
de la cclea
haz intraganglionar. haz espiral de 1986) interno las
Siguen despus y forman tipo
un trayecto en
sinapsis 1
passant 1980;
con Pujol
dendritas Lenoir,
neuronas
(Liberman,
18 B.2. Sistema eferente olivococlear medial <SEOCM) El SEOCM est de soma fusiforme. que pero, formado por neuronas Como se en el SEOCL, haca el la grandes, estas multipolares, emiten y
neuronas
prolongaciones contralateral ms estas importante neuronas
dirigen
cclea
homolateral cruzado
en este y
caso,
componente Las hacia
es el de que
(Warr siguen
cols.,
1986).
prolongaciones la periferia hacia
el mismo trayecto
sus homlogas
del SEOCL. Sin embargo se dirigen cruzando el tnel hasta 1984)

.
las CCEs a
de forma radial, diferentes clulas somticas
de Corti el polo
y ramificndose basal de
alturas (Robertson,
alcanzar Terminan
stas axo-
formando
sinapsis
sobre el polo basal de las CCEs.
B.3. Sustancias neuroactivas eferentes cocleares El trmino sustanca clsicos que neuroactiva abarca a los
neurotransmisores aquellas inmediato
y a los neuromoduladores, no tienen un efecto
es decir,
sustancias sino
postsinptico
que ejercen
un efecto
modulador de la accin de
un neurotransmisor
(Hucho, 1986)
B.3.1. Acetilcolina <Ach) La acetlcolina, acetil transferasa as como su enzima de sntesis, se han detectado Hoffman la colnmtodos 1985>.
(ChAT>,
mediante y cola.,
radioquimicos Estudios encuentra lateral. posible
(Fex y Wenthold,
1976;
inmunocitoquimicos tanto en el
ponen de manifiesto olivococlear
que la CfiAT se como en el de la a la
sistema
medial
Slo contamos con informacin liberacin de la de acetilcolina eferente
indirecta en
acerca
respuesta (Eex,
estimulacin Norris y Guth,
inervacin
coclear
1973;
1974)
19 La inactivacin se de la acetilcolina a Se cabo ha por liberada al espacio de medio la de del
intersinptico acetilcolinesterasa
lleva (AChE>
mediacin por
demostrado, en las fibras las
mtodos histoquimicos, haz espiral interno
su presencia y en las
eferentes CCEs
que alcanzan
<Merchn-
Prez y cols.,
1994; Sobkowicz y Emmerling, de las ventrculo fibras
1989). a nivel de del la y
La estimulacin suelo del cuarto
olivococleares una
provoca
disminucin
amplitud del potencial un incremento Wiederhold,
de accin compuesto del nervio coclear microfnico coclear (Eybalin,
del potencial
.
1993; usando
1986)
Estos resultados y bloquearse elctrica
se pueden reproducir
Ach o sus agonistas La estimulacin olivococlear las CCIs
con sus antagonistas. del componente cruzado del haz de
provoca una disminucin cols., 1983;
del potencial Nutal,
receptor 1984)
.
(Brown y tal del
Brown y
Este de de
hecho podra las neuronas
vez explicar ganglio
la menor respuesta ante este
al sonido tipo
espiral
mismo
estimulacin Parece colinrgicos musca rin i c os
(Comis y Leng, 1979; Robertson probable tanto la presencia los y en las
y Johnstone, CCEs de
1978)
receptores para los
para
nicotinicos cols., sobre provoca al 1991) CCEs
como En
(Plinkert
estudios se ha
electrofisiolgicos observado de potasio
realizados
aisladas
que la acetlcolina en estas clulas
una corriente actuar sobre
de salida receptores
nicotnicos
<Housley y Ashmore, 1991>
B.3.2. Anido gamma amino butirico (CABA) La utilizacin manifiesto haz espiral de mtodos de inmunocitoquimicos tipo ha puesto de
la presencia interno,
inmunoreactividad contactos
GABA en el con las
formando
sinpticos
20 fibras aferentes tipo 1. Tambin bajo La las CCEs se se encuentran en este y de
terminales caso, cOIs., CABA (GAD), espiral las a a las
inmunoreactvos. espiras apicales
reaccin de la
limita,
cclea
(Merchn-Prez la sntesis
1990a y b, partir se
1993). cido
El enzima que cataliza glutmico, en las glutamato
del
decarboxilasa del haz
encuentra
tambin
varicosdades
interno
y en terminales (Merchn-Prez 1989). una sustancia
que contactan y cols.,
con las CCEs de b y 1993;
espiras
altas
1990a,
Ylikoski El
y cols., CABA, tras o
muy
similar, (Drescher
se
libera
a 1983)
la o
perilinfa tras
estimulacin por
sonora altas
y cols., de
despolarizacin y cols.,
concentraciones El mecanismo
potasio de
(Bobbin
1990a,
1991).
ms probable
aclaramiento nerviosas
del CABA es su recaptacin y cols., 1988>.
por las
terminaciones intracoclear
(Schwartz
La perfusin
de antagonistas potencial T hompson, parcialmente olivococlear determinado sinptico de
del CABA provoca un descenso de la amplitud del accin compuesto Adems, efectos del estos de y la nervio coclear (Bobbin y
1978) los
antagonistas estimulacin Oertel, tipo y 1977a)

.
bloquean del Se haz ha
cruzado la presencia de OCEs
(Klinke
de receptores (Plinkert
CABA-A en el poo 1991) La
cols., ms
inmunoreactividad CCEs, basal.
es ms intensa
cuanto
apicales
son las
aunque no desaparece Se desconoce
en las CCEs procedentes de receptores
de la espira
la presencia
GABA-B.
B.3.3. Dopamina Se ha demostrado tcnicas la presencia de dopamina en la cclea (Gil-
utilizando
de HPLC con deteccin
electroqumica
Loyzaga y Pars-Herbute,
1989; Gil-Loyzaga y cols.,
1993a; Gil-
21 Loyzaga, 1995)
.
Los estudios
inmunocitoquimicos sugieren del
en los
que se
han localizado podra lateral
los enzimas de sntesis en los terminales interno,
que la dopamina eferente estudios en
encontrarse en el haz
sistema los
espiral
adems,
ultraestructurales varicosidades tipo que
indican
que ambos enzimas con las
se encuentran
forman sinapsis 1993) perilinftica de accin
dendritas
aferentes
1 (Eybalin y cols, La administracin
de
dopamina ni
.
prcticamente al potencial
no
afecta
al
potencial
compuesto 1978> el
microfnico
coclear se
(Bobbin y Thompson, ha demostrado con

.
Sin embargo, muy de la
recientemente, dopamina Loyzaga turnover receptores y coclear
que
metabolismo acstica la
aumenta 1993a)
la
estimulacin parte,
(Gily por 1994;
cols., de
Por
otra
liberacin modulada y cols.,
dopamina
coclear
parece
estar
presnpticos y cols.,
de tipo D2 (Gil-Loyzaga 1993).
Vicente-Torres
8.3.4. Pptidos oploides En la familia cclea se han identificado pptidos opioides de la
de la proencefalina los derivados la
y de la familia
de la prodinorfina. se han localizado y el
Entre en la
de la proencefalina la
cclea
Metencefalina,
Leu-encefalina tanto por

.
octapptido
Met-encefalina-Arg6Gly7-Leu8 como por 1-{PLC se han
mtodos Tambin
inraunocitoquimicos durante el
(Eybalin,
1993)
desarrollo la
coclear
identificado y y que el
por mtodos Met.
inmunocitoquimicos
Met-encefalina (Gil-Loyzaga indican
octapptido 1988)
encefalina-Arg6-Gly7-Leu8 estudios encuentran interno. ultraestructurales en las
cols., estos del se
Los se
pptidos haz libera
varicosidades
eferentes
espiral en la
Adems,
al menos
la Met-encefalina
22 cclea 1983; en respuesta Eybalin a la estimulacin 1987). sonora (Drescher y cols., de receptores para
y cols.,
La presencia
pptidos de sus
opioides agonistas
en la cclea y
parece probable, sintticos cocleares
ya que algunos sitios 1986) 13 se de
antagonistas
tienen
unin especficos
en homogeneizados
(Hoffman,
Entre los derivados cuentan la dinorfina 1993) A,
de la prodinorfina la dinorfina tres
o proencefalna
13 y la alfa-neoendorfina sido identificadas interno. en El la
(E ybal i n,
Las
han
inmunocitoquimicamente posible papel
en la regin del haz espiral de las dinorfinas
funcional
presentes
cclea es desconocido.
B.3.5. Pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP> El CGRP es un pptido recibe que se expresa en las clulas
nerviosas.
Este pptido codificado
su nombre debido al hecho de que que el gen de la
se encuentra calcitonina.
en la misma secuencia
En la cclea mtodos
se ha detectado como
la presencia
de CGRP tanto En cuanto a
por su
bioqumicos a nivel
ininunocitoquimicos. parece claro,
localizacin
celular,
segn se desprende presente en los
de los resultados en las
de numerosos estudios, del haz espiral CCEs
que se halla interno y
varicosidades que contactan
terminales 1990c)
con las
(MerchnPrez
y cols.,
Los estudios la presencia
ultraestructurales de inmunoreactividad interno
a nivel tipo
coclear CGRP
confirman tanto en con
varicosidades las dendritas eferentes
del haz espiral tipo 1,
que realizan
sinapsis
como en la mayor parte con las CCEs
de los terminales 1989)
que contactan
(Eybalin y Pujol,
23 Se provoca potencial 1993) Adems muchas de los arriba como el un efecto la descritos GLU, se han propuesto ATP, 1993> otras etc.
.
ha una
descrito
que
la
perfusin
intracoclear de la
de
CGRP del
disminucin accin
dosisdependiente del nervio
amplitud
de
compuesto
coclear
(Eybaln,
sustancias tener
aspartato,
taurina, (Eybalin, sistema
que podran la
neuromodulador hiptesis con
En
actualidad por
se maneja varios tanto 1995)
de un efectos
eferente o CCIs
formado
fascculos la accin
activadores las
inhibidores (Gil-Loyzaga,
sobre
de las
CCEs como
C.
INERVACION SIMPATICA
Esta
inervacin originado de vasos,
consta en el
de
dos
componentes: estrellado en el. y
uno otro
perivascular, independiente cervical
ganglio
posiblemente 1981>
originado
ganglio
superior
(Spoendlin,
El componente perivascular sanguneo (Carrasco y cols.,
probablemente 1990); con
controla respecto
el flujo al otro
componente y debido a su localizacin Spoendlin y Lichtensteiger (1966>
en la habnula perforada, su intervencin
propusieron
en la generacin Las incluyen
de impulsos nerviosos. neuroactivas implicadas en esta inervacin y
sustancias
la noradrenalina 1989)
,
(Eybalin y Pujol, sustancia E, el
1983; Gil-Loyzaga pptido intestinal
Pars-Herbut, vasoactivo,
la
el CABA y otros
( Eybalin 1993>
24
III. FISIOLOGA DE LA. AtJDICION
El estmulo cual consiste
que capta en un
el receptor
auditivo
es el sonido, producido por
el un
movimiento
vibratorio
cuerpo elstico constituyentes El sonido, slido,
en movimiento
que se transmite
a las molculas en contacto. de un cuerpo a la
del medio con el
que se encuentra a travs
por tanto, o
se puede transmitir
lquido
gaseoso
con una velocidad
en relacin
estructura
molecular
del medio. armnicos en

.
El modelo ms simple de sonido que quedan definidos (dB)

,
son los movimientos su intensidad,
simples
por
medida (Hz)
decibelios
su
frecuencia,
medida en Hercios en sus
Todo sonido simples
complejo mediante
se puede dividir transformadas de
componentes
ms
Fourier. La audicin es la capacidad que posee el odo para extraer El odo externo y el de una vibracin
un mensaje auditivo medio intervienen
de un sonido complejo. en el proceso mecnica,
de conversin mientras
area en un vibracin la vibracin mecnica
que en el <Dido interno de accin
se transforma
en potenciales
que codifican Esta
la informacin permite entre
sobre intensidades localizar diferentes general la
y frecuencias. sonora y
informacin
fuente
establecer Daremos aparato
comparaciones primero una
sonidos. de la fisiologa 1993>, del que,
visin
auditivo
perifrico
(Gil-Loyzaga
y Pujol,
seguidamente detallaremos: 1.- El sonido recibido por el timpano del odo medio. la cual transmite se transmite a hace vibrar a la a la
cadena de huesecillos la membrana oval,
El estribo dicha
vibracin en ella
perilinfa
de la rampa vestibular, Como los lquidos
provocando
una onda
de presin.
son incompresibles,
la onda de
25 presin se transmite produciendo a travs del helicotrema de la a la rampa
timpnica,
una
deflexin
membrana
redonda,
inversa a la de la membrana oval. 2.- La vibracin de los lquidos basilar o ms concretamente hacia arriba se transmite a la membrana que vibra vibracin propiedades y el
al conjunto y hacia
del receptor, abajo. a Esta las
desplazndose presenta elsticas receptor de la una del
tonotopa conjunto
grosera formado pasiva)

.
ligada por la
membrana basilar
(micromecnica basilar se
El sector el
de mxima excursin a medida que la
desplaza
hacia
pex
frecuencias
del sonido estimulante
disminuye.
3.- La membrana tectoria,
que permanece fija por su anclaje espiral, la realiza un del largos movimiento receptor de las de que CCEs.
interno
a nivel
del
limbo
deslizamiento implica
relativo
sobre de los
superficie
la deflexin
estereocilios
La deflexin hacia arriba
de los estereocilios tiene carcter
cuando la basilar variando
se desplaza de
excitador,
el potencial
membrana celular. 4.Las CCEs activadas desarrollan en fase con la contracciones frecuencia del rpidas sonido entre una de la
(mecanismos estimulador. la membrana
activos> Estas
contracciones y la
producen el acoplamiento tectoria, lo que supone
basilar
amplificacin espiral selectiva
de la vibracin Es decir,
en una zona muy restringida
coclear. o filtro
producen un efecto No obstante, de baja
de amplificacin amplificacin en los de las
del sonido. en los
esta
se realizara sonidos iguales
slo o
sonidos
intensidad;
superiores
a 70 dB la participacin es progresivamente
CCEs en la micromecnica
coclear
menor.
26 5. Las CCT5 de vibracin excitadas

6.
la zona estimulada selectivamente por la de las CCEs, son
pasiva
y por los mecanismos activos
con un mximo de sensibilidad. Las escasas (GLU) por CCIs el despolarizadas polo basal, por a enviando las los fibras liberan el su
neurotransmisor auditivo de las al
mensaje
sistema de
nervioso tipo 1.
central
aferentes de CCIs
neuronas
Gracias de
mecanismos CCEs, dos
selectividad contiguas diferentes.
frecuencial
derivados y enviar
las
pueden codificar
dos mensajes
discretamente
7. El mensaje auditivo que alcanza los ncleos cocleares sigue dos vas paralelas. superiores del y por la otra olivar Por una de ellas es transmitido de es enviado a centros eferentes sistemas del
a los ncleos parten que la de los las los
complejo
superior,
donde
eferentes sistema activos lentas.
medial eferente de las
y literal. medial CCEs, el
Se ha sugerido la atenuacin de
funcin
sera por
mecanismos
estimulacin eferente
contracciones cerrara mensajes tipo un que
Por su parte
sistema
lateral, los
arco de control circulan por las
retrgrado fibras
clsico
modulando
aferentes
de las neuronas
1. Dado y puede
que se han descrito suponerse y otras Una
numerosas
sustancias tendran
neuroactivas
que parte de ellas
una funcin
facilitadora
inhibidora vez dada
de dicho mensaje. la visin general, pasamos con el a detallar la de
fisiologa transduccn describiremos registrar potenciales en
auditiva, coclear, los la la
comenzando fisiologa
mecanismo
del receptor elctricos que
y finalmente se pueden en los
potenciales va acstica
con
especial
nfasis
cocleares.
27
A. TRANSDUCCII4 COCLEAR
En el sistema hasta las CCIs este
de transduccin intervienen: el
del sonido desde el exterior odo externo, el medio y el a
interno;
ltimo coclear.
lo detallaremos
en un apartado
dedicado
la fisiologa
El pabelln los mamferos, a
auditivo, hace las
dotado de movilidad funciones (junto con de antena la del
en la mayora de acstica, adems, es de
debido
su morfologa
canal
auditivo) antes
capaz de cambiar que incida En misiones 1.lo
la presin
del sonido, 1988)
aumentndola,
en el tmpano que se
<Dancer, al
refiere
odo
medio
se
distinguen
tres
fundamentales: Se encarga mecnicas. la adaptacin de la impedancia entre el medio de transformar las ondas acsticas en
vibraciones
2.- Permite
areo externo
3.
y el medio lquido al odo
del odo interno. modulando la cantidad de
Protege
interno
energa
que recibe. de huesecillos en es la encargada de conducir las
La cadena vibraciones muy complejas
producidas
la membrana
timpnica,
vibraciones
que dependen de la intensidad hasta la cclea. la vibracin debe pasar de energa. debido area
y de la frecuencia
del sonido estimulante, Una vez transmitida sta
la
cadena lquida medio
de lo
huesecillos, que
vibracin una prdida de
a vibracin El a odo la
conllevara
acta de
como un
adaptador
impedancias
diferencia
tamao entre final
el tmpano y la ventana oval por lo que la presin esta relacin
en la membrana oval est muy incrementada, llega
de transformacin
a ser de 24/1 con una ganancia de 27 dB 1975)

.
en el hombre (Zwislocki,
La ganancia de presin
no es un
28 factor constante entre del odo y depende las de la frecuencia de del sonido. del parte, Las odo las
diferencias externo y
funciones
transferencia en su mayor
medio
explican,
diferencias entre las
entre las curvas diferentes 1988) especies
de umbral de sensibilidad de mamferos
auditiva
(Dancer y Francke,
1982; Dancer,
Mediante el reflejo sonidos refleja intensos. del msculo Este
estapedial reflejo estribo,
el odo medio protege de los consiste y para en la contraccin de extrema
del
sonidos
intensidad
del msculo del martillo, de transferencia sonidos de
lo que supone una prdida es y
en la funcin operativo
del odo medio. Este reflejo intensidad mayor <Moller, a 80 1974> consiste y la dB
para
especialmente El papel igualar las
para los de baja frecuencia funcional presiones de la areas
trompa de Eustaquio entre el exterior
en caja la
timpnica. cclea
Por otra parte,
el sonido puede tambin sea directa
alcanzar
por medio
de conduccin
a travs
de las
vibraciones
del hueso temporal.
B. FISIOLOGIA COCLEAR
En la cclea se transforman ventana de la oval en mensaje neural frecuencia y de la
las vibraciones y se realiza con
mecnicas
de la
un primer una
anlisis
intensidad,
discriminacin
temporal de 1 ms. En cuanto al anlisis debate intenso puesto la alta de la frecuencia, ningn modelo en este ha sido un tema de fsico ni nervioso que lleva
que
poda explicar
selectividad
anlisis
a cabo la cclea.
29 Hoy en da procesos, coclear se acepta que la mecnica coclear incluye dos
uno pasivo y otro activo
generado por la estructura llevado
y organizacin
a cabo por las CCEs.
B.1. Mecnica coclear pasiva Se considera por su estructura cabo el anlisis mecnica pasiva y organizacin frecuencial. desde la base La al a las propiedades tiene fsicas que a
la cclea para llevar tanto de
gradacin pex
en longitud la membrana que
como en grosor basilar interviene Las perilinfa hasta es la
coclear
principal
caracterstica pasiva. oval se
estructural
en la mecnica coclear de la
vibraciones
ventana
transmiten
la
en forma de onda de presin a la membrana redonda,
que se propaga por ella la energia
llegar
donde se disipa
al producrse en la ventana
en ella movimientos contrapuestos oval, transmitindose estas
a los ocurridos al medio
vibraciones
areo de la caja del tmpano. La mecnica coclear pasiva ha sido explicada por dos
grandes teoras: propagada diferentes unidades frecuencia procedentes
de la resonancia 1960)
.
(Hemholtz, Hemholtz
1863) y de la onda propuso que las como
<S ksy,
regiones
Von
de la membrana basilar que resonaran Von encontr fina banda
se comportaran
independientes
exclusivamente utilizando
con una ccleas
caracterstica. de cadveres, en onda recorra una
Bksy,
que cada sonido no resonaba de que la basilar el sino estribo Esta que al onda
exclusivamente iniciaba una
<onda toda
viajera) la
desde
helicotrema provocaba
membrana
basilar.
desplazamientos
basilares
progresivamente
mayores para cada esta
hasta alcanzar frecuencia
el mximo en una regin caracterstica luego rpidamente. No
disminuyendo
obstante
30 regin de mxima asi, amplitud para coincida frecuencias se produce con la sugerida el por von
Helmtoltz; desplazamiento
agudas
mximo basal y
de la basilar graves cada
en la espira
para frecuencias Por conjunto basilar. lo
en el pex. frecuencia est representada por un
tanto,
de desplazamientos Este enveloppe
(enveloppe de ondas)
de la membrana
puede representar
a una onda propagada dispuestos sobre
o a la resonancia
de una serie
de resonadores
una membrana elstica
(Dancer 1988>
B.2. Mecnica coclear activa Recientemente, efecto ptica Mossbauer (Khanna y con modernas (Sellck Leonard, tcnicas 1982) se de anlisis o la como el
y cols., 1982),
interferometra que la a
ha
demostrado
selectividad la de las estado 1982)

.
mecnica de la membrana basilar del nervio auditivo
es superponible
fibras
con la condicin de que el <Johnstone y cols. activa engloba CCEs las para
fisiolgico El concepto que
de la cclea sea perfecto de mecnica tanto coclear las CCIs
propiedades
presentan
como las
poder efectuar
un anlisis de Russell una
fino de la frecuencia. y Sellick (1977 y 1978) demostraron frecuencial semejante a un
Los estudios que las las
CCIs tenan del nervio
selectividad
fibras
auditivo,
por lo tanto,
deba existir
segundo mecanismo de filtrado basilar, impulsos las CCEs primer filtro Davis un de
entre
la vibracin y la
de la membrana generacin de
frecuencias propuso
nerviosos. tienen
(1983)
un modelo, que
en el que permite la y
papel
amplificador, observaciones
comprensin fisiolgicas.
de la mayora
de las
morfolgicas
31 B.3. Fisiologia de las CCIs En cuanto a la transduccin los estudios y de los referentes mecanoelctrica, la mayora de
al comportamiento asociados
de los estereocilios llevado a cabo en
canales y reptiles
inicos
se ha
.
anfibios
(Hudspeth 1982 y 1986)
Aunque es probable
que el proceso de transduccin evolucin <Dallos, 1991),
est conservado a lo largo de la que se hayan
tambin es muy probable
producido variaciones Actualmente (1989)
sobre un patrn comn. la hiptesis propuesta por Hudspeth
se acepta
en la que canales inicos no especficos situados en la de los estereocilios seran los responsables de la
parte apical entrada
de iones
K+, por ser el ms abundante de estos canales estara
en la endolinfa. causada por los de reposo al
La apertura movimientos algunos
y cierre
de la endolinfa
que los rodea.
En estado
de los canales
estn abiertos
debido,
probablemente,
movimiento y Hudspeth, de apertura
browniano de las partculas 1988) o

.
de la endolinfa
(Howard
Por otra de
parte estos
la sensibilidad canales
diferencial de la a
cierre
dependiendo
direccin la
de movimiento de
de los de
estereocilios unin entre
se cree debida los estereoclios
existencia y cortos
puentes
largos y cols.,
(Pickles,
y cols.,
1984; Pickles,
1985; Osborne la clula
1984). Una vez producida
la despolarizacin
debe recuperar su potencial de reposo y esto lo hace mediante los canales Ca++ voltaje dependientes y los canales de K+, por el
situados
en las
membranas basolaterales de t
que activados
Ca~~ permite 1986)

.
la salida algunas
<Ashmore y Meech, ciliadas se ha
1986; Hudspeth, comprobado con que y la la es el
En
clulas
existencia frecuencia resultado
de un ritmo estimulante. de dos
de despolarizacin Esta la entonacin longitud
coincidente se de los cree cilios
factores,
32 nmero y dinmica de los canales de la membrana basolateral
<Weiss y Leong,
1983) de las CCIs hay tres aspectos importantes
En la fisiologa a tener en cuenta:
1. Actividad bioelctrica de las CCIs El potencial Nuttall, que se de reposo es de 30 1988) con a 45mV (Dallos, 1986;
1986; SantosSacchi, ha puesto en relacin
y el potencial el potencial 1988)
de receptor de sumacin
extracelular
2.
(ver C.1.2.b) <Aran y cols., Sinapsis aferente de la por CCIs el
La
despolarizacin (CLII>
provoca polo
la
liberacin e inicia
de la
neurotransmisores transmisin sensibilidad frecuencia
basal
nerviosa. (menor
Cada
fibra de
nerviosa sonido
responde
con mayor a una
intensidad
estimulante)
determinada aferentes
que se define
como caracterstica. espontnea
Las fibras
tipo 1 tienen una actividad
y responden a los estmulos forma significativa al
aumentando su patrn de descarga de del estimulo, disminuyendo al cesar dividir 1982b> frecuencia a el en
comienzo
continuacin estimulo. tres tipos: Cada
y llegando
a un periodo
de inhibicin se pueden
Segn
su actividad
espontnea media y baja slo
de descarga alta, fibra es
(Liberman, por su
estimulada de baja
caracterstica se incrementa
en estmulos la
intensidad
y a medida que a otras un
intensidad a esta
responde la
tambin cclea
frecuencias. anlisis central.
Gracias
propiedad,
efecta
de frecuencia
que ser transmitido
al sistema nervioso
3. Sistema
eferente
lateral la funcin de este sistema estudios abogan por sobre
No se conoce con precisin las fibras tipo 1. Los ltimos
un efecto
33 inhibidor podra tipo las 1, en situaciones sobre las de sobrestimulacin dendritas aferentes de accin; coclear acstica. de las El SEOCL neuronas
actuar
modulando
los potenciales la mecnica
y el SEOCM sobre activa mediante
CCEs,
regulando
modificacin
de las contracciones.
B.4. Fisiologa de las CCEs Los tectoria. radial cilios La de las CCEs estn implantados provocar un en la membrana
membrana cilios
tectoria
desplazamiento en el plano
sobre los
cuando el receptor
pivote
vertical, tectoria
provocando as la excitacin desplaza los cilios el hacia el se 1984) de -70
de las CCEs. La membrana lado externo incurva (direccin arriba
excitadora) (Hudspeth,
cuando
receptor y cols., es
haca
1986; Pckles de
Su potencial despolarizarse pex parecen a las
reposo
mV y
son incapaces
de
ante estmulos
sonoros.
Sin embargo las CCEs del morfolgicas similares de
tener unas caractersticas <Pujol, 1989>

.
de las CCIs
La expresin
extracelular
su actividad
bioelctrica aferente
es el potencial se realiza
microfnico. fibras tipo II y
La sinapsis
sobre las
su neurotransmisor del SEOCM. Las
es desconocido. que se
Reciben inervacin barajan de sobre la
eferente sinapsis sobre la
hiptesis a una
aferente actividad inervacin
apuntan
funcin
informacin
mecnica de las CCEs que se cree es controlada elerente. (1984, 1985> ante describe estmulos la capacidad
por la
Brownell las
contrctil Actualmente
de se
CCEs en cultivo la existencia a movimientos
elctricos.
acepta lugar
de dos tipos de todo el
de contracciones debido
que daran de
receptor
al anclaje
los estereocilios
en la membrana tectorla.
34 Las contracciones supone que son debidas y cols., 1986> 1987) o a de rpidas con duracin de microsegundos se
a un mecanismo electro-osmtico una de transferencia la membrana rpida celular de de en las El
(Kachar cargas la que
(Asbinore, estaran laterales funcional
travs las CCEs,
implicadas de las
estructuras cisternas
membranosas
caras papel de
sublerrrnales. amplificar
que se les
supone
es el de
estmulos
baja intensidad (Pujol, 1989)

.
y el incremento Estas
de la selectividad rpidas
frecuencial generar
contracciones o provocadas y
podran
otoemisiones patolgicas Gmez y cols.,
espontneas (Poch-Broto 1990). lenta
en situaciones 1990;
normales y Rodrguez-
RodrguezGmez,
La contraccin es semejante piensa basal
tienen
una duracin
de milisegundos
a la contraccin sera El en
muscular
(Flock y cols.,
1986) se
que su funcin del sistema.
el mantenimiento sistema el
del tono mecnico medial control de est la las
eferente o
probablemente contraccin contracciones <Pujol, cortas 1989>

.
implicado lenta de las
inicio cuyo
CCEs,
estmulo ante
disminuira
rpidas.
Esto protegera
sobrestimulaciones
Las CCEs de la base y sus estereocil os son mas (Pujol y cois, 1992) y tambin existen por lo que se ha sugerido en la transduccin del
que las del pex
diferencias
en cuanto a la inervacin
que las CCEs del pex pueden participar mensaje sonoro.
C. POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS
Se
considera
un
potencial
evocado, del Una con
todas
las
modificaciones producidas diferencia por a
de la actividad algn los estmulo
elctrica fsico. evocados
sistema
nervioso, que otras
caracterstica respecto a
potenciales
35 exploraciones que, basal mediante electrofisiolgicas los mismos, sino la constituye registrando el hecho de
no estamos
la actividad generada estmulo en su
del sistema,
que obtenemos una informacin la utilizacin utiliza 1992) el

.
en estado idntico
funcional, al que
mediante
de
un
fisiolgicamente
sistema Los en:
funcionamiento evocados (sonido) elctrico

,
habitual clasifican
(Lopz-Moya, segn el y
potenciales Auditivos <estimulo
se
estmulo
visuales o vibrotctil)
(imgenes)
somestsicos
Se sospechaba auditivos con el en el
de la existencia siglo
de los potenciales los
evocados
XIX pero no es hasta de la tecnologa que se
aos treinta, sobre primeros 1936). en
desarrollo y
elctrica logran los
amplificadores registros Con el
osciloscopios, elctrica las
de actividad desarrollo de
evocada
<Frornm y cols.,
tcnicas
electrofisiolgicas,
cuanto a la generacin biolgica, estos
de estmulos
y a la recogida las tcnicas en 1960 Ruben
de la seal de el en
se han ido perfeccionando evocados. coclear As, y el
de estudio describe
potenciales
potencial
microfnco los
potencial corticales;
de sumacin;
1966 Davis obtiene
potenciales
Aran y Portman entre 1970 y y
en 1967 ponen las bases de la electrococleografa; 1972 Jewett obtiene los potenciales de tronco
cerebral; media.
Picton en 1974 obtiene
los potenciales
de latencia
El origen de los potenciales estructuras generacin potenciales llegndose onda Nl nerviosas anatmica auditivos a consensos de la va
evocados auditivos aferente auditiva
est en las aunque la
de las distintas es muy
ondas de los en este la
diferentes actualidad,
discutida
sobre muy pocas, en el
es el caso de la auditivo y se es
de los con
PAC que se genera la onda 1 de los
nervio
corresponde
FEATC.
La discrepancia
36 debida a que las ondas se corresponden con la respuesta en el tenemos
sincrnica sistema
de multitud
de estructuras sobre cuyas
nerviosas
situadas no
nervioso
central
conexiones
todava un conocimiento Los principales
claro. evocados auditivos (PMC> son:
potenciales
Potencial Potencial Potencial Potencial Potencial Potencial
microfnico de sumacin
coclear (PS>
de accin compuesto del nervio auditivo evocado auditivo evocado auditivo evocado auditivo de tronco cerebral media
(PAC)
<PEATC> (PEALM)
de latenca cortical
(PEAC> auditivos de de los
Estos diferentes electrodos Los tres
potenciales
se obtienen
con estmulos
caractersticas, de registro primeros
distinta
colocacin
y los filtros
utilizados
en su recogida. llamada
se pueden registrar
con una tcnica
electrococleografa.
C.1. Potenciales cocleares En la cclea uno se de pueden ellos, el registrar potencial cuatro tipos de es
potenciales, continuo, tres
endococlear
es decir,
no cambia ante la estimulacin, cambian ante la presencia
y los otros
son dinmicos,
de un estimulo.
CA..1. Potencial endococlear Fue descrito potencial otra de por von Bksy entre <1951) y es la diferencia llena Esta distinta de endolinfa diferencia de y de
existente las rampas,
la rampa media, de perilinfa. a la
llena es
potencial, inica entre
unos
150 mV,
debida
composicin
la endolinfa
<lSOmEq/l de K~ y 12 mEq/l de Na~) y

.
la perilinfa
(130 mEq/l de Na~ y 5 mEq/l de K~>
Es la estra
37 vascular la encargada mediante de generar y mantener activo este potencial y
endolinftico
un transporte
de it al interior
Na+ al exterior Este potencial fuerza
de la endolinfa. es el responsable clulas de la generacin ya que Los otros es del la
potencial de
receptor
en las
ciliadas
que conduce
la entrada
de K en ellas. apartado.
tres
potenciales
se detallan
en el siguiente
0.1.2. Electrococleografa <ECG> Con esta produce situados el tcnica sonido se registra utilizando la actividad para su bioelctrica que
recogida potenciales
electrodos evocados:
en la cclea.
Se obtienen
tres
microfnicos,
de sumacin y de accin compuesto.
a.- Potencial microfnico <PM> Fue descrito el por Wever y Bray fuera 1930 y llamado Se as por
reproducir
estmulo situado
como si
un micrfono.
recoge redonda
con un electrodo no presenta intensidad satura y
en la membrana de la ventana
latencia, del no
y su amplitud crece hasta cierta incremento
cuando aumentamos la intensidad, <heidel, donde 1969)

.
estmulo
se Su o no
presenta
ningn
origen est en las CCEs, estn presentes, No existe el muy umbral
ya que si se daan por ototxicos
el MC se ve afectado. directa entre el uxnbral auditivo Asimismo y
una relacin
de los a
microfnicos la anoxia
cocleares. y a las
se muestra en la
sensible
variaciones
concentracin
de potasio.
b.- Potencial de sumacin (PS) Fue Dallos descrito y cols. por Davis y cols. en 1950 y definido originado por en
en 1972
como un multicomponente
38 cualquier cclea. Se obtiene nicamente con intensidades altas de de estructura de origen no lineal en el interior de la
estimulacin. receptor
Actualmente
se le relaciona
con el potencial
de las CCIs.
o.- Potencial de Accin Compuesto <PAC) Constituye los primeros estmulo negativas la modificacin 5 milisegundos Est Nl, ms visible registrada durante de un
que siguen constituida N2, NS,
a la presentacin por tres esta
auditivo. denominadas altas
deflexiones ltima con la
apareciendo Las curvas
intensidades excitacin
de estimulacin.
representan
sincrnica
de todo el nervio utilizado componen
auditivo 1992) de
o de parte de
l segn el estmulo Las cambios ondas tanto que en
(Lpez-Moya, el potencial como del y la en su
accin
sufren con las forma la
su
amplitud
latencia utilizado aumenta
variaciones que la
de la
intensidad decrece
estmulo latencia
de
amplitud
con
disminucin
de la intensidad se llevan
de estimulacin. a cabo siempre en funcin de la
Las mediciones
onda Nl que constituye Debido a las
la deflexin
ms llamativa en la
y constante. amplitud se a
variaciones la prueba
interindividuales asignando de alta el
puede normalizar la obtenida
100% de la amplitud (100 dR)
con un estmulo
intensidad del mismo.
y el de
resto
se expresara
como un mltiplo muestra
La grfica
amplitud/intensidad correspondiente las intensidades
dos pendientes:
una muy inclinada en
a altas bajas.
intensidades
y otra menos inclinada
Tambin hay cambios a altas slo
en la morfologa aparecen Nl
dependiendo y N2 1992) pero
de la intensidad: a bajas
intensidades aparece N2
intensidades
<Lpez-Moya,
39 El PAC representa esta la actividad sincrnica se de puede al las fibras
aferentes, utilizando observa
actividad
individual donde la
registrar estmulo se
microelectrodos,
respuesta
como un aumento en la descarga grfica se realiza
espontnea
de la fibra,
la representacin (tunning curve) frente
con la curva de entonacin la intensidad del estimulo
donde se representa
a las frecuencias,
obtenindose
un pico en la frecuencia
a la que la fibra El estmulo se utilizan utilizar intensidad de la
responde con mayor sensibilidad. acstico ms usado es el y tone click aunque tambin se puede
clicks
filtrados
pips.
Tambin cuales
dos estmulos y constante y el
simultneos, que enmascara de
uno de los
a menor
la respuesta conocida espira
de una zona con el que Con a las
cclea
otro
frecuencia de la
estimulamos esta tcnica
una
parte
determinada
coclear.
se pueden obtener
tunnng curves
semejantes
recogidas
de una sola fibra.
C.2. Potenciales Auditivos de Tronco Cerebral <PEATO) Estos sincrnica Es una potenciales ocurrida representan la actividad elctrica 10 ms. y los un est se
en la va auditiva por tener a la una
en los primeros
el ms estudiado gran resistencia de de en sueo campo la y
forma de onda de Starr,
invariante y
.
administracin <Alen registra cinco y
drogas 1978> positivo
a Es y que
estados potencial compuesto
vigilia que se por
vrtex ondas
rata
principales
corresponden
-
con mucha probabilidad del nervio
<Shaw, 1987) con: auditivo
Onda 1: Actividad Onda II: Actividad Onda III:
de los ncleos cocleares del complejo olivar superior
Actividad
Onda IV: Actividad del ncleo del lemnisco lateral
40
-
Onda V: Actividad lugar por de
del colculo para
inferior las dos primeras sin las embargo ondas es
El aceptado muchas
generacin
la mayora con de
de los
autores, a
existen Estos filtros registro
discrepancias dependen estmulos,
respecto muchos
siguientes. tipo de
potenciales usados,
factores: de
ritmo
repeticin, de Adems es los de
unilateral/contralateral, impedancia latencia intervalos 1992> y de los
situacin etc. ondas
electrodos, estudiar medir la los
electrodos, de y las
amplitud entre ellas
posible s
compararlos
entre
<Lpez-Moya,
41 IV. DESARROLLO DEL RECEPTOR AUDITIVO
A. DESARROLLO ESTRUCTURAL En una primera del ganglio parte y expondremos el origen de las neuronas a continuacin el desarrollo de la
espiral
inervacin
del rgano de Cort.
A.1. Origen y diferenciacin de las neuronas del ganglio auditivo Las neuronas del ganglio que se desprenden desarrollo, al menos vez las siendo, estatoacstico proceden de clulas tempranos del No obstante, tal
de la cpula tica por tanto,
en estadios
de origen placodal.
una parte de las neuronas del neuronas como las tipo II, podran de glia
ganglio acstico, de la y
originarse del
cresta nervio
neural,
clulas
ganglio
cocleares. Las neuronas del ganglio auditivo empiezan a emitir sus
prolongaciones poco despus de haberse separado del epitelio de la cpula tica. central Las neuronas emiten dos prolongaciones, que avanzan dirigidas por una
y otra perifrica,
sendos
conos de crecimiento hacia el bulbo y hacia el epitelio coclear en desarrollo. Aparentemente, las prolongaciones centrales (Knowlton,
alcanzan antes su destino final que las perifricas 1967; Whitehead y Morest, llegan a perodo inervar, Silver, 1985) del
.
Las prolongaciones perifricas epitelio acstico la zona basal y, tras un a y En
la porcin basal durante el a
cual parecen buscar travs de la
apropiada (Carney 1985>

.
penetran 1983;
membrana
Chander,
1984;
Whitehead y Morest,
ocasiones, pueden observarse citpodos emitidos por las clulas
42 epiteliales, que recogen y guan a las fibras nerviosas que
llegan a la base del epitelio (GilLoyzaga y Merchn, 1933) La ramificacin de las fibras nerviosas durante los
estadios tempranos del desarrollo auditivo es un hecho comn, tanto <Cajal, las en aves <Whitehead y Morest, 1975) a
.
1985)
como
en mamferos
1919; Perkins y Morest, nerviosas ascienden
Estas ramificaciones de del epitelio hasta
fibras
travs
contactar con las clulas ciliadas. El cuerpo celular de las neuronas del ganglio espiral sufre tambin modificaciones durante la maduracin. En la rata
albina, el ganglio coclear est compuesto al nacer por un grupo homogneo de neuronas pequeas. desarrollo muerte postnatal en el se produce ganglio Durante la primera semana de un importante de la fenmeno rata. Se de ha
celular
espiral
calculado que el nmero de neuronas decrece en ms de un 20% entre los das 4 y 6 despus del parto lo cual podra estar relacionado que, como (Rueda y cols., con los 1987), de
procesos luego,
reestructuracin
sinptica
veremos
ocurren
durante la maduracin del receptor. A partir del octavo da FN en la rata empiezan a apreciarse diferencias morfolgicas entre las futuras neuronas tipo 1 y
tipo II. Las neuronas son en general ms grandes y no se hallan tan densamente empaquetadas como en edades ms tempranas. Las neuronas tipo 1 se encuentran ya cubiertas por algunas capas de mielina <Schwartz y cols., 1983)
.
Desde
este momento hasta la
total madurez del ganglio es de destacar la progresin de la melinizacin de las neuronas tipo 1 y sus prolongaciones
(Schwartz y cols., 1983)
43 A.2. Sinaptognesis coclear La sinaptogness es el proceso por el cual las fibras clula
nerviosas
forman sinapsis
despus de contactar con la
diana. Durante la sinaptognesis coclear se producen contactos nerviosos transitorios que desaparecen al alcanzarse la madurez auditiva. En las CCIs aparecen contactos eferentes axosomticos alrededor de los das 6 a 9 del desarrollo PN de la rata
(Lenoir y cols., son raros Spoendlin, En las
1980a y b). Este tipo de contactos sinpticos <lurato, 1962; Liberman, 1980;
en el animal adulto 1969) CCEs que aparecen
sinapsis casi
aferentes totalmente aferentes
con en el
cuerpos animal II, sin estas y la los
presinpticos adulto,
desaparecen los
permaneciendo
contactos
tipo
cuerpos presinpticos. Segn Pujol y colaboradores <1979) sinapsis aferentes podran representar inervacin vertebrados aferentes. un de estadio las CCEs, estar
genticamente programadas antiguo clulas, de en
filogenticamente dado reciben de que estas
inferiores, La presencia
fundamentalmente presinpticos
contactos mltiples
cuerpos
durante las fases iniciales de la sinaptognesis lleva a estos autores a proponer para ellos una funcin trfica sobre la
llegada y el crecimiento de las fibras aferentes. En cuanto a su origen, sobre las las sinapsis aferentes transitorias de neuronas tipo 1, ya que
CCEs parecen provenir
adems de las caractersticas morfolgicas, forma Pujol, a la neurotoxicidad inducida por el 1985),
responden de igual AK (Gil-Loyzaga y
1990a y b; Pujol y cols.,
lo cual parece indicar
la presencia de receptores de CLII en estas fibras. El sistema sinptco de las CCIs madura antes que el de las CCEs. La inervacin que reciben las CCIs desde los primeros
44
momentos de la sinaptognesis es muy similar a la del animal adulto, sinapsis Uziel, consistiendo que en
.
las
diferencias (Pujol
ms
en
el
nmero Pujol
de y
su naturaleza
y Sans,
1986;
1986)
Por el contrario,
las CCEs reciben en principio Para alcanzar el patrn complejo proceso de
inervacin fundamentalmente de inervacin adulto
aferente. un
sufren
reestructuracin sinptica por el cual la gran mayora de las sinapsis aferentes desaparecen al ser sustituidas por sinapsis eferentes. En lo que se refiere especficamente a la inervacin
eferente, la afirmacin de que el sistema olivococlear lateral madura antes que el medial por un cuenta lado una con apoyo adicional sobre en en la la
estudios aparicin
recientes: de
las
diferencias
sinaptofsina,
protena
implicada
liberacin de neurotransmisores, que se expresa inicialmente en los terminales 1988), por eferentes bajo las CCIs lado la expresin (GilLoyzaga y Pujol, de neurotransmisores 1990c y
otro
presentes en los dos sistemas d). Por ltimo, el inicio
<Merchn-Prez y cok.,
de
la
audicin
coincide considerar las los
aproximadamente con el momento en el cual podemos maduro al sistema sinptico de las CCIs. discriminativas de la cclea
Por otra parte, slo alcanzan
capacidades
niveles adultos cuando la inervacin de las CCEs ha terminado su proceso madurativo.
A.3. Sinaptognesis en la rata Describiremos detalladamente la sinaptognesis coclear en
la rata (Gil-Loyzaga y Merchn 1983; GilLoyzaga y Pujol, 1988;
45 Lenoir y cols., 1980a y b>, por ser el animal de
experimentacin utilizado en este estudio. En el da del nacimiento de la rata albina pueden ya
identificarse contactos entre fibras nerviosas aferentes y las CCIs <Lenoir y cols., 1980a y b) Es tambin posible
identificar sinapsis eferentes axodendrtcas a este nivel. En la regin de las CCEs solamente pueden identificarse contactos aferentes, algunos de los cuales, en el pex coclear, presentan
especializaciones presinpticas. En el -sexto da del desarrollo el nmero de terminaciones sobre las CCIs ha aumentado, siendo la mayora de ellas
aferentes. Aparecen ahora terminaciones eferentes que realizan contacto directo con la CCIs. En el rea de las CCEs se observa la ausencia de especializaciones presinpticas en las sinapsis aferentes y la aparicin de fibras eferentes. Estas fibras
eferentes dan lugar a dos tipos de contactos, sobre las fibras aferentes,
axodendrticos,
y axosomticos sobre la CCEs.
En el noveno da EN la inervacin de la CCI se caracteriza por una disminucin de los terminales eferentes, que ahora la En mayor parte de la inervacin que de tal forma reciben es el
aferente.
la zona de
las CCEs
aumenta progresivamente
nmero de contactos eferentes sobre la clula ciliada, mientras disminuye el nmero de contactos aferentes. Persisten an
contactos eferentes axodendrticos. A partir del da 10 de desarrollo EN no se observan cambios significativos en el patrn de inervacin de las CCIs. En el lado externo se da un proceso de maduracin entre los das
dcimo y duodcimo de las sinapsis eferentes axosomticas. Desde albina el el decimosexto proceso da del desarrollo puede FN de la rata
sinaptogentico
considerarse
46 prcticamente finalizado, al menos desde el punto de vista
ultraestructural, dado que los patrones sinpticos, tanto en el lado interno como en el externo, del adulto. son en todo semejantes a los
B. DESARROLLO DE LA. EUNCION AUDITIVA
El termina
sistema de
auditivo
perifrico hasta
de
muchos das
mamferos o
no
desarrollarse
varios
semanas
(dependiendo de la especie) despus del nacimiento. Sin embargo otros mamferos, entre ellos los primates, presentan un sistema auditivo casi totalmente desarrollado 1986> medio e en el momento del
nacimiento (Walsh y McGee,
Veremos el desarrollo postnatal del odo externo,
interno de los mamferos y su relacin con la maduracin de las respuestas nerviosas.
B.1. Desarrollo del oi4o externo y medio Tanto el odo externo como el medio determinan la llegada de sonidos al odo interno, por lo tanto hasta que no se
desarrollan no hay un estmulo efectivo en la cclea. Huangfu y Saunders ratn maduros <1983) estudiando a concluir con la las dimensiones que la del odo medio del de potenciales y
llegaron
obtencin de las
coincida
adquisicin
dimensiones
caractersticas adultas
(absorcin de los fluidos embrionarios
que rellenan la bulla) del odo medio.
B.2. Desarrollo del receptor La cclea inmadura se caracteriza por: mayor grosor de la membrana basilar, rigidez mecnica (debida a las conexiones
entre la membrana tectoria y las clulas de soporte), volumen
47 reducido de las rampas, tanto menor espacio presencia del rgano de Kolliker, subtectorial, <Pujol el y cols., y sistemas aferentes por y
eferentes 1982>
.
inmaduros otra
1979;
Shnerson y cok., coclear se efecta
Por
parte,
crecimiento
principalmente debido al crecimiento de las clulas y no a su incremento en nmero, excepto en zonas apicales preexistentes 1994) para alcanzar la madurez funcional
(Kaltenbach y Falzarano, El tiempo necesario
depende de
la especie.
La inervacin coclear es (Ginzberg y Morest, 1983)

.
inmadura al 1984; Jones
nacimiento en muchos mamferos y Eslami, 1983;
Rebillard y Pujol,
Se ha visto que las
CCIs establecen contactos snpticos antes que las CCEs y antes del nacimiento, por Pujol cols., la significacin funcional que ha sido sugerida <Lenoir y
es la de una primitiva forma de audicin
1980 a y b; Pujol y cols.,
1978). Durante el desarrollo
de la inervacin de las CCIs el nmero de contactos sinpticos con el soma disminuye durante la primera semana EN, alcanzan su maduracin durante la tercera semana FN. Las clulas del ganglio espiral maduran durante la primera semana EN, comenzando 1984; por la base y terminando 1983). en el pex las CCEs
(Romand y Roman,
Schwartz
y cols.,
Tambin se
produce un incremento en la mielinizacin aunque de forma ms lenta aumento <Romand en el y cols., grosor no 1980; de las de Romand y Romand, Parece 1962) ser y que en un la el
fibras. manera
nielinizacin
influye
significativa
desarrollo de los potenciales auditivos por estudios comparando la latencia y la amplitud de la onda de mielinizacin <Walsh y McGee, 1 de los
.
PEATC Estos
con el autores
grado
1986)
proponen la eficacia en la sinapsis de las CCIs como el proceso
48 que establece la latencia y amplitud de los potenciales
evocados. Carlier y cols. respuesta desarrollo. que durante de las <1975) fibras fueron los primeros en estudiar la del nervio auditivo durante el
Estos estudios y otros posteriores han demostrado el desarrollo se produce un aumento de la
frecuencia de descarga espontnea, <desde 120 dE SF1 al nacimiento) frecuencial inervacin (influido eferente por el sobre
,
una disminucin del umbral
un aumento de la selectividad morfolgico un cambio y de en la las
desarrollo las CCEs),
caractersticas de descarga temporal y un aumento progresivo de la capacidad de responder en fase con el estmulo. Durante el desarrollo del receptor tambin se produce un cambio en la composicin nica de los fluidos y en la
presencia de diversos enzimas como la ATEasa Na+/K+, ciclasa, anhidrasa carbnica, ornitina
adenilato etc.
decarboxilasa,
<Henley y Rybak,
1995)
B.3. Desarrollo de los potenciales cocleares El inicio de la audicin en la rata ha sido fijado entre los 9 y 12 das despus del nacimiento mediante estudios del reflejo de Preyer (Wada, 1923>
.
Crowley y HeppReymond
(1966)
registraron el potencial microfnico a los 8-9 das despus del nacimiento y el potencial de accin compuesto entre los das <Carlier y cols., 1979) sido estudiado 1112
El desarrollo del potencial endococlear ha
en gatos por Fernndez e Hinojosa (1974) y en rata por Bosher y Warren (1971> que encuentran dos perodos de aumento de
potencial primeramente uno lento, lo correlacionan con la
seguido de uno rpido. Ambos de la estra vascular,
maduracin
49 generadora de este potencial. Estas mismas caractersticas han sido 1995) La aparicin del potencial microfnico coclear se ha fijado entre los 8 y 9 das en la rata y la del potencial de sumacin el da 5 en el fijado 1995) Las condiciones necesarias para la aparicin del BAC son:
-
encontradas
en muchas
otras
especies
(Henley
y Rybak,
conejo, das
mientras que el inicio del 11 y 12 en la rata
BAC se ha
entre
los
(Henley y Rybak,
Composicin madura de la endolinfa. Maduracin de las Clulas ciliadas y su capacidad de
producir un potencial de receptor.
Presencia de sinapsis eficientes.
El odo medio reabsorbe el fluido y se llena de aire en el onceavo da. PMC, Por lo tanto se puede atribuir la maduracin del al desarrollo del odo medio. Sin embargo
a los 15 das,
la total maduracin del BAC no se alcanza hasta el da 25, por lo que se debe 1981> En la maduracin del PAC la amplitud aumenta y la latencia dsminuye En los primeros estadios del desarrollo las grficas atribuir a procesos neurales <Uziel y cols.,
de input-output presentan un crecimiento de la amplitud con la intensidad sin ningn cambio en la pendiente, esto se ha
atribuido al retardo en la maduracin de la inervacin de las CCEs, cuyos terminales eferentes alcanzan su maduracin en la
segunda semana PH (Pujol y cols., 1978; Carlier y Pujol, 1978). Los cambios en la latencia parece que reflejan el
incremento en la eficacia de la trasmisin sinptica cois., 1976)
(Romand y
50 Las caractersticas adultas del PAC se observan diez das
despus de su primera aparicin en la rata. Este perodo es muy variable dependiendo de la especie, as en gatos dura un mes,
en cobaya quince das y en ratn cinco das. Esto es debido a la relativa inmadurez los del sistema perodos nervioso de al nacimiento <Uziel y
producido por cols., 1981>.
diferentes
gestacin
51 V. NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR AMINOACIDOS EXCITOTOXICOS <AA!>
Los procesos txicos que afectan al
receptor auditivo son
de ndole muy diversa y actan tanto sobre clulas sensoriales como sobre otros elementos cocleares (Poch-Broto, El L-glutamato <L-GLU) ha sido 1983) como el
identificado del sistema
principal
neurotransmisor
excitador
nervioso,
participa en procesos de transferencia rpida de informacin y est implicado en circuitos de aprendizaje y memoria. (Mayer y Westbrook, 1987; Monaghan y cols., 1989; Nichols, 1993).
A. EXCXTOTOXICID.AD El concepto de excitotoxicidad proviene, principalmente, de los experimentos de Olney administracin de dosis (1969, altas 1983> de GLU que demostraron que la o anlogos del GL{J a
roedores en das postnatales produca una degeneracin neuronal en la retina y en rganos periventriculares donde no existe la barrera hematoenceflica. El dao neuronal observado era
especfico de los terminales postsinpticos, conservacin de los axones que el mismo <axon sparing) que
.
definindose como
Se postul entonces la neurona
neurotransmisor
activaba
postsinptica era capaz,
a altas dosis,
de producir la muerte
de la misma. Los fenmenos de excitotoxicidad estn implicados en numerosas patologas del sistema nervioso como la hipoxiaisquemia, (Alzheimer, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas
Parkinson, Hunttngton)
El mecanismo de la excitotoxcidad ha sido muy estudiado in vitro <Choi, 1987; Mayer y Westbrook, 1987; Meldrum y
Garthwaite,
1990>
implica dos procesos consecutivos,
cada uno
de ellos mediado, muy probablemente, por un subtipo especfico
52 de receptor de GLU en la postsinapsis. El primero es la entrada masiva de Na+ al interior celular a travs de los receptores AMPA/AK o AY sometidos a alta estimulacin, esta entrada masiva da lugar iones C1 a un disbalance y H20 que osmtico que implica un edema de la entrada de la terminacin
provoca
postsinptica. El segundo proceso que implica la entrada de 2~ al interior celular a travs de los receptores NMDA que, Ca debido a la despolarizacin provocada por la activacin de los receptores AldEA/KA o KA, se encuentran desbloqueados. El
aumento del Cai intracelular da lugar a la activacin de una amplia gama de enzimas (proteasas, fosfatasas, etc> que
producen la degeneracin celular. A partir de este mecanismo pueden plantear cuatro posibles general formas de muerte de celular se de un
actuacin
compuesto con propiedades excitotxicas,
en las tres primeras
se consigue un aumento de la concentracin de neurotransmisor en la hendidura sinptica, mientras que en la cuarta estara
afectado el metabolismo de la clula postsinptica. 1. La substancia podra y provocar como la un activacin de
receptores
postsinpticos
actuar
neurotransmisor
excitotxico. 2. Podra iniciar en la clula presinptica una descarga
continua de neurotransmsor. 3. Podra actuar sobre el mecanismo de recaptacin. 4. Podra actuar sobre el metabolismo a la de la neurona
postsinptica
hacindola
susceptible
degeneracin
excitotxica en una situacin normal.
53 A.1. Subtipos de receptores de glutainato La clasificacin de los receptores de GLU no ha sido ya a
totalmente aclarada y se encuentra en una fase de estudio, que con las tcnicas de biologa molecular se han llegado
donar varias molculas distintas del receptor y se piensa que cada subtipo de receptor est formado por la combinacin de
varias de estas molculas, dando lugar a diversos subtipos con diferentes propiedades (Hollmann y Henetnann, 1994>
Clsicamente el agrupamiento se ha realizado segn la afinidad de varios agonstas exgenos (cidos N-metil-D--asprtico,
kanico, ibotnico, quisculico y recientemente el A=4PAo cido aamino3-hidroxi5-metil-4-isoxazole propinico) que
selectivamente activan uno o ms tipos de receptor,
y segn las
caractersticas electrofisiolgicas de cada receptor. Los receptores de GLU se han dividido en ionotrpicos, los
asociados a un canal inico y dentro de estos clsicamente en NMDA y noNMDA y los metabotrpicos, asociados a la activacin
de protenas G de la membrana celular y, por tanto, a segundos mensajeros intracelulares. Tanto los estudios de
agonistas/antagonistas como los de biologa molecular coinciden en la subdivisin de los receptores ionotrpicos; pero con
respecto a los agonistas entre los
receptores metabotrpicos,
no existen todava con exactitud actuales, se
especficos varios
que permitan diferenciar segn los datos
subtipos que,
cree que existen <Hollmann y Heinemann, Los receptores ionotrpicos se
1994>
encuentran en la membrana
postsinptica y actualmente subtipos, segn sus NMDA,
se tiende a subdividirlos en tres electrofisiolgicas y
caractersticas AMPA/AK y el
farmacolgicas: para AY:
receptor de
alta afinidad
54 1. 1994) NMDA. Es el receptor ms estudiado (Mcaain y Mayer,
ya que por sus peculiares caractersticas est implicado fenmenos de potenciacin a es el N-MetilDasprtico. largo El plazo. receptor Su agonista NMDA est
en los
selectivo
ligado a un canal inico permeable a cationes,
sobre
todo al voltaje
que est bloqueado por magnesio de una manera dependiente. Es decir, potencial de reposo, magnesio, sin
cuando la membrana celular est en su
este canal se encuentra bloqueado por el cuando la membrana se despolariza se
embargo
produce la salida del magnesio permitiendo el paso de cationes por el canal. Adems de esta caracterstica, unin de glicina para la activacin del es necesaria la y tambin
receptor
existen sitios de regulacin para el Zinc y las poliaminas. Con respecto a los agonistas que pueden activar este canal se
encuentran el NMDA, GLU; los
Laspartato, pueden
quinolinato, unirse
ibotenato y Lal sitio del y CPP,
antagonistas como D-AP5
neurotransmisor
<2amino-5fosfonovalerato>
un derivado del anillo de piperazina; al sitio de glicina como el HA-966 y tambin pueden unirse al canal como el MR-BOl, ketamina y la PCP (tenciclidina) Con respecto a los recientes estudios de biologa molecular sobre el receptor Nl, Nl NMDA, N213, que el se han y donado N2D. tenga Es 5 diferentes la la
subunidades: presencia de
N2A, para
N2C,
necesaria
receptor
las
propiedades subunidades Por lo
inherentes al receptor, da lugar a diferentes se
la presencia de las otras respuestas piensa NMDA, (Monyer en de la este
receptor. de
tanto,
actualmente, del
existencia el tipo 1992;
diversas y el y
expresiones momento del
receptor
segn y
celular
desarrollo
cols.,
Moriyoshi
cols., 1991).
55 El receptor NMDA debido a su alta conductancia para el Ca> es una de las principales, dependientes, junto a los canales de Ca> voltaje interior celular en a la de
vas de entrada del Ca> al
los procesos excitotxicos. prdida numerosas de la homeostasis (proteasa,
Esta entrada masiva conduce del Ca> y a la
activacin
enzimas
lipasas,
etc.)
que llevan
a la
muerte celular <Choi y Rothman, 1990)

2. ASIPA/AK
(cido kanico) a
a-amino3-hidroxi--5metil4-isoxazole
.
propinico/cido receptor es
El
canal
inico
asociado Su
este
permeable
cationes
monovalentes.
agonista
especficos es el AMPA, AK y quiscualato. Sus
aunque tambin puede ser activado por antagonistas y Se han el son el DNQX (6,7-
dinitroquinoxalina-2,3-dion> cyanoquinoxalina-2, 3-dion>

.
CNQX cuatro
<6-nitro,?molculas
donado
diferentes del receptor AMPA/AK que aquellos receptores fluir se ha Ca>, que
<GLUR4), incluyen de
y se ha demostrado no poseen la
GLUR2 las
capacidad de GLUR2, pero
la mayora que
neuronas poseen neuronas del
descubierto
algunas
hipocampo no poseen GLUR2
<Ozawa y cols.,
1991>; y tambin se regiones receptor se ha
ha comprobado la distinta distribucin en diferentes del cerebro de estos subtipos 1992)

.
de
molculas
de
<Fetralia y Wenthold,
Por
otra parte,
tambin
demostrado la existencia
de receptores =4PA/AR, concretamente
GLUR4, en astrocitos y en la glia de Eergnann en el cerebelo. 3. Receptor de alta afinidad para el AR. El canal tnico
asociado a este receptor es permeable a cationes monovalente. Se diferencia del receptor AI4PA/AK en que no es activado por AMPA. Sus agonistas especficos son el AY, el acromelato y el
domoato. Las neuronas de la regin CAL del hipocampo es una de las zonas con mayor densidad de estos receptores <Vornov y
56 cols., 1991) KA12 La Se han donado 5 molculas que unen AY: GLURS-7 y 1991>. los receptores metabotrpicos es de
(Egebjerg y cols., clasificacin de
gran complejidad, puedan
ya que no existen agonistas con exactitud las
selectivos que formas de
diferenciar
diversas
actuacin ni su localizacin presinptica o postsinptica. Los datos de biologa molecular y agonistas selectivos sugieren la existencia de al menos hasta seis subtipos C dando (mOLUR tres tipos (mGLUR1-6> lugar y 5> a o concretos. que Se han descrito activar y la a
pueden
fosfolipasa
inositol inhibir la
trifosfato adenil
diacilglice rol
ciclasa
produciendo un descenso en la formacin de AI4P cclico <mGLUR2, 3, 4 y 6). Se han agrupado en tres subgrupos segn sus
agonistas ms activos: a> mGLUR y 5 <QUIS>GLU>IBO>ACPD>. b> mGLUR2 y 3 <ACPD=GLU>IBO>QUI>.
c> mGLtJR4 y 6 (AP4>GLU>ACPD> Estos receptores pueden estar situados tanto postsinptica como presinpticamente ser muy variables, y los efectos de del su activacin pueden subtipo como de su
dependiendo tanto
localizacin. La activacin de un receptor presinptico unido a la adenilato ciclasa puede disminuir la liberacin de GLU. La activacin de receptores metabotrpicos postsinpticos puede
dar lugar a despolarizacin y a aumento del Ca2A intracelular. Clsicamente se ha intentado nombrar los diferentes tipos de receptores
-I
segn
el
agonista
especifico
exgeno
que
se
encuentra en .ta naturaleza, normalmente obtenidos a partir de plantas u hongos (los receptores muscarincos y nicotinicos de la acetilcolina) los
,
as
las principales ibotnico
sustancias y
usadas
han
sido
cidos
kanico,
quisculico.
Estas
57 sustancias se unen a varios tipos de receptores, el AY se une
con mayor especificidad a su receptor pero tambin al receptor AI4PA/AK, ci ibotensto se une a receptores metabotrpicos pero
tambin a receptores NMDA y el quiscualato adems de unirse a receptores metabotrpicos tambin lo hace al AMPA/AN. Muchos estudios han demostrado la diferente distribucin de los distintos tipos del sistema de a de receptores central. da lugar de GLU en distintas partes expresin una de diferentes neuronal y
nervioso receptor distintas
La a
subtipos selectiva
toxicidad
substancias
excitotxicas
(McDonald
Johnston, 1990>
A.2. Ontogenia de las vas mediadas por AAE La mayora de los estudios se han llevado a cabo en la va visual, hipocanpo y ganglios basales y las tcnicas ms usadas han sido inmunocitoquimicas y de unin a receptores (receptor-
bindig) para la postsinapsis y los estudios electrofisiolgcos y de liberacin y recaptura de neurotransmisor en sinaptosomas para la presinapsis. perodos de Estos estudios han puesto de manifiesto receptores para AAE durante la
sobrexpresin de
ontogenia y estos cambios ha sido correlacionados con perodos de mxima plasticidad sinptica (McDonald y Johnston, 1990) En la va visual se ha estudiado la recaptura de GLU
durante el desarrollo de la rata y se ha comprobado que aumenta y alcanza un pico en los das 10-15 FN y luego disminuye hasta los niveles adultos en el da 25 PH (Kvale y cols., 1983)
.
Por
otra parte se ha relacionado el perodo critico durante el cual se produce la estabilizacin de las sinapsis funcionales con un marcado aumento en la expresin de receptores NMDA 1994>.
<Kleinschmidt y cola., 1987; Sheetz y ConstantinePaton,
58 En el hipocampo la unin de <160% del valor en adultos, incremento GLO marcado alcanza un pico en el da 9 PH. Este
da 23 FN>
coincide con el desarrollo de
las aferencias y de
los rboles dendrticos en el hipocampo (Baudry y cols., 1981>. Y adems, con el inicio de la potenciacin a largo plazo, donde estn implicados principalmente los receptores NMDA. Se han demostrado alteraciones en la unin del AY durante el desarrollo, as, esta unin se mantiene baja durante los
primeros das del desarrollo de la regin (A3 del hipocampo (012) y luego sube rpidamente hasta alcanzar valores adultos en <Ben-Ar y cols., 1984). En el cuerpo estriado se ha una relacin entre y el dao el desarrollo por la de la inervacin de
el da 17 observado
glutamatrgica
inducido
administracin
kanico (Campochiaro y Coyle, 1978> El receptor metabotrpico del GLU que moviliza el inositol trifosfato aplicacin
y
el
diacilglicerol ibotenato y se
se ha
ha
estudiado
con que
la hay
de
comprobado de alta
s ob r expresin
durante
los
perodos
plasticidad
sinptica en el sistema visual (Dudek y Bear, 1989> Durante el desarrollo se producen cambios en la expresin de los marcadores pre y postsinpticos de las vas mediadas por
AAE. Muchos de los cambios en la expresin de estos marcadores
ocurren
durante
los
perodos
crticos
del
desarrollo
que
corresponden a perodos con alta plasticidad sinptca. tanto, los AAE pueden influenciar el desarrollo
Por lo a
neuronal
travs de sus receptores; adems el tipo de receptor expresado puede 1990> Adems de su papel en la neurotransmisin, los AAE pueden variar durante el desarrollo (MacDonald y Johuston,
ejercer una funcin neurotrfica durante el desarrollo. As, el
59 NNDA promueve la supervivencia celular en cultivos de clulas granulares cerebelosas receptores (Balazs y cols., 1988), la activacin de sinaptognesis (Mattson y cols.,
no-NMDA promueve
1988> y el L-GLU promueve el crecimiento y la maduracin de las neuronas 1987) as como la formacin de sinapsis <Aruffo y cols.,
B. ESTUDIOS EXCITOTOXICOS En este epgrafe que se se han la agrupan utilizado mayora para de los principales el estudio estudios modelos de se la ha los nos
experimentales neurotoxicidad. llevado a cabo
para
Aunque en in de
estos de
vitro la de
poner
manifiesto nosotros
mecanismos centraremos
bsicos en los
exctotoxicidad,
modelos
administracin de
substancias
neurotxicas in vivo. tipos dependiendo y ambos de
Estos ltimos se pueden dividir en dos la va de administracin: localizada o
sistmica, origen
pretenden modelizar sndromes como sndromes de
clnicos de
excitotxco etc.
hipoxaisquema,
epilepsia,
B.J. Administracin localizada Dentro de este grupo de modelos, los ms utilizados usan la administracin <hipotlamo, estudios, de. Estos intracerebra]. etc.) o de AAE en zonas localizadas otros
estriado,
al sistema ventricular,
los menos, estudios
se centran en la administracin espinal demuestran principalmente del tres tipos de
actividad
excitotxica
dependiendo
agonista
utilizado
<Meldrum, 1993)
60 a) debido el GLU y el aspartato provocan un dao neuronal escaso, a los mecanismos de recaptacin presentes en las
neuronas y las clulas gliales. b) el NMDA, quinolinato e ibotenato provoca una dao
neuronal restringido a la regin de administracin. c) el AMPA y el AY provocan un dao nenronal ms extenso
que afecta a zonas alejadas de la regin de administracin. Tambin se ha observado una muerte neuronal selectiva
dependiendo del agonista utilizado,
aunque menos marcada que en
estudios in vitro. As, en modelos experimentales del sndrome de Huntington se ha visto que est implicado el receptor NMDA y no los receptores AI4PA/AK o
AY.
Se
ha
comprobado
que
las
neuronas que contienen NADPLI-diaforasa se mantienen en el estriado de
<xido ntrico sintasa> que sufren esta
pacientes
enfermedad as como en ratas sometidas a administracin de NMDA o quinolinato. La administracin de AY o AMPA destruye estas
neuronas <Beal y cols., 1991>. Los aportan estudios las de neurotoxicidad evidencias de durante una el desarrollo de las
mayores
regulacin
sinapsis mediadas por AAE. El orden de potencia neurotxica de los diferentes agonistas es distinto durante el desarrollo y en la edad adulta. neuronales Diferentes regiones exhiben cerebrales y diferentes de la
tipos
distintos
desarrollos
neurotoxicidad provocada por los distintos agonistas y Johnston, 1990>
<McDonald
El AY es un potente neurotxico en la edad adulta pero es relativamente paradjicamente, inocuo en el cerebro inmaduro. Aunque,
es capaz de producir estatus epilptico en el
animal innaduro. El AY es txico en el cuerpo estriado y en el hipocampo a partir del da 7 PN y aumenta su efecto
61 gradualmente hasta la edad adulta 21 FN en el cerebelo se ha visto que es <Coyle, txico 1983) en
.
Aunque ms
edades
tempranas (Garthwaite y Garthwaite, 1986) El NMDA es 60 veces ms txico en el cuerpo estriado y en el hipocampo el cols., 1988>. da 7 PH que en se edades adultas que (McDonald y
Adems,
ha comprobado
la toxicidad del
NMDA vara segn la regin cerebral e incluso el tipo celular, as, en el cerebelo, las clulas de Furkinje son insensibles al NMDA, las Golg son ms sensibles y las granuladas ms
insensibles segn avanza el desarrollo postnatal Garthwaite, 1986)

.
(Garthwaite y la toxicidad
As,
se
ha
postulado
que
mediada por NMDA es un factor muy importante en la patologia de los procesos hipxicoisqumicos, un desarrollo 1989). por el NMDA parece los incluir varios la y se comprobado que durante la ambos
procesos
tienen
paralelo
ontogenia
<Ikonomidou y cok., La
toxicidad mediada
mecanismos como:
la expresin de
receptores
de NMDA,
regulacin de la actividad de estos receptores, y la regulacin de los efectos Las metablicos provenientes propiedades biofsicas de de la los activacin de receptores de
receptores.
NMDA cambian durante el desarrollo y esto probablemente incide en la toxicidad inducida por el NMDA <McDonald y Johnstone,
1990> Las neuronas de hipocampo y del estriado son susceptibles a la toxicidad mediada por quiscualato de forma similar pero no tan marcada como el NMDA, 14 PH (Silverstein mediada y teniendo un pico entre los das 7 y 1986)
.
coits.,
De
la
misma el
forma da 10
la FN
toxicidad
por AMFA tiene
un pico
en
(McDonald y Jolinstone, 1990)
62 El papel de los AAE en los fenmenos patolgicos producidos por la hipoxia-isquemia es el ms estudiado. Las regiones
lesionadas producidas por la hipoxia-isquemia corresponden con las regiones de distribucin 1987>
.
de
los
receptores
de
UVE
<Silverstein y cols.,
Los procesos hipxicos-isqumicos
producen un incremento el la concentracin extracelular de UVE (Benveniste y cols., 1984>. Adems, las lesiones producidas en animales son
la hpoxa-isquemia se ven reducidas cuando los
pre o postratados con antagonistas de ARE, especialmente de los receptores NMDA <Andine y col, Tambin hay evidencias patologas producidas de la por 1988; McDonald y cols., 1987>.
intervencin de los ARE en las fenmenos epilpticos, por
dsfunciones metablicas y finalmente en endocrinopatas.
B.2. Administracin sistmica Se han llevado a cabo estudios de administracin sistmica de GLII en roedores en perodos neonatales, adultas. y de AY en edades
B.2.1. Administracin de glutamato La primera descripcin de dao excitotxico se debe a Lucas y Newhouse (1957> que describieron el dao retinal producido Sin la
por la administracin de CLII a ratones en edad neonatal. embargo fue Olney quin propuso la hiptesis de
excitotoxicidad,
describindola como conservacin de los axones
<axon sparing) en sus estudios de los rganos periventrculares <ncleo arcuato y rea postrema) de de roedores durante sometidos la a
administracin postnatal
intraperitoneal
.
GLU
poca
<0 a 14 das PH>
Se observ que la toxicidad debida
al GLU administrado intraperitonealmente disminua con la edad
63 del animal> epitelio y esto se atribuye al aumento de la capacidad del y a del la hgado mejora para en la transaminar efectividad los del y
intestinal as de como
aminocidos
funcionamiento Spaeth, 1980)

.
la barrera hematoenceflica de
<Windmueller
Es necesaria dosis
3-9 gramos de
glutamato
monosdico
(GMS>
por kilo de peso para producir lesin en el
rea postrema de ratas de 12 semanas (Phelix y Harte, 1990> El modelo de administracin de GMS durante los primeros
das postnatales se ha utilizado sobre todo para el estudio de la regulacin neuroendocrina. endocrinopatias que As, se han descrito numerosas disminucin del
incluyen:
obesidad,
crecimiento, hipoplaxia de los rganos sexuales y esterilidad. Estas anormalidades de en se han correlacionado y la secrecin (Olney y con de los niveles del
hormonales crecimiento
gonadotropinas los animales
hormona
adultos
Price,
1980)
Recientemente se ha sugerido que la administracin neonatal de OMS tambin puede afectar regiones del hipocampo y deteriorar el proceso de aprendizaje (Kubo y cols., 1993).
E.2.2. Administracin de cido kainico <AK> La administracin que o la sistmica de AY reproduce en la misma
patologa amgdala
administracin laterales
localizada y est
hipocampo, por
ventrculos
caracterizada
fenmenos epilpticos
<BenAr y cols., 1980>.
La administracin parenteral de AY en ratas adultas produce una patologa semejante a la epilptica con dao neural y
estatus epilptico. Los sntomas caractersticos comienzan con estiramientos despus de la espordicos durante de los AY, primeros que se 30 minutos con
administracin
continan
convulsiones generalizadas acompaadas por movimientos faciales
64 y masticatorios y prdida de la postura corporal al cabo de una hora. A las dos horas las convulsiones se hacen continuas.
Estas tres fases se han relacionado con el efecto del AY sobre el hipocampo, no sistema lmbico Por una o y generalizacin otra dos parte horas los a otras daos de la
estructuras
lmbicas. observados
histopatolgicos
despus
administracin de AY se caracterizan por un edema seguida de prdida neuronal lrntico <BenINri, 1985> <1 da a 1 semana)
dendrtico sistema
en el
En estos dos tipos de estudios se puede observar un marcado cambio en la expresin de distintos tipos de receptores de GLU durante la ontogenia. La administracin de GLU produce dao
neural si es aplicado entre los O y 14 das PH, mientras que la administracin de AY produce lesin neuronal y convulsiones en el animal adulto y si es administrado durante los primeros das PN produce convulsiones y no lesin neuronal.
Bit Estudios in vj,tro Los cultivos cultivos modelos modelos de ms utilizados disociadas, Las en estudios secciones in de vitro tejidos a son o
neuronas
organotpicos. es la en de acerca de de que
principales de
crticas las clulas sin
estos al ser los muy de
prdida de propiedades un medio estos del los la distinto al nos
estudiadas resultados valiosa
natural, dan de y de una
embargo
estudios
informacin subtipos los las
comportamiento mecanismos toxicidad,
los de
receptores, secundarios substancias
inicos as como
efectos distintas ante la
pueden
resultar
protectoras
excitotoxicidad.
65 Los estudios in vitro han mostrado claramente que la
activacin de produce muerte
cualquiera de los neuronal y han
tres receptores demostrado la
ionotrpicos
dependencia del
Ca21 en este proceso de muerte celular; distribucin de receptores dependiendo
as como la distinta del tipo celular
(Garthwaite y Garthwaite, Garthwaite, 19901
1984; Hajos y cols.,
1986; Meldrum y
Los estudios in vitro tambin han demostrado la existencia y la gran importancia en la neurotoxicidad de los sistemas de transporte de aminocidos en la membrana celular. De estos
sistemas de transporte de cisteina que saca
los ms conocidos son el transportador GLU del interior celular e introduce
cisteina y el transportador de GLU que a travs del gradiente de concentracin de Mat introduce CLII o aspartato en el
interior celular. Se ha comprobado que el mal funcionamiento de estos transportadores distinto o a puede la inducir citotoxicidad por un de
mecanismo cisteina)
excitotoxicidad
(transportador
producir
excitotoxicidad
ante
concentraciones
normales de transmisor (Meldrum, 1993) Otro de los mecanismos que pueden inducir excitotoxicidad con un componente principal distinto a la concentracin de
transmisor son las disfunciones metablicas que conducen a una anormal regulacin inica con de el la membrana celular o a de una la en
disfuncin produccin condiciones gran
mitocondrial de ATP. As
consiguiente los
descenso in
mismo,
estudios
vitro
hipxicas o con escasez de glucosa demuestran la ante la neurotoxicidad inducida por NMDA
sensibilidad
<Vornov y Coyle, 1991>
66
C. lUJE EN LA. COCLEA
CA. El neurotransinisor de las CCIs La mayora el de GLU las y/o evidencias el apuntan a un el aminocido principal
excitador,
aspartato, Hay que tener
como
neurotransmisor
de las CCIs.
en cuenta que muy
probablemente las CCIs utilicen, como la mayora de las clulas nerviosas, una serie de cotransmisores; pero esto no anula la
hiptesis glutamatrgica. La mayora de los estudios que se han dirigido a comprobar, con diferentes tcnicas, esta hiptesis se han centrado en: la
localizacin del CLII en las CCIs, la inactivacin y la sntesis de CLII, la liberacin de GLII por las CCIs y los efectos
fisiolgicos del CLII en la cclea. Los <1989) estudios inmunocitoquimcos la presencia y de de Altschuler y cols., con con
demostraron
inmunoreactividad mayor
anticuerpos
antiglutamato
antiaspartato,
antiglutamato, en las CCIs,
aunque tambin en las CCEs pero en
menor medida. La presencia de CLII en las Ccli se ha puesto de manifiesto tambin con estudios inmunolgicos con microscopia electrnica que las <Eybalin y cols., in vitro e 1991>. Adems captan se ha demostrado
CCIs
in vivo
glutamina marcada, 1984; la
precursor del CLII Schawartz y Ryan,
<Fin y cols.~ 1986) las

.
1989; Ryan y Schwartz, experimentos
Estos
demuestran
presencia de GLU en neurotransmisor,
CCIs pero no
su participacin como como precursor de otro
ya que podra actuar
transmisor o simplemente en el metabolismo celular. El ciclo glutamatoglutamina ha sido uno de los principales mecanismos propuestos para la inactivacin y la reutilizacin del neurotransmisor <CLII) de las CCIs. La captura del CLII por
67 las clulas glutamina recaptura gliales, su conversin a glutamina por el enzima y posterior y su liberacin, reconversin seguida a de la la la
sintetasa por las
neuronas es el
GLII por para
enzima glutaminasa
ciclo
metablico propuesto
inactivacin y resntesis del neurotransmisor en las sinapsis glutamatrgicas (Fonnum, 1985)

.
Eybalin
Pujol
(1983)
demostraron en la cclea que las clulas gliales de la lmina espiral sea captan CLII marcado y lo metabolizan a glutamina, adems esta glutamina es captada por las CCIs; pero no se ha podido demostrar la conversin de esta glutamina en CLII dentro de las OCIs. De la misma forma, estudios mnmunocitoquimicos han puesto de manifiesto la escasa presencia de glutaminasa en las clulas ciliadas, 1985>
.
tanto
internas como externas existen que han mecanismos sido
(Fex y cols., de
Sin
embargo, de
.
alternativos
reutilizacin <Eonnum, 1991)
GLU
escasamente
estudiados las CCIs y
Debido a la relativa lejana entre
las clulas gliales,
se ha propuesto que stas clulas gliales
estn implicadas en mecanismos de proteccin ante la excesiva <mayor de 12 pM) concentracin de GLU en la perilinfa. La recaptura del GLU por el sistema eferente podra ser el principal mecanismo de inactivacin de dicho neurotransmisor en la hendidura sinptica. <Eybalin y Pujol, (Schwartz y Ryan, marcado, as Estudios 1983; autorradiogrficos tanto 1979> in
vitro vivo CLII
Gulley y cola.,
como in
1963 y 1986> el y
muestran la recaptura de con en anticuerpos las fibras de CLII la
como
mnmunomarcaje cols., 1989) Esta
antiglutamato eferentes puede del
<Altschuler haz espiral
interno. de
recaptacin
servir
como
mecanismo
proteccin
ante
excitotoxicidad o simplemente servir de precursor de alguno de los neurotransmisores utilizados por estas fibras <CABA)
.
Hay
68 que aadir que todos los estudios autorradiogrficos mostraban un marcaje en las clulas que bordean la membrana basilar en la escala timpnica as estos datos como en las por clulas de un la membrana de adicional de
Reissner,
abogan
mecanismo
inactivacin del exceso de CLII en la perilinfa. La difcil liberacin estudio de CLII por a la las CCIs ha sido de un los tema de
debido
existencia
diversos
mecanismos de inactivacin que impiden una alta concentracin de CLII en la perilinfa, por ello los primeros estudios de
liberacin de CLII a la perilinfa ante la estimulacin sonora resultaron negativos 1982; Sewell y (Medina y Drescher, 1981; Melamed y cols., 1980)
.
cols.,
Jenison
cols.
<1985>
perfundiendo contenido en
la cclea potasio
con perilinfa lograron
artificial que
con un alto se produca
demostrar
liberacin de CLII a la perilinfa y adems esta liberacin era dependiente de calcio. Tambin se ha demostrado la liberacin
de GLU, dependiente de calcio por clulas del rgano de Corti in vitre (Lefebvre y cols., (Rebillard 1991) y
.
Existen
tambin estudios que aportan
electrofisiolgicos
Bryant,
1989>
datos a favor de esta liberacin. La administracin peri linftica de CLII a altas
concentraciones
<lOOmM> produce una disminucin de la amplitud
del potencial de accin compuesto del nervio coclear (Bobbin y Thompson, 1978; Comis
.
Leng,
1979;
Jenison
cols.,
1986;
Klinke y Oertel 1977b) disparo inducida asincrnico por la alta
Esta disminucin ha sido atribuida a un las neuronas de del ganglio Los coclear registros
de
presencia
glutamato.
unitarios de estas fibras demuestran un aumento de la descarga espontnea y una disminucin (Bobbin, de 1979; estas Comis descargas y Leng, durante 1979>, la que
estimulacin
sonora
69 conducira a una disminucin de la amplitud del potencial de accin Felix compuesto. y Estos resultados ha y sido Felix, corroborados 1991; Felix por y
Ehrenberger 1990)
<Ehrenberger
Ehrenberger,
aplicando CLII iontoforticamente en el rea
subsinptica de las CCIs.
C.2. Receptores de glutamato en la cclea La presencia de los distintos subtipos de receptores de CLII en la cclea se estudiado principalmente con la administracin de los agonistas y antagonistas disponibles a la perlinfa y el subsiguiente registro electrofisiolgico. Recientemente se han realizado presencia estudios de mRNAs de que hibridacin codifican in para situ que muestran (Safieddine la y
NMDAR1
Eybalin, 1992) y cols.,
y para CLUR2 y 3 Safieddne han e y
(Kuriyama y cols., Eybalin, con 1992)

.
1992; Ryan Wenthold de y
1991;
colaboradores hibridacin in
(1994) situ
demostrado
tcnicas la
PCR, de
inmunocitoquimica
GLUR2,
presencia
subunidades del receptor AMPA/AK:
3 y 4; de AY: GLURL y
6, AIG y 2; de NMDA: NRl, NR2A, 3,
C,
y D en las neuronas del
ganglio espiral, as como un marcaje para GLUR4 en las clulas gliales. Los cclea datos eran sobre la existencia hasta los de receptores de NMDA en y la
negativos
estudios
Fuel
cols.
(1991a> que indican una reduccin del PAC a altas intensidades de estimulacin una cuando se admnistra previa NMDA, para es que decir, puedan es ser
necesaria
despolarizacin
activados los receptores NMDA. Con respecto a los receptores noNMDA, AMFA y AY, realizado agonistas estudios kainato, de administracin y perilnftica La se han de los
quiscualato
AMPA.
administracin
70 perilinftica dependiente, completa, de y a AY altas reduce el PAC de una forma dosis
concentraciones a los
produce una abolicin microfnico, de
sin
afectar
potenciales
sumacin y endococlear <Bledsoe y cols., 1981; Jenison y cols., 1986; Kusakary y cols., 1984>. Los registros unitarios muestran un aumento de la descarga espontnea, seguida de un silencio
<Bledsoe y cols., comprobado que
1981; Ehrenberger y Feliz, 1991> ya que se ha 5 minutos despus de la administracin
slo
perilinftica de inmol de AY se produce un edema de todos los terminales dendrticos bajo las CCIs <Pujol y cols., 1985>. La administracin ionotrpicos de quiscualato, tipo At4PA y que sobre acta sobre
receptores
receptores
metabotrpicos,
produce una disminucin del PAC sin afectar a
los potenciales microfnicos ni de sumacin <Jenison y 3obbin, 1985; Jenison y cols., 1986>. Adems en registros unitarios
provoca un aumento de la descarga espontnea. Sin embargo no ha sido demostrada su toxicidad en cultivos in vitro de neuronas del ganglio espiral es txico in vitro <Lefebvre y cols., 1991), aunque el AY s
<Gil-Loyzaga y Pujol, 1990b) 1991b) produce una microfnico, de todos los
La administracin de AMPA <Fuel y cols., disminucin adems a del PAC dosis sin afectar una al
potencial hinchazn
altas
produce
terminales dendrticos bajo las CCIs. Tambin se ha de estudiado diversos el efecto de de la los administracin receptores de
perilinftica
antagonistas
CLII. As la administracin de kinurenato, un antagonista de los receptores NMDA y no-NMDA, produce una disminucin del PAC y un aumento de menos <Fuel la latencia de la onda Nl la respuesta de las La probablemente haciendo ante el sonido de
sensible y cols.,
neuronas
1988
y 1989a>.
pertusin perilinftica
71 quinoxalinedionas <CNQX y DNQX> antagonistas preferentemente de receptores no-NMDA provoca un descenso del PAC y un aumento de la latencia de la onda Nl (Littman y cols., 1989; Fuel y cols., 198 9b> Por otra parte Cousillas y cols., <1988) utilizando un
veneno de araa que bloquea los receptores AldEA pudo observar dos efectos sobre las fibras aferentes tipo 1, su frecuencia de disparo espontnea. As, dependiendo de
las fibras de alta
frecuencia de descarga fueron silenciadas, mientras que las de baja frecuencia de descarga slo fueron silenciadas cuando se les aplic un sonido estimulante. Actualmente se hipotetiza la actuacin del CLII sobre un
conjunto de receptores que puede ser distinto segn el subtipo de fibra aferente tipo 1: las de alta frecuencia de descarga
tendran un alto componente de receptores tipo AldEA, mientras que las de baja frecuencia de descarga tendran una mezcla de receptores INMEA y NMDA. Por otra parte an queda por dilucidar la presencia de otros tipos de receptores metabotrpicos (AP-4, ACPD), tanto presinptcos como postsinpticos.
C.3. Neurotoxic.tdad de los anlogos del glutamnato
El estudio de la excitotoxicidad se ha llevado a cabo sobre todo en estudios as in como vivo en con tcnicas de de perfusin de clulas AldEA,
perilinftica, ganglionares,
estudios
cultivos
veremos
los efectos neurotxicos
del AY,
QUI, NMDA y CLII. La perfusin intracoclear de AY provoca una neurotoxicidad que afecta a las fibras aferentes tipo 1 en el cobaya y rata adultos mayores <Juiz de 7 y cols., das 1989; Pujol y y cols., 1990) 1985), hmsteres y en ratas en
(Smmons
cols.,
72 desarrollo demuestran <Gi-Loyzaga que tras un y Pujol, 1990a> de

.
Estos
estudios <5
corto
perodo
supervivencia
minutos a 24 horas> dendrticos de las
se produce un edema de todos los terminales fibras aferentes <Coyle, tipo 1983>
.
1 que
es
el
primer
paso de la muerte neuronal perodo de supervivencia neuronas tipo
Despus de un largo del
(10 das> 1 (Juiz
se produce una prdida y cols., 1989) puede

.
34% de las que slo el
El hecho de reflejar una dos
34% de las
neuronas
degeneren
distinta
distribucin
de receptores eferentes
sensibles tipo
a AY en las
subpoblaciones existencia del AY en
de fibras
1 o, de otro lado a la neuronal. espiral La toxicidad tambin se ha y
de fenmenos de regeneracin las con neuronas tcnicas del ganglio
demostrado Pujol, La todos
de cultivos y cois., 1991>.
celulares
(Gil-Loyzaga
1990b; Lefebvre perfusin los
perilinftica
de AMPA tipo
produce 1, esta
un
edema lesin DNQX,
en es un
terminales por la
dendrticos administracin
antagonizada antagonista Con
conjunta
de
de los receptores al uso de
tipo AMPA <Puel y cols., QUI como neurotxico, in vitro y cok., en
1991b>. los datos
respecto
existentes que no hay
se refieren prdida
a la administracin neuronal <Lefebvre realizados
y sugieren 1991>. Sin
embargo,
existen
estudios
los
canales
semicirculares aferentes
datos
del cobaya que indican y Desmadryl,
lesiones
.
en las dendritas otra

efecto
<Raymond
1989>
a
Por
un
parte,
tanto
los
de
electrofisiolgcos
apuntan
disminucin la actividad 1991,
del PAC <Jenison y cols., espontnea Jenison de las fibras 1985>

.
1986) tipo Estos
como de aumento de 1 <Ehrenberger y
Feliz,
y Bobbin,
resultados
indican
una actuacin
sobre los receptores
tipo AMPA.
73 La ausencia vivo de neurotoxicidad debida al NMDA en estudios in de los el
(Fuel y Pujol,
1992) se supone que es debida a la falta necesaria para la activacin de
despolarizacin receptores
previa
NMDA ya que existen
estudios
donde se demuestra de estimulacin
decremento del PAC a altas cols., 1991a>. De otro
intensidades
<Fuel y
lado,
la neurotoxicdad
del NMDA se ha espiral tanto de
demostrado en cultivos neuronas procedentes
de neuronas del ganglio de animales adultos
como
en desarrollo
(Lefebvre y cols., La
1991). del desde OMS el ha da 2 sido al 9 con demostrada con la
neurotoxicidad diaria una a
administracin Evans
PH en ratas un gradiente del todo
Longque de las la
que produce de base en los altas.
prdida as
neuronal como un
aumenta audicin
pex,
aumento sobre
umnbral en por
animales Estos
tratados, fueron
frecuencias
efectos
antagonzados
administracin implicado presencia Janssen,
de MK-80l y kinurenato NMDA aunque no NMDA in vitro no
lo que indicia se puede y
que estn la
receptores de 1992)
.
descartar cols.,
receptores
(Janssen
1991;
Los estudios
tambin indican el efecto procedentes y cols., de animales 1991>, por el estos CLII es
neurotxico en
del GMS tanto como
en cultivos (Lefbvre toxicidad
desarrollo
adultos que la
estudios
demuestran
producida
mayor que la producida
slo por kainato conjunta
o por NMDA y semejante dos substancias.
a la debida a la actuacin
de estas
74
JUSTIFICACION
75
Hiptesis
En la cclea, de su recaptacin lesiones de
la liberacin podra ser
excesiva la base
de GLU y/o el dficit fsiopatolgica de las tipos la va a
hipxico/isqumicas neurosensorial. lesiones neural por
que conducen a los diversos Durante el desarrollo que de
sordera
auditiva
las
hipxico/isqumicas la liberacin a Esto
conduzcan
degeneracin tener
excesiva las podra o
de GLU pueden que se a la
caractersticas en el estado
diferentes adulto. tipos mismos
lesiones ser a
instauren presencia
debido la
de distintos de los
de receptores en los
diferente de
concentracin maduracin,
diversos
estadios
como sucede en otras
regiones
del sistema nervioso.
Objetivos
El anlisis
presente
trabajo
tiene
como
principal
objetivo
el
morfofuncional (ratas)
de la neurotoxicidad adultos y en desarrollo. comparado de dosis,
inducida
por OMS
sobre animales objetivo alcanzado
Dentro de dicho de lesin perodos
se incluye
un estudio niveles
del grado distintos
por diferentes
de administracin, de maduracin.
que, adems,
se aplicarn a varios estadios se eligen como del los ms
Dichos de la
estadios maduracin
representativos auditivo y sern:
morfofuncional
receptor
1. Estadio 2. Estadio
de maduracin de fibras de maduracin de fibras
aferentes eferentes
3. Maduracin funcional
del tronco cerebral
76
MATERIAL Y METODOS
77
A. ANIHI4LES
Como presentar primeras
animal
de
experimentacin
elegimos
la
rata
por
un desarrollo semanas de vida.
de la va auditiva Concretamente
que abarca
las tres
escogimos la raza Longestudios que abogan albinos
Evans por
ser pigmentada, congnitas
ya que existen de la audicin
por alteraciones (Bock y Steel, Se
en animales
1984; Moore y Kowalchuck, un total de
1988) y tres animales,
utilizaron
sesenta y seis
veintisiete repartidos
-
en edad adulta en diferentes

control: Se
y treinta
en edad postnatal, a continuacin: adultos,
grupos como se refleja

han estudiado 14
Grupo
animales
siete
hembras y siete machos.

Grupo 1: Grupo tratado con GMS 4mg/g/dia. Se han
estudiado
13
animales durante
adultos
que
recibieron
cuatro
administraciones
-
4 das consecutivos.
Grupo II: Grupo tratado con GMS 4mg/g. Se han estudiado 6
animales PN.
-
que recibieron
una administracin
de GMS en el da dos
Grupo III: Grupo tratado con GMS 4mg/g.
Se han estudiado
4 animales seis
que recibieron
una administracin
de GMS en el da
PN.
Grupo IV: Grupo tratado con GMS 4mg/g. Se han estudiado 2
animales nueve FN.

-
que
recibieron
una administracin
de
GMS en el
da
Grupo V:
Grupo tratado con CMS 4mg/g.
Se han estudiado 2
animales
que
recibieron
una
administracin
de
GMS en
el
da
quince EN.
-
Grupo
VI:
Grupo
tratado
con
GMS
2mg/g/da.
Se
han
estudiado
3 animales
que recibieron FN.
dos administracin
de GMS
en los das dos y tres
78
-
Grupo 3
VII:
Grupo
tratado
con
GMS
2mg/g/dia.
Se
han de
estudiado
animales que recibieron tres administraciones
GMS durante los das dos, tres y cuatro FN.

-
Grupo
VIII:
Grupo
tratado
con
GMS
2mg/g/da.
Se
han de
estudiado
6 animales
que recibieron ocho
administraciones
GMS durante los das dos al nueve FN.

-
Grupo
IX:
Grupo
tratado
con
GMS
2mg/g/da.
Se
han
estudiado 2 animales que recibieron dos administraciones de GMS durante los das seis y siete FN.
-
Grupo 7
X:
Grupo
tratado
con
GMS
2mg/g/da.
Se
han de
estudiado
animales que
recibieron tres administraciones siete y ocho FN. tratado con GMS 2mg/g/da. Se de
GMS durante los da seis,

-
Grupo 1
XI: animal
Grupo que
ha OMS
estudiado
recibi
tres administraciones
durante los das once, doce y trece PH. Las condiciones de estabulacin de los animales fueron:
acceso libre al agua, el ritmo nictameral.
temperatura media de 220 C y se mantuvo
E. HAlERIAL DE LABORATORIO Se us dos y se tipos tiopental utiliz de anestsicos: sdico glutamato (Abbott) hidrato de cloral Como <sal
(300mg/Kg> neurotxico
(23mg/Kg>. <GMS)
monosdico
monosdica del cido Lglutmico> de Fluka en dosis de 4mg/g o 2mg/g peso en una solucin de 400mg/ml de agua destilada. Dentro del material histolgico, la fijacin de los tejidos se llev a cabo con una solucin de glutaraldehido 2,5% en
tampn fosfato O,1M pH 7,4.
Se us como decalcificador cido
ascrbico al 2% con CNa 0,3M a pH 2,6. La batera de alcoholes para la deshidratacin fue:
79 H20 destilada Etanol al 50% Etanol al 70% Etanol al 96% Etanol al 100% Oxido de propileno La fosfato NSA osmificacin 0,2M. ERL con tetrxido 2 pases x 10 mm 1 pase x 10 mm 2 pases x 10 mm 3 pases x 10 mm 3 pases x 10 mm 3 pases x 10 mm de osmio al 4% en tampn
La resma 4206
de inclusin SPIIRR DER 6g y
fue preparada con S-l 0,4g. La
26g,
lOg,
DMAE
polimerizacin se llev a cabo en un estufa marca Heraeus. Los cortes semifinos se hicieron mediante un ultramicrotomo LKB Il IIltratome. La tincin fue con Azul de Richardson al 61,5m1 y fue
0,1% en tampn Mcllvane, pH 6.4 fosfato Eukit. disdico 0,2M, 138,5m1>
<cido ctrico 0,lM, y el medio
de montaje
C. MA~TERIAL ELECTROEISIOI.OGICO Antes de abordar la descripcin del material
electrofisiolgico utilizado daremos unas breves nociones sobre el soporte tcnico que acompaa al registro de los potenciales evocados auditivos Para obtener <LpezMoya, 1992> un potencial son: digital, evocado se necesitan varios un de
instrumentos convertidor generacin
como analgico
electrodos,
amplificadores, y un sistema
un promediador
de estmulos.
Los cuales pasamos a detallar:
a. Electrodos Los electrodos de una solucin la seal pueden ser metlicos salina. Ambos son o micropipetas que rellenas permiten de los del
conductores
recoger sistemas.
bioelctrica
y transportarla que se
al resto
La actividad
elctrica
genera
alrededor
80 electrodo partculas el debido a la actividad bioelctrica, movimiento de
con carga, al
producida
en las neuronas en l
es recogida por migracin de
electrodo
producirse
tambin
una
partculas los cambios
cargadas.
IItilizando
electrodos en la
de metal zona que de los
se recogen rodea al de
de potencial por lo tanto
producidos es un
electrodo,
potencial
llamados
campo. Con las elctrica inicos, de
micropipetas una clula e
es posible incluso se
registrar de unos
la actividad pocos canales
estos
registros
denominan
potenciales
intracelulares. En este trabajo potenciales utilizamos de campo. es la impedancia, entre la resistencia, y el que rea electrodos de metal y
registramos
Una medida importante se produce circundante, de material
al paso de corriente que es dependiente, del electrodo. El
el electrodo factores, es la
entre otros ms usado
del tipo plata, el
registro
de la actividad
elctrica
se produce por la formacin de plata.
en la superficie
del electrodo
de cloruro
b. Sistema de amplificacin Con esto recogida, y 10 se consigue que la dbil actividad bioelctrica entre de 1
en la escala que
de pv o mV, adquiera ser manejado de por
un tamao, el resto
Voltios, Las
pueda
los
sistemas. son:
-
caractersticas
un amplificador
fisiolgico
Sensibilidad. admitido. Ganancia. Es
Establece
cul
es
el
mximo
voltaje
de
entrada
el Un
factor
por
el
que
se
multiplica posee
la una que
entrada entrada
diferencial. positiva
amplificador
fisiolgico
y otra negativa,
la diferencia
de voltaje
81 aparece entre ellas se multiplica por un factor cuyo resultado
constituye
la ganancia del sistema. diferencial. en la o Una entrada diferencia produce en un la de voltaje,
Polaridad o
positivo vertical,
negativo, ascendente
desplazamiento pantalla positivo del o
descendente,
osciloscopio. negativo, curvas
Segn coloquemos el electrodo al electrodo ascendente o
activo,
con respecto
de referencia, descendente
obtendremos
con pendiente
en la pantalla
del osciloscopio.
-
Filtros mezclada
analgicos. con un
La seal
recogida que
por los
electrodos por la las
est
ruido
de fondo del
es producido animal y el
actividad
bioelctrca elctricas una
propia
por
interferencias conseguimos
ambientales. seal/ruido de filtros:
Mediante
filtrado Existen alto, que y los
relacin dos tipos
adecuada. los de paso
fundamentalmente
impiden la entrada
de frecuencias las
ms bajas
a la fijada,
de paso bajo que eliminan

-
frecuencias Es
altas. al paso de la
Impedancia
de entrada.
la resistencia
corriente ser lo
en las conexiones ms alta posible
de entrada para que
al amplificador la seal
y deber sea
recogida
presentada
al amplificador
sin ninguna prdida.
o.- Convertidor analgico digital La seal procedente convertida ordenador. d.- Promediador Debido a que la seal biolgica siempre aleatorio, ser constante, mientras que el generada por un estmulo ruido es en seal del amplificador digital para que es continua sea y debe ser por un
tratada
de fondo es siempre siempre siempre
el promedio de una forma de onda constante mientras que el de una onda aleatoria
el mismo,
82 tender por la a cero. amplitud El nmero adecuado de la seal que de promediacin queremos registrar viene dado la
y por
amplitud
del ruido de fondo.
e. Sistema de generacin del estmulo. El estmulo determinadas auditivo utilizado ser debe poseer unas condiciones controladas y cuantificadas.
que
permitan
Estos estmulos son enviados por un generador de funciones que nos permite controlar sus caractersticas de duracin,
intensidad, ritmo de repeticin y tipo de efecto en la membrana timpnica que puede ser condensacin o rarefaccin segn si
provoca un movimiento de avance o retroceso, Los principales tipos de estmulos son:

-
respectivamente.
Clicks,
definidos
como
ondas
cuadradas, muy ancho,
contiene entre
gran 500 y
energa y un espectro de frecuencias 20.000 Hz,
lo que permite estimular toda la cclea. Su tiempo
de duracin es de microsegundos.
-
Clicks
filtrados,
son
ondas
cuadradas
de
varios
milisegundos de duracin que contienen una sola frecuencia. Tonos en salvas, son ondas con una frecuencia
caracterstica y una envolvente trapezoidal.
Ruido blanco,
presenta como el click una amplia gama de
frecuencias y se presenta de manera continua para conseguir un enmascaramiento de la actividad del odo contralateral. El estmulo viene dB, y su frecuencia, definido por su intensidad, medida en Hz. Existen varios utilizada. (Sound En medida en tipos de de que
medidas en dB segn acstica relaciona se la utiliza
la referencia el dE SPL
estudios Level>
Pressure con la
intensidad
fsica
producida
sensacin
auditiva percibida. El decibelio corresponde a la ms pequea cantidad de sonido capaz de estimular el odo humano en la
82 frecuencia de 1000 Hz. El valor de la intensidad en decibelios viene dada por la frmula 20 log P/<2*104 dinas/cm2) siendo E
la presin del sonido problema La frecuencia viene definida por el nmero de vibraciones, o ciclos, por unidad de tiempo. El
Hercio es por tanto un ciclo por segundo. En cuanto a la forma de presentacin del estmulo, esta
puede ser de dos tipos: en campo libre o mediante auriculares. En nuestro estudio se utiliz una unidad compacta de
potenciales para la
evocados Mistral de todas e
SM28OM de Medelec las mediciones

.
Internacional (amplificacin,
recogida
digitalizacin,
medicin
impresin)
Los
estmulos
fueron
generados por un sintetizador de funciones HP 8904A conectado al Mistral. Se utilizaron dos tipos de electrodos uno de plata
recubierto de tefln excepto en la punta que fue redondeada al fuego y otro de acero inoxidable. La exposicin de la bulla y su apertura se realiz bajo una lupa estereoscpica bistur, agujas (Wild> y se de etc. utiliz material de
microcirugia: separadores,
pinzas
relojero,
tijeras,
histolgicas,
D. ADMINISTRACION DE OMS La administracin intrapertoneal desarrollo. volumen de tanto del frmaco siempre adultos se realiz por va en
en animales
como en animales fue disuelto y
El GMS, lOm o
4mg/g o 2mg/g de peso, 5m1 de suero

.
en un a
salino
administrado en desarrollo
temperatura
corporal
(36370C>
En los
animales
se consider el da de su nacimiento
como da cero de vida.
84 E. TEONICA ELECTROFISIOLOGICA El adulta. 2 meses, estudio fisiolgico siempre se llev a cabo en edad a el dos y 8
Los animales adultos mientras que en
tenan una edad igual o superior los animales tratados durante a los
desarrollo
una parte
fue
registrada tratados
al mes y otra durante fueron
meses de vida. animales
Los animales machos
el desarrollo
adultos con hidrato sdico con
anestesiados
intraperitonealmente que se us tiopental controles alguna y los
de cloral
<SOOmg/kg>, mientras hembras efectu se
<23mg/kg>
para 8 animales Se
tratados
CMS en edad adulta. cuando las
administracin
adicional
mediciones
prolongaron
ms de 1 hora. se llevaron exterior a cabo en una caja inferior a los 30 anecoica segn que la
Los registros filtraba lectura un ruido
dBA,
de un sonmetro PROMAX 120. el animal fue traqueotomizado, que se conect a un a un
Para la electrococleografa introducindose respirador respiratorio bulla una sonda
endotraqueal que se
automtico de 80 p/s, incisin los
<SRI)
mantuvo
ritmo de la y y
y se procedi en la zona
a la visualizacin lateral del
mediante de
cuello
diseccin omohioideo, parte ventana
msculos
digstrico,
esternomastoideo
en la hulla lateral
se practic
una pequea abertura la visualizacin un electrodo que fue
en la de la
posterior
que permita
redonda sobre de tefln la rotura de
la cual excepto
se coloc en la
de plata redondeada
recubierto para evitar electrodo mandibular
punta
de la membrana de la ventana fue y el colocado de tierra en en la la
redonda.
El
referencia
musculatura zona axilar
ipsilateral
contralateral.
85 Los estmulos generados realiz Los fueron clicks filtrados de 16, 12, 8 y 4 Khz se
por el sintetizador siguiendo el orden de
de funciones, frecuencias una
la estimulacin arriba de
mencionado. lOms, la
clicks
filtrados de repeticin
tuvieron
duracin
frecuencia
fue de 10 estmulos
por segundo y se
tomaron un total
de 64 mediciones. de un sistema emitida nos por que por el adecuado de medicin auricular a conectado una de la serie salida de al de del
Debido a la carencia la intensidad de acstica
generador intensidades generador utilizada:
funciones, representadas
referimos el fueron voltaje
de
funciones
segn
frecuencia
16 KHz: lOmV, <34)
<39) SmV,
1.8V, <33>
(38>
500mV, (32)
(37) lmV,
l25mV, <31)
(36> 0.5mV,
SOmV, (30)
(35>
2.5mV,
0.2SmV,
(29> 0.lmV <28> 10V, (22) <27> 2SrnV, 4V, <21) (26) l2mV, 1V, <20> <25) 490mV, (19) <24) 3mV,
12 KHz: (23>
lOOmV, (18>
5OmV,
6mV,
mv
8 KHz:
<17)
1V,
<16)
250mV,
(15>
lOOmV,
(14)
4OmV,
<13)
SmV,
(12) 2.5mV, 4 KHz: <2> (8)
<11) lmV, 225mV, <7) (1)
(10> 0.SmV, 5OmV, (6)
(9> 0.2SmV. 2OmV, (5) SmV, <4) lmV,
(3) Q.5mV,
0.25mV,
0.lmV de cada frecuencia corresponden a
Las primeras
6 medidas
una gama de intensidades sonmetro PROMAX 120. Para animales>, restringida:
entre
90 y 30 dEA medidas mediante un
animales V (2), y XI
pertenecientes (1>
los
grupos
IV
(2 ms
se us una gama de intensidades
16 KHz: 39, 12 KHz: 28,
36, 33, 27, 24,
32, 21,
21,
30,
29. 18.
20, 19,
86
8 1Khz: 17, 4Khz: 8,
13,
12, 4,
11, 3, 2,
10, 1.
9.
6, 5,
En todo momento medio de un
se control rectal
la temperatura a 37lC. La
del animal por temperatura del
termmetro
animal se mantuvo por medio de una manta elctrica.
E. TECN1 CA MORFOLGICA Una vez finalizado en ambos el odos y registro se tras decapit incisin de el los potenciales todava media y
bioclctricos bajo anestesia
animal, craneal
profunda,
retirada
del encfalo
se realiz
la extraccin
de ambos huesos y manteniendo los
temporales. tejidos 0.1M>
Bajo microscopio
estereoscpico, al fina
en fijador se procedi
(glutaraldehdo a la diseccin fijadora
2.5% en tampn coclear
fosfato se
Las ccleas
mantuvieron
en la mezcla
durante
2 horas.
Se lavaron al 2%durante
con tampn fosfato
y se introdujeron
en cido ascrbico se realiz
para su decalcificacin. 15 das, renovndose
La decalcificacin
la solucin
decalcificadora
diariamente. en cido hora en
Las piezas, smico al 4t
una vez decalcificadas, en tampn fosfato 0.2H
se incubaron durante una
oscuridad
y bajo agitacin.
Frocedindose
a continuacin de etanol tres
a su
deshidratacin inclusin
en concentraciones <Spurr)
crecientes
y a su das.
en resma
que se prolong durante
El primer da las piezas se incubaron y SOY de xido con spurr con spurr en estufa bloques donde de propileno. puro.
en vaco con 50% de spurr da se incubaron en
El segundo
vaco vaco resma
El tercer
da se incubaron
de nuevo en de la
puro y se procedi
a la polimerizacin
de 600C durante 48 horas. fueron tallados hasta alcanzar la (1pm> zona en un
Los
midmodiolar
se obtuvieron
cortes
semifinos
87 ultramicrotomo. preparaciones cuales tieron Para contena Por trmino de medio cada se realizaron cada una de tres las se
histolgicas
bloque,
una media de 6 cortes
seriados.
Los cortes
con azul de Richardson el estudio de los los
al 0.114 y se montaron con Eukit. se realiz seriados, comprobar la observacin ccleas
histolgico cortes
microscpica tratadas y
semfinos Adems de
de las la
controles. las
indemnidad el rgano en el son los
histolgica de Corti, plexo signos
de todas se analiz
estructuras
que constituyen
la presencia bajo las
de las vacuolizaciones CCIs, ya tras que la estos
espiral
interno
patolgicos
mayores
descritos
administracin 1990a;
intracoclear Fuel y cols.~
de agonistas 1994; Pujol
del CLII <GilLoyzaga y Pujol, y cols., 1985).
G. ESTUDIO ESTADSTICO
Con los datos Nl <se midi la
fisiolgicos, latencia como
latencia el
y amplitud en
de la onda
tiempo,
milisegundos, de
transcurrido la primera diferencia voltaje
desde el inicio deflexin de voltaje
del estmulo hasta la aparicin del entre

,
negativa obtenida
PAC;
y la
amplitud
como la
la lnea
basal y el mximo umbral la onda de
que alcanz la onda Nl) de llev
as como de los valores a la que apareci de
(minj.ma intensidad Nl) obtenidos se
estimulacin a cabo un
estudio
comparacin
medias mediante el test Con respecto la latencia, el error
de U de Student. grficas, la amplitud y medios ms lneas; umbrales standard no se en
a las representaciones utilizando media en
se representaron standard para los las valores de la
los valores de
grficos de los
obstante, utilizaron grficos
representaciones medios ms la
desviacin
de barras.
88
RESULTADOS
89
A. ANIMALES CONTROLES
Dentro del grupo de animales controles animales machos y siete superior hembras machos a 2 meses> presentaron pero las
.
se registraron adultos
siete o
animales hembras
<edad igual
Los valores una mayor medias la
de latencia
en los los
animales animales
dispersin no
que en
fueron 39
estadsticamente (p<O,S) (tabla 1 y
significativas, figura grupos, 1)

.
excepto
intensidad
Los valores en las
de amplitud intensidades
fueron 3 y 2
semejantes (pKO,S>
en ambos
excepto
y mostraron
.
una dispersin cuanto machos al
aproximadamente del 50% <tabla 1 y figura 2> de audicin, ligeramente diferentes <tabla los 1 y los valores superiores, obtenidos aunque en
En los no
umbral fueron
significativamente 12, 8 y 4 KHz
a los obtenidos figura 3> Estos en
en las hembras a resultados un nico nos grupo
permitieron control. Con observar
agrupar
datos
obtenidos
respecto ninguna
los
resultados entre
morfolgicos, las ccleas
no
se
pudo a
diferencia
pertenecientes
animales machos o hembras
(Plancha 1)
90
TABLA 1: Latencas y amplitudes de los grupos control machos y hembras 16KHz
LATENCIA(ms) MACHOS IN!. P X OS
39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 .7 0,80 0,92 1,01 1,08 1,16 1,19 1,24 1,32 1,43 1.61 1,66 0,04 0,05 0,03 0,04 0,04 0,06 0,08 0,06 0,09 0,22 0,32
HEMBRAS PJ X OS
14 14 14 14 14 14 14 14 14 13 8 0,85 0,98 1,04 1,08 1,21 1,23 1,25 1,33 1,43 1,52 1,59 0,05 0,10 0,11 0,11 0,14 0,13 0,13 0,14 0,17 0,18 0,18
5
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
AMPUTUO4UV> MACHOS ti X OS 14 63.91 37,88 14 55,34 32,15

14 14 14 14 43,16 2180 30,76 16,28 11,81 6,71 8,35 4,86 5,84 3,37 4,10 2,38 2,58 1,31 1,30 0,74 1,05 0,56
ti 14 14
14
HEMBRAS X OS 57.78 18,10 55,83 22,63

42,39 16,77
1>
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
14
14 14 14 14 14 13 8
32,19 13,44
13,20 6,93 9,27 4,80 5,97 3,03 3,83 2,06 2,84 1,41 2,01 1,25 1,34 0,69
14
14 14 14 7
12KHz
LATENCIA<niS> MACHOS N X OS 14 0,78 0,03
14 14 14 14 14 14 0,79 0,68 0,92 1,02 1,06 1,12 0,04 0,03 0,05 0,04
HEMBRAS
fil
INT
28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18
0,04
0,04 0,05
14
14 14 7
1,19
1,26 1,32 1,33
0,06
0,10 0,12
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 10
X 0,79 0,81 0,93 0,97 1,00 1,06 1,13 1,17 1.26 1,32 1,42
OS
0,06 0,06 0,11 0,11 0,08 0,10 0,12 0,10 0,11 0,11 0,13
p NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
AMPLITUOIu U> MACHOS N X OS

14 14 14 14 14 14 14 14 14 7 91,9 78,75 61,91 48,60 31,08 25,44 22,31 14,61 7,79 2,94 1,18 62,43 48,13 38,01 28,02 16,60 13,59 11,76 8,08 4,98 2,61 0,81
fil
14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 10
HEMBRAS X OS
61,03 78,66 65,47 55,03 34,87 28,51 23,20 15,54 10,09 4,60 1,37 48,30 40,40 29,90 24,56 12,87 13,50 12,08 8,56 7,80 4,86 1,31
P
NS NS NS NS
NS
NS NS NS NS NS NS
8KHz
LATENCIA(ms> MACHOS INT. ti x OS
17 16 15 14 la 12 11 10 9 14 14 14 14 14 14 14 10 5 0,89 0,99 1,06 1,12 1,36 1,45 1,58 1,69 1,81 0,05 0,04 0,03 0,05 0,07 0,07 0,10 0,11 0,21
HEMBRAS N X OS
14 14 14 14 14 14 14 13 10 0,93 1,03 1,09 1,15 1,30 1,44 1,56 1,65 1,76 0,09 0,13 0,13 0,12 0,15 0,12 0,14 0,13 0,11
p NS NS NS NS
AMPUTUO(uV) MACHOS N X OS
14 14 14 14 14 14 14 10 5 59,75 39,76 29,63 24,13 7,59 4,18 2,17 1,13 0,76 31,83 20,31 15,36. 12,52; 4,28 2,56 1,47 0,72 0,29
N
14 14 14 14 14 14 14 13 10
HEMBRAS X OS
63,24 48,90 37,11 27,45 10,88 5,85 3,07 2,14 0,95 28,14 21,30 14,88 10.88 5.31 3,34 1,71 1,36 0,48
P
NS NS NS NS NS NS NS NS NS
NS
NS NS NS NS
4KHz
LATtNC<A<ms) MACHOS INT.
8 7 6 5 4 3 2 N 14 14 14 14 14 13
x
1,04 1,19 1,26 1,45 1,75 1,94 2,03 2,10
OS
0,06 0,09 0,04 0,10 0,13 0,16 0,16 015
HEMBRAS N X OS
14 14 14 14 14 13 11 8 1,09 1,16 1,27 1,42 1,70 1,82 1.99 2,11 0,12 0,14 0,12 0.12 0,15 0,14 0,17 0,22
9
3
p NS NS NS NS NS NS NS NS
AMPLITUOQJV> MACHOS N X OS
14 14 14 14 14 13 9 3 37,58 22,03 13,89 7,75 2,52 1,39 0,67 0,59 18,24 9,72 6,44 4,81 1,63 1,09 0,50 0,30
N
14 14 14 14 14 13 11 8
HEMBRAS 2< 05
41,08 29,64 16,45 8,08 3.56 2.79 1,77 0,80 22,36 11,95 8,39 4,04 2,02 .67
P
NS NS NS NS NS
tos 0.48
NS
kHz= Riloharios, mss milisegundos, uV micmvoltios, , N= nmero de oidos, X= media, DS= des~iaci6n standard, pr probabilidad (NSr no significativa; * <o5;*i <0,01~ <0,001). INT.= intensidad: (39)1.8V. (38> SCOmV, <37) l2SmV, (36) SOmV, (35) lOmV, (34) 5mV, (33) 2.SmV, <32) laN,
(31> 0.SmV, (30) 0.25mV. (29) OaN, (28)10V, (27) 4V, (26>1V, (25) 4SOmV, (24> lOOmV, (23) SOmV, (22) 2SmV, (21> l2mV, <20) OruV, (19> 3mV, (18) tmV, (17)1V. (16> 2SOmV, <15) lOOmV, (14> 4OmV, (13) SmV, (12) 2.SmV, <Ii> lmV, (lO) 0.SmV, <9> 0,2SmV, <8> 226mV, <7) OmV, <6> 2OmV, <5>SmV, (4> lmV, (3) 0.SmV, (2) 0.2SmV, <1) 0.lmV.
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1819202122232425262728
Intensidad
8KHz
70
60 40 50 40 4
.3)
-
4 KHz
50
-
/ 4
~1/
so 20
/
/-; /
20
10
4/,
.2 --1 VI 10 11
-~
10
TWT
--
~w-m
gr 2-E-lS
12
13 14 15 16 17
Ir.I WSIOOQ
la Co e o ido d
Figura 2; ArripI iUi des obtenidas

e
CE
los animales contro Les
Flerobras (N- 14);
M~jckos (Nxr 14)
95
.0
TABLA 1: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidas en los animales controles machas y hembras MACHOS
PRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz
N 14 14 14 14
29,50 18,50 9,93 2,21
oS 1 0,65 0,52 0,83 0,59
14 14
14
HEMBRAS X OS
29.50 18,29
9,36
14
1,71
0,65 0,47 0,63 0,99
NS NS NS NS
KHz= Kilohercios, N= nmero de oidos, X= media, 1)5= desviacin standard P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5; c 0,01; <0,001).
35 n
o
u
H
-
o,
LO
t a
LA
20
a) a
~O -~
-Y
J
16 KHZ
12 KHZ
8 KHZ
4 Kt:
1 re ce a1 a Las
Figura 3: Umbrales (XDS)de los grupos control riiachos, N~ 14) y hembras L N~ 14)
Figura 1< Animal adulto joven <30 das) perteneciente al grupo control, a) Detalle de un i-gano de Corti sin signos patolgicos <membrana tectoria <1, Clula ciliada interna ~). clulas ciliadas externas <Ex)) . b) Detalle del ganglio espiral, con la poblacin normal de neuronas. Obsrvese la proximidad de los elementos celulares y los muy escasos espacios vacos. (a: Obj.40x; b: Obj.20x>
95
E. ANIMALES TRATADOS
Los mortandad
diferentes en los
tratamientos
produj eron
una
distinta sin en
animales
que es comentada
en cada grupo;
embargo consideramos el listado

-
oportuno reflejar y mtodos,
los cambios ocurridos
de material
que queda como sigue: registros de 14 animales
Grupo control: Se han utilizado siete hembras y siete machos. Grupo 1: Grupo tratado con
adultos,
-
Gt4S
4mg/g/da. que recibieron
Se
han
utilizado
registros
de 8 animales adultos
cuatro
administraciones
-
durante
4 das consecutivos. con 245 recibieron 4mg/g. una Se han utilizado administracin de
Grupo II: Grupo tratado de 5 animales que
registros
CMS en el da dos PN.

-
Grupo III: Crupo tratado con 245 4mg/g. Se han utilizado animales que recibieron una administracin de
registros de 4
CMS en el da seis FN.
Grupo IV: Grupo tratado con CMS 4mg/g.
Se han utilizado
registros de 2 animales que recibieron una administracin de 245 en el da nueve PN.
Grupo V:
Grupo
tratado con 245 4mg/g.
Se han utilizado
registros de 2 animales que recibieron una administracin de 245 en el da 15 PN.

-
Grupo
VI:
Grupo de
tratado 3
con
245
2mg/g/da.
Se
han dos
utilizado
registros
animales
que
recibieron
administracin de 245 en los das 2 y 3 FN.

-
Grupo
VII:
Grupo de
tratado 2
con
245 que
2mg/g/da.
Se
han tres
utilizado
registros
animales
recibieron
administraciones de 245 durante los das 2, 3 y 4 FN.
96
-
Grupo
VIII:
Grupo de
tratado 3
con
245 que
2mg/g/da.
Se
han ocho
utilizado
registros
animales
recibieron
administraciones de OMS durante los das 2 al 9 FN.

-
Grupo
IX:
Grupo de
tratado 2
con
CMS
2mg/g/dia.
Se
han dos
utilizado
registros
animales
que
recibieron
administraciones de OMS durante los das 6 y 7 FN.

-
Grupo
X:
Crupo de
tratado 5
con
24$
2mg/g/da.
Se
han tres
utilizado
registros
animales
que
recibieron
administraciones de OMS durante los da 6,

-
7 y 8 FN. 2mg/g/da. que recibi Se ha tres
Grupo
XI:
Grupo
tratado de 1
con animal
245
utilizado
registros
administraciones de OMS durante los dias 11,
12 y 13 FN.
8.1. Grupo 1 En este grupo se usaron 13 ratas LongEvans hembras adultas que recibieron una dosis diaria de 4mg de OMS por gramo de peso por medio de la administracin intraperitoneal de una solucin de 400mg de OMS en 1 mi de agua destilada durante cuatro das consecutivos. La administracin al cabo de de OMS Drovoc crisis convulsivas la
observadas
aproximadamente
una hora despus de
administracin del
frmaco en cinco
animales
que murieron en
distintas etapas del tratamiento: 2 el primer da, 2 el segundo da y uno el cuarto da. En los restantes 8 animales no se
observaron convulsiones u otro sntoma,
como posturas atpicas
en la hora siguiente a la administracin del frmaco. En el estudio de la latencia se observ que sta no difera de la obtenida en el grupo control aunque, al igual que en las hembras animales controles machos present <tabla II>
.
una Se
desviacin pudo
mayor un
que
los
observar
discreto
97 incremento de las latencias a altas frecuencias que fue significativo <p<O,S) a las <16 y 12 KHz), de
intensidades
estimulacin 39 y 27 (tabla II y figura 4> Las amplitudes de obtenidas en el el grupo y 1 las presentaron medias un
desviacin menores,
aproximadamente
50%
fueron
estadsticamente significativas,
incluso con p<O,OO1
en altas intensidades,
a todas las frecuencias exceptuando los <tabla II y figura 5>
valores prximos al umbral
Los valores del umbral de audicin fueron superiores frente a los obtenidos en los animales controles <p<0,5) a todas para las
frecuencias
y se hicieron significativos
16 KHz
(tabla 2 y figura 6> Las ccleas que en el estudio electrofisiolgico
presentaron una mayor latencia y menor amplitud resultaron ser en las que se observ un mayor dao neurotxico a nivel de las fibras del plexo espiral interno, preferentemente en espiras
basales aunque tambin
en espiras medias
y en una ubicacin las que presentaron
modiolar bajo las CCTS. En otras ccleas, valores de latencia, controles,
amplitud y umbral cercanas a los valores
se pudo observar un efecto neurotxico menor y casi
siempre en espiras basales. Por otra parte hay que sealar que no hubo prdida neuronal en el ganglio espiral <plancha 2>
98
TABLA II: Latencias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo 1 16KHZ
LATENCA(ms> CONTROL NT.
39 N 28 28 28 28 28 28 28 28 28 27 15 2< 0,83 0,95 1,02 1,06 118 1,21 1.25 1,33 1,43 1,56 1.63 OS~ 0.05 0,09 0,08 0,08 0,10 0,10 0,10 0,12 0,13 0,20 0,25
GRUPO N 2< OS
16 16 16 16 16 16 16 15 14 8 7 0,89 0,94 1,02 1,09 1,21 1,26 1,32 1,38 1,45 1,49 1,57 0,09 0,12 0,13 0,15 0,15 0,18 0.21 0,19 0,20 0,16 0,20
AMPLITUOQJV) CONTROL P
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS N 28 28 28 28 28 26 28 28 28 27 15 X DS 60.85 29,3Q 55,59 27,28 42,78 19,08 31,48 14,67 12.50 6,73 8,81 4,67 5,91 3,14 3.96 2,19 2,71 1,34 1,64 1,06 1,21 0,63 N 16 16 16 16 16 16 16 15 14
GRUPO 3
2< 32,99 28,47 24,59 18,56 8,56 5,25 3,63 2,34 1,70 1.48 0,84 OS 14,87 13,97 13,22 11,34 6,15 4,50 3,36 2,18 1,38 0,86 0,48 P
36
37 36 35 34
NS
33
32 31 30 29
8
7
NS NS
12KHz
LATENCIA(ms) CONTROL INT.
28 27 26 25 N 28 28 26 28 28 28 28 28 28 28 17 2< 0,79 0.80 0,91 0.94 1,01 1,07 1,13 1,18 1,26 1,32 1,38 OS 0,05 0,05 0,08 0,09 0,07 0,08 0,09 0.08 0.09 0,10 0,13 N 16 16 16 16 16 16 16 16 14 12 8
GRUPO 3
X 0,62 0,86 0,90 0,93 1,04 1,09 1,16 1,24 1,27 1,33 1,42 DS 0,09 0,09 0,10 0,10 0.13 0,15 0,20 0,23 0,17 0,16 0,19 P NS
AMPLITUD<uV) CONTROL N X OS:

28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17 86,51 55,06 78.71 43,80 63,69 33,60 51,81 25,06 32.98 14,70 26.98 13,36 22,75 11,70 1507 8,18 894 8,53 3,77 3.92 1,29 1,10
[
N
16 16 16 16 16 16 16 16 14 12 8
GRUPO 3 2< 05
35,28 33,99 30,63 28,19 21.55 17,80 13,86 10,00 7,82 4.43 1,60
24
23 22 21 20 19 18
NS NS NS
NS NS
NS
NS NS NS
16,17 13,96 14,73 14,35 11,52 10,21 9.01 7,45 NS 5,47 NS NS 4,30 NS 1,31
8KHz
LATENCiA(ms> CONTROL INT.
17 16 15 14 13 12 11 10
o
N 28 28 28 28 28 28 28 23 15
2< 0,91 1,01 1,07 1,13 1,33 144 157 1,67 1,78
OS 0,08 0,10 0,10 0,09 0,12 010 012 012 0,15
GRUPO 3 N 2< OS
16 16 16 16 16 15 13 11 8 0,92 0,99 1,05 1,12 1,34 1,42 1,50 1,62 1,76 0,09 0.11 0.10 0,13 0,17 0,18 0,15 0,17 0,13
P
NS NS NS
AMPLITUO(uV) CONTROL N 2< DS 25 61,50 29,53

28 28 28 28 28 28 23 15 44,33 33,37 2579 9,23 5,02 2,62 1,70 0,89 20,94 15,32 11,63 5,02 3,04 1,63 1,22 0,42
GRUPO 3 2< OS
14.76 11,78 9,38 7,19 5,08 3,16
NS
NS
NS
NS
NS
NS
1632,74 16 24,99 16 19.64 16 14,84 16 6,79 15 4,86 13 2,80 II 1,50 8 0,82
NS
NS NS NS NS
1,47
0.78 0,51
4KHz
LATENCIA(ms) CONTROL NL N 2< OS
8 7 6 5 4. 3
o
GRUPO N 2<
15 15 15 15 14 13 1,01 1,15 1,26 1.45 173 1,88 1.97 2,06
08
0,09 0,13 0,12 0,16 0.18 0,25 0,23 0,18
F
NS NS NS NS NS NS NS NS
AMPUTUDQJV) CONTROL N X OS
28 28 28 28 28 26 20 11 39,33 25,53 15,17 7.92 3,09 2,09 1.37 0,74 20,10 11,37 7,45 4,36 1.89 1,55 0.95 0,44
28 28 28 26 28 26 20 11
1.07 1,18 1,27 1,43 1,72 1,88 2,01 241
0,10 012 0,09 0,11 0,14 0,17 0,17 0,20
N 15
15 15 15 14 13 9 4
GRUPO 3 2< OS 20,06 7,57

13,37 9,11 4.69 2,09 1,41 105 0,69 6,81 4,70 2,39 1,32 0,95 0.51 0,25
1>
9
4
NS NS NS NS
KHr Kilohercios, ms milisegundos. uV= microvoltios, , N= nmero de oidos, X= rneda, 05 desvaoin standard, P= probabilidad (NSt nosignifcativa; <05; <0,01; <0,001). NT = ntens,dad (39> 1.8V, (38) SOOmV, (37) l2SrnV, (36) 5OmV, (35) lOmV, (34) SmV, (33> 25mV, (32) lmV, (31)OSmV, (30)O2SmV, (29)0lmV, (28>10V, (27>4V, (26)1V, (25)490mV. (24) lOOmV, (23)5OmV, (fl)2SmV, (21) l2mV, (20) 6mV, (19) 3mV, (18) lmV, (17>1V, (16> 2SOmV, (15) lOOmV, (14) 4OmV, (13> 5mV, (12) 2SmV, (11) lmV, (10> 0.SmV, <9) 0.25mV, (8) ZZSmV, (7> SOmV, (6> 2QrnV, (5) SmV, (4> lmV, (3) 0.5mV, (2> 0.2SmV, (1)0,lmV.
99
(A
~1~
16 KHz
1
-
~k> KHz
.1~
y -4
-7
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1
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18 19 2% Vi 22
21
24
25
2% 27 28
(riten siclo
(r~(ensidod
E Kl-tv.
~~1
4 1KHz
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1) lOS .iNi
oLt.esodEis en tos ariirrialcs; contrkts ( tOles LiaLides> CII <(lar] tl(IlIflhi (1011 CRIS (
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N-~ 28)
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16)
100
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KHz
VI
kHz
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VI
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i~s ~) 2 LB
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11
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1
3
1
vi
C~)
1.) ti $8
57 $3
VI
18 (92021 222324 25282/28 (o) eri sic] ci
0QE4 t1fl-?1
6 Kl lii
1
1 KHz
*
4. 7,.--,-y. 4
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9
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16 1
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Yhgurt Li; ArrpIit1IcI(-=soLlao Fierit

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(M)fll.rC)1(.S
(
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los>
IUIVIJLJS
LL-jEIdOsen
>0: il.a con GNIS
2%> N> 1%)

-
101
TABLA 2: Comparacin de las medias las umbrales KHz= Kilohercios, N= nmero de cidos, X= media,de DS= desviacin standard obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo 3
FRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz CONTROL N X DS 28 29,50 0,58 GRUPO 1 X DS 16 30,25 1,29 16 18,88 1,09 16 10,06 1,34 N
15 2,33
P NS NS NS
28 28 28
18,39 9,64 1,96
0,50 0,78
0,96
1,18
P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5;

*
c 0,01;
<0,001).
35
-7
A->.
_r
a) r
o>
LO
a)
1
-7-
u-.
7-
11
-9
A-
~~~~1
12 KHZ
Li
8 KHZ
4 KHZ
treo e o C
os
glir
C 1. rnbrales (N-I)S) (le los grupos control N 26) y grupo { ( (, Nzzz 16)
103
E.2. Grupo II
En este grupo se usaron 6 animales hembras a los que se les administr una dosis de 4mg de GMS por gramo de peso en un
volumen de 0,01 ml de agua destilada por medio de una inyeccin intraperitoneal en el da 2 PN. No se observaron convulsiones
en ningn animal en la hora siguiente a la administracin del neurotxco aunque uno de los animales muri a consecuencia de]. tratamiento, tas cinco ratas que sobrevivieron al tratamiento tres de ellas, y a
fueron registradas a los 66 das de vida, los 69 y 70 das de vida las dos restantes. Las obtenida latencias para presentaron una las hembras al
desviacin y
semejante la media
la fue una
controles grupo
significativamente gradacin frecuencias, entre 16 y
mayor las 12 a
control,
observndose Para
distintas KHz, altas las y
frecuencias. latencias medias
altas mayores con
fueron
significativamente
intensidades,
significaciones que oscilaron entre p<0,5 y p<O,OO; en 6 Khz slo fueron mayores significativamente en altas intensidades
(p<0,5 y p<0,O1),
mientras que en 4 KHz slo la intensidad 6 (tabla III y figura 7).
fue significativamente mayor(p<0,5)
Los valores de amplitud obtenidos estuvieron ms agrupados, aproximadamente con un desviacin del 30%, que en los animales
controles. Los valores medios de las amplitudes fueron menores significativamente los animales (la mayora con p<O,O1) exceptuando las a los obtenidos en intensidades muy
controles
prximas al umbral de audicin <tabla 1)11 y figura 8) Tambin se observ un aumento general del umbral de
audicin a las distintas significativo a figura 9) 16 KHz
frecuencias, (p<0,0l) y 8
siendo estadsticamente KHz (p<O,5) (tabla 3 y
104 La observacin microscpica de las ccleas pertenecientes al grupo II condujo a al constatacin de una prdida neuronal sobre todo en espiras basales
en el ganglio espiral coclear, (Piancha 3)
105
TABLA III: Latsncas y amplitudes det grupo CONTROL y el grupo U 16KHz
LATENCIA<rns> CONTROL INT. N X OS 39 28 0.83 0,05 38 28 0,95 0,09 28 1,02 0,06 37 36 28 1.08 0,08 35 28 1,18 0,10 34 28 1,21 0,10 33 28 1,25 0,10 32 28 1,33 0,12 31 28 1,43 0,13 30 27 1,56 0,20 29 15 1,63 0,25 GRUPO X 0,93 1,04 1,11 1,18 1,30 1,28 1,32 1,38 1,49 1,58 1,70 II OS 0,12 0,12 0,13 0,14 0,18 0,14 0,17 0,18 0,22 0.24 0,35 P AMPUTUD(uV) CONTROL PU X DS 28 60,85 29,30 28 55,59 27,28 28 42,78 19,08 28 31,48 14,67 28 12,50 6,73 28 8,81 4,67 28 5,91 3,14 28 3,96 2,19 28 2,71 1,34 27 1,64 1,06 15 1,21 0,63 GRUPO II X OS 27,11 8,84 26,52 9,30 20,55 6,63 15,47 5,71 8,78 2,68 4,43 1,75 2,78 0,91 1,97 0,99 1,29 0,40 0,74 0,36 0,86 0,56
N 10 10 10 10 10 10 10 10 9
$
2
NS NS NS NS NS NS
N 10 10 10 10 10 10 10 10 9 5 2
NS NS
12KHz
LATENCIA(ms> CONTROL INT. N X OS 28 28 0,79 0,05 27 28 0,80 0,05 26 28 0,91 0,08 26 28 0,94 0,09 24 28 1,01 0,07 23 28 1,07 0,08 22 28 1,13 0,09 21 28 1,18 0,08 20 28 1,26 0,09 19 28 1,32 0,10 18 17 1,36 0,13 GRUPO II N 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 5 AMPUTUOIUV> CONTROL PU X OS 28 86,51 55,06, 28 78,71 43,60 28 63,69 33,60 28 51,81 26,06 28 32,98 14,70 28 26,98 13,36 28 22,75 11,70 28 15,07 8,18 28 8,94 6,53 28 3,77 3,92 17 1,29 1,10 GRUPO X 40,66 33,39 26,19 2256 15,73 13,03 9,64 6,20 2,91 1,30 0,93 II OS 14,37 6.24 7,07 585 4:47 4,05 2,72 2,44 1,20 0,69 0,22 P
x
0.86 0,89 1,01 1,03 1,11 1,16 1,20 1,26 1,31 1,40 1,59
os
0,10 0,10 0,13 0,13 0,12 0,13 0,14 0,16 0,17 0,28 0,28
NS NS NS NS
PU 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 5
NS NS
8KHz
LAXEPUCIA<ms) CONTROL INT. PU X OS 17 28 0,91 0,06 16 28 1,01 0,10 15 28 1,07 0,10 14 28 1,13 0,09 13 28 1,33 0,12 12 26 1,44 0,10 11 28 1,57 0,12 10 23 1.67 0,12 9 15 1,78 0,15 GRUPO X 1,02 1,11 1,16 1,21 1,40 1,49 1,56 1,72 0,00 II OS 0,14 0,13 0,12 0,13 0,16 0,20 0,20 0.20 0,00 1 AMPUTUD(UV) CONTROL PU X OS 28 61,50 29,53 28 44,33 20,94 23 33,37 15,32 26 25,79 11,63 28 9,23 5,02 28 5,02 3.04 28 2,62 1,63 23 1,70 1,22 15 0,89 0,42 GRUPO X 25,07 19,56 15,31 11,86 4,77 2,80 1,63 1,01 II OS 7,27 6,22 4,78 3.63 1,58 1,14 0,63 0,51
0,00
PU 10 10 10 10 10 10 9 8 0
NS NS NS NS
NS
PU 10 10 10 10 10 10 9 8
NS NS
o,oo
4KHz
LATENCtA<ms~ CONTROL NT. PU X OS 28 1,07 0,10 7 28 1,18 0,12 6 28 1,27 0,09 5 28 1,43 0,11 4 28 1,72 0,14 3 26 1,88 0,17 20 2,01 0,17 11 2,11 0,20 AMPUTUDftJV>
GRUPO II
PU 10
10
CONTROL
OS 0,18
0,14
X 1,13
1,25
1 NS
NS
PU 28 28
28
X DS 39,33 20,10 25,63 11,37

15,17 7,45
10 10 10 lO 6 2
1,36 1,48 1,74 1,94 1,94 2,00
0,15 0,19 0,21 0,28 0,23 0,28
NS NS
NS
NS NS
28 28 26 20 11
7,92 3,09 2,09 1,37 0,74
4,36 1,89 1,55 0,95 0,4.4
PU 10 10 10 10 10 10 6 2
GRUPO X 18,37 11,39 7,80 4,49 2,17 1,47 1,21 0,89
II OS 6,67 3.57 2,93 1,87 1,22 0,55 0,47 0,90 U
NS NS NS NS
KHz= Kilohercios, msr milisegndos, uy microvoltios, , N nmero de ciclos, X medw, OS desviacin stendard, P jxobabIidad (NS no significativa; <05~ <0,01; <0,001). NT.- intensidad: (39)1.8V, <38) SOOmV, (37) l2SrnV, (36) SOmV, (35> lOmV, (34> 5mV, (33) 2.SmV, (32> lmV, (31>0.SrnV, (30> 0.25mV, (29> 0.rnV, (28)10V, (27) 4V, (26>1V, (25) 4SOmV, (24) lOOmV, (23) SOmV, (22) 2SmV, (21) l2rnV, (20) 6mV, (19) 3n,V, (18) lmV, (17)1V, (16> 2SOmV, (15) lOOmV, (14) 4OmnV, (13) SmV, (12) 2.SmV, (11) lmV, (10) 0.SmV, <8) 0.2SmV, (6) 225mV, (7) SOmV, (6) 2OmV, (5)5mV. (4> mV, (3> 0.SmV, (2) 0.2SmV, (1)0.1mV~
106
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11
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108
TABLA 3: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo II
FRECUENCIA 16KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz
N
28 28 28 28
CONTROL X DS
29,50 16,39 9,64 1,96 0,58
0,50
GRUPO II
N 10
10
X 30,40
16,60
DS
P
**
0,97
0,70
NS NS
0,78 0,98
10 10
10,30 2,20
0,67
0,79
KHz Kilohercios, N= nmero de oidos, X media, DS= desviacin standard P= probabilidad <NS= no significativa; <0,5k <0,01V <0,001).
*
35
jo
y)
y--
y)
--
-9
[<9
-9
-4
O 12 KHZ treo
8
Ktt
KHZ
os
Y igurci O Umbrales (X-i-DS) <le ]os grupos control
N 28) y grupa 13
(77,
10)
110 S.S. Grupo III
En
este
grupo
se
utilizaron
animales de
hembras 24S
que por
recibieron
una
inyeccin
intraperitoneal
4mg de
gramo de peso en un volumen de administracin de 0,01m1 de agua destilada en el da 6 FN. No se observaron convulsiones en la hora posterior a la administracin del neurotxico. Los
animales fueron registrados a los 68, 21 y 12 de vida.
(dos ratas) das
Las latencias presentaron un desviacin muy grande, incluso superaron a los obtenidos en las hembras controles; en la
figura 10 se puede observar que tanto en la intensidad 30 de 16 KHz como la 10 de acusadamente,
Khz el valor medio de la latencia disminuye a que est compuesto por 3 valores
debido
pertenecientes a ccleas muy poco afectadas por el neurotxico. En general, los valores medios fueron superiores a los
obtenidos
en los animales controles,
observndose diferencias
solamente en altas frecuencias (3 significativas (p<0,5> intensidades en 16 y seis valores en 12KHZ), mientras que en frecuencias medias las latencias fueron respecto superiores de las pero no
estadsticamente controles
significativas
latencias
(tabla IV y figura 10)
Los valores medios de las amplitudes fueron siempre menores a los obtenidos en los animales significativos, la mayora con controles y estadsticamente p<0,01, excepto en las
proximidades del umbral de audicin y en las dos intensidades mayores de 12 KHz donde los valores medios presentaron una gran dispersin, figura 11) KHz se
-
mayor
al
50% normalmente
encontrado
(tabla
IV
Tambin hay que sealar que en la frecuencia de 16 observar que a la ms alta intensidad de
pudo
111 estimulacin (39) se obtuvo un valor equivalente, (38) que hubo un en 16 KHz incluso
menor, al obtenido Con respecto aumento (p<O,OOl) con
en la siguiente umbrales, a los
intensidad
a los
se pudo observar muy acusado
respecto
controles,
as como en 8 y 4 KHz (p<0,01 y p<0,5), 4 y figura 12)
pero en menor
medida para 12 KHz (tabla La observacin este en grupo permiti el ganglio
microscpica constatar
de las ccleas la prdida sobre
pertenecientes
de clulas todo en
nerviosas espiras
espiral
coclear,
las
basales
(Plancha 4)
TABLA IV: Lateadas y amplitudes del grupo CONTROL y el gmpo III 16KHz
LATENCIAIm> CONTROL NT. 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 N 28 28 28 28 28 28 26 26 28 27 15 GRUPO III
112
x
0,83
os
0,95
1,02 1,08 1.18 1,21 1,25 1,33 1,43 1,56 1,63
0,05 0,09 0,08 0,08 6 0,10 8 0,10 8 0,10 8 012 8 0,13 -7 0,20 -3 0,25 .0
PU 8 8 8
x
0,91 1,03 1,13 1,19 1,26 1,28 1,33 1,44 1,50 1,38 0,00
os
0,09 0,17 0,16 0,18 0,20 0,20 0,22 0,26 0,30 0,12 0,00
p NS
NS NS NS NS NS NS
AMPJTUD(IJV> CONTROL N X OS 28 60,85 29,30 26 55,59 27,28 28 42,78 19,08 28 31,48 14.67 28 12,50 6,73 28 8,81 4,67 28 5,91 3,14 28 3,9-6 2.19 28 2,71 1.34 27 1,64 1,06 15 1,21 0,63
GRUPO III N 8 8 8 8 8
X
27,98 29,03 21,64 15,56 5,31
OS
11,26 11,53 8,79 7,57 2,44
8 8
8 7 3 0
3,76 2.66
1,66
1,81 1,36
0,83 0,54 0,34 0,00
0,94
0,64 0,00
NS
12KHz
t.ATENCIA(ms) CONTROL INT.
28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 PU 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17
GRUPO III
AMPLITUO<UV) CONTROL
U PU 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17 X OS PU 8 86,51 66,06 78,71 43,60 8 63,69 33,60 8 8 51,81 26,06 8 32,98 14,70 26,98 13,36 8 8 22,75 11,70 15,07 8,18 8 8,94 6,53 -6 6 3.77 3,92 1,29 1,10 4
GRUPO III
X 56,13 45,73 29,11 22,38 14,14 11,06 8,20 4,71 2,57 1,54 0,74 OS 36,75 28,71 14,68 9,59 5,35 446 3,77 3,27 2,68 1,44 0,43 U NS NS
x
0,79 0,80 0,91 0,94 1,01 1,07 1,13 1,18 1,26 1,32 1,38
os
0,05 0,05 0,06 0.09 0,07 0,06 0,09 0,08 0,09 0,10 0,13
N 8 8 8 8 6
X 0,87 0,89 0,98 1.03 1,11
OS 0,15 0,14 0,20 0.20 0,17
NS
NS
-
6
8 8 8 6
1,16
1,23 1,30 1,39 1,43
0,17
0,19 0,23 0,22 0,18
NS
146
0,17
NS NS
NS NS
8KHz
LATENCIA4ms> CONTROL NT.
17 16 15 14 13 12 11 10 9 N 28 28 28 28 28 26 23 15 X 0,91 1,01 1,07 1,13 1,33 OS 0,08 0,10 0,10 0,09 0,12 0,10 0,12 0,12 0.15 PU 8 8 8 8 8 8 8 3
GRUPO III
X 0,96 1,07 1,15 1,20 1,40 1,49 1.66 1,60 0,00 OS 0,19 0,22 0,18 0,20 0,21 0,22 0,28 0,08 0,00 U NS
AMPLITUO(uV> CONTROL
N 28 28 28 28 28 28 28 23 15 X 81,50 44,33 33,37 25,79 9,23 5,02 2,62 1,70 0,89 OS 29,53 20,94 15,32 11,63 5,02 3,04 1,63 1,22 0,42 N 8 8 8 8 8 8 8 3 0
GRUPO III
X 32,09 21,36 15,86 11,88 3,99 1,82 1,38 0,73 0,00 OS 14,34 6,89 5,11 4,30 1,75 1,02 1,07 0,15 0,00 P
NS
NS NS NS NS NS NS
1,44
1,57 1,87 1,78
NS NS
KHz
LATENCA(ms> CONTROL
INT. 8 7 6 5! N 26 28 28 28 28 26 20 11 2< 1,07 1,18 1,27 143 1,72 1.88 2,01 2,11 OS 0,10 0,12 0,09 0,11 0,14 0,17 0,17 0,20 PU 8 8 8 8 8 7 3
GRUPO III
2< 1,10 1,26 1,35 1,51 1,76 1,90 2,11 0,00 OS 0,21 0,21 0,19 0,18 0,22 0.20 0,38 0,00
-
AMPLITU0<uy) CONTROL
U
GRUPO III
N 8 8 8 8 8 7 3 0 X 22,& 13,5.4 8,04 398 1,69 1,22 0,80 0,00 OS U ~2,31 6,63 3.87 ~iI 0,93 NS 0,54 NS 0,08 NS 0,00
NS
NS NS NS
4,
NS
NS NS
PU 28 28 28 28 28 26 20 11
X 39,33 25.83 15,17 7,92 3.09 2,09 1,37 0,74
OS 20,10 11,37 7,45 4.36 1,89 1,55 0,95 0,44
KHz= Kloherclos, ms- milmsegundos. UV= microvoitios, , N= nmero de oidos, X media, 034 desviacin standard, pt proabllidad (NSr no significativs; <0,5; <0,01; <0,001>. INT,= intensidad: (39) 1,8V, (38) 500mV, (37) l2SmV, (36> SOrnV, (35) briN, <34) SmV, (33) 2,SmV, (32> lmV, (31>0SmV, (30) 025mV, (29> 0lmV, (28) 10V, (27) 4V, <26>1V, (25> 4SOrnV, (24> lOOmV, (23) SOmV, (22) 2SmV, (21> l2mV, (20)6mV, (19)SmV,(18) lmV,(17) lv, (16)2SOmV. (15) lOOmV, <14)4OmV, (13>5<nV, (12)2,SmV, <11> lmV, (10) 0SrnV, (9> 0,2SmV, (8) 225mV, (7) SOmv, (6) 2OmV, (5)SmV, (4> lmV, (3) 0SmV, (2) 025mV, (1> 0lmV.
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N=28)
Nr 8)
115
TABLA 4: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo III
CONTROL FRECUENCIA 16KHz 12KHz 8 KHz 4 KHz
GRUPO II
os
N 28
X 29,50
28
28
16,39
9,64
28
1,96
0,58 0,50 0,78 0,96
N 8 8
6
X 30,75 18,75
10,63
08
P NS
** *
0,71
0,89 0,52 0,71
2,75
KHz Kilohercios, N= nmero de odos, X= media, DS= desviacin standard P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5; ~< 0,01; <0,001).
~
1/
y-
---9-7
--9--
1i2
!--$~?
12 KHZ
E 2, 21
4 KHZ
5 recuenQoz
14W Xc
19-
Umbrales
/- rE, ~A:L).C/
OC
-
jos N
-
!FbIpOS
QOfltYOJ
Nr 28)
y grupo
111
111 Y
8.4. Grupo
En hembra, este
IV
grupo
se
utilizaron
animales,
un
macho
una
que recibieron
una inyeccin
intraperitoneal
de 4mg de
0145 por gramo de peso en un volumen de administracirt de 0,Olml

de agua destilada
en el da 9 EN. No se observaron a la administracin se utiliz
convulsiones
durante
la hora posterior
del neurotxico. una gama distinta E. de material a los 31 y 32
En el registro de intensidades, y mtodos.
electrofisiolgico
como se comenta en el apartado dos animales fueron registrados
Estos
das de vida. Las animales latencias controles 16 KHz, fueron mayores a las obtenidas en los
a excepcin
de los
intensidades a las
prximas al control. En
umbral para general,
donde fueron
inferiores
los valores medios presentaron a la control. Los valores
una desviacin de la latencia intensidades
standard no fueron y para (p<0,5
muy superior
estadsticamente cualquier y p<O,01) (8 KHz), Khz); 4,
significativos
en altas
frecuencia.
Sin embargo, medias: y bajas: El
se hace significativo 36 18 (16 KI-tz), 24 (12 1Khz), brusco que 12,
en intensidades 6 y 5 3 y 2 (4 KHz) (4
(12 KHz), 14 8 y 10 en (8 la
KHz>.
cambio en
ocurre
pendiente latencia estudiados Lo amplitud incluso y
de la curva obtenida elevado (tabla umbral
16 KHz es debido a la alta en uno slo de los odos
obtenido 13>
V y figura que hay que
primero
resaltar standard
en
el
estudio
de
la que (16 de
es la alta superan
desviacin
obtenida,
valores
el 100% de la media para altas las intensidades. para No obstante,
intensidades los valores <8 y 4
y 12 KHz) y todas la desviacin
standard
frecuencias
medias
KHz) Los
fueron elevados valores
pero nunca superaron
el valor de la media.
medios de las amplitudes
siempre estuvieron
por debajo
118 de los valores controles y se obtuvieron significaciones 16 KHz (39 y
estadsticas 36);
en altas
y medias intensidades para 8 KHz (14)
para y 4 KHz
y medias intensidades
(6 y 5). En
la frecuencia (tabla Los
de 12 KHz no se obtuvo ningn valor significativo 14) obtenidos son estadsticamente semejantes a
y y figura umbrales
los valores
control para 12,
8 y 4 KHz. Sin embargo para 16 KHz (p<0,5) en el umbral (tabla E y
s se observ un claro aumento figura 15)
En el estudio morfolgico haba disminuido del ganglio
se apreci
que en algunas de las se espiras asemejaban
ccleas basales a las
el nmero de neuronas mientras que otras
espiral,
ccleas
control
(Plancha EA y 5B)
TABLA V: Latencias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo IV 16KHz

LATENCIA(rns) CONTROL
INTJ 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 N 28 28 28 28 28 28 28 28 28 27 15 2< 0,83 0,95 1,02 1,08 liB 1,21 1,25 1,33 1,43 1,56 1,63
l1~
GRUPO IV oS
PU 4 2< 0,87
1)6
0,06
U
NS
AMPUTU0<u y> CONTROL PU 2< OS

26 26 28 28 28 28 28 28 28 27 15
PU
GRUPO IV 2< OS
28,30 19,88
P
*
0,05 0,09 0,08 0,08 010 0,10 0,10 0,12 013 0.20 0.25
1,22
013
4 3 3 2 2
1,40 1,36 1,37 1,43 1,50
0,38 0,02 0,11 0.13 0,03
NS NS NS NS NS
4 80,65 29,30 55,59 27,26 42,78 19,08 31,48 14,67 4 12,50 6,73 8,81 4,67 5,91 3,14 4 3 3,96 2,19 2,71 1,34 3 1,64 1,06 2 1,21 0,63 2
14,77 15,09
4,22 3,32 248 2,89 1,88
4,68 3,43 2.76 1.30 0,56
NS NS
NS
NS NS
12KHz
LATENCIA(ms) CONTROL INT. N 2< OS
28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 28 28 28 26 28 28 28 28 26 28 17 0.79 0,80 0,91 0,94 1,01 1.07 1,13 1,18 1,26 1,32 1,38
GRUPO IV PU 2< OS
0,81 0,84 0,04 0,05
AMPLITUD(uV> CONTROL
U NS NS N 28 28 26 26 28 28 28 28 28 28 17 2< 86,51 76,71 63,69 51,81 32,96 26,98 22.75 15,07 8,94 3,77 1,29 OS 55,06 43,60 33,60 25,06 14,70( 13.38 11,70 8,18 6.53 3,92 1,10 N 4 4
GRUPO IV
2< OS P 57,30 58.60! NS 52,25 58,12 NS
0,05 4 4 0,05 0,08 0,09 0,07 4 0.08 0,09 0,08 4 0,09 -4 4 0,10 0,13 3
1,12
0,17
18,00 12.33 NS
1,32 1,38 1,48 1,68
0,24 0,28 0,28 0,34
NS NS
4 4 4 2
7,73 4,44 2,37 1,89
5,66 4,15 2,90 1,84
NS
NS NS
NS
8KHz
LATENCIA(nms) CONTROL UNiX N 2< OS
GRUPO EV N X OS
4 0,94 0,10
AMPUTUD<UV> CONTROL U
NS N 28 26 28 2< OS 61,50 29,53 44,33 20.94 33,37 15,32
N
4
GRUPO IV 2< OS
32.66 27,87
U
NS
17 16 15 14 13 12 11 10 9
26 28 28 28 28 28 28 23 15
0,91 1,01 1,07 1,13 1,33 1,44 1,57 167 1,76
0,08 0,10 0,10 0,09 0,12 0,10 0.12 012( 0,15
4 4
1,28 1,59 1,82 1,86 0.00
0,10 0,20 0.24 0.21 0,00
28
28 26 28 23 15
25,79
9,23 5,02 2,62 1,70 0,69
11,83
5,02 3,04 1,63 1,22 0,42
4 4 4 3 0
6,55 3,20 1.21 0,77 0.00
2,69 1,43 0,66 0,54 0,00 NS

NS
4
3
NS
4KHz
LATENCIA(ms> CONTROL INT.
8 7 6 5 4 3 2 N 26 28 28 28 28 2< 1,07 1,18 1,27 1,43 1,72 OS 0.10 0.12 0,09 0,11 07
N
GRUPO IV x Os
1,12 1,44 1,63 1,91 2,10 2,21 0,00 0,11 0,13 0,08 0,08 0,11 0,18 0,00
AMPLITUO(UV) CONTROL U
NS N 28 26 26 28 28 26 20 11 2< 05 39,33 20,10 25,63 11,37 15,17 7,45 7,92 4,36 3,09 1,89 2,09 1.55 1,37 0,95 0,74 0,4.4
GRUPO IV
N 4 4 4 4 4 4 0 2< 1)5 18,83 15,11 ~58 3,01 1,48 0,94 064 0,00 4.23 1,72 0,44 0,26 0,3E 0,00 U NS
4 4 4 4 4 4 0
26
20 11
1,66
2,01 2,11
017
0,17 0,20
NS NS NS
KHz= Rilohercios, ms~ milisegundos, uV= microvoltios, ,N= nmero de oidor. Xr media, OS= desviacin standard. P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5; 0,01: 0,001). INTs intensidad: (39) 1,8V, (38) SOOmV, (37) 125mV, (36) 5OmV, (35) lOmV, (34) SmV, (33> 2,SmV, (32) ThiV, (31) 05mV, (30) 0,2SmV, (29) 0mV, (28)10V, (27) 4V, (26)1V, <25) 490mV, (24) lOOmV, (23) 5OmV, (22) 2SrnV, (21) 12mV, (20)6mV, (19)3mV, (18) lmV, (17)1V, (16)2SOmV, (15) lOOmV, (14)40n,V. (13>SmV.(12)2,5mV, (11>1 mV, (10) 0SmV, (9> 02SmV, (8) 225mV, (7) SOmV, (6) 2OmV, <5) SmV, (4) 1 mV, (3) 0,SmV, (2) 025mV, <1)0,1 mV.
120
16 KHz
1>
y
1 2 1KHz
y
-
u 1-~
1.4
(II -. -
-MI
hl
~~1
(JI
1.
--7*-
e-
--e
3
u u--
11 1 O
-
11
1--
e,
no 14
ay (-e
1
0.7
-i
29 30 31 32 53 54 35 36 37 38 39
te ci s iO ci O
1-? 192021 22 25 24 25 262728 nl: e nsj O ci ci
8 1KHz
3
-~
4 1KHz
-j
y -y
~1
y.--y
-0
0
-u-
II
t
1~
e.
1-
y.
w
V
Li
-e
ci
-1 1
4
-1
u
__
-7- -7---
C~ 9
-7
47
4
ci
-~
ci
r: e r : ciii o
t. e r sca ci
l-igura 2: t,atericias obLenidas en los animales conUnoles Nzz2&3) fa-vto t los animales tralachos cl din 9 PN con OMS ( ~ N- -1)
121
lIS KHz
70 60 50 4~0
ji, -
1
100 96) 60 70 -60 50 40 ~30 20 10
<-
KL{z
1:> ji,
=0 20 10
gv-U
1>9
*
~
o
1 -9>
19-) =3-96
~F~ 1>
51!
=730 39
10 19 20 21 22 23 24 2(1 20 27 28
.71
>riwijJ<jO
E khz
50 0!) 50
~/ -.
/4 Hz
1~0 30
:2
1
10
2
-i
~1
./
-90 20 10 O 93
j
/
1
1 1
20 - 10
uy,
10 11 12 Vi 14 9> 16 17
vi
!!t 1 2
y
9.. 1
<9
6;
<A
9(1 ny; Oc O
.;Ocic
Figura 14: Am pitttdes obten idos en los animales <ton troles ( frente a los animales tratados el da 9 PN con GMS ( ~ N4)
,
N 28)
122
TABLA 5: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidas en el grupo CONTROL y el grupo IV
FRECUENCIA 12KHz 8 KHz 4 KHz CONTROL N X OS
28 18,39
GRUPO IV ti>
x
18,25
10,25 2,00
OS
P NS NS
0,50
0,78 0,96
4
4 4
0,50
0,50
28
28
9,64
1,96
0,00
NS
KHz= Kilohercios, N= nmero de odos, X media, 0S desviacin standard P~ probabilidad (NS= no significativa; <0,5; <0,01; *~
*
~1-
0.-
(1
3-Le,
ti
-y
-4
1~ -9
rn*fl
114 v+7
12 KH7
E KHZ
KH
trecer-ccis
1 igur~i 1 ( N
Umbrales (X5DS) de los grupos control 28) giupo IV (17, N= /1)
124 B.5. Grupo y En este grupo una se utilizaron 2 animales de 4mg hembras de GMS que por
recibieron
inyeccin
intraperitoneal
gramo de peso en un volumen de administracin destilada hora en el da 15 314. No se observaron a la administracin del
de 0,Olml de agua convulsiones neurotxico. en la Ambos
posterior
animales
se registraron
a los 32 das de vida y la estimulacin
fue con una gama menor de intensidades. Las latencias no se diferenciaron de las controles, excepto
en la menor intensidad una desviacin
a 12 KHz (p<0,0l),
y adems presentaron 16) de las
de la media pequea
(tabla VI y figura
Las amplitudes amplitudes Khz a control
no se diferenciaron
estadsticamente
aunque se observa una disminucin Tenemos fueron que sealar
en 16 y 12 los dos
altas valores
intensidades. significativos,
que a los
nicos control
superiores
valores en 8 KHz
y correspondan
a las
.
ms bajas
intensidades
(p=O,E> y 4 KHz inferiores Los
(p<O,OOl)
Las desviaciones 1?)
de la media fueron
al 50% (tabla VI y figura umbrales (tabla fueron
valores
estadisticamente 18)
semejantes
los controles En el diferencia
6 y figura
estudio
histolgico
de estas
ccleas
no
se observ
con respecto
a las ccleas
control
(Plancha 6)
.125
TABLA VI: Latencias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo V 16KHz
LATENCIA(ms) CONTROL
INT. 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 N 28 26 28 28 28 28 28 28 28 27 15 2< 0,83 0,95 1,02 1,08 1,18 1,21 1.25 1,33 1,43 1,56 1,53 OS 0,05 0,09 0,08 0,08 0,10 0,10 0,10 0,1,2 0,13 0,20 0,25 N 4
GRUPO V
X 0,85
AMPUTUD<UV) CONTROL DS
0,05
GRUPO V
PU 4 2< 05 48,80 13,72 U NS
1,08
0,05
NS
4 4 4 3 2
1,19 1,27 1,35 142 1,43
0,06 0,08 0.08 0,06 0,03
NS NS NS NS NS
N 28 28 28 28 28 28 28 28 28 27
15
2< DS 60,85 29,30 55,59 27,28 42,78 19,08 31,48 14,67 12,50 6,73 8,81 4,67 3,14 5,91 2.19 3,96 2,71 1,34 1,64 1,06 1,21 0,63
27,00
5,55
NS
4 4 4 3 2
3,57 2,78 1,28 1,04 0,43
0,88 0.49 049 0,20 0,36
NS
NS NS
NS NS
12Khz
LATENCIA<ms) CONTROL N X DS NT.
28 27 26 25 24 23 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 0,79 0,80 0.91 0,94 1.01 1,07 1,13 1,18 1,26 1.32 0,05 0,05 0,08 0,09 0,07 0,08 0,09 0,08 0,09 0,10 0,13
GRUPOV N x OS
4 4 0,77 0,80 0,04 0,02
U
NS
NS
AMPLITUD(uV) CONTROL N 2< OS

28 28 26 28 28 28 28 28 28 28 17 86,51 78,71 63.69 51,81 32,98 26.98 22,75 15,07 8,9.4 3.77 1,29 55,06 43.80 33,60 28,06 14,70 13,38 11,70 8,18 6,53 3,92 1,10
PU
4 4
GRUPO V 2< OS
54.73 15,47 56,78 17,73
NS
NS
1,01
0.04
NS
27,95
5,17
NS
22
21 20 19 IB
17
1,38
4 4 4 3
1,19 1,29 1,42 1,64
0,02 0,03 0,06 0,11
NS NS NS NS
4 4 4 3
1673 3,95 12,00 3,03 6.63 Z04 1,96 ta
NS
NS NS NS
8KHz
LATENCIA(ms) CONTROL NT. 17
16 15 14 13 12 11 10 9 N 28 28 28 28 28 28 28 23 15 2< 0,91 1,01 1,07 1,13 1.33 1,44 1,57 1,67 1.78 OS
GRUPO V PU 2< OS
4 0,90 0,03
U NS
AMPLITUD(uV) CONTROL PU 2< 05

26 28 28 28 28 28 28 23 15 61,50 44,33 33,37 25.79 9,23 5,02 2,62 1,70 0,89 29.53 20,94 15.32 11.83 5,02 3,04 1,63 1,22 0.42
N 4
GRUPO V 2< OS
50,26 16,44
W NS
NS NS NS
0,09 0,12 0,10 0,12 0,12 0,15
4 4
1,10 1,42
0.02 0,04 0,03 0,09 0,04
NS NS NS
4 4 4 4 3
21,53 2,83 8,12 4,31 3,03 1,61 2,59 1,70 1,41 0,77
4
4 3
1,56
1,69 1,88
NS
NS
4KHz
LATENCIA<rris) CONTROL INT. N x DS
8 7 6 5 4 3 28 26 28 28 28 26 20 11 1.07 118 1,27 1,43 1,72 1.88 2.01 2j1 0,10 0,12 0,09 0,11 0,14 0,17 0,17 0.20
GRUPO V
PU 4 4 4 2< 0.99 1,25 1,52
AMPUTUO(UV> CONTROL PS
0,02 0,00 0,17 0,21 0,13 0.08 0.06 NS NS NS NS NS NS
GRUPO Y
N 4 2< OS 38.48 11.62 U
4
4 4 3
1,73
1,81 1.91 2,02
PU 28 28 28 28 26 26 20 11
2< OS 39,33 20,10 25,83 11,37 15,17 7.45 7.92 4,36 1,69 3,09 2,09 1,55 1,37 0,95 0,44 0,74
4 4
4 4 4 3
16,18 4,54 6,83 3,05

4,00 2,86 2,55 2,10 2,08 1.90 1.50 0,30
NS NS NS NS NS
KHz= Kilohercios, ms= milisegundos, uV= microvoltios, , N= nmero de oldos, X= media, DS desviacin standard, P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5; <0,01; <0,001). INTs intensidad: <39) 1.8V, (38) .iOOmV, (37) 125mV, (36) 5OmV, (35) 1OmV, (34) SmV, (33) 2.5mV, (32) lmV, (31)0.5mV, <30) 0.2SmV, <29) 0.1 mV, (28)10V, (27) 4V, <26)1V, <25) 490mV, (24) lOOmV, (23) 5OmV, (22) 2SmV, (21) l2mV, (20) 6mV, (19) 3mV, (18) lmV, (17)1V, (16) 250mV, (15) lOOmV, <14) 4OnlV, (13) 5mV, (12) 2.SmV, <11) mlv, <10)0.SmV, (9)02SmV, (8)225mV, (7)SOmV,(@)2OmV, (5)SmV, (4) lmV, (3)0.5mV, (2)02SmV. (1)0lrnV.
126
16 kl-hz
1
-
-? 17 16 1-1 1
t
KHz
e
y-
:5
1 .11
(ji -1 ~
4
-ev
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0.8 0.7 18 19 2021 22 23 ni e a s da O
2930 51 32 33 34 35 36 37 58 59
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242(12627
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8 KHz
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(7011
Nz2t3)
los animales tratados el da 15 FN
(1Ma
N <.1
128
TABLA 8: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo y
FRECUENCIA 16 KHz 12KHz 8 KHz 4 KHz N 28 CONTROL X DS 29,50 0,58 N
4
GRUPO y X DS
29,75
28
28
18,39
9,64
28
1,96
0,50 0,78 0,96
18,25
9,25 1,25
0,96 0,50
4 4
0,50
0,50
NS NS NS
NS
KHz Kilohercios, N= nmero de oldos, X= media, 1)5= desviacin standard P probabilidad (NS no significativa; <0,5; <0,01; 0,001).
35
~1~
0 -1
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104
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1? KHZ
E. KHZ.
4 KHZ
frecwenccis
1 ~gut~ 18 Umbrales (Ns-DE> de los grupos control ( N~ 28) y grupo \ (Ej. N- 4>
130 B.6. Grupo VI En este grupo una se utilizaron 3 animales de 2mg hembras de GMS que por
recibieron
inyeccin
intraperitoneal
gramo de peso en un volumen de administracin destilada observaron administracin durante 2 das consecutivos, en la hora el 2
de 0,Clml de agua y 3 PN. No a se la
convulsiones
posterior
del neurotxco. a los 14
Los animales (dos ratas) a las
fueron registrados y 75 dias de vida. obtenidas en los
electrofisiolgicamente Las animales ms alta latencias control
fueron e incluso de
semejantes
menores para 8 y 4 KHz; 16 KHz el valor control.
slo en la fue
intensidad mayor
obtenido
significativamente medios de las
(p<O,S) de
al valor este
Los valores una
latencias
grupo
presentaron 19)
desviacin
standard baja
(tabla VII y figura
Los valores las amplitudes
de amplitud controles, al
fueron significativamente la mayora Se se 4 KHz con p<0,S, puede hacen (4 y
menores a para las las
excepto que en
intensidades diferencias frecuencias
cercanas cerca medias
umbral. unbral 8 y
observar menores 5
del de
intensidades altas, 16 (2 y y 3
respectivamente), 12 KHz, las
mientras
que en las cerca

.
frecuencias
diferencias
del
umbral son mayores

se
intensidades
los valores
respectivamente)
medios presentaron
Tambin
puede
recalcar
que
un desviacin
standard
menor del
50% (tabla
VII y figura
20) se observa un aumento a es estadsticamente
Con respecto todas las
al umbral de audicin pero que
frecuencias
slo
significativo (p<0,O) para 16 KHz (tabla 7 y figura 21). El estudio morfolgico de las ccleas pertenecientes a este grupo puso en evidencia la prdida de neuronas en el ganglio espiral coclear (Plancha 7)
131
TABLA VII: Latancias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo VI 16KHZ
LATENCA<ms) COUTROL 1< PU 2< 08
39 36 37 1 36: 35 34 33 32 31 30 29 28 26 28 28 28 28 28 28 28 27 15 0,83 0,95 1,02 1,08 1,18 1,21 1.25 1,33 1,43 1,56 1,63 0,05 0,09 0.08 0,08 0,10 0,10 0,10 0,12 0,13 0,20 0,25
GRUPO VI N 2< oS
AMPIJTUD(UVJ CONTROL U
NS NS NS NS NS NS NS NS NS PU 28 28 28 28 28 28 28 28 28 27 15 2< 60,85 56,59 42.78 31.48 12,50 8,81 5,91 3,96 2,71 1,64 1,21
OS
29,30 27,28 19,08 14,67 6.73 4,67 3,14 2,19 1,34 1,06 0,63
-
PU
6 6 6 6 6 6 6 6 5 4 0
GRUPO VI 2< 05
27,27 8,21 24,07 8,38 20,62 8,27 5.31 6,78 6,68 3,91 4,17 2,39 3,04 1,28 1,97 1,08 1,29 0,69 0,74 0,31 0,00 0,00
e
e 6 &
e
8 .6 ,6 5 [4 [0
0,89 0,94 1,01 1,09 1,18 1,22 1,23 1,31 1,37 1.46 0,00
0,05 0,04 0,06 0,04 0,05 0,07 0,06 0,11 0,13 0,15 0,00
NS
NS
12KHz
LATENCIA(ms) CONTROL PU 2< OS INT.
28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17 0,79 0,80 0,91 0,94 1,01 1,07 1,13 1,18 1,26 1,32 1,38 0,05 0,05 0,08 0,09 0.07 0,08 0,09 0,08 0,09 0,10 0,13
GRUPO VI
PU 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 3 2< 0,82 0,83 0,89 0,92 1,02 1,06 1,11 1,19 1,30 1,28 1,54 DS 0,00 0,02 0,03 0,04 0,04 0,04 0.06 0,08 0,13 0.04 0,16 U NS NS NS NS NS NS
AMPLITUD(uY CONTROL PU 2< OS

28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17 86,51 78,71 63,69 51,81 32,98 26,98 22,75 15,07 8,94 3,77 1,29 55,06 43,60 33,60 26,06 14,70 13,38 11,70 8,18 6,53 3.92 1,10
GRUPO VI x OS U 6 40,28 ie,e NS

6 6 6 6 6 6 6 6 4 3 33,67 26,73 22,67 15.95 13,30 10.14 6,66 3,56 2.19 1,14 14,76 10,25 7,89 4,95 4,16 3,83 3,79 3,21 2,09 0,35
NS NS
NS NS
NS
NS
NS NS
8KHz
LATENCIA<ms) CONTROL INT.
17 16 15 14 13 12 1-1 10 9. PU 28 28 28 28 28 28 28 23 15 2< 0,91 1,01 1,07 1.13 1,33 1,44 1,57 1,67 1,78 05 0,08 0,10 0,10 0,09 0,12 0,10 0,12 0,12 0,15
GRUPO VI PU X os
6 6 6 0.92 0.99 1,04 1,09 1,29 1,38 1,54 1,52 1,76 0,04 0,03 0,03 0,04 0.08 0,06 0,17 0,10 0,17
AMPUTUO<uV> CONTROL PU 2< OS

28 61,50 29,53
PU
6 6 6 6 6 6 6 3 2
GRUPO VI 2< OS
23,72 9,26 18,12 6,90 14,49 5,14 11,38 4,24 4,64 2,95 2,77 1,90 1.93 0,87 1,64 0.99 1,06 0,68
NS
NS NS
28
28 28 28 28 28 23 15
44,33 20,94
33,37 25,79 9.23 5,02 2,62 1,70 0,89 15,32 11.63 5,02 3,04 1.63 1,22 0,42
e
6 6 6 3 2
NS
NS
NS
NS
NS NS
NS NS
NS
NS
4KHz
LATENCIA(mS) CONTROL INT.
8 7 6 5
4
3 2
-
PU 28 28 28 28 28 26 20 11
2< 1,07 1,18 1,27 1,43 1,72 1,88 2,01 2,11
OS 0.10 0,12 0,09 0,11 0,14 0,17 0,17 0,20
GRUPO VI PU 2< DS
6 6 6 1,01 1,19 1,23 1,38 1,63 1,77 1,99 2,03 0,02 0,08 0,02 0,07 0,08 0,13 0,14 0,00
AMPLIT U 0< uY) CONTROL PU 2< OS

28 28 28 28 28 26 20 11 39.33 20.10 25,83 11,37 15,17 7~45 7,92 4.36 3,09 1,89 2,09 1,55 1.37 0,95 0,74 0,44
N
6 6
GRUPO VI 2< OS
20.57 7.67 11,26 4,49
NS NS
NS
6
6 6 6 4 1
7,73
4,64 2,68 1,54 1,27 1,70
2,78
2,29 1,12 1,14 0.44 0,00 NS
e
6
NS
NS NS
e
4
NS
NS NS NS
KHz= Rilohercios, ms= milisegundos, uy- microvottios,, N= nmero de odos, X= media, DS= desviacin atandar, P= probabilidad <NS= no significativa; <0,5; <0,01; <0,001), INT.= intensidad: (39) 1,8V, (38) SOOrnV, (37) l2SmV, (36) 5OmV, (3$> lOrnV, <34) 5n~V, <33> 2,SmV, (32) iiiV, <31) 05mV, (30) 02SmV, <29) 0,lmV, (28)10V, (27> 4V, <26)1V, <25) 4SOniV, <24) OOrnV, <23) 5OmV, <22) 25mV, <21) l2mV, <20> 6mV, (19) 3mV, (18) lmV, <17)1V, (16) 2SOrnV, (15) lOOmV, (14) 4OmV, <13) SrnV, (12) 2SmV, (11) mV, (10) 05<1W, (9) 02SmV, (8) 225niV, (7) SOmV, (6) 2OmV, (5) 5mV, (4) mV, (3) 0,5mV, (2) 0.2SmV, (1) 0.lmV.
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N-6)
134
TABLA 7: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo VI
FRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz
KHz~ Kibohercios,
CONTROL X DS
28 28
29,50 18,39
0,50
0,78
26 28
9,64 1,96
0,96
N 6 6 6 6
GRUPO VI X 135 30,50 0,84 18,83 0,98 10,1? 0,96 2,17 0,75
P
**
NS NS
NS
N= nmero de oidos, X= media, 03= desviacin standard P= probabilidad (NS= no significativa; < 0,5; c 0,01; c 0,001>.
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16 KHZ
12 KHZ f re c ti e ci o
y-
Vk-4V
<4 KHZ
as
Figura 21
Umbrales (XDS)de los grupos control 6) y grupo Xi (77, N (3)
136 EA. Grupo VII En este macho, grupo se utilizaron 3 animales, 2 hembras y un
que recibieron una inyeccin intraperitoneal
de 2mg de
GMS por gramo de peso en un volumen de administracin de 0,Olml de agua destilada durante 3 das consecutivos, el 2, No se observaron convulsiones en la hora 3 y 4 EN. a la
posterior
administracin del neurotxico. Los animales fueron registrados electrofisiolgicamente a datos los 66, 67 y 20 das de vida. Los
obtenidos del registro de la rata macho presentaron un
comportamiento muy peculiar ya que en uno de los odos no se pudo obtener seal electrofisiolgica excepto a muy altas
intensidades mientras que en el otro se obtuvieron latencias y amplitudes muy elevadas; debido a este extrao comportamiento
estos datos fueron eliminados de la comparacin estadstica. Los valores de la latencia fueron muy superiores a los
valores controles y con una significacin estadstica muy alta (pKO,OOl) para todas las intensidades y a todas las una
frecuencias.
Sin embargo,
los valores medios presentaron
desviacin standard normal (tabla VIII y figura 22) Los resultados obtenidos en la amplitud fueron inferiores a los valores control, no obstante, y debido a la gran desviacin standard que presentaron estadisticamente <mayor al 50%>, solamente resultaron las medias
significativas
(p<O,5>
correspondientes a altas intensidades de estimulacin en 16 KHz (39 y 3?>; altas y medias intensidades en 8 KHz (17, 16, 15, 14 y 13); dos intensidades en 12 KHz (tabla VIII y figura 23> Como puede observarse en la tabla 8 y en la figura 24, los umbrales de audicin aumentaron en todas las frecuencias aunque (24 y 21> y una (1) en 4 KHz
137 las medias no fueron estadsticarnente significativas para
ninguna de ellas. El estudio morfolgico de los cortes de ccleas
pertenecientes a este grupo no se pudo llevar a cabo debido a problemas surgidos de improviso.
138
TABLA Viii: Latencuas y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo VII 16KHz
LATENCIA(ms> CONTROL INT. x 135 39 28 0,83 0.05 36 28 0,95 0,09
37 36 35 28 28 28 28 28 28 28 27 15 102 1,08 1,18 1,21 1,25 1,33 1,43 1.56 1,63 0,08 0,08 0,10 0,10 0,10 0.12 0,13 0.20 0,25
GRUPO VII PU x os
4 4 4 4 4 1,12 1,20 1,30 1,45 1,47 1,49 1,62 1,62 1,81 2.02 2,19 0,06 0,04 0,06 0.03 0,02 0,03 0,08 0,10 0,18 0,22 0,00
AMPLITU0<uVI CONTROL N 2< OS

28 28 28 28 28 28 28 26 28 27 15 60,65 29,30 55,59 27,26 42,78 19,08 31.48 14,67 12,50 6,73 8,81 4,67 5,91 3,14 3,96 2,19 2,71 1,34 1,64 1,06 1,21 0,63
N 4
4 4 4 4 4 4 4 3 3
GRUPO VII X OS
29,43 26,85 21,14 21,40 9,61 6,25 3,40 2,13 2,50 1,39 0,65 16,76 15,31 12,86 10,34 4,08 2.91 2,06 1,61 0,75 0,08 0.00
P
NS
34
33 32 al 30 29
4
4 4 3 3
NS NS NS
NS NS NS
NS
12KHz
LATENCIA(ms) CONTROL INT.
28 27 26 25 24 N 28 28 26 28 28 28 28 28 28 28 17
x
0,79 0,80 0,91 0,94 1.01 1,07 1,13 1,18 1,26 1,32 1,38
OS
0,05 0,05 0,06 0.09 0,07 0.08 0,09 0,08 0,09 0,10 0,13
GRUPO VII PU 2< DS

4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 3 1,12 1,14 1,18 1,22 1,30 1,37 1,36 1,49 1,50 1,60 1,64 0,06 0.06 0,05 0,05 0,05 0,03 0,05 0,04 0,07 0.08 0,07
AMPLITUD(tiv> CONTROL P
PU 28 28 28 28 28 28 28 28 28 23 17 X 86,51 78,71 63,69 51,81 32,98 26,98 22.75 15,07 8,94 3,77 1,29 OS 55,06 43,80 33,60 26,06 14.70 13,38 11,70 8,18 6,53 3,92 1,10 PU 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 3
GRUPO VII x OS
42,35 36,70 31,58 26,03 17.27 16,00 13,30 4,96 2,90 1,68 0,84 31,02 30,54 21,98 16,46 9,99 7,90 5,58 2.60 1,35 0,39 0,13
-
U
NS NS NS NS NS NS
23
22 21 20 19 18
NS
NS NS
-
NS
8KHz
LAT ENCIA(ms>
CONTROL INT.
17 16 15 14 13 12 11 10 9
-
GRUPO VII
PU 4 4 4 4 4 4 3 2 2 2< 1,21 1.28 1,35 1,41 1,68 1,72 1,73 1,88 2,13 05 0.06 0,04 0,04 0,03 0,03 0,10 0,02 0,22 0,03 U
AMPLITUD<uV) CONTROL
N 28 28 28 28 28 28 28 23 15
X
N 28 28 28 28 28 28 26 23 15
2< 0.91 1.01 1,07 1,13 1,33 1,44 1,57 1,67 1,78
oS 0,08 0,10 0,10 0,09 0,12 0.10 0,12 0,12 0,15
OS
PU
4 4 4 4 4 4 3 2 2
GRUPO VII X OS
29,40 17,77 22,10 13,06 15,87 9,39 11,94 6,22 3,71 1,53 2,59 1,13 1,48 0,96 0,97 0,61 0,81 0,16
U NS
61,50 29,53 44.33 20,94 33,37 15,32 25,79 11,63 9,23 5,02 5,02 3,04 2,62 1,63 1,70 1,22 0,89 0,42
NS NS NS NS
4KHz LATENCIA(ms> CONTROL INI. PU 2< OS

8 7 6 5 4
-
GRUPO VII PU 2< OS

4 4 4 4 4 3 1,39 1,47 1,49 1,70 1,95 2.17 0,11 0,01 0,05 0,08 0,14 0,28
AMPLITUD(uV) CONTROL N 2< os[

28 28 28 28 28 26 20 11 39.33 20,10 25,83 11,37 15,17 7,45 7,92 4,36 3,09 1.89 2,09 1,56 1,37 0.95 0,74 0,44
N
4 4 4 4 4 3 2 0
GRUPO VII 2< os

19,01 12,75 7,93 6,82 2,92 2,03 0.85 0,00
28 28 28 28 28 26 20 11
1.07 1,18 1 .27 1,43 1,72 1.88 2.01 2,11
0.10 0, 0.09 021 0,14 0.17 0,17 0,20
2
0
2,27
0,00
0,00
0,00
p 12,55 NS 7,80 5,23 NS 287 NS t43 NS 0,31 - NS 0,20 NS 0,00
KHz= Kilohercios, ms= milisegundos, uV= miorovoltios, , N= nmero de oidos, Xt media, 05= desviacin standard, P= probabilidad (NS no significativa; <0,5; <0,01; <0,001). INT.= intensidad: (39)1,8V, (38) SOOmV, <37) l2SmV, <36) 5OmV, <35) lOmV, (34) SmV, (33) 2,SmV, <32) lmV,
<31)0.SmV, (30)0,25<71V, <29) 0,lmV, <28)10V, (27) 4V, (26)1V, (25) 490mV, (24> 100mV, <23) 5OmV, (22) 2SmV,
<21) l2mV, (20) 6mV, (19) 3mV, (18> lmV, <17)1V, (16) 2SOmV, (15) lOOtnV, (14) AOmV, (13) SmV, (12> 2.SmV, (11)1 mV, (10) 0,5mV, (9) 0.2SmV, (8) Z2SmV, (7) 5OmV, (6) 2OmV, (5) 5mV, <4>1 mV, (3) 0,SmV, (2) 0.2brnV, (1)0.1 mv.
139
16 1=11v
<A
12 K iv
1, y
-+
y)
4
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1->
e 1~~ y -y
-y..
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jO ci
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1->
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2225242<52(52???
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8 KHz
2 y
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4 Kl--hz
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f:unl a los ainnvais SraLados los dios 2, 13 y 4 FN von OMS
N:zr4)
140
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y,
4,
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-,
It
5)
tr.iji.~rr.v7
1~~ 18 19 2021 222324 1 cite nsj OciO

25262728
293031
321334 3536373839 [citer si O ci O
8 KHz
70 (50 15) SC) 40 13?)
7 (E
-.
ILIz
o r~ ti-)
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-
20 10
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1
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C~ 11
[2
ci t It rt
13 14 15 16 1?
o O cid
rrn~r~r 3 4 -5 6
[ci t n0 OciO
Figu re 23: Am p [It ud es obten idas en los animales cori troles

frente a los api malos tratados los das 2, 3 y 4 FN en OMS
,
y
N
-
--
28)
NzzI>
141
TABLA 8: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo VII
FRECUENCIA 16KHz 12KHz 8 KHz 4 KHz N CONTROL X
29,50
os
0,58
0,50
GRUPO VII X OS
28 28
26
18,39
9,64
0,78
0,96
4 4 4
4
30,25 18,50 10,25

2,75
1,28
1,00 1,50 0,96
28
1,96
P NS NS NS NS
KHz= Kilohercios, N= nmero de oidos, X= media, DS= desviacin standard P probabilidad (NS= no significativa; c 0,5; < 0,01; c 0,001).
*
tui
-1
ED
-Y
ci
C 15 KHZ
12 KtuK
5 KHZ
4 KHZ
trecuer-cas
F g ira
04
Umbrales (X-4-DS> de los grupos control
28) y grupo VII
(9,
Nxz 4)
143 B.8. Grupo VIII En este grupo se utilizaron 6 animales de 2mg hernlbras de OMS que por
recibieron
una
inyeccin
intraperitoneal
gramo de peso en un volumen de administracin de 0,Olml de agua destilada durante 6 das consecutivos, del 2 al 9 FN. Tres de los animales murieron durante el tratamiento: en los das 1, 5
y 6; en las ratas que murieron en los das 5 y 6 se registr una disminucin del peso corporal con respecto al da previo a la muerte. corporales Slo en una de ellas durante se pudo observar rotaciones la hora posterior a la
atpicas
administracin del neurotxico. Los animales que sobrevivieron al tratamiento fueron registrados electrotisiolgicamente a los 20, 24 y 25 das de vida. Las latencias fueron mayores que las registradas en los
animales controles, (p<O,OOl> excepto en
y con muy alta significacin estadstica las intensidades prximas al umbral de
audicin a todas las frecuencias, menos a 12 KHz, y en la mayor

intensidad de 12 Khz. Las desviaciones de la media fueron
semejantes los
incluso menores a control. y 12 al KHz Hay el que
las desviaciones obtenidas hacer de a notar la que en
en
animales 16
altas un
frecuencias brusco
aumento de
latencia sufre
incremento
pasar
altas
medias
intensidades
(tabla IX y figura 25) Las amplitudes fueron menores que las amplitudes control,
presentaron, en general, una desviacin muy por debajo del 50% y fueron estadsticamente significativas (p<0,0l y p<O,00l>
excepto en los valores prximos al umbral. Hay que destacar que en la frecuencia de 16 KHz se obtienen valores muy semejantes en las dos intensidades mayores (tabla IX y figura 26)
144 8n cuanto a los umbrales, se produce un aumento en todas significativo para 16
las frecuencias que es estadsticamente Khz (p<O,OOl) y 12 KHz (p<O,l> Los cortes procedentes
(tabla 9 y figura 2t. de las ccleas las de este del grupo ganglio
-
mostraron una clara
disminucin de
neuronas
espiral coclear sobre todo en las espiras basales (Flancha 8>
145
TABLA IX: Latencias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo VIII 16KHz
LATENCIA<ms> CONTROL [ GRUPO VIII INi PU x OS N X OS 39 - 28 6 0,97 0,15 0.83 0.05
38
-
AMPLITUD<uV) CONTROL P
PU 28 26 28 28 28 28 28 28 28 27 15 X OS 60,85 29,30 55,59 27,28 42,78 19,08 31,48 14,67 12,50 6,73 8,81 4,67 5,91 3,14 3,96 2,19 2,71 1,34 1,64 1,06 1,21 0,63 N fi 6
GRUPO VIII x OS
12,73 5,42 13,00 6,37 -
37
38
35 34
33 32
28 28 28 28
0.95 1,02 1.08 1,18
0,09 0,08 0,08 0,10
28 28
26 28 27 15
1,21 1,25
1,33 143 1,56 1,63
0,10 0,10
0,12 0,13 0.20 0,25
6 6 6 6 4
1,17 1,28 1,38 1,52 1,51
0,09 0,07 0,09 0,11 0,04
3
2 2 2 0
1,55
1,56 1,74 1,74 0,00
0,02
0,06 0,20 0,20 0,00
6 6 6 4 3
2 2
o
8,89 6,94 3.23

2.02 2,04 1,26 0,94 1,10 0,00
4,54 3,26 1.73

1,29 0,61 0,51 0,47 0,56 0.00
NS
31
30
NS
NS
NS
29
12KHz
LKtNCIA(ms) CONTROL INT. PU 2< OS
28
AMPLITUD(uV) GRUIO VIII

PU 6 X 0,82 OS 0,11 U N 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 17 CONTROL 2< OS 86,51 55,06 78,71 43,80 63,69 33,60 51,81 26,06 32,98 14,70 26.98 13,38 22,75 11,70 15,07 8,18 8,94 6,53 3,77 3,92 1.29 1,10
-
27
26 25
24
23 22
21
20
28 28 28 28 28 28 28 28 26
0,79 0,80 0,91 0.94 1,01 1,07 1,13 1,18 1,26
0,05 0,05 0,08 0,09 0,07 0,08 0,09 0,08 0,09
NS
6
6 6 6
1,01
1,17 1,18 1,26
0,18
0,04 0,06 0,07
6
6 6 6 4 1
1,33
1,40 1,50 1,58 1,83 1,64
0,08
0,06 0,11 0,17 0,33
19 18
28
17
1,32
1,38
0,10
0,13
PU 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 1
GRUPO VIII 2< 05 31,3212,28 22,18 6,18 13,08 3,84 11,67 3,28 8,82 2,67 6,78 2,39 5,10 1,43 3,54 1,15 1,99 1,34 1,16 0.64 0,84 0,00
NS
8KHz
LATENCIA<rns> CONTROL INT. PU x OS 17 28 0,91 0,08 16 28 1,01 0,10 15 28 1,07 0,10 14 28 1,13 0,09 13 28 1,33 0,12 12 28 1,44 0.10 Ii 28 1,57 0,12 10 23 1,67 0,12
9 15 1,76 0,15
GRUPO VIII PU 2< 05

6 6 6 1,14 1,22 1,27 1.34 1,57 1,64 1,71 1,77 1,94 0,11 0,07 0,07 0,09 0,10 0,09 0.09 0.02 0.08
AMPLITUO<uV> CONTROL U
PU 28 28 28 26 28 28 28 23 15 2< OS 61,50 29,53 44,33 20,94 33,37 15,32 25.79 11,03 9,23 5,02 5,02 3,04 2,62 1,63 1,70 1.22 0,89 0,42 N 6 6 6 6 6 6
GRUPO VIII
2< 12,97 9,37 7,67 6,86 2,66 1,74 OS 3,23 1,92 1,44 2,41 0,90 0,80 P
e
6
e
6 3
NS
NS
6 3 2
1,05 1,09 0,75
0,34 0,46 0,41
NS NS
4KHz
LATENCIA<ms) CONTROL iNi, 8. 7 6 5
.4 PU Y DS
GRUPO VIII Y OS
6 1,33 0,14
AMPLITUD(uV) CONTROL P
PU Y 25,83 Os 11,37 >4
GRUPO VIII
2< 05
3 2
28 28 28 28 28 26 20 11
1,07 1,18 1,27

1,43
0,10 0,12 0,09

0.11
28
28
39,33 20,10 15,17 7.92 3,09 2,09 1,37 0,74 7,45 4,36 1,89 1,55 0,95 044
1,72 1,88 2,01 11
0,14 0.17 0,17 0,20
6 6 6 6
6 3
1,33 1,44 1,60 1,8.4

1,97
0,13 0,10 0.12 0,14

0,15
2,i
0,00
0,11 0,00
NS NS NS
28 28 28 26 20 11
6 6 6 6 6 6 3 0
12,28 3,84 7,40 2,13 4,57 1,67 2,89 0,21 1,27 0,33 0,88 0,31 1,39 0,71 0,00 0,00
NS NS
KHz Kilohercios, m5 milisegundos, ijW microvoltios, , N= nmero de cidos, X= media, 05= desviacin standard, P= probabilidad (N5 no Signditattvaj <0,5; <0,01; <0,001), INT.= intensidad: (39)1,8V, (38) SOOmV, (37)1 25mV, (36) SOmV, (35)1 OmV, (34) SmV, (33) 25mV, (32) 1 mv, (31) 0SmV, (30> 0.25mV, (29) 0.lmV, (26)10V, <27) 4V, (26) 1V, (25> 490r71V, (24) IOOmV, <23) SOmV, <22) 25mV, (21) l2mV, (20)6mV, (19)3mV, (18) lmV, (I7~ lv, (16)2SOmV, (15) lOOmV, (14>4OmV, (13>SmV. (12)2.SmV, (11) lmV, (10)0,5mV, (9)02SmV, (8)fl5mV. (7)S0mV, <6)2OmV. (5)SmV. <4) lmV, <3)0.SmV, <2)0,25n~V, <1)0,lmV.
146
lO [KHz
1 9 1 .8
-
1? KHz
2.0
4.
(fl
1.6 1.5 4
U? ~
U 12
1 1
.0
(>19.)
5).?, (.4. 7
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1~~ 4 <5
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32193 34
55 36 37 38 39
18 (921)21222724257<5272%
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2 Vi
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cid
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l,leureias Obt.(-Hl <las; cr LOS itIIiIl E-lOS Ccli Lr-olcs Ircn.c a los arjinales Cralados los das 12 al 9 FN cori GMS
PAJ
ta
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(
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,
.
19263> N< (3)
147
.1. 6 K. y
70 60 51) 40
.13
-
(t 100 90 80 70 60
> 2
1\11L13
4.
50 20
~
50 40
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10
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lo
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XX
~Vi 3TTT7~7~
7 1T
T-fl
20 5(3 31 192 .19-3 194 35 36 37 35? 39

1 rE
tcrsilci
1% 192021 222324 25262728

[r ierisOo O
8 VI-iz
(ji)
~ KHz
5-O 40
5 (3 -10
g
-y
-190 20 113~
-y.
190 PC)
7/ -13-
[r
-y
y-
r
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y -
y,
-Y
1)
r- ~r
<5
~-r
(1)
1(i) 41
12 i~19 4-1 15 16 1/
Ir cErsiO cid
(3
13
AmpJ (Lujes? obtenidas cr los :niiiies coriroles (torito a los? aiiiinalos trata<ios Iv>S das 2-al O 1N cori OMS
gura
261
(
31~
,
-
N28)
148
TABLA 9: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo VIII
FRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz CONTROL X OS 28 29,50 0,58 28 16,39 0,50 26 9,64 0,78 28 1,96 0,96 N N 6 6 6 6 GRUPO VIII X OS 32,83 2, 19,17 0,75 10,17 0,96 0,55 2,50 P
NS NS
KHz Kilohercios, N= nmero de oidos, X media, DS~ desviacin standard P= probabilidad (NS= no significativa; <0,5; < 0,01; *** < 0,001).
*
-4
1
-1 r>rn
,0,
Y ~-
e s :;eciu ci s
fi
gui a 27 Umbres (15+1)8) (i e- icis 528) y grupo VIII 7W

\
Q1-tlpOS
(tLEiltlO1
6)
150
B.9.
En
Grupo IX
este
grupo
se
utilizaron
animales de
hembras, de OMS
que por
recibieron
una
inyeccin
intraperitoneal
2mg
gramo de peso en un volumen de administracin de 0,Olml de agua destilada observaron durante 2 das consecutivos, en la hora el 6 y
2
FN.
No a
se la
convulsiones
posterior
administracin del neurotxico. Los animales fueron registrados electrofisiolgicamente a los 21 y 72 das de vida. Los valores de latencia no se diferenciaron de los valores control en ninguna de las frecuencias estudiadas, adems
presentaron una desviacin standard de la media baja (tabla X y figura 28) Los valores de amplitud resultaron ms bajos a los
obtenidos en los animales controles, no obstante resultaron ser estadsticamente no significativos. Tenemos que sealar que los datos de desviacin standard de la media fueron menores del 50% para 16 KHz, pero superaron este porcentaje en las frecuencias de 12, 8 y 4 KHz (tabla X y figura 29)
-
Los umbrales de audicin se incrementaron, sobre todo a la frecuencia

de 16 KHz,
pero
no
fueron
estadsticamente
significativos (tabla 10 y figura 30) El estudio morfolgico diferencias de las ccleas de a este las grupo no del
present
grandes
con respecto
ccleas
grupo control, excepto en las espiras basales (Plancha 9)
151
TABLA X: Latencias y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo IX 16KHz
LATENCIA<ms) CONTROL INT. N 2< OS 39 28 0,83 0,05 38 28 0.95 0,09 37 28 1,02 0,08 36 28 1,08 0,08 35 28 1,18 0,10 34 28 1,21 010 33 28 1,25 0.10 32 28 1,33 0,12 31 28 1,43 0.13 30 27 1.56 0,20 29 15 1,63 0,25 GRUPO IX PU 2< DS 4 0,81 0,06
4 4 0,93 1,00 0,04 0,04
AMPLITUD<uV) CONTROL U
NS NS NS N X OS
GRUPO IX
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2< DS 38.43 7,76 33,88 11,07 26,43 9,92 P NS NS NS
4
4 4 4 4 4 4
1,07
1,16
0,05
0,06
NS
NS
28 28 28 28 28
28 28
60,85 29,30 55,59 27,28 42,78 19,06 31,48 14,67 12,50 6,73
8,81 5,91 4,67 3,14
20,13 8,51
8,25 5,41 3,26 3,09 1.71 4,21 2,80 1,54 2,49 0,71
NS NS
NS NS NS
117
1,20 1,29 1,36 146
0,05
0,07 0,10 0.12 0,09
NS NS NS NS NS
0,00
0,00
28 28 27 15
3,96 2,71 1,64 1,21
2,19 1,34 1,06 0,63
NS
NS
4 0
1,20 0,00
0,30 0.00
12KHz
LATENCIA<ms) CONTROL PU 2< OS 28 0,79 ,&s
-
GRUPO IX PU 2< os
4
AMPLITUD(uV) CONTROL U
S
GRUPO IX
PU 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 2< 68,53 58,90 41,53 33,78 23,13 18,48 14,65 10,16 7,02 2,39 1,11 OS 40,67 37,47 26,01 20,5.3 14,71 10,85 9,62 8,05 8,89 2,84 1,03 U NS NS NS NS
28 27 26 25
24 23
28
0,80
0,05
22
21 20. 19
26 28 28 28 28 28
28
0,91 0.94 1.01 1,07 1.13 1,18

1,26
0,08 0,09 0,07 0,08 0.09 0.08

0,09
28
17
1,32
1,38
0.10
0,13
18
4 4 4 4 4 4 4 4 4 2
0,76 0,79 0,86 0,91 1,02 1,07 1,11 1.18 1,26 1,35 1,39
0,02 0,05 0,06 0,06 0,06 0,05 0,07 0,08 0,13 0,12 0,08
NS NS NS NS NS NS
N 28 28 28 28 28 28
X 86,51 78,71 63,69 61,61 32,98 26,98
OS 55,06 43,60 33,60 26,06 14,70 13,38
NS
NS NS NS NS
NS NS NS
NS
28 28 28
28 17
22,75 15,07 8,94

3,77 1,29
11,70 8.18 6,53

3,92 1,10
NS
8KHz LATENCIA<ms) CONTROL INT.

17 PU 28 28 2< 0,91 1,01 OS 008 0,10 PU 4 4 4 4 4 4 4 2 1
GRUPO IX 2< OS
0,89 1,02 1,07 1.12 1,34 1,44 1,55 1,86 1,80 0,04 0,05 0,05 0,06 0,06 0,08 0,08 0,08 0,00
AMPUTUO<uV> CONTROL U
NS NS NS NS NS NS NS NS PU 2< OS.
GRUUOIX
N 4 4 4 4 4 4 4 2 1 2< 34.03 25,96 19.73 14,25 5,55 3,30 1,72 1,53 1,25 OS 24,34 18,91 14,54: 10,94 5,04 2,93 1,34 0,93 0,00 P NS NS NS NS NS NS NS NS
16
15 14 13 12 11 10 9
28
28 28
1,07
1,13 1,33
0.10
0.09 0,12
28 28 28
28 28 28 28 23 15
61,50 29,53 44,33 20,94 33,37 15,32[

25,79 9,23 5,02 2,62 1,70 0.89 11.63[ 5.02 3.04 1,83 1,22 0,42
28
28 23 15
1,44
1,57 1,67 1,78
0,10
0.12 0,12 0,15
4KHz
LATENCIA(ms) CONTROL INT. PU 2< OS
6 7 6 5 4 28 28 28 28 28 26 20 11 1,07 1,18 1,27 1.43 1,72 1,88 2,01 2,11 0,10 0,12 0,09 0,11 0,14 0,17 0.17 0,20
GRUPO IX
PU 4 4 4 4 4 4 3 1 2< 1,00 1,22 1,26 1,47 1,73 1,82 2.06 2.11 OS 0,02 0,02 0,02 0,05 0,09 0,08 0,06 0,00 U NS
AMPUTUD(uV) CONTROL N x OS 28 39,33 20,10

28 28 28 25,83 15.17 7,92 11,37 7,45 4,36
-
PU
4 4 4 4 4 4 3 1
GRUPO IX 2< OS
23,77 14,24 8.19 4,81 2.10 1,56 0,93 0,74 18.16 12,66 6.91 4,39 1,74 1,75 0.8-4 0.00
NS
NS NS
NS
NS
NS
NS NS
NS
NS NS NS
28
26 20 II
3,09
2,09 1,37 0,74
1,89
1,55 0,95 0,44
a
2 1.
NS
KHz Kilohercios, ms= milisegundos, uV microvoitios, , N= nmero de cidos, X media, 05= desviacin standard, P= probabilidad (NSe no significativa; * <0,5; <0,01; <0001) INT.= intensidad: (39) 18V, <38) SOOmV, (37) l2SmV, <36) 5OmV, (35) lOmV, <34) SmV, (33) 25m\/, (32) lmV, (31)0SmV, (30) 0.2SmV, (29) 0ImV, (28) ov, (27)4V. (26)1V, (25) 490mV, (24) OOmV, (23) 5OmV, <22) 2SrnV, (21) 12mV, <20) 6mV, (19> 3mV, (18) lmV, <17)1V, (16) 2SOmV, (15) l00mV, (14) 4OmV, (13) SmV, (12) 2.SmV. (11) lmV, (10) 05mV, (9) 0.25mV, <8) 2ZSmV, (7) S0mV, (5) 2OmV, <5) SmV, (4) lmV, (3) O.SmV, (2) 0ZSmV, (1)0.lmV.
152
1 4 Vii!
[13
112 VIliz
1 .-1-
4
Y
tia
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t
y
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Y
15.
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Li IL
1; (5
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(1
VN
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ViS.
153
16 Li
O 60 5<5 4-0
.13
12 KHz
1 00 OO 50 70 (:3(i)
y.
--
ji
.5,
5(j)
$
2.0 1 0 1)
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40 30
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O
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y
1 7 E!
70 i~() -19]
.19 19 19-1 3<5 196 19! 8 59

ci ci [4 (1(4 1
18 19 2.021
[E
24-2<5 2V MOcil)
e-
8 K Idz
<190 u; o
4.)
~i
K<i
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/~
<A
y,
19<.)
7<
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20
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y 4.
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1
y,
(4
1
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1 (1 1
1
c.i c
[<517
~li
N -28~ N 1)
Iiguri frenit,c
29: Aiii 2:1 ty<los obtenidas en

u
lo si
(t4iI11i<=S <EOId.t(5lS
los
.1317
iiyitultu tvat.u<Jos los das 6 y 7 FN ror (Luis
154
TABLA 10: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidas en el grupo CONTROL y el grupo IX
CONTROL FRECUENCIA 16KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz
N 26 28 26 26
X 29,50 18,39 9,64 1,96
OS
0,58 0,50
>4
4 4
4 4
0,76
0,96
X=
GRUPO IX X OS 30,00 0,00 16,50 0,58 10,25 0,96 2,00 0,82
NS NS NS NS
KHz= Kilohercios, N= nmero de oldos, P= probabilidad (NS= no significativa;

*
meda, DS desviacin standard

c0,01;
***
<0,5;
0,001).
-s
-1
-E
y--
~.-
t
2 -27
4?
VhS7
KHZ
Jrnbrales
icis crupos 8) y grupo IX (;j, N~ 4)

(15+ PS) de
cyoitroI
156
B.10. Grupo 1< En este

macho,
grupo
se utilizaron
una
animales,
6 hembras
de
y un
2mg de
que recibieron
inyeccin
intraperitoneal
OMS por gramo de peso en un volumen de administracin de 0,Olml de agua destilada durante 3 das consecutivos, el 6,
2 y 8 PN.
Solamente se observaron convulsiones en el animal macho durante la hora posterior a la administracin del neurotxico. Por otra parte uno de los animales hembra muri
prdida de
al
segundo
Los
da
de
tratamiento,
observndose
peso.
restantes
animales fueron registrados 20, 21, 72 y 23 (dos
electrofisiolgicamente das de vida. Los el
a los
62,
ratas)
registros
obtenidos
del
animal
que
convulsion
durante odos,
tratamiento
resultaron ser muy dispares entre
ambos
ya que en el
odo izquierdo no se pudieron obtener registros y en el odo derecho los datos de latenca y amplitud fueron muy elevados, por Lo que se rechazaron para el estudio estadstico. Los valores medios de las latencias fueron mayores a las
latencias controles, aunque presentaron una desviacin standard mayor a estos. En altas frecuencias (16 y 12 KHz) todos los
valores de latencia resultaron
ser significativamente mayores
(p<O,OO) a los valores control. Para frecuencias medias (8 y 4 KHz> los valores de ms latencia altos a altas intensidades mientras umbral a no los fueron los
significativamente valores a
(p<0,O01>, al
que
intensidades
cercanas con
fueron datos
significativos control
estadisticamente
respecto
(tabla XI y figura 31) fueron ms bajos
Los valores de amplitud para este grupo
con respecto a los datos control y presentaron una desviacin standard mucho menor al 50% obtenido en los animales control. Adems, resultaron ser significativamente menores (p<0,001>
152 para altas y medias intensidades de estimulacin. No obstante, las medias no fueron estadstcamente distintas en intensidades cercanas al umtral, aunque se pudo observar una gradacin segn la frecuencia estimulate. As, para 16 Khz hubo dos valores no significativo (30 y 29); para 12 Khz, (11, 10 y 9)
;
dos valores
(19 y 18); (4, 3,
para 8 KHz, tres valores
y cuatro valores
2 y 1) para 4 KHz (tabla XI y figura 32) Con respecto a los valores de umbral, que hubo un aumento para 16 y 12 KHz, significativo para 16 KHz frecuencias (p<O, 001)
,
los datos mostraron
siendo estadsticamente
mientras que en las otras
los umbrales fueron menores a los valores control
(tabla 11 y figura 33) La observacin microscpica de los cortes pertenecientes a las ccleas de este grupo ganglio espiral coclear, (Plancha lOA, lOE y lOC) indic una prdida de neuronas del
muy acentuada en las espiras basales
1 1-6
TABLA XI: Latencmas y amplitudes del gmpa CONTROL y el grupo X 16KHz
LATENCIA<nu> CONTROL NT.
39 38 37 3$ 35 34 33 32 31 30 29 PU X
26
28
0,83
0,95 1.02
28 26
28
1,08
1,18
28
28
1,21
1,25
26
28 27 15
1,33
143 1,56 1,63
25 0.05 0,09 0,08 0,08 0,10 0,10 0.10 0,12 0,13 0,20
GRUPO 2< N 2< OS

10 0,91
o
10 10 10 9 10 10 10
toe
1,19 1,25 1,39 1,41 1,43 1,47 1,55 1,79 0,00
0,08 0,13 0,12
AMPUTUD<UV> CONTROL PU 2< OS 28 60,85 29,30 28 55,59 27,28 26 42.76 19,08

28 28 31,48 12,50 14,87 6,73
GRUPO 2<
N 2< 19,05 13,86 9,83 4,03 2,98 1,86 17 0,86 0,87 0,00 OS 10,31 5,66 2,49 2,42 1,00 0,50 0,43 0,18 0,37 0,00
10
10 10 10 10 9 10 10 10 4 0
20,80 5,33
0,08
0,14 0,15 0,14 0,20 0,16 0,23 0.00
28
28
8,81
5,91
4,67
3,14 2,19
28
28 27 15
3,96
2.71 1.64 1,21
1,34
4
0
toe
0,63
NS
0,25
12KHz
LATENCIA<ms) CONTROL <NT
28 27 26 N 2<
oS
PU
-
GRUPO 2< 2< OS

0,82 0,87 0,99 1,08 1,16 1,25 0,06 0,07 0,15 0,13 0,09 0,14 0,15 0,12
AMPLITUDjuV> CONTROL 1
GRUPO 2<
N 10 2< 27,69 17,48 OS 5,32~
-
26 28 26
28
0,79 0,80 0,91

094
0,05
0,05
0,08 0,09 0,07 0.08 0,09 0,08 0,09 0,10 0,13
-
10 10
9
25
24 23 22 21 20 19 18
e
10 10 10 10 10 10 6
PU 28 28 28
28
28
28
26
1,01
1,07 t13 1,18
28
28
28
28
1,33
1,34 1,38 1,48 1,70
28
28
28
28
17
1,26 1.32
1,38
0,11
0,11 0,19
28
17
2< DS 86,51 55,06 78,71 43,60 63,69 33,60 $1,81 2~0632,98 14,70 26,98 13.38 22,75 11,70 15,07 8,16 8,94 6,53 3,77 3,92 1,29 1,10
10
9 9 10
24,99 6,15 13,66

12,85.
10
10 10 10 10 8
8,50
6,23 5,30 3,55 1,91 1,03
9,92 6,43~ 4,274,49 3,48 2,28 1,3 0,92 NS
0,89
NS
8KHz
LATENCIA(ms) CONTROL
<NT. N 2<
GRUPO 2<
PU 10 10 10 10 lO 10 10 10 5
-
AMPLITUD(uV) CONTROL
U N 2<
GRUPO 2<
PU 10 10 10 10 2< OS 17,94 4,36 15,40 10,11 10,99 6,04 8,44 4,34 U
it
16 15 14 13 12 11 10 9
28
28 28 28 28 28 28
0,91
1,01 1,07 1,13 1,33 144 1,57
23
15
1,67
1.78
OS 0,08 0,10 te-lO 0,09 0,12 0,10 0,12 0,12 0,15
2< 1,04 1,15 1,24 1.29 1,40 1,56 1,65 1,78 1,91
OS 0,08 0,13 0,11 0,12 0,10 0.10 0,11 0,12 0,12
28 28
28 28 28
81,50 44.33 20.94

33,37 25,79 9,23 15,32 11,63 5,02 3,04 1,63 1.22 0,42
OS 29,53
NS NS
10
10 10 10
5,04
2,50 1,83 1,06 0,87
3,80
1,10 0,61 0,59 0,43 NS
28 28
23
5,02 2,62
1,70
NS
NS
NS
15
0,89
4KHz
LATENCIA<ms) CONTROL INT. GRUPO 2< N 2< 05 AMPLITUDfuU CONTROL
U PU 28 28 28 28 28 26 20 11 2< 39.33 25,83 15,17 7,92 3,09 2,09 1,37 0,74 DS
GRUPO 2<
PU 10 10 10 10 10 10 6 5 2< 11.76 9,54 6,19 3.66 2,11 1,31 1,36 0,81 OS 0.57 r~ -x 1,83 1,22 086 0,60 0,82 0,26 1
e
7 6 5 4 3
PU 26
2< 1,07
28 28
28
1,18 1,27
143
28
26
1.72
1,68
20
11
2,01
2,11
OS 0.10 0,12 0,09 0,11 0,14 0,17 0,17 0,20
10
10 lO 10 10 10 8 5
1,17 1,32 1,38 1,57 177 1,92 2,07 2,22
0,10
20,10
11,37 7,45 4,36 1.89 1,55 0,95 0,44
0,12
0,11 0,10 0,0-4 0,12 0,14 0,07
NS NS NS NS
NS NS NS NS
KHZZ Kilohercies, ms~ miiise9undos, uy microvolttos, , N= nmero de oidos, X= medra, DS~ desviacin standard, probabilidad <NS no si~niflcativa; <0,5 <0,01; <0,001). INI. intensIdad: (39)1,8V, (38) 500niV, (37) 125mV, (36) 5OmV, (35) lOmV, (34) Srn\/, (33) 25mV, <32) lmV, (31) 0,SmV, <30) 02SrnV, (29> 0,mV, (28)10V, (27) 4V, (26)1V, (25) 4SOmV, (24) lOOmV, (23) SOmV, (22) 2SmV, <21) I2mV, (20) fim\J, (19) 3mV, (18) miv, (17)1V, (16) 250mV, (15> IOOmV, (14) 4OmV, (13> 5mV, (12) 2SmV, (11) mV, (10) 0SmV, (9) 0,25mV, (8) flSmV, (7) 50-mV, (6) 20-mV, (6) SmV, (4)1 mV, (3~ 0.SmV, (2) 0,2Smv, <1> 0,lmV,
159
11-4 KHz
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1-61
TABLA 11: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo X
FRECUENCIA 16 KHz 12KHZ 8 KHz 4 KHz
CONTROL X DS 28 29,50 0,56 26 18,39 0,50 28 9,64 0,78 0,96 28 1,96 N
N 10 10 10
GRUPO X X OS 30,60 0~5
P NS NS NS
18,20
9,50 1,70
0.42 0,53 0,82
KHz= Kilohercios, Nz nmero de odos, X= media, DS desviacin standard P= probabilidad (NS= no significativa; cUS; c 0,01; c 0,001).
*
-n
-1
E:
~1
.~21~
1 2
KHZ
y.?-
-j
] 4iV
ecccs
Fi gura 32: Li mb vales (15-- IS 1 dc los grupos. control ( N= 28) y grupo 15 (7< N~ 10)
-
163
B.11.
Grupo XI
En este grupo se utiliz un animal hembra que recibi una inyeccin intraperitoneal de 2mg de GMS por gramo de peso en un volumen de administracin de 0,Olml de agua destilada durante tres das consecutivos, en la hora 11, 12 y 13 a PN. la No se observaron del
convulsiones
posterior
administracin
neurotxico. El animal se registr a los 32 das de vida y la estimulacin fue con una gama menor de intensidades. Los valores medios de la latencia a fueron los ligeramente en el
inferiores, grupo
aunque no Las
significativos,
obtenidos fueron muy
control.
desviaciones
standard
bajas
(tabla XII y figura 34) Los valores de amplitud fueron en general menores, no significativamente distintos, aunque
a los valores control. Slo un (p<O,5),
valor result ser significativamente menor al control la intensidad 31 en 16 KHz (tabla XII y figura 35>
Con respecto al umbral, se pudo observar un aumento que fue significativo a la frecuencia de 16 KHz (p<O,5), aunque no para las dems frecuencias En el estudio (tabla 12 y figura 36) de estas ccleas se observ
morfolgico
prdida neuronal en el gnglio espiral coclear (Plancha 11>
164
TABLA Xii: Latencas y amplitudes del grupo CONTROL y el grupo XI 16KHz
LATENCIA4nUP CONTROL lNrj N 2< OS 39 -~ 0,83 0,06 3M 28 0,96 0,09 37 28 1,02 0,08 36 28 1,08 0,08 1,18 0,10 35~ 28 34 28 1,21 0,10 33 28 1,25 0,10 32 28 t33 0,12 31 28 1143 0,13 30 27 1,56 0,20 15 1,63 0,25 29 GRUPO Xl PU X OS 2 0,78 0,00 AMPUTUD(uV> CONTROL PU 2< OS28 80,65 29,30 28 55,59 27,26 28 42,78 19,08 28 31,48 14,67 28 12,50 6,73 28 8,81 4,67 28 5,91 3,14 28 3,96 2,19 28 2,71 1,34 27 1,64 1,06 15 1,21 0,63 GRUPO XI 2< OS 2 43,45 9,26
N
NS
NS
NS
1,02
0,00
NS
1480 4,95
2 2
1,13 1,23 t33 0,00
0,00 0,03
0,00 0,00
1,19 0.03
NS NS
NS
2
2 2 1
0
1,93
1,58
0,88
0,86
0,31 0,01
NS
NS
NS
2
1 0
0,50
0,00
0,00
0.00
12KHz
LATENCIAL,!lu) CONTROL INT. PU 2< OS 28 28 0,79 0,05 27 28 0,80 0,05 26 28 0,91 0,06 25 28 0,94 0,09 24 28 1,01 0,07 23 28 1,07 0,08 22 28 1,13 0.09 21 28 1,18 0,08 20 28 1,26 0,09 19 28 1,32 0,10 18 17 1,38 0,13 GRUPO XI PU 2< OS 2 0,72 0,03 E 2 0,74 0,00 AMPLtTU PM) CONTROL PU 2< 25 28 88,51 55,08 28 78,71 43,60 28 6~9 33,60 28 61,81 26,06 28 32,98 14,70 28 26,98 13,36 28 22,75 11,70 28 15,07 8,18 28 8,94 6,53 28 3,77 3,92
17 1,29 1,10
NS NS
PU 2 2
GRUPO Xl 2< OS P 53,7 17,18, NS 46,65 8,66 - NS
0,98
0,00
NS
14,91
7,06
NS
2 2 2
2
1,13 1,21 1,27

1,39
0,00 0,06 0,03 0,03
NS NS NS NS
2 2 2 2
7,59 4,87 2,73 0,54
3,83 2,03 0,52

0,29
NS NS NS NS
8KHz
LATENCIA(nlS)
INT. 17 16 15 14 13 12 11 lo 9
CONTROL 2< 05 28
28 0,91 1,01
GRUPO XI
PU 2<
~
2 0,10 0,10 0.09 0,12 0,10 0,12 0,12 0,15
0,82
0,00
NS
28 28
28
1,07 1,13
1,33 1144 1,57
1,08
0,02
NS
-
28
28
23
15
t67
1,78
2 2 2
1,37 1,48 1,80 1,72
0,00 0,00 0,11 0,00
NS NS NS
AMPUTIJO(IIV> CONTROL GRUPO XI PU 2< OS PU 2< 05 28 81,50 29,53 2 33,40 4,63 28 44,33 20,94 28 33,37 15,32: 28 25,79 11,63 2 10,95 5,30 28 9,23 5,02 28 5,02 3.04 2 3,22 2,11 28 2,62 1,63 2 2,29 1,06 23 1,70 1,22 2 1,12 1,15 15 0,89 0,42 1 0,89 0,00
P NS
NS NS NS NS
4KHz
LATENCIA<mS> CONTROL NT. 8
7 PU X 3$
28 28
28
1.07 1,18
1,27
6 5
4
28 28
26
1,43 1,72
t88
0.10 0,12 0,09 0,11

0,14
GRUPO Xl PU 2< 05 2 0.96 0.03 2 2

2
1
NS NS NS NS NS
1,21 1,49
1,72
3 2
20
11
2,01
2,11
0,17 0,17 0.20
2 1 1
1,86 199 2,07
0,00 0,05 0,06 0,19 0.00 0,00
AMPLITUOIV) CONTROL PU X OS 28 3~33 20,10 28 25,83 11,37 28 15,17 7,45 28 7,92 4,36 28 3,09 1,89 26 2,09 1,55 20 1,37 0,95 11 0,74 0,44
PU 2 2 2 2 2
1 1
GRUPO Xl 2< 05 27.90 11,68 7,36 3,34 1,67 1,39

0,60 0,74
NS
NS NS NS NS
0.91 2,39 0,98

0,75
0.00 0,00
Ki4r~ Kilohercios, ms= mWsegundos, uV microvoltios, , N nmero de o~dos, X media, DS- desvlaci6n standard, -probabilidad (NS- no sgnificattn; * <0,5; ** <0,01; <0,001). INT.= intensidad: <39)1,8V, <38) SOOmV, <37) i2SmV, <36) SOmV, <35) OmV, <34) SnN, <~~) 2.5mV, <32) lmV, <31) OSeN, (30) 025mV, <29)0.1 mv. (28)10V, (27) 4V, (26)1V. (25) 4SOmV, <24) lOOmV, (23) 5OniV, (22) 25mV, <21) l2mV, (20) 6mV, <19) 3cnV, (18) lmV, <17)1V, <16) 2SOmV, <15) l00mV, <14> 4OtnV, (13)SmV, <12) 2.SrviV, <11) lmV, <lO) 0,5mV. <9) 0.2SmV, <6> 225mV, (7) SOmV, (6) 2OmV, <5)SmV, (4) lmV, (3> 0SmV. <2) 0,25mV, (1)0.lmV,
165
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TABLA 12: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en el grupo CONTROL y el grupo Xl
CONTROL FRECUENCIA IB KHz 12 KHz 8 KHz 4KHz GRUPO Xl
N
28
DS
N
2
X
30,50
OS
0,71 0,00 0,71 1,41
5
NS NS NS
29,50
18,39
0,58
0,50
26
2
2 2
18,00
9.50 2,00
28
9,64
28
1,96
0,78 0,96
KHZ Kilohercios, N= nmero de odos, X= media, DS= desviacin standard P probabilidad (NS no significativa; c 0,5; c0,01; <0,001).
*
,,tt J
os
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y
0
10
4
1~
1919 16 KHZ 12 KHZ 13 KHz
i7
4 KHZ
Trecuenco~
Figura 06 iii-nbrwes (15-rOS) de los grupos control N 28) y grupo XI (~fl N>~ 2)
169
DISCUSION
120 A. EFECTOS DE LA ADMINISTRACION DE (~dS EN ANIMALES ADULTOS
AA. Sobre la tcnica utilizada La administracin de glutamato monosdico <GMS) es
tcnicamente complicada, concentraciones neurotxico, de esta
ya que es necesario el uso de grandes sustancia para conseguir un efecto
debido a la gran efectividad de los mecanismos de
proteccin ante el exceso de GIJU que existen en el odo interno como en otras partes del Sistema Nervioso. As, de perfusin perilinftica, cantidades que para el GLU la ms empleada, es de BrnM <Fuel con la tcnica
se han utilizado y cols., 1994)
frente a 104 de AMPA (Fuel y cok.,
1991b y 1994)
o 1bnM de
AK (Juiz y cols., 1989; Pujol y cois., 1985). Excepto el estudio morfolgico de Juiz y cois. <1969) todos se los
los dems autores que usan la administracin perilinftica, refieren a resultados de neurotoxicidad aguda, ya que
registros electrofisiolgicos se llevan a cabo inmediatamente despus de efectuar la instilacin En estos de perilinfa artificial se observ AMPA, NMDA) o
conteniendo el neurotxico.
experimentos (AR,
que si se efecta un lavado del neurotxico con perilinfa artificial
se produce una recuperacin total
parcial del potencial de accin compuesto del nervio VIII;
sin
embargo para elevadas concentraciones de AI< o AldEA la abolicin del PAZ es total y no se produce recuperacin 1994) Atendiendo a esta recuperacin se (Fuel y cok., que el
hipotetiz
decremento en la amplitud del PAC era causa directa del disparo asincrnico de presencia de las fibras del VIII que par craneal el debido a efecto la del
sustancias
imitaban
neurotransmisor endgeno de dendritas de las neuronas
la sinapsis entre de tipo 1 del
las COIs y las ganglio espiral
121 coclear. neuronales actividad Siendo nuestro objetivo nos el anlisis por horas el de lesiones de de la la
permanentes, fisiolgica
decidimos 24
estudio
pasadas
despus
administracin del frmaco. Otra de las objeciones que 1988) presenta la instlacin
perilirftica en el haz
(Juiz y cols., espiral interno
es la presencia de lesiones por mecanismos de
producidas
descompresin de la ventana redonda debidas a la perforacin de la lmina de los contornos en la tcnica quirrgica utilizada. No se puede descartar, sin embargo, que estas lesiones se que el
produzcan a travs de un mecanismo excitotxico indirecto implque la desequilibrio producido por liberacin del neurotransmisor osmtico la en la de perilinfa perilinfa endgeno. y la As,
endolinfa, podra
perfusin
artificial,
provocar la liberacin de CLII endgeno,
de la misma manera que provoca un 1985), que
la perfusin de perilinfa con alto contenido en aumento de CLII perilnftico <Jenison y cols.,
podra ser el responsable de las lesiones encontradas. Aunque estas lesiones por manipulacin son transitorias, demostrado su ausencia en estudios a largo plazo 1988 y 1989), nosotros nos decidimos por la ya que se ha <Juiz y cols., administracin
intraperitoneal donde estos problemas no estn presentes. Cuando la administracin la se realiza debe por va
intraperitoneal, niveles en
concentracin de CLII que permitan la
alcanzar unos de cantidad
sangre
llegada
suficiente al sistema nervioso que desborden los mecanismos de control parte de la barrera hematoencetlica y de de neuronas fenmenos y de gla, permitiendo, Se por ha aclaramiento por tanto, que se en
originen
neurotoxicidad.
comprobado,
ratones, que es necesaria una concentracin de l5OmM de CLII en
122 plasma, frente a la concentracin normal de ll2rnM para alcanzar fenmenos de excitotoxicdad (Meldrun, 1993)
.
En este sentido,
se necesitan de 3 a 9 gramos de GMS por kilo de peso para poder lesionar el Hartle, rea postrema en y 5 gramos ratas kilo de de 12 semanas peso para (Phelx y
1990)
por
producir
fenmenos convulsivos en ratas de 60 das <BeasZarate y cols., 1989) de 5

.
Por otra parte y como comparacin, a 10 mg de AK por kilo de
son necesarias dosis peso para producir
excitotoxicidad por via intraperitoneal
(Gil-Loyzaga y cols.,
1993b; Hernndez-Martnez, 1993; Holmes y Thompson, 1988) En nuestros estudios preliminares pudimos observar por una parte, que con dosis iguales o superiores a 5 gramos por kilo
la mortalidad era muy elevada 24 horas despus del tratamiento y por otra parte que con dosis de 4 gramos de GMS por kilo de peso disminua la mortalidad pero los resultados obtenidos controles. eran muy cercanos a los obtenidos fisiolgicos en animales
Debido a estas
observaciones nos decidimos por un
protocolo de trabajo que consista en cuatro administraciones repetitivas de 4 gramos de OMS por kilo de peso durante cuatro das consecutivos y efectuar el anlisis tanto fisiolgico como morfolgico el quinto da despus de iniciado el tratamiento.
A.2. Sobre los resultados obtenidos Los resultados fisiolgicos obtenidos en los animales as
tratados se pueden resumir en: mantenimiento de la latenca y disminucin de la amplitud del potencial de accin compuesto adems, un ligero aumento del umbral de altas frecuencias (tablas II y 2;
del nervio coclear, y, audicin, sobre
todo para
figuras 4, 5 y 6)
173 Se postula que la latencia de la onda Nl del potencial de accin compuesto podra representar ms sensibles al estimulo acstico, de el disparo de es decir las fibras que
aquellas
presentan conducen
una mayor
frecuencia el
descarga del
espontnea y que Por otra
informacin sobre
inicio
estmulo.
parte la amplitud del potencial de accin compuesto del nervio coclear, que representara la descarga sincrnica de las fibras de alta y baja frecuencia de descarga, aportara informacin
sobre la intensidad del estimulo. Por ltimo, el otro parmetro que define cualquier sonido, es decir, la frecuencia, vendra
dada por la disposicin tonotpica de las fibras. Teniendo en cuenta estos que la latencia podra de de la onda postulados previos, Nl se como de mantenga que manera la en el hecho Los de
lmites
normales
interpretarse OMS no afecta
administracin al
reiterativa
significativa
subgrupo de fibras de alta frecuencia de descarga espontnea. Sin embargo, la desviacin estandard de los datos obtenidos de latencia en el grupo 1 es muy superior a los valores control en conjunto, sobre todo en las frecuencias agudas de 16 y 12 KHz. Esta observacin unida a que los valores medios de estas dos
altas frecuencias resultaron ser mayores a los controles aunque no significativos, latencia de nos indica una tendencia al aumento de la de en (ver
la onda Nl obtenida en los animales tratados; significativos de 12 KHz
hecho aparecen dos valores estadsticamente las intensidades 1,8V de 16 KHz y 4V
intensidades 39 y 22 en tabla II y figura 4) Con respecto al accin compuesto, estudio de la amplitud del potencial de
que representara la intensidad del estmulo,
se pudo observar una clara disminucin en los animales tratados con respecto a los animales control. Al comparar las
124 desviaciones estandard de la media pudimos observar que se
mantenan en un rango del 50%, los animales control. El
al igual que las obtenidas en en la amplitud fue
descenso
estadisticamente significativo para altas y medias intensidades de estimulacin en todas las frecuencias, no obstante, para
intensidades
cercanas al umbral de audicin se pudo observar
que la significacin estadstica disminua siguiendo una cierta gradacin respecto a las frecuencias. As, para 16 KHz hubo dos valores no significativos, para 12 KHz tres valores, 5 valores
para 8 KHz y 4 intensidades no significativas para 4 KHz (tabla II y figura 5>

.
Este
conjunto
de
datos
nos
indican
que
el
tratamiento con OMS indujo lesiones en las fibras del nervio coclear que fueron ms graves en las espiras basales, donde se localizaran las frecuencias de 16 y 12 KHz, que en las espiras medias, lugar en el que se procesa la informacin para las
frecuencias de 8 y 4 KHz. En la tabla 2 y figura 6 aparecen los valores medios de los umbrales para las cuatro frecuencias estudiadas, se puede
observar un aumento de los umbrales en todas las frecuencias y adems que este aumento es estadisticamente significativo en la frecuencia de 16 KHz. Este dato corrobora la anterior
observacin de una lesin ms intensa en espiras basales de la cclea. La observacin microscpica de los cortes procedentes de
las ccleas de aquellos animales tratados que presentaron una mayor latencia y menor amplitud, as como un umbral de audicin mayor, mostr un efecto txico a nivel de las fibras aferentes del plexo espiral interno, ms intenso en las espiras basales. En otras ccleas del mismo grupo, pero de los animales en los que el anlisis fisiolgico se diterenci en menor medida a los
125 datos control, se observaron lesiones de grado menor. El resto de las estructuras del rgano de Corti <clulas ciliadas, clulas de
sistemas eferentes y fibras aferentes de tipo II, soporte, cortes etc.)
no presentaron alteraciones con respecto a los El la dao zona txico terminal se de caracteriz las dendritas por de una las
control. de
vacuolizacin
neuronas ganglionares de tipo 1 que proyectan bajo las CCIs. Se pudo observar que estas vacuolizaciones presentaban una
distribucin zonal bajo las CCIs dependiendo de la intensidad del dao neurotxico. As, en aquellas ccleas que mostraron
menor afectacin solamente se pudieron observar vacuolizaciones en la regin modiolar mientras que en las <ms interna) del haz espiral interno, dao, las
ccleas que presentaron mayor
vacuolizaciones internos (rea
se extendieron hacia la regin de externa y colindante con las
los pilares de los
clulas
pilares internos)
A.3. La hiptesis glutainatrgica Tanto comentados resultados diversos lEO) y los datos electrofisiolgicos como los morfolgicos ms arriba coinciden por en lo fundamental que con los
presentados
otros
autores
utilizando QUIS e
antagonistas con otras
del
cido
glutmico de
(AR,
AMPA,
tcnicas
administracin
.
(perfusin abogan en la
perilinftica o por un papel
inyeccin CLII
iontofortica)
Estos
datos
del
como
neurotransmisor
aferente
sinapsis entre las OCIs y las dendritas de las neuronas tipo 1 que presentaran receptores para el CLII. Una activacin masiva y reiterada de continua de la estos fibra receptores aferente provocara un depolarizacin que dara lugar a la entrada
masiva de iones Na+ acompaados por iones C1
y a la creacin
126 de un desequilibrio osmtico, agua y produce nerviosos. Este lo que conleva una entrada de los terminales
la vacuolizacin y ruptura de proceso, segn la hiptesis
excitotxica
vendra continuado por una entrada de iones Ca2 que provocara cambios en el metabolismo celular y concluira neuronal. De esta forma, los resultados obtenidos mediante registro con la muerte
unitario de las fibras del VIII par craneal demuestran que se produce un incremento en la frecuencia de descarga espontnea, seguido por tras la un aumento del perodo perilinftica 1929; Comis de de silencio postdescarga o
.
perfusin (Bombn,
CLII,
alguno Por lo
de
sus
agonistas
y Leng,
1929)
tanto,
este comportamiento unitario
repercutira en el potencial de
accin compuesto del nervio coclear de forma que disminuira su amplitud debido a la desincronzacin del disparo unitario
<Bobbin y Thompson, 1986; Klinke y
1928; Comnis y Leng, 1929; Jenison y cols., 1922)

.
Oertel,
Adems,
tras
la
instilacin
iontofortica de GLU, AR, NMDA o QUI en el rea subsinptica de las CCIs (Ehrenberger y Felis, 1991; Felix y Ehrenberger, 1990)
se obtiene un aumento de la descarga espontnea de las fibras aferentes, que es bloqueado por la instilacin de antagonistas
de los receptores de CLII <AP2 o GDEE) Sin embargo, la presencia de los distintos subtipos de
receptores de SLU en la cclea se ha estudiado principalmente con la administracin a la de los y agonistas el y antagonistas registro
disponibles
perilinfa
subsiguiente
electrofsiolgico del PAC. As, se ha puesto en evidencia la presencia de receptores la accin del AR (Kusakari. y cols., y
no-NMDA que responden a 1984; Jenison y cols.,
1986), del QUI
(Jenison y cols., 1986)
172 del AMPA (Fuel y cols., 1991b)

.
Tambin se ha evidenciado
la
presencia de estos receptores al utilizar antagonistas de los receptores 196%>, 199 lb Los datos sobre la presencia de los receptores NMDA no de GLU y como el knurenato y cols., (Puel 1989, y cols., Puel y 1988 y
CNQX
DNQX
(Litman
cols.,
fueron positivos hasta los estudios de Fuel y cols.
(1991a> que
pusieron de manifiesto la reduccin de la amplitud del PAC a altas intensidades con de estimulacin con AP5. cuando la cclea de que era los es ser
perfundida receptores necesaria
NI-DA o el
un antagonista especfico Estos autores para concluyen que
NMDA, una
despolarizacin
previa
puedan
activados los receptores NMDA presentes en las dendritas de las clulas ganglionares de tipo 1. Con respecto al estudio de la latencia de la onda Nl del PAC siempre se ha observado un aumento de este parmetro,
aunque no siempre significativo,
cuando se perfunda la cclea 1984);
con los agonistas del OLlA como el AJ= (Kusakari y cols., AMPA Puel y cols., 19Mb) Los datos y NMDA (Fuel y cols., 1991a) obtenidos tras la
morfolgicos
perfusin
perilnftica de AK, AMEA, QUI, supervivencia (5 minutos a
IBO y CLII y un corto perodo de 24 horas ) evidencian una
vacuolizacin de las fibras aferentes del haz espiral coclear. Adems, con la administracin intrapertoneal de AR se obtienen los mismos resultados morfolgicos (HernndezMartnez, 1993)
La lesin producida es ms extensa cuando se utilizan AR (GilLoyzaga y Pujol, 1990 a y b; Gil-Loyzaga y cols., 1993b) o AMPA (Juiz y cols., 1985) 1992) que 1989; Fuel y cols., 1991b y 1994; Pujol y cols., se usan QUI, lEO o CLI) (Hernndez-Ortz,
cuando
178 De esta forma, se vienen a los datos obtenidos en el presente estudio al conjunto morfolgicos principal de resultados, que apuntan tanto a la
sumar
electrofisiolgicos actuacin del GUI lo
como como tanto,
neurotransmisor
excitador tipo de
coclear y por
a la presencia de diversos
receptores para CLII en las dendritas de las neuronas de tipo 1 del ganglio espiral coclear. As, el dato de la disminucin de la amplitud del PAC junto a la observacin microscpica de indican la presencia en las lesiones tipo bajo 1 las de CCIs nos receptores
fibras
sensibles a la accin del CLII. Adems, esta disminucin del FAC es, muy probablemente, debida a la destruccin de fibras tipo 1 y no a la desincronizacin en el disparo de estas mismas
fibras. Con respecto a la latencia de la onda Nl del PAC, su ligero incremento nos de induce fibras a pensar 1. en Estas la existencia de con
subpoblaciones
tipo
subpoblaciones
diferentes caractersticas morfolgicas y fisiolgicas,
ya han
sido descritas en otro animal de experimentacin, concretamente en el 1984)

.
gato
(Liberman,
1980
y 1982a
y b;
Liberman
y Oliver,
Estos autores diferencian al menos dos subpoblaciones de aferentes tipo 1 segn su comportamiento
fibras
electrofisiolgco, una de ellas con baja-media frecuencia de descarga frecuencia espontnea de frente a otra subpoblacin Adems se con apoyan alta en
descarga
espontnea.
diferencias tanto morfolgicas,
las fibras pertenecientes a la
subpoblacin de alta frecuencia de descarga son ms gruesas y tienen mayor nmero las de mitocondrias, ocupando como la en una parte distinta de las
segregacin bajo
CCIs,
mayor
fibras de alta frecuencia de descarga la zona de los pilares
129 internos frente a la zona modiolar que est ocupada mayormente por las fibras de de media-baja frecuencia de de descarga. tipo Esta 1 ha
hiptesis
distintas
subpoblaciones
neuronas
obtenido recientemente otro dato a favor a partir de lesiones localizadas en
(Leake y cols., reas
1993)
tonotopicarnente
precisas del ncleo coclear ventral. Estos autores concluyen la existencia de una segregacin de las neuronas tipo 1 en el eje rampa vestibular-rampa timpnica del ganglio espiral coclear, estando un gran porcentaje de las neuronas de alta frecuencia de descarga espontnea situadas en el rea de la rampa
vestibular y un gran porcentaje de las neuronas de baja-media frecuencia de descarga en el rea de la rampa timpnica. Por lo tanto, muy clarificada, y basndonos en esta hiptesis, todava no
y en la observacin de que la mayora de las a la zona modiolar bajo las COIs
lesiones estn restringidas
podemos concluir que la escasa afectacin de la latencia de la onda Nl del PAC se debe a un diferente comportamiento ante el neurotxico de estas esta forma en la la dos subpoblaciones de de los alta fibras tipo de 1. De
subpoblacin regin el de
frecuencia que
descarga, la la
situada
pilares,
originaria
informacin sobre
inicio del estmulo,
y por lo tanto
latencia de la onda Nl, presenta una distribucin de receptores de CLII dist inta a la presentada por la otra subpoblacin fibras tipo 1 que sera la ms daada por el un de
efecto mayor
neurotxico.
Esta
ltima
subpoblacin
presentara
nmero de receptores NMLA y por tanto sera ms sensible a la accin neurotxica del CLII.
180 A.4. Efectos cinicos La administracin intraperitoneal reiterativa de OMS en
animales adultos produjo la observacin de crisis convulsivas y muerte en 5 animales. descartar la En el resto de los animales no podemos de convulsiones puesto que la
aparicin
observacin de los animales se llev a cabo durante una hora despus de la administracin del frmaco. Los fenmenos epilpticos se han relacionado con la
liberacin anmala de AAE, de hecho el AR cuando se administra por va Ari, intracerebral o sistmica produce convulsiones
.
(Bense ha
1985)
Por
este
motivo de
.
la
administracin formas
de de la
MC
propuesto (Nader y
como modelo cols., estuvo
las diferentes Ms como
epilepsia actividad
1981)
recientemente, marcador de
convulsiva
presente
neurotoxicidad en el un
cuando se aplicaban diferentes tronco modelo cerebral de de ratas
anlogos glutamatrgicos cols., 1991) la
(Winn y en ratas
y existe
convulsiones de OMS
mediante y cols.,
aplicacin
.
intraperitoneal tanto
(Beas-Zarate
1989)
Por
lo
podemos hipotetzar que el mismo mecanismo neurotxico las crisis convulsivas y la muerte en nuestras
que produjo
ratas adultas puedo estar implicado en el dao aparecido en las fibras tipo 1 bajo las COIs, observados en los animales que
sobrevivieron al tratamiento, posiblemente a travs del efecto directo sobre sus receptores.
A.5. Comparacin del modelo cori patologias relacionadas Los efectos de una serie de patologas cocleares como la hipoxia-isquemia, trauma acstico y presbiacusia observados se han
relacionado con los
fenmenos neurotxicos
con la
administracin de agonistas del CLII (Fuel y cola.,
1994; Pujol
181 y cola., 1991 y 1993). otros De la misma forma, en el sistema mecanismo
nervioso
central,
muchos
trabajos
apoyan un
excitotxico como mediador del dao squmico. As, Benveniste y cols. niveles (1984) demostraron un elevacin significativa de de CLI) despus tanto Gil de 30 minutos de los de
extracelulares Adems, y
anoxia/isquemia. vascular (Drejer
existen 1985;
modelos y cols.,
oclusin como
cols.,
1982)
situaciones 1990) En
de presin intracraneal
elevada
(Duhaime
y Ross,
que apoyan esta hiptesis. condiciones normales el sistema encargado de la
recaptacin de CLII previene el acmulo extracelular excesivo de

AAE.
Sin embargo,
algunas situaciones patolgicas, o la anoxia/isquemia, producir el
tales como por estos
crisis
epilpticas
producida fallo de
diferentes
mecanismos,
pueden
sistemas de recaptacin de las neuronas y de los provocando un dficit energtico que alterara el
astrocitos, sistema de
recaptacin activo del CLII, dependiente de energa. Este CLII es liberado de la reserva intraneuronal de neurotransmisor, desde las clulas gliales, como lo demuestra el y no la
que
liberacin de CLII neuronal es
Ca2dependiente,
mientras que la y Ca2~
liberacin de GLU de los astrocitos
es l(~ dependiente
independiente y no se modifica por la isquemia (Drejer y cois., 1985)

.
La liberacin de CLII inducida por isquemia en secciones
de hipocampo est completamente abolida cuando se perfunde con medios sin Ca2~ conteniendo Co2 (Benveniste y cois., 1984). en
Tambin se previene la muerte celular de neuronas maduras cultivo por medio de la adicin de iones de Mg2+ igual que el Co2~, disminuyen la liberacin
los cuales, del
sinptca
neurotrasmisor.
182 El aumento en la concentracin extracelular de K+ produce liberacin primero, isquema, tanto de CLII por medio de dos mecanismos diferentes:
el it extracelular aumentado como consecuencia de la produce despolarizacin y activacin neuronal y por (Drejer y cols., disminucin lo cual la 1985), de el en la CLII
liberacin vesicular de CLI) lugar, de se produce del la CLI),
segundo
directa aumentar
recaptacin extracelular, araquidnico, estos
membrana
que a su vez producir que tambin inhibe una la
liberacin de La
cido de que
racaptacin.
suma
factores
produce
despolarizacin
prolongada
tendr como consecuencia un desequilibrio osmtico,
se liberar
ms K~ cerrndose un ciclo con retroalimentacin positiva. Como consecuencia de este desequilibrio inico se produce la entrada de agua en el elemento postsnptco con el consiguiente edema de dendritas y soma neuronal 1985)
.
(Olney y cols.,
1986;
Rothman,
Cuando
las neuronas
estn
expuestas a concentraciones 1982)
altas de CLI) durante ms de cinco minutos mueren (Choi,
Parece que esta neurotoxicidad aguda del CLII es dependiente de el responsable de una C1 mientras que el Ca2+ sera neurotoxicidad de desarrollo ms lento probablemente debido a una entrada excesiva de Ca2 a travs de los canales NMDA
(Rothrnan y Olney, 1982). Estos datos se correlacionan con el hecho de que las reas del cerebro ms vulnerables a la isquema son las que reciben mayor nmero de aferencias excitadoras mediadas por AAE Foster, 1983), adems el dao isqumico se previene (Eagg y con la
lesin de estas vas. Por otra parte los cambios citopatolgicos isqumicos
agudos observados en microscopia ptica consistentes en: edema dendrtico, degeneracin edematosa aguda de los cuerpos
183 celulares neuronales y cantios picnticos nucleares, son
indistinguibles de los procesos degenerativos producidos por la administracin cols., 1989> oral de CLII en ratas jvenes (Ikonomidou y
y de
las tpicas lesiones en el cuerpo neuronal
inducidas por la administracin exgena de agonistas del CLII. Por ltimo, se ha demostrado que la administracin de b4K801, de los receptores NMDA, protege de la
antagonista especfico
neurotoxicidad inducida por la administracin exgena de NMDA y de la degeneracin neuronal (0111 y demostrada 1982; en un y modelo cols.,
hipobrico/isqumico 1988; Olney y cols., que los efectos en
cola.,
Kochhar
1989). Tambin se plantea la hiptesis de de la hipotermia, bien
neuroprotectores
documentados 1981)
,
condiciones a
experimentales
(Bertman y cola., que implican la
son
debidos
mecanismos
celulares
disminucin de la excitabilidad neuronal y disminucin de liberacin de CLII (Busto y cola., 1969;
Duhaime y Ross, 1990).
El dao coclear producido por la hipoxia/isquemia y trauma acstico son muy parecidos, en ambas situaciones se observan
alteraciones similares, que podran implicar la intervencin de un mecanismo patolgico comn; de hecho se ha propuesto que una exposicin excesiva a ruidos produce la hipoxia/isquemia
coclear (Hawkins, 1921; Mishrahy y cola., 1958>. De esta manera la exposicin durante de 3060 minutos a sonidos de intensidad
mayor colear
110 dE producen disminucin significativa del flujo 1990; Scheibe y cols., interno 1990) y de la 1990;
(Okamoto y cols.,
p02 en los lquidos del odo Thorne y Nuttal, 1982),
(Scheibe y cols.,
sin modificar la presin arterial en
otros territorios del organismo (Okamoto y cols., 1990; Scheibe y cols., 1990). No existe, sin embargo, una correlacin
significativa entre la disminucin del flujo sanguneo coclear,
184 la p02 endolinftica y la extensin del dao morfolgico y
funcional encontrado
(Thorne y Nuttall, 1982 y 1989)
El primer cambio patolgico observado 15-20 minutos despus de la instauracin del trauma o de la hipoxia/isquemia (Beagley, (Billet y 1965; cola., Robertson, 1983) 1989) es una
dilatacin dendrtica bajo las OCIs con hinchazn mitocondrial de las neuronas del ganglio espiral que pueden ser reversibles. Estas alteraciones son similares a los cambios autolticos
observados en la cclea humana postmorten Pujol, como 1988), tanto en fetos en adultos, en
(Lavigne-Rebillard y 1990)
(LavigneRebillard y Pujol> evidente (Nadol en y los
especialmente hipxica
pacientes 1985)
fallecidos
situacin
Burges,
Tambin este patrn de degeneracin de las neuronas del ganglio espiral observa sugiere y de tras que sus la procesos perifricos administracin de MC, es similar y al que lo de se que la
AMFA
CLI),
el proceso degenerativo
neuronal derivado
hipoxia/isquemia y del trauma podra estar relacionado con el CLI) (Eybalin y Pujol, 1989) La utilizacin de antagonistas competitivos y no las
competitivos del NMDA en los modelos de neuronas ganglionares espirales, en el bloqueo de la dilatacin
degeneracin de
ha demostrado dendrtica de
su efectividad las neuronas
aferentes tipo proceso de
1 lo que implica a los receptores Por otra parte,
NMDA en el la accin
degeneracin neuronal.
antagnica del DNQX sobre la dilatacin masiva de las dendritas radiales inducida por AMPA en la cclea, los (Fuel y cols., 1991b) sugiere que, por
daos
patolgicos
inducidos
anoxia/isquemia o trauma acstico que aparecen en las neuronas tipo 1 del ganglio espiral podran estar mediadas por ms de un tipo de receptor de CLI) (Fuel y Pujol. 1992)
165 En la presbiacusia, la y de atrofia de los vasos al espirales rea basal
afecta preferentemente
forma ms
intensa
coclear, por lo que las COIs basales son las ms expuestas a la afectacin hipxica. De hecho en la presbacusia se observa la prdida de clulas ciliadas con una distribucin
preferentemente basal que se correlaciona estrechamente con la distribucin de las

.
lesiones
de
las
neuronas
ganglionares
(Pujol y cola., 1991)
Se postula que las alteraciones anxicas
locales al afectar a la clula glutamatrgica desencadenara la cascada de celular eventos neurotxicos y cols., 1991>. que concluyen Estos con la muerte ser la
(Pujol
eventos podran
produccin de radicales libres, ya que se ha demostrado que la liberacin de estas molculas reactivas producen un aumento de la liberacin de AAE (Pellegrin-Giampietro y cols., 1990). Se entre ha el demostrado en numerosos estudios las similitudes
dao hipxico/isqumico (Puel
coclear y el 1992;
producido por 1994;
modelos neurotxicos Pujol y cols., 1991, modelo con el
y Pujol,
Puel y cols.,
1992 y 1993>, tambin se ha comparado este acstico (Pujol, 1991) El modelo de
trauma
isquemia desarrollado primero por Billet (1989) equipo de Pujol en, una (Fuel vez y cola., 1994; el Pujol
y luego por el y cols., 1992) a la
consiste
decapitado
animal,
se
procede
fijacin del tejido pasado un tiempo determinado. A partir de este modelo se puede observar una lesin de los terminales
aferentes tipo 1 bajo las CCIs en la zona modiolar al cabo de 5 minutos, total, al cabo de 10 minutos la lesin bajo las CCIs es
abarcando tanto la zona modiolar como la de los pilares y las Adems estos fibras se edematosas observar alcanzan daos en la las habnula clulas celulares
internos perforada. ciliadas,
pueden
daos
consisten en vacuolizaciones
186 que son mayores en las COEs aunque tambin se observan en las CCIs. Pasados 20 minutos la lesin afecta tambin a los
sistemas eferentes. Estos autores proponen que existe un mecanismo comn entre el dao causado por los antagonistas del CLII y el producido
bajo las CCIs por la hipoxia/isquema. An ms,
aportan datos
sobre la proteccin ante el dao isqumico llevada a cabo por antagonistas de los receptores de CLI) (Fuel y Pujol, 1992; Fuel y cols., 1994; Pujol y cois., 1993>. Con respecto a esta
proteccin llegan a la conclusin que la lesin producida por la isquemia es bloqueada casi totalmente por la administracin de un antagonista seguan bajo las de los receptores fibras la noNEDA, lesionadas el en DNQX, la no zona un
obstante, modiolar,
apareciendo CCIs. Con
administracin de AP-E,
antagonista de los receptores NMDA, ninguna.
no conseguan proteccin
Pero s se adminstra una mezcla de antagonistas de (DNQX) y NMDA (APE) <Fuel y Pujol, 1992;
receptores no-NMDA Fuel y cols., 1994) Nuestros datos
la proteccin ante la isquemia es total. sobre la lesin producida por la
administracin intrapertoneal de OMS en animales adultos nos llevan a pensar que este mtodo es vlido para modelizar
algunos de los mecanismos que se ponen en marcha en sndromes tanto de hipoxia/isquemia como de trauma acstico, as como en la presbiacusa. desde Aparte la de la gradacin a la de de las los lesiones pilares una como
encontradas internos, gradacin
zona
modiolar
hemos de
de destacar que tambin hemos las lesiones, tanto
encontrado
morfolgica
electrofisiolgica, segn la espira coclear, siendo mayor en la espira basal plancha 2)

.
y menor Esta
en
la media
y apical es
(figuras 4 tpica tanto
5, en
ltima
gradacin
182 situaciones de hipoxia/isquemia como en presbiacusa (Billet y cols., 1989; Spoendlin y Schortt, 1988)
188
B. EFECTOS DE LA ADMfl4IST1~ACION DE GMS EN ANIMALES EN DESARROLLO
Como hemos comentado en la Introduccin de esta Memoria de Tesis Doctoral, en el desarrollo del sistema nervioso central
se aprecia que la sensibilidad de las neuronas a determinados neurotxicos varia de forma importante. Por lo tanto, existe un proceso regiones de regulacin de ms en receptores a que hace u que otro se que diferentes de los AAE Esto
sean
sensibles del
uno
administrados
funcin
estadio
estudie.
podra deberse a un perodo crtico de expresin de receptores, por ejemplo PellegrinCiampietro y cols. (1992) sugieren un que FN,
70
incremento de receptores AMPA/AK, en el cerebro de la rata, para el neocortex podra situarse en torno al
40
da
mientras que en el hipocampo podra incrementarse entre el 21~ da FN para luego disminuir. Por otro lado, las estructuras cclea, neuronas se sensoriales perifricas, as 6 como la el
AY
es sabido que retina y la es de txico en
desarrollan muy pronto, de pollo a
retinianas
los
das
desarrollo
embrionario (Campana y Suburo, 1986)
S.l. Sobre otros modelos experimentales Este proceso de regulacin en la expresin de receptores no ha sido estudiado en la cclea. Los pocos trabajos de
neurotoxicidad coclear durante el desarrollo han incidido por una parte en la sensibilidad de las neuronas cocleares al AK en perodos Pujol concretos y b; y aislados Pujol y del desarrollo 1985> y (Cil-Loyzaga por otra en y la
1990a
cols.,
sensibilidad de dichas neuronas ante la administracin de OMS durante todo el perodo postnatal 1992). de desarrollo coclear
(Janssen y cols., 1991; Janssen,
189 Pujol y cois. <1985> encuentran que pasados 5 minutos de la
perfusin intracoclear de 1 nM de AY en ratas de 6 das de vida toda la regin bajo las CCIs se haya lesionada y adems autores
observan el mismo concluyen que sus
tipo de dao bajo datos
las CCEs.
Estos
muestran la presencia de
receptores
sensibles al AK en las dendritas de las fibras tipo 1 que en esa edad postnatal inervan las CCIs y, probablemente, envan
colaterales hacia las CCEs que luego sern sustituidas en gran parte cols., por las fibras y b del No de sistema eferente medial estos aferentes autores tipo II (Lenoir y
1980a la
obstante, fibras
tambin que no
observaron
presencia
resultaron daadas. En muestra los estudios de Cil-Loyzaga fibras y Pujol (1990a y b) se 10
la presencia de
sensibles
al AY,
pasados
minutos despus de su administracin, del desarrollo, demuestran cocleares embriones la el da 12 gestacional toxicidad a del AY
en estadio muy tempranos y el da 1 PN. Adems, cultivos clulas de neuronas de
en de y
desarrolladas de 18 das de
partir gestacin
obtenidas en
mantenidas
.
cultivo
durante 2 das extenso primero,
(CilLoyzaga y Pujol, 1990a>
1990b) estos del AK
En un trabajo ms autores concluyen, en la cclea es
(Cil-Loyzaga y Pujol, que el sitio de
accin
presinptico y est presente en las fibras tipo 1 en embriones de 12 das de gestacin ya que no existe elemento presinptico diferenciado (clulas ciliadas) en estadios tan tempranos y,
adems estos receptores se encuentran distribuidos por toda la fibra no recubierta de cpsula mielnica; y segundo que en
ratas de 1 da de vida el sistema aferente radial conecta tanto con las OCIs como perodos muy con las CCEs. del Estos estudios, nos limitados a que las
concretos
desarrollo
indican
190 fibras aferentes estudiados, del sistema radial poseen, pero en no los estadios
receptores
glutamatrgicos
aportan datos
acerca de la posible reestructuracin en cuanto a tipo o nmero de receptores durante el desarrollo en dichas fibras. Por otro lado, el mtodo utilizado por Janssen (Janssen y
cols., 1991 y Janssen, 1992)
con administracin intraperitoneal
de CMS durante todo el periodo de desarrollo coclear (desde el da 2 al da 9 FN) de y estudio de los efectos ya que en no el es animal posible
adulto, separar
adolece los,
la misma
crtica, diferentes
probablemente,
efectos
neurotxicos Sin al
acaecidos en las distintas etapas del desarrollo coclear. embargo, las caractersticas va de fundamentales administracin (en e cuanto
neurotxico
utilizado,
inyecciones
diarias> se aproximan mucho a la metodologa usada por nosotros por lo que expondremos y discutiremos ms ampliamente sus
resultados, comparndolos con los obtenidos en este trabajo. La toxicidad del CMS, administrado intraperitonealmente durante el desarrollo, sobre reas especificas del sistema nervioso
central ha sido demostrada en multitud de trabajos (Chambille y Serviere, 1993; Lucas y Newhouse, 1952; Olney, 1969) No obstante, no es hasta 1991 cuando Janssen y cols. usando del y
demuestran su toxicidad en la cclea. En este trabajo, tcnicas electrofisiolgicas (?EATC) observan un
aumento
umbral de audicin para altas frecuencias
(mayor de 8 KHz),
un aumento de la latencia y una disminucin de la amplitud de todas las ondas en del los FEATC animales en los provocado por tratados. animales clicks en un de el 90 dE de estudio de
intensidad
Adems tratados
morfolgico observan
rgano
Cort normal en todo excepto en el nmero, dimetro y densidad de las neuronas ganglionares. La prdida de estas neuronas es
191 mayor en las que espiras en las basales espiras (del 40 al 60% respecto respecto al al
control> control)
apicales
(80-90%
En la discusin de sus resultados
(Janssen y cols.,
1991)
subrayan el parecido existente entre la elevacin del umbral de audicin acstico clulas encontrado y por ellos y el obtenido mediante la preservacin perdido trauma de un las gran en
presbacusia,
acentuando aunque
ciliadas
internas
hayan
porcentaje de sus aferencias, casos de ataxia de Friedreich
fenmeno
tambin encontrado
(Spoendlin, 1924>, una enfermedad
neurodegenerativa. Dentro de esta lnea, descartan la semejanza con la ototoxcidad producida por antibiticos aminoglucsidos debido tanto al estadio en el que es posible producir esta
ototoxicdad, coclear ha
a partir del da 10 FN (cuando la sinaptognesis concluido), como a las clulas afectadas
(principalmente las clulas ciliadas externas) Por otra parte, apunta dos posibles fenmenos ontogenticos para explicar la correlacin existente entre el gradiente
neurotxico (base-apex) gradiente de
debido a la administracin de CMS y el coclear, donde la snaptognesis (Lenoir y de
desarrollo
comienza en la parte basal cola., 1980a y b)

.
y termina en la apical primero es la
El
posibilidad
neurotoxicidad acumulativa y puesto que las espiras basales se desarrollan antes, la presencia de receptores funcionales en
las fibras que inervan estas espiras es mayor en el tiempo que la presencia de receptores en las fibras que inervan las
espiras apicales, accin
estando por tanto ms tiempo expuestos a la del la OMS. El segundo hace referencia a
neurotxica de
caractersticas
inervacin
glutamatrgica
expresada
nicamente en perodos
concretos del desarrollo.
Entre estas
192 caractersticas incluyen la mayor presencia de determinados
subtipos de receptores as como el desarrollo de los sistemas de recaptacin de CLII. Por otra parte tambin hacen alusin a dos caractersticas morfolgicas de las neuronas ganglionares que no presentaron un gradiente a lo largo de las espiras cocleares, es decir, el
tamao y la densidad celular. El mayor tamao de estas neuronas fue evidente en los animales estudiados a la edad de 22 das
pero no en aquellos registrados a los 105 das de vida. A la vista de estos datos, los autores sugieren que en los animales tratados que en las neuronas los animales ganglionares alcanzan controles, pudiendo la madurez antes esto reflejar los
efectos estimulantes del crecimiento debidos al CLII o, por otra parte, ser un mecanismo compensatorio ante la reduccin del
nmero de neuronas ganglionares. En un trabajo posterior, Janssen (1992), se demuestra que
la neurotoxicidad debida el OMS es parcialmente bloqueada por dos antagonistas de receptores de CLII, uno de amplio espectro,
el cido kinurnico, y otro especfico de los receptores NMDA, el MK-8Ol. Adems, obtienen un aumento del umbral de audicin
en los animales tratados solamente con los antagonistas. Estos resultados les conducen a sugerir la presencia de receptores
NMDA en la neuronas ganglionares de la cclea en desarrollo, y, adems, debido a la toxicidad de los antagonistas, la
existencia de complejos mecanismos de regulacin de receptores a travs de todo el proceso de desarrollo coclear estudiado
(del da 2 al 9 FN> Artes de discutir nuestros resultados con relacin a los ya expuestos, creemos conveniente exponer las razones que nos
193 llevaron a elegir tanto los perodos de administracin como las dosis de neurotxico utilizadas en cada perodo. Teniendo en cuenta que los principales perodos del 1980a
desarrollo de la audicin en la rata son (Lenoir y cols., y b) 1. PN. Estadio de maduracin sinptica aferente: das
1 al 4
2.- Estadio de la maduracin sinptica eferente: das 6 al 9 EN. 3.Comienzo del registro de potenciales evocados
auditivos: das 9 al 12 FN. 4.Registro de potenciales evocados auditivos con
caractersticas adultas: das 15 al 18 EN. Consideramos oportuno para nuestros objetivos estudiar los tres primeros perodos, mientras que el cuarto se encuentran
ampliamente desarrollado en el primer apartado, correspondiente a animales adultos de este trabajo. La eleccin de dos dosis peso) 2, (4 y 2 gramos de OMS por kilo de 1,
distintas de neurotxico y su administracin durante
3 u 8 das se fundamenta en la idea de que se necesita una
presencia de OMS en concentraciones muy altas o durante mucho tiempo para que pueda ejercer sus caractersticas neurotxicas. De hecho Janssen y cols., una dosis en su primer trabajo (1991) emplean
de 4 mg por gramo
de peso administradas durante 8 (Janssen, 1992)
das consecutivos, mientras que en el segundo
llegan a la conclusin que es suficiente con 2 mg por gramo de peso para producir los mismos efectos excitotxicos. Por este motivo, elegimos una dosis muy alta (4mg por gramo de peso) del y una administracin nica para observar los efectos en los das ms sealados del desarrollo
neurotxico
194 ontognico, mientras que usamos 2mg por gramo de peso
administrados durante 2, 3 u 8 das consecutivos para estudiar la toxicidad del los OMS durante ms todo el desarrollo del (8 das) y
durante snptco
perodos
significativos
desarrollo
<administracin durante 2
y 3 das consecutivos en 6 y 9, 9 y 12)
los perodos comprendidos entre los das 2 y 6,
B.2. Administracin nica La administracin de 4mg de OMS por gramo de peso en los das ms significativos del desarrollo coclear (das 2, 15 FN) produjo efectos diferentes, dependiendo 38 y 39)
.
6, da
9 y de
del As,
administracin
(tabla 13 y figuras 37,
se pudo
comprobar tanto a nivel fisiolgico como a nivel morfolgico la carencia de efectos en las ccleas del 17 y 18)
.
grupo
(da
15
FN)
(tablas VI y 6; figuras 16,
Esta ausencia de efectos
puede ser debida a la funcionalidad de mecanismos que impiden la concentracin de CLII en el sistema nervioso. Esta eficacia es debida, por una parte y al del y desarrollo de hgado Spaeth, para 1980>
.
la
capacidad del los
epitelio
intestinal
transaminar Por otra
aminocidos
<Windmnueller
parte,
tambin estara implicado el desarrollo aclaramiento de neurotransmisor tener especial relevancia la en la no
de los mecanismos de cclea. Adems, de podra
expresin
determinados
subtipos de receptor de CLII, en determinados tipos de
en concreto los receptores NMDA, aferentes, en concreto las
fibras
fibras de alta frecuencia de descarga. Por el contrario, CMS en los das 2, caus la administracin de una dosis nica de 6 y 9 FN <grupos II, III a y IV, nivel
respectivamente>
efectos
observables
tanto
fisiolgico como morfolgico. Aunque los tres grupos mostraron
195 en general un aumento amplitud, un aumento de la latencia, del umbral de una disminucin de audicin, y prdida la de
neuronas ganglionares en espiras basales; estos efectos fueron diferentes en los tres grupos. En la figura 37 que muestra los valores medios de la
latencia podemos observar que se produce un aumento de esta en los tres grupos aludidos, con una gradacin en cuanto a la
frecuencia. Sin embargo, ms homogneo y
el grupo
II mostr un comportamiento ms significativo, en
estadsticamente y altas,
intensidades medias
respecto al control
(tabla III)
que los grupos III y IV. Adems las latencias obtenidas en las ccleas pertenecientes al grupo III presentaron menor
variabilidad que las del grupo IV
(tablas IV y VI,
siendo los
valores significativos en altas intensidades para el grupo III, mientras que para el grupo IV las intensidades medias fueron
las estadsticamente significativas. La figura 38, donde se representan las amplitudes de los
cuatro grupos que recibieron una administracin nica de OMS, muestra que los valores medios de las amplitudes fueron muy
semejantes para los grupos II, que en el grupo
III y IV. No obstante, mientras
II y III los valores de intensidades altas y significativos, en el grupo IV
medias fueron estadsticamente
los efectos del tratamiento fueron ms variables. Con respecto al umbral de audicin (tabla 13 y figura 39)
el aumento en 16 KHz fue una constante en los tres grupos, pero en el grupo III tambin se ven afectadas significativamente las frecuencias de 8 y 4 KHz, mientras que en el grupo II, frecuencia de 8 Khz la que tambin es es la
estadsticamente
significativa.
En el grupo IV slo es significativo el umbral
para 16 KHz y con la probabilidad ms baja (p<0, 5)
196 El anlisis morfolgico de las ccleas corrobor los
resultados
fisiolgicos puesto que las pertenecientes al grupo
y no se diferenciaron en nada respecto a las ccleas control, mientras que se pudo observar que la prdida neuronal acaecida en las ccleas de los grupo disminucin segn avanzaba II, el III y IV segua una pauta de desarrollo ontognico coclear.
Mientras que en el grupo II y III la lesin abarc las espiras basales y medias, en el grupo IV slo se observ lesin en la
espira basal. Lo cual est en concordancia con la hiptesis de un desarrollo coclear donde la regin basal es la encargada de codificar estadios las del frecuencias desarrollo audibles y segn (graves) avanza en los primeros codifica
este,
frecuencias cada vez mas agudas (Rubel y Ryals, 1983) Por lo tanto, y a la vista de estos resultados, podemos
concluir que la presencia de elevadas concentraciones de CLII en das puntuales del desarrollo coclear (das 2, 6 y 9 PN)
conduce a la prdida de neuronas del ganglio espiral. De la misma la forma que en animales de adultos, donde se ha que se
demostrado
presencia
receptores
AMFA/AK,
presentaran con una mayor densidad en las fibras que informan sobre el inicio del estmulo, y NMDA, siendo las fibras que
informan sobre la intensidad del estimulo las que presentaran una mayor densidad de este tipo de receptores; la presencia de estos dos tipos en de receptores tambin ha sido y Pujol, la a demostrada en 1990a y b; de de
animales Janssen, elevadas
desarrollo Pujol,
(Cil-Loyzaga 1985) de
.
1992;
Por CLII
lo
tanto
presencia tipos
concentraciones
afectara
ambos
receptores tanto en edad adulta como en el desarrollo. Si, tal y como hemos indicado ms arriba, el parmetro de
latencia del potencial de accin compuesto del nervio coclear
192 nos indica la actividad sincrnica de las fibras con alta
densidad de receptores AMPA/AK, amplitud alude NMDA;
mientras que el parmetro de
a las fibras con mayor presencia de receptores encontradas en la comparacin de estos
las diferencias
parmetros
nos indican una presencia o sensibilidad distinta
segn el momento del tratamiento. As, el aumento homogneo de la latencia obtenido en todos
los registros de las ccleas del grupo II nos indica que en el da 2 FN las al fibras que efecto se encargan de del CLI) la latencia son muy y esto podra ser
sensibles
neurotxico
debido a que en este momento del desarrollo expresan una mayor cantidad de receptores NMDA que los que expresarn en estado adulto. Esta hiptesis se enmarca en la necesidades
neurotrficas de las fibras que en ese momento del desarrollo se encuentran en el estadio de formacin de las sinapsis con las CCIs. De otro lado, no se puede descartar la presencia de otros tipos de receptores, los metabotrpicos, a los que no
hacemos referencia por no existir en la bibliografa estudios referentes a su presencia en la cclea en desarrollo y muy
escasos en la cclea adulta <Wenthold, 1994) De igual forma, los resultados de la latencia en los grupos III y IV, nos indican que la posible mayor densidad de
receptores NMDA en las inicio del estmulo aunque una
fibras encargadas de informar sobre el podra mantenerse a lo estos al largo del
desarrollo, nos sugiere
la mayor
variabilidad de
resultados perodo de
menor
sensibilidad, de estas
respecto
desarrollo ontognico,
fibras ante la presencia del
CLII en los das 6 y 9 PN. Con respecto al parmetro de amplitud del potencial de
accin compuesto del nervio octavo,
la figura 38 nos muestra
198 que disminuye significativamente en los grupos mientras que los valores del grupo y son II, III y IV, a los
semejantes
valores obtenidos en el grupo control.
En esta figura resulta
llamativa la semejanza del efecto obtenido en los grupos II, 111 y IV a la frecuencia de 16 KHz, aunque ya se hace patente
la mayor variabilidad de los resultados obtenidos en los grupos III y IV. Esta variabilidad queda mejor reflejada en las
grficas correspondientes a 12 y 8 KHz. Estos datos nos sugieren que el efecto neurotxico del CLII es ms intenso en las espiras basales de la cclea, codifican para altas las cuales
frecuencias, mientras que en las espiras
medias y apicales el CLII tiene un efecto menor, lo que est en concordancia con los resultados <1991)
.
aportados por Janssen y cols. nos permiten hipotetizar
No obstante,
nuestros datos
que este efecto neurotxco es ms efectivo en la primera etapa del desarrollo, grupo II., que en los sucesivos perodos
ontognicos, grupos III y IV. La accin del CLI), en concentraciones txicas, sobre las
fibras aferentes da lugar primero a una despolarizacin debido a la unin a los receptores AMPA/AR, que se contina con una
entrada excesiva de iones Ca2~ a travs de los receptores NMDA cuyo canal ha sido desbloqueado por la separacin de los iones Mg2+ a consecuencia del cambio en la polaridad de la membrana celular. Esta hiptesis neurotxica puede ser el mecanismo de
accin subyacente a los resultados obtenidos en los grupos> II, III y IV. Sin embargo, la expresin de cantidades superiores de receptores NMDA a lo largo de toda la espira coclear en la
primera etapa del desarrollo ontognico, grupo II, puede ser la causa de los efectos ms acusados encontrados en este grupo
respecto de los grupos III y IV. Adems,
la similitud en los
199 efectos encontrados en la frecuencia de 16 KHz en todos los
grupos nos permite hipotetzar una presencia ms duradera en el tiempo de los receptores tipo NMDA en las fibras que inervan la parte basal coclear o adems, una accin ms especfica del CLI) en las espiras de basales, debida Estas a una menor sugerencias eficacia se de los
sistemas
recaptacin.
encuentran donde el
avaladas por los resultados en los animales adultos, efecto del CLII es mayor en las espiras basales. En fibras consecuencia que informan de lo expuesto podemos la amplitud, afirmar
que
las que
sobre
y que se piensa
poseen mayor nmero de receptores NMDA, al efecto neurotxico del CLII.
son las ms sensibles
Con respecto a los umbrales obtenidos 29) se puede observar que los datos
<tabla
13 y figura en 16 KHz
obtenidos
reflejan un aumento del mismo para todos los grupos, excepto el grupo V. Para las otras frecuencias Estos (1991) este aumento es menos
patente en todos
los
grupos.
datos
concuerdan con los
obtenidos por Janssen y cola. del urnbral significado
que observan un aumento El la
slo para los frecuencias de 16 Ki-Iz o mayores. fisiolgico de estos datos pone en evidencia
existencia de fenmenos que hacen que la toxicidad del CLII sea ms efectiva en altas frecuencias y, por otra parte representan un dato a favor fibras aferentes de la presencia de varias subpoblaciones de tipo 1, alguna de las cuales es muy poco
sensible a la neurotoxicidad del CLI). El anlisis morfolgico de las ccleas pertenecientes a
estos grupos puso en evidencia que las constituyentes del grupo V fueron semejantes a las ccleas control, mientras que en los otros grupos se observ una disminucin del nmero de neuronas ganglionares. Este decremento fue ms patente en el grupo TI,
200 donde todos las ccleas estuvieron afectadas, con carencia de
neuronas tanto en espiras apicales como medas. Sin embargo, no en todas las ccleas pertenecientes al grupo III y IV se
observ igual afectacin, encontrndose la lesin sobre todo en espiras basales.
201
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1 2 3 4 5 6 7 Intensidad controles N
y
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38: Amnliti,des obtenidas en los animales en los grupos que recibieron ,Nz 10); SON
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frente a de GMS en
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bis obtenidas EtI da 2 FN
una sLa administracin ON
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15 PN(
202
Tabla 13: ComparacIn de las medias cJe los umbrales obtenidos en los animales control frente a los obtenidos en los grupas que recibieron una sla administracin de OMS: grupos II, III, IV y y CONTROL GRUPO II N X DS t 3< OS
28 28 28 28 29,50 0,58 10 18,39 0,50 10 9,64 0.78 10 1,96 0,96 10
FRECUENCIA 18KHz 12 KHz 8 KHz 4KM:
GRUPO IV GRUPO 1 N X N 3< OS 30,40 0,97 ** 6 30,75 0,71 4 29,75 4 30,50 1,91 18,60 0,70 NS 6 18,75 0,89 NS 4 16,25 0,50 NS 4 18,25 10,30 0,67 4 10,25 0,50 NS 4 9,25 8 10,63 0,52 2,20 0,79 NS 6 2,75 0,71 4 2,00 0,00 NS 4 1,25 * P P
GRUPO III N X os
OS
0,96
NS 0,50 NS 0,50 NS 0,50 NS
KHz= Kjlohercios, N= nmero de cidos, X~ media, 0S desviacin standard P= probabildad respecto a! controt (NS= no significaia; * <0,5; ** <o O <0,001).
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28) frcnt e a los (1777 Nr 1)

-
204 U. En Administracin a partir del cija 2 214 este apartado de sucesivas 40, comparamos dosis los efectos de la
administracin
de OMS inyectadas 14), da 2
a partir
del da 2 PN <figuras por tanto el grupo II
41 y 42; y tabla en el
aqu se incluye FN), grupo VI
(4mg de OMS
(2mg de CMS en los das 2 y 3 FN), grupo VII das 2, al 9 FN) Como hemos expresado este estudio fue comparar ms arriba, los efectos 3 y 4 FN> y grupo VIII
(2mg de OMS en los
(2 mg de OMS durante los das 2
uno de los
objetivos
de en 40
del CMS administrado En la figura grupos

en
distintas
dosis y distintos
perodos
de tiempo. de los
se muestran ms arriba
las medias de las y podemos observar a las
latencias que las
citados el grupo de las por lo es
obtenidas
VIII son equiparables altas intensidades
del grupo VII, de
a excepcin 16 y 12 KHz,
en las
frecuencias
que podemos concluir casi das tipo Esta KHz), entre idntico si
que el efecto del OMS sobre la latencia a la misma dosis entre las durante
se administra
tres
del perodo 1 que si se
de sinaptognesis nyecta durante
fibras
aferentes ontognico. (16 y 12
todo el periodo frecuencias medias las
semejanza mientras estos
es ms notable que en las
en altas
frecuencias
diferencias Adems,
dos grupos
respecto
al control
se atenan.
debemos llamar al pasar de
la atencin altas a
sobre el brusco cambio de pendiente medias intensidades grupo VIII,

de las
en este
las
altas se
frecuencias
corresponde ganglionares grupo. Lo
observable
con la en que
en
el
hecho
observacin espiras
morfolgica basales una de
algunas ccleas
neuronas de al este
las
representara
mayor
resistencia
efecto
neurotxico estimulaci.on.
de
algunas
neuronas
con
alto
umbral
de
205 Por otro lado, tambin se hace patente la gradacin mientras de que dos
neurotoxicidad los resultados
obtenida
en cuanto de los
a la latencia, animales
procedentes
que recibieron
administraciones diferenciaron recibieron de
de 2mg de CMS durante los controles, si
los das 2 y 3 FN no se lo hicieron los que y
una dosis mayor aunque en un slo da, que recibieron 3 y 4 al igual tres que
grupo II,
en mucho mayor grado los sucesivas tratados En en los das 2,
administraciones los que fueron
durante 8 das seguidos. la figura 41 se muestra el mismo comportamiento, en VI y
cuanto a la disminucin VII, fue mientras mucho
de la amplitud para los grupos II,
que en el grupo VIII esta disminucin Estos resultados, la semejanza
en amplitud entre las
mayor.
medias de los grupos que recibieron los que fueron tratados 2, 3 y 4, se de aaden fibras
4mg de OMS durante un da y
con 2mg de OMS durante los das 2 y 3 o a la hiptesis de ms que existe a una la
subpoblacin neurotoxicidad; del sonido membrana amplitud
aferentes las
sensible
es decir,
que informan sobre la intensidad de receptores mayor NMDA en su en la del de
y con un alto Por
porcentaje lado el
celular.
otro
decremento
del grupo VIII nos indica implica y por tanto una
que
la mayor duracin de mayor fibras nmero
tratamiento neuronas,
disminucin
de una gradacin
de las
aferentes y por ende
en cuanto a su sensibilidad en una distinta CLII. A este los respecto densidad
ante la neurotoxicidad distinto tipos de
de los
receptores
debemos
aadir
que,
en
contra
de
lo
esperado,
resultados
de amplitud del grupo VII presentaron lo que nos sugiere duracin que ante un
una mayor desviacin tratamiento
estandard,
con OMS de corta
se pueden dar fenmenos
206 de compensacin entre los parmetros decir, el retardo en la percepcin de latencia del sonido y amplitud. (latencia) Es es
compensado con una mayor discriminacin Con respecto al umbral de audicin
del mismo (amplitud) (tabla 14 y figura 42)
se pudo observar un aumento del mismo en todos frecuencia VII.
los grupos en la para el grupo
de 16 KHz, aunque no fue significativo
Este aumento fue muy patente en 12 KHz, en
en el grupo VIII en 16 KHz e otros KHz o grupos no se hizo Estos
incluso
sin embargo en los las frecuencias 12
significativo resultados y cols.
inferiores.
estn
en concordancia
con los obtenidos
por Janssen
<1991) morfolgico de todas de las ccleas las del grupo VIII del ganglio que se
El anlisis revel espiral una en
prdida las
muy acusada basales,
neuronas las
espiras
adems
clulas
conservaron de la rampa
presentaron
una distribucin con escasas neuronas aferentes
mayoritaria en el
en el rea rea a y de la una alta en
rampa vestibular timpnica. de Estas fibras
clulas podra con
pertenecer alto urubral
subpoblacin frecuencia la
de descarga pilares
pero con una distribucin internos de las CCIs
sinptica
zona de los
(Leake
y cols., de fue
1993>,
lo que estara
en concordancia
con el cambio brusco La prdida celular
la pendiente menos patente
en la curva de la latencia. en los grupos II, VI y VII.
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209
Tabla 14: ComparacIn de las medias de los umbrales obtenIdos en los animales control frente a los obtenidos en los grupos que comenzaron el tratamiento con GMS el da 2 PN: grupos II, VI, Vil y Viii GRUPO II GRUPO VI GRUPO Vii N 3< DS p FRECUENCIA N x OS N X OS 16KHz 10 30,40 0,97 6 30,50 0,84 ** 4 30,25 1,26 12 KHz 10 16,60 0,70 NS 6 18,83 0,98 NSj 4 18,50 1,00 1,50 8 KHz 10 10,30 0,67 6 10,17 0,98 NS4 10,25 0,96 4 KHz 10 2,20 0,79 NS 1 6 2,17 0,75 NS- [4 2,75 KHz~ Kilohercios, N~ nmero de cidos, X= media, 05= desviacin standard P= probabilidad respecto al conol (NS= no significativa; * <0,5; ** <0,01; *** <0,0011. CONTROL N X DS 0,58 28 29,50 28 18,39 0,50 28 964 0,78 28 1,95 0,95 GRUPO VIII y, iN X OS P 6 32,83 2,32 NS 1 :6 19,17 0,75 NS NS 6 10,17 0,98 NS NS 6 2,50 0,55 NS
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HMji
i i~91
4<
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~J~~st
1~~
flt~iJ&DCoz
Figuret ~i2: Un- brales (Xi DS) del grupo control ruuc~ fi (ji \~: 10); \7} L=S~Nr 6>: VII (U
-
(
N
Nr k8) frente a los4) Y ~>I11 0777

Nr 6)
210
B.4. Administracin a partir del da 6 14 En este apartado de sucesivas (figuras 43, comparamos dosis 44 y 45, los efectos inyectadas de la
administracin del da 6 FN por tanto
de CMB tabla
a partir
15>, aqu se incluye 6 PN>, grupo IX
el grupo III
(4mg de CMB en el da
(2mg de CMB en los das das 6, 7 y 8 PN)
6 y Y PN) y grupo X (2mq de CMB en los
Al igual la latencia
que en el anterior fue gradual
apartado,
el comportamiento As,
de
segn el tratamiento. una latencia
los animales de
del grupo IX presentaron la control, tres das mientras con del CMB,
que no se diferenci tratados y
que en los del grupo X, se III, obtuvo este las el mayor fue
durante en los
aumento;
animales 43)
.
grupo
aumento
intermedio entre los
(figura grupos
De
igual
forma,
diferencias ms bajas
disminuyeron
en las frecuencias (figura
(8 y 4 <Hz) una
En las amplitudes gradacin
44) tambin se puede observar
de los efectos
neurotxicos
del CLII. El ms afectado
fue el grupo X,
seguido por el III y el IX. se produjo solamente para de 16
El aumento del umbral de audicin los grupos III para
te, a
y 4 KHz y X para la frecuencia
KHz <tabla 15 y figura 45) El anlisis morfolgico revel basales la prdida de neuronas se
ganglionares pudo percibir
en las espiras una posible
de la cclea
y tambin
gradacin del dao,
siendo mayor para
el grupo X, seguido del III la prdida Estos subgrupos celular
y por ltimo en el grupo IX, donde
fue discreta. indican aferentes. tambin la presencia con alta de varios
resultados de fibras
I)no de ellos, al efecto
densidad del CLI),
de receptores otro con alta
NMDA muy sensible densidad de
neurotxico
receptores
AMPA/AK y
que pudieran
211 seguir expresando en este momento del desarrollo receptores
NMDA. Y por ltimo a los efectos entre 1985. las
un subgrupo de fibras
con poca sensibilidad estar incluidas y cols. en
neurotxicos
del CLII, que podran descritas
fibras
no lesionadas
por Pujol
Por otro lado tambin se puede observar los grupos II, los IX
VI
que mientras
que en es muy en los Esto
y VIII
el decremento de las un
de la amplitud obtenidas
semejante, grupos III,
resultados
amplitudes gradacin
y X presentan
muy acusada. de las
puede sugerir aferentes entre
que en el perodo
de desarrollo presentan
sinapsis
de las CCIs las fibras respecto
una menor diferencia mientras CCEs, ya que las una
ellas,
a la densidad de receptores; de la inervacin con las CCIs
en el periodo fibras que
de desarrollo sinapsis
de las presentan
hacen
segregacin
en cuanto a la densidad de receptores.
2 .1
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214
Tabla 15: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en los animales control frente a los obtenidos en los grupos que comenzaron el tratamiento con GMS el dia 6 PN: grupos III, IX y X CONTROL GRUPO III N X DS N X DS GRUPO IX ix DS
FRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz
pl
IN
P N
GRUPO X ix OS
2829,50 0,58
8 ~ 28 18,39 0,50 8 18,75 28 9,64 0,78 8 10,63 28 1,96 0,96 8 2,75
0,71
74 30,00 0,00
NS 10 30,60 0,52
P
*1,.
0,89 NS 4 16,50 0,58 NS 10 18,20 0,42 NS 0,52 4 10,25 0,96 NS 10 9,50 0,53 NS 0,71 :4 2,00 0,82 NS 10 1,70 0,82
NS
KHz= Kilohercios, W nmero de oidos, X= media, DS= desviacin standard P probabilidad respecto al control <NS= no significativa; * c 0,5; c 0,01; <0,001).
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____
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N-= 28) irente a los 10)
215
B.5.
Administracin a partir del cIja 9 14 este apartado comparamos los efectos de la
En
administracin de del da 9 FN
sucesivas dosis
de OMS
inyectadas a partir
(figuras 46,
47 y 48 y tabla 16>, aqu se incluye
por tanto el grupo IV (4mg de OMS en el da 9 PN> y el grupo XI (2mg de OMS en tos das 11, 12 y 13 FN) El comportamiento de la latenca en estos completamente general mayor distinto, que la mientras que el control, en el grupo XI dos grupos fue IV fue por lo
grupo
las
latencias las
fueron incluso menores a las control
<figura 46)
Adems,
latencias obtenidas en el grupo XI presentaron una desviacin estandard muy alta, y en la frecuencia de 16 KHz los valores Todo
prximos al umbral fueron menores a los valores control.
ello, junto a la observacin morfolgica de las ccleas de este grupo, donde slo se aprecia prdida neuronal muy relevante en una de ellas; nos lleva a sugerir que los efectos neurotxicos del GLU administrado intraperitonealmente durante el desarrollo se hacen de menos patentes en este estadio (da 9 FN)
.
Esta la
prdida
la efectividad neurotxica puede
ser debida a
conjuncin de factores que ya hemos comentado. En la figura 47 podemos observar que en los dos grupos se produjo disminucin del nervio de la amplitud Este del potencial de accin una
compuesto
coclear.
decremento
present
tendencia contraria a la observada en los apartados anteriores, es decir, el grupo XI con un tratamiento de tres das mostr
unas amplitudes mayores a las observadas en el grupo IV. Con respecto a los umbrales (tabla 16 y figura 48), en los
dos grupos se observ un aumento significativo en la frecuencia de 16 KHz.
216 La observacin microscpica de las ccleas pertenecientes a estos dos grupos revel una ausencia de lesiones en el ganglio espiral coclear, a excepcin de unas pequeas prdidas de
neuronas en la esrira basal. Estos datos nos sugieren que alrededor del da 9 PN en la cclea se ha completado la segregacin de las fibras tipo 1 en varios subqrupos con distinta distribucin y densidad de los dos principales subtipos de receptor de CLII (AMPA/AK y NMDA)
Un subgrupo de fibras tipo 1 con poca expresin de receptores NMDA, alta frecuencia de descarga espontnea y bajo umbral de situada su sinapsis en la zona de los pilares
estimulacin,
internos bajo las CCIs y su cuerpo neuronal cercano a la rampa vestibular y encargado de escasa ante los la latencia y con un sensibilidad neurotxicos. Otro con muchos
fenmenos
receptores NMDA, baja frecuencia de descarga espontnea y alto umbral de estimulacin, cuya sinapsis est situada en la zona
modiolar bajo las CCIs y el cuerpo celular en la zona de la rampa timpnica, de principal encargado de la amplitud estos del dos
potencial
accin
compuesto
auditivo.
Entre
subtipos se situaran una gradacin de fibras con respecto a su densidad y subtipos de receptores glutamatrgicos; y adems se puede hipotetizar la presencia de otro subtipo insensible a la accin neurotxica del GILU, clulas que se que estara representado por las ganglio espiral despus del
mantienen en el duracin. resultados
tratamiento respaldada
de mayor por los
Esta ltima hiptesis de Rueda y cols.
estara que
(1969)
obtienen una muerte neuronal del 40% despus de un tratamiento neurotxico muy potente con AK y un perodo de supervivencia de 10 o ms das.
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219
Tabla 16: Comparacin de las medias de los umbrales obtenidos en los animales control frente a los obtenidos en los grupos que comenzaron el tratamiento con GMS a partir del da 9 PN: grupos IV y Xl FRECUENCIA 16 KHz 12 KHz 8 KHz 4 KHz CONTROL GRUPO IV N DS N X OS P N 28 29,50 0,58 4 30,50 1,91 * 2 28 18,39 0,50 4 18,25 0,50 NS 2 28 9,64 0,78 4 10,25 0,50 NS 2 28 1,96 0,96 4 2,00 0,00 NS 2
X
GRUPO Xl X OS P 30,50 0,71 18,00 0,00 NS 9,50 0,71 NS 2,00 1,41 NS
KHz= Kilohercios, N= nmero de oldos, X= media, DS= desviacin standard P= probabilidad respecto al control (NS= no significativa; * <0,5; ** <0,01; *** 0,001).
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gvti po
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(ll~
--
control (Y 2)
>48> frente a los
220 B.6. Efectos clinicos Dentro nuestros durante de los diversos efectos clnicos la muerte (grupo En observados de 3 en
animales, el
debemos destacar ms
animales lo que
tratamiento 50% de
prolongado
VIII), dos de
representa el
la muestra estudiada.
estos
animales fue patente la prdida de peso corporal antes de la muerte. En otros grupos de tratamiento tambin se produjeron en el
muertes, as: una rata (16%-)
en el grupo II y otra (16%)
grupo X en la que se observ prdida de peso. En el trabajo de Janssen y cols. (1991) no se hace alusin
a la posible muerte de animales debida a la administracin de CMS, aunque en un trabajo ms reciente (Janssen, 1992> s se
hace referencia a la alta mortalidad encontrada en animales que recibieron cido kinurnico (400mg/Kg/da)
.
Por
lo
tanto,
podemos suponer que en su estudio de la administracin de CMS durante 8 dias a razn de 4mg/g/da no se produjeron decesos. For otro lado, sus condiciones de estabulacin (reparto del
nmero de cras por hembra) camadas no fueron
difieren de las nuestras donde las de su madre y todas ellas
separadas
recibieron algn tipo de tratamiento. Sin embargo, en los animales adultos tratados con CMS
(apartado A.) tratamiento,
tambin se pudieron observar decesos debidos al por lo que se puede sugerir que existe una
distinta sensibilidad individual al CMB y las ratas usadas por nosotros, aunque pertenecientes a la misma cepa que las
utilizadas por Janasen y cola. tratamiento con CMB. En este
(1991), marco
fueran ms sensibles al se los puede incluir la
observacin de convulsiones
en uno de
animales,
fenmeno
caracterstico de la epilepsia y de hecho la administracin de
221 OMS en animales adultos es un modelo epilptico cols., 1989) Otro de los efectos clnicos observados fue el distinto (BeasZarate y
comportamiento electrofisiolgico de los do~ odos de un mismo animal tratado con a los OMS durante el
.
desarrollo Aunque
<dos
animales animales
pertenecientes
grupos
V y X)
en los
controles se pudieron observar pequeas diferencias entre ambos odos, lo normal fue que uno de ellos presentara menor latencia y mayor animales marcadas, odos no amplitud que el otro odo. Sin embargo, los dos odos presentaron unas en estos dos muy
diferencias en uno otro esta
pudindose afirmar que mientras se logr seal
que
de los seal
bioelctrica en el
present unas caractersticas anormales de latencia (elevada) y amplitud fueron (elevada>

.
Adems,
estos
datos
electrofisiolgicos las
despus
avalados por el
anlisis microscpico de
ccleas. En las ccleas donde no se recogi seal fisiolgica, el canal de Rosenthal se encontraba vaco de neuronas, mientras que en las ccleas en las que si se registr seal, el ganglio espiral coclear presentaba una morfologa casi normal, aunque
se observaron espacios vacos en las espiras basales. Con respecto a estas observaciones se pueden sugerir varias interpretaciones. estos animales las ccleas Una de ellas es la posibilidad de que en
la llegada del OMS por va sistmica a una de sistema de recaptacin y aclaraniiento de
y/o el
neurotransmisor de la otra estuvieran parcialmente bloqueados. Por lo tanto la cclea ms irrigada o con menor efectividad del mecanismo embargo, de el aclaramiento incremento en estara la mucho ms y la afectada. escasa Sin
latencia,
prdida
neuronal nos sealan que si hubo afectacin en la cclea menos daada y adems que se produjo un fenmeno de compensacin ya
222 que aunque la llegada de la Informacin sonora estaba afectada, esta informacin era muy clara <elevada amplitud)
.
No obstante,
estas hiptesis no se pueden compaginar con la idea de que la poblacin con alta densidad de receptores NMDA, la que se ocupa de la amplitud, es la ms afectada en todos los tratamientos.
223
C. IMPLICACIONES EN LA CLINICA HUMANA Aunque las principales implicaciones clnicas, es decir: la hipoxia-isquemia, tratadas recalcar mecanismos trauma acstico y presbiacusia creemos que vlidos han sido
ampliamente en este
en el
apartado A.5. que son se
conveniente todos tanto los en
epgrafe
postula
all
expuestos
generalmente
estado adulto como en la ontogenia. Sin embargo hay que tener en cuenta que en el hombre, el
sistema nervioso del recin nacido y concretamente la cclea (LavgneRebillard y cols., 1986, 1987, 1988 y 1990; 1985; Lavigne-Rebillard y Pujol, 1985) se
Pujol
y LavigneRebillard,
encuentra en una fase de diferenciacin mucho ms avanzada que en los roedores a As, la la de cclea un feto de la rata de de 3-4 semanas de
correspondera
humano
seis
meses
gestacin (LavigneRebillard y cols., 1985; Lavigne-Rebillard y Pujol, 1985)

.
1986, Adems
1987, se
1988 han
1990;
Pujol
y LavigneRebillard, entre el
encontrado
equivalencias
desarrollo del cerebro de un nio recin nacido con el de una rata de 12 das en de vida el <Romjn de y que cols., las 1991). de Lo cual
explicara
parte
hecho
cras
primates
parecen ser poco sensibles a los efectos de altas dosis de CUS (Reynolds y cols., 1971)
No obstante, es sabido que las lesiones de origen hipxicoisqumico en los recin nacidos pueden dejar secuelas en los
procesos de aprendizaje, adems de conducir a diferentes grados de sordera que puede cols., 1988; que en ser ms o menos transitoria 1986). Por otra de (Cycowicz y se ha al
LpezMoya, la las
parte, OMS
demostrado aprendizaje razones
administracin ratas el (Kubo modelo
neonatal y cols.,
afecta Por
1993). por
estas es
pensamos
que
utilizado
nosotros
224
aceptable para simular y estudiar los mecanismos que actan en la cclea en los procesos hipxicosisqumicos, tanto en
adultos como durante el desarrollo.
225
CONCLUSIONES
226 1. La a administracin ratas adultas y intraperitoneal durante el de glutamato afect
monosdico
desarrollo
morfolgica y funcionalmente al receptor auditivo. No obstante, los efectos neurotxicos presentaron diferentes caractersticas en adultos y en animales inmaduros.
2.
En
los
animales
adultos
la
lesin
funcional
se
caracteriz por una reduccin de la amplitud del potencial de accin compuesto del nervio auditivo y vacuolizaciones fibras sensoriales zona modiolar de de aferentes de tipo las CCIs. Sin 1 que contactan la en las con la del
embargo, no
latencia
potencial
accin
compuesto
present
alteraciones
significativas.
3. Los animales adultos que recibieron la administracin de glutamato monosdico durante el desarrollo, de presentaron una
reduccin de la amplitud y un incremento potencial
la latencia del La lesin
de accin compuesto del nervio auditivo.
morfolgica se caracteriz por una prdida de fibras nerviosas aferentes de tipo 1 y tambin de neuronas ganglionares.
4.
Con
respecto
las
dosis
de
glutamato
monosdico
utilizadas podemos concluir que, en nuestros animales, la dosis de 4mg por gramo fue la ms neurotxica. No obstante, los
resultados obtenidos tras la administracin de 2mg por gramo de peso durante tres das consecutivos fueron similares a los
observados en animales tratados una sla vez con 4 mg por gramo de peso de glutamato monosdico. La administracin de dosis de 2 mg por gramo de peso durante dos das consecutivos produjo menos efectos neurotxicos que la administracin de la misma
22? dosis durante tres das consecutivos de donde concluimos que
puede existir una relacin directa dosis/efecto.
5. Las diferencias de resultados obtenidos en relacin con el perodo de administracin fueron: 5.a. La administracin de glutamato monosdico durante el estadio de maduracin sinptica aferente <das 2 al 4
postnatal) produjo una neurotoxicidad severa con aumento de la latenca, del PAC, disminucin de la amplitud e incremento del umbral lesiones
fundamentalmente en frecuencias agudas. Las
morfolgicas fueron mayores en las espiras basales y medias. 5.b. La administracin de glutamato monosdico durante el estadio de maduracin sinptica eferente (das 6 al 9
postnatal)
indujo una neurotoxicidad severa con aumento de la
latencia y disminucin de la amplitud del FAC, inferiores a las observadas en el estadio previo. Asimismo, frecuencias lesiones se observ un
aumento del umbral de correlacion con las
audicin en mayores
agudas
que se que
morfolgicas
aparecan en espiras basales y medias. 5.c. La administracin de glutamato monosdico durante la etapa del inicio (das 9 del al registro 12 de los potenciales tuvo a la como evocados una
auditivos discreta
postnatal) no afect
efecto
neurotoxicidad que
latencia
y slo
escasamente a la amplitud del PAC y al urribral de audicin en las frecuencias agudas. Morfolgicamente se apreciaron escasas lesiones en espiras basales cocleares. 5.d. todo el La administracin ontognico de glutamato tuvo monosdico como durante una
perodo
coclear
resultado
neurotoxicidad muy severa que afect de forma significativa a todos los parmetros estudiados.
228 6. Los presentes resultados confirman estudios previos que proponen activador concreto, que el glutamato de la es el principal aferente de las neurotransmisor primaria. En
coclear
sinapsis
abogan por una segregacin
fibras aferentes
tipo 1 segn el nmero y densidad de los distintos subtipos de receptores glutamatrgicos que expresen en la edad adulta y,
adems los datos obtenidos de los animales tratados durante el desarrollo indican una posible regulacin de la expresin de los distintos subtipos de receptores durante esta etapa.
7. El glutamato administrado a dosis elevadas acta como un neurotxico tanto que aporta nuevas en animales adultos como en desarrollo. sobre el posible papel Lo del
informaciones
glutamato en la fisiopatologa de diversos tipos de sordera y concretamente en aquellos en los que fenmenos de hipoxia o
isquemia provoquen alteraciones en la liberacin de glutamato endgeno o en su recaptacin.
229
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FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR GLtJTAMATO MONOSODICO EN LA COCLEA DE LA RATA EN DESARROLLO

FERNANDO SIMON LUIS

Madrid, Junio de 1995

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR GLLJTAMATO MONOSODICO EN LA COCLEA DE LA RATA EN DESARROLLO

Prof Madrid, Junio de 1995

realizacin investigacin Centro Ciruga Loyzaga; de 111 a

Audiologa Departamento Dr. Pablo

(Otorrinolaringologa) las Oras. M~ Angeles

M& Visitacin Fernndez-

M& Jos HernndezOrtz y Pilar

Valderrama-Canales, Alberto de las Heras,

Esta Memoria de Tesis Ayuda a la

Doctoral ha sido financiada por un del Fondo de Investigaciones

Vii AAE~ Aninocidos excitotxicos ACPD= Trans-laminociclopentil1=litros

cortical PEALN= Potencial evocado auditivo

pentanato AMPA= Acido alfaamino-3-hidroxi--

de latencia media PEATC Potencial evocado auditivo

gen de la calcitonina CNQX= 6-nitro, 7-cyanoquinoxalina

s= segundos SEOCL Sistema eferente

2, 3-dion CPP= 3 <2carboxipiperazin4 11> propilitostonato

olivococlear lateral SEOCM= Sistema eferente

dfB= decibelios DNQX= di on ECG= Electrococleografa Eq= Equivalentes

olivococlear medial SPL= <Sound Pressure Level) Nivel

alta presin 150= Acido ibotnico

INTRODUCCION 1. ANATOMIA DEL ODO A. GENERALIDADES B. LA COCLEA

MA.TERI.AL Y METODOS A. ANIMALES

A. ANIMALES CONTROL 13. ANIMALES TRATADOS 13.1. Grupo 1 13.2. Grupo II

A.1. A.2. A.3. A.4. A.5.

2 1. ANATOMIA DEL 011)0

recubierto Presenta animales

ejemplos extremos estn algunas los que el con pabelln respecto al

situada en el y gracias a cadena de

interior del hueso temporal, a travs de la cual, la presencia de la membrana timpnica y la

se transmite el sonido desde

el odo externo al tres

est constituida por

huesos, el martillo, interior de la caja

el yunque y el estribo, suspendidos en el del tmpano por medio de ligamentos y

msculos. El martillo est insertado en el tmpano, une al martillo con el

estribo y ste ltimo se apoya

Por otra parte,

originan hacia delante un

rampas vestibular y timpnica (rampas laterales)

varias vueltas dependiendo de la

cocleares se localizan en el espacio tomando cono situacin anatmica de la

referencia este eje puesto que la cclea de

descripcin tomando organismo. Las

ejes principales de la cclea

respecto a la lmina espiral sea del siguiente modo:

de un espacio denominado helicotrema, que rellena la rampa timpnica

de forma que la est siempre en

que est estra

membrana basal durante el desarrollo, de vasos sanguneos. Estas

lo que permite la entrada epiteliales son las

El lmite inferior de la estra vascular est formado 1927)

por la prominencia espiral (Kolmer,

siguiendo el mismo gradiente

epiteliales clulas lmite de

estructura acelular que no forma parte de l,

tipos: clulas ciliadas internas