Sunteți pe pagina 1din 14

Noutati in etiopatogenia osteoporozei

01.05.2007, 01:00 Afisari 5,674 Articol din publicatia Medicina Moderna Articol pentru sectiunea EMC medicina interna, luna mai 2007 Dr. Bianca Dumitrescu, medic rezident, doctorand, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino", Bucuresti. Prof. dr. Stefan Suteanu, profesor consultant, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie, U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti. Osul este un tesut complex cu roluri importante functionale si structurale, pentru a carui integritate organismul orchestreaza numeroase mecanisme de reglare. Recent, s-au evidentiat date noi despre remodelarea osoasa si cauzele care conduc la aparitia celei mai comune boli metabolice osoase, osteoporoza, a carei incidenta este in crestere marcata. S-au descoperit familii de gene precum cele din grupul BMP si respectiv cbfa1, care conduc la sinteza de factori, prin care celulele osoase se dezvolta si functioneaza normal. Cuplul osteoblast-osteoclast interactioneaza in permanenta prin M-CSF, RANK-L, dar si OPG, TNFalfa, IL-1, IL-17 si IL-12. Prin intermediul acestor factori isi exercita actiunea si hormonii steroizi, parathormonul, calcitonina, hormonii tiroidieni sau de crestere, stimulii mecanoelectrici. Clinicianul trebuie sa aiba in vedere toate aceste mecanisme patogenice, atunci cand evalueaza un pacient pentru a imbunatati practicile de diagnostic si tratament ale acestei afectiuni. Date generale. Osul este un tesut complex, organizat sa ofere organismului 2 functii principale, cea metabolica de rezerva umorala pentru calciu, fosfor si magneziu si cea structurala de formare a scheletului, care participa in locomotie si protectia organelor vitale. Balanta dintre cele doua se mentine printr-un proces complex de formare si resorbtie osoasa, reglat in permanenta atat la nivel local, cat si la nivel sistemic. In acest domeniu, se fac cercetari intense si exista noi date de mare interes privind etiopatogenia acestei boli. Osteoporoza este cea mai comuna boala metabolica osoasa provocand anual cca 1,66 milioane de fracturi la nivelul soldului, incheieturii mainii si a vertebrelor (1). Fracturile sunt asociate cu cresterea gradului de mortalitate, cu afectarea calitatii vietii, prin scaderea capacitatii de miscare, necesitatea de asistare la domiciliu si dizabilitati pe termen lung, toate acestea ducand la costuri imense in sistemul de sanatate. Aceste costuri sunt greu de evaluat, deoarece includ cheltuieli legate de chirurgie, spitalizare, medicatie, reabilitare, costuri de ingrijire pe termen lung, costuri legate de pierderea capacitatii productive. Tinand cont si de cresterea incidentei raportata in ultimii ani pentru osteoporoza, trebuie avut in vedere ca ne aflam in fata unei probleme de sanatate publica, pentru care trebuie depuse

eforturi de solutionare. Matricea osoasa si mineralizarea osului. Osul este format din material anorganic 70%, matrice organica, celule 25% si apa 5 %. Mai mult de 99% din calciu total din organism este stocat la nivelul scheletului si cca 80% din fosforul total. Colagenul aflat in compozitia osului are o structura primara, secundara si tertiara complexa, care da tarie osului si permite depunerea de hidroxiapatita, in conditiile unui mediu extracelular supersaturat. Orice anormalitate in structura lui duce la afectari severe ale fenotipului scheletului. In os, colagenul este de tip I si fiecare molecula de colagen cu structura de triplu helix este aliniata langa o alta prin cross-linkare, sistemul lisil oxidaza devenind astfel insolubile si formand fibrile de colagen care au anumite zone goale unde rezida proteinele noncolagenice. Fibrilele se unesc pentru a forma fibra matura de colagen. Capetele moleculei mature de colagen numite telopeptide se pot detecta in sange, fiind slab metabolizate si ofera astfel informatii despre turnoverul osos la un moment dat. Chiar daca ei sunt produsi de resorbtie, datorita cuplarii celor 2 procese, prezenta unora atrage si prezenta celorlalti. Markerii mentionati pot fi utili si se fac studii la momentul actual in monitorizarea eficientei tratamentului, deoarece schimbarile in densitometria osoasa (DMO) apar dupa 1-2 ani de tratament, o perioada prea lunga de timp, care poate afecta relatia cost/eficienta (1). In mod normal, formarea matricei osoase are drept rezultat lamele osoase orientate dupa anumite directii si caracterizate de o anumita densitate osoasa. Dupa formarea osteoidului de catre osteoblaste, incepe depunerea de cristale de hidroxiapatita. Invers, dizolvarea mineralului absoarbe acid si elibereaza calciu. Astfel, pentru formarea si dizolvarea osului au loc schimburi importante de ioni. Hidroxiapatita se formeaza in mediu alcalin, in prezenta fosfatazei alcaline. Osteoclastul secreta activ HCl pentru a crea un mediu acid similar cu cel din rinichi. Osul este astfel exploatat nu numai pentru controlul homeostaziei calciului, dar si al altor incarcaturi metabolice, lucru care poate contribui la dezvoltarea osteoporozei, cum ar fi de ex in boli renale. Astfel, aportul alimentar de acid provoaca calciurie. Menopauza este asociata cu cresterea acizilor circulanti anorganici, precum sulfatii, si administrarea in acest caz de baze opreste calciuria asociata cu pierderea de masa osoasa. Este posibil, de asmenea, ca declinul care apare odata cu varsta al secretiei renale de H+ sa contribuie la dezvoltarea osteoporozei atat la femei, cat si la barbati, si orice grad de acidoza metabolica sa predispuna la pierdere de masa osoasa. Bifosfonatii, de asemenea, se leaga la acest nivel, inhiband degradarea osoasa, la fel si heparina; astfel, isi exercita probabil efectele asupra masei osoase, dar nu se cunosc inca detalii ale actiunii ei. Remodelarea osoasa si reglarea sistemica a remodelarii. Remodelarea osoasa inseamna formarea si resorbtia osoasa, care au loc in permanenta la un moment dat la nivelul scheletului. Suma acestor procese este in permanenta controlata si din balanta lor se formeaza un schelet sanatos, capabil sa faca fata cerintelor descrise mai sus. Orice dezechilibru conduce la instalarea diverselor patologii, inclusiv a osteoporozei. Conditiile asociate cu osteopenie sau osteoporoza sunt enumerate in tabelul I. Remodelarea sau

turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbtie si formare in cadrul unor unitati de formare osoasa, numite unitati multicelulare de baza (CMB), in cadrul carora au loc secvente fin orchestrate (2). La locul unei anumite zone, se activeaza osteoblastii de la suprafata osului, care trimit semnale osteoclastelor si precursorilor acestora (fig. 1). Se elibereaza local componente ale matricei osoase incluzand factori de crestere, care contribuie la recrutarea de noi osteoblasti la suprafata osului. Osteoblastii incep sa formeze os. La adultii tineri, resorbtia si formarea sunt egale. Postmenopauza si la persoanele in varsta resorbtia intrece formarea si se activeaza mai multe unitati decat in mod normal. Aceste CMB isi mentin integritatea cca 4-8 luni in medie, dar cu limite intre 3 luni si 2 ani. Resorbtia dureaza 10-13 zile, in timp ce formarea pana la 3 luni. In orice moment, in organism, sunt active cca 1-2 milioane de CMB, care inlocuiesc intre 8-10% din tesutul osos al unui adult pe an, in vederea mentinerii proprietatilor lui in timp (1).

Fig. 1 - Celulele osoase si interelatiile dintre ele (dupa Epidemiologia si patogenia osteoporozei. In: Endotext.com, Chapter 11 - Clifford J. Rosen, Dec., 20, 2004, Endotext.com): Osteoblastul (OB) orchestreaza procesul prin semnale de activare sistemice, incluzand GH si IL-6, IL-1, PTH, deprivarea de estrogeni. M-CSF si RANKL sunt cei 2 factori majori, prin care OB mediaza recrutarea si inducerea diferentierii osteoclastului (OC). In plus, OB sintetizeaza osteoprotegerina (OPG), care serveste drept receptor solubil de blocare al activarii RANK. Resorbtia osoasa elibereaza local IGF, care servesc ca factori de cuplare pentru a recruta noi OB. Aceste peptide se pare ca au rol si in activitatea OC. Diferentierea osteoblastilor. Celulele mezenchimale se transforma in osteoblasti numai la nivelul scheletului datorita controlului genetic exercitat de gene din grupul BMP (3). Afectarea lor produce maladia denumita fibrodisplazia osificanta progresiva, prin exprimarea ectopica a BMP (1). Se incearca la momentul actual terapia genica - soareci la care s-au administrat celule stromale medulare infectate cu un vector retroviral, care

codifica BMP, au avut productie crescuta de os endostal histologic normal (19). Piatra de incercare in viitor va fi tocmai identificarea tuturor genelor, care intervin in remodelarea osului la adult, cu gasirea de noi cai de tratament pentru afectiunile osoase. Diferentierea osteoblastilor este dependenta, de asemenea, de factori de transcriptie controlati genetic (cbfa1). Defecte ale acestora pot cauza osteopenie. Cbfa1 este unul din factorii de transcripitie principali, care determina fenotipul osteoblastilor in timpul diferentierii din precursorii mezenchimali. In plus, osteoblastul necesita Cbfa1 pentru o functie de biosinteza normala. Soarecii cu gena cbfa1 deletata, pe langa absenta osteoblastilor si a mineralizariii scheletului, aveau si lipsa de condrocite si platouri de crestere (5). Stimularea expresiei cbfa1 cu promotorul OG2 ducea la cresterea densitatii masei osoase, ceea ce sugereaza ca are si un rol de stimulare a activitatii osteoblastului. Pe de alta parte, stimularea expresiei lui utilizand promotorul colagen tip I ducea la osteopenie severa, in special la nivelul osului cortical. Aceste fenotipuri contrastante ale activitatii cbfa1 se pare ca rezulta din faptul ca sinteza RANKL este restrictionata numai pentru celulele aflate intro faza incipienta a dezvoltarii, cand sinteza de colagen a inceput, dar nu si cea de osteocalcina. Aceste informatii pot conduce la strategii de a creste formarea osului prin modularea sintezei anumitor factori de transcriptie, in anumite etape de dezvoltare a celulelor, fiind insa necesare mai multe studii pentru a identifica exact bazele moleculare ale restrictiei expresiei RANKL la nivelul osteoblastilor (11). De mentionat ca statinele stimuleaza diferentierea osteoblastilor in vitro, ceea ce poate fi util in tratamentul osteoporozei (1). Diferentierea osteoclastelor (fig. 2). Osteoclastul are ca precursori monocite circulante, transformate la suprafata osului, sub actiunea factorului de stimulare a coloniilor M-CSF, care se leaga de C-FMS de pe suprafata osteoclastului si a ligandului RANKL, care activeaza receptorul RANK de pe suprafata osteoclatului. RANK este activator al factorului nuclear kapaB si al kinazei jun terminale si face parte din familia TNF. M-CSF si RANKL sunt produse de limfocite si osteoblasti. RANKL si M-CSF se gasesc la suprafata osteoblastului. Exista si un receptor solubil decoy pentru RANK-L produs de osteoblasti si anume osteoprotegerina (OPG), care prin legarea de RANK-L impiedica interactiunea cu RANK si activarea osteoclastului. Absenta ei conduce la osteoporoza severa in studiile pe animale (7). Formarea osteoclastului necesita deci si prezenta locala a osteoblastului. RANKL are si efect pe osteclastul matur, inhiband apoptoza si stimuland capacitatea de resorbtie. M-CSF este necesar pentru maturarea osteoclastelor, dar creste productia de RANK in precursorii osteoclastelor si inhiba apoptoza osteoclastelor si a precursorilor lor.

Fig. 2 - Diferentierea osteoclastelor (dupa ERISTO, www.medes.fr, 2004). TNF-alfa si IL-1 beta pot inlocui sau creste activitatea RANK ligand. Receptorii de tirozinkinaza, altii decat fms, pot inlocui sau creste semnalele M-CSF. Se pare ca TNF-alfa si IL-1 regleaza diferentierea osteoclastului printr-un mecanism independent de RANKL. Lipopolizaharidul-d si IL-17 activeaza Nfkapa B, ducand la formarea osteoclastelor, cale care nu poate fi oprita de actiunea OPG. IL-12 pe de alta parte induce secretia unui produs solubil de catre celulele T care prin sinergie cu IL-18 inhiba osteoclastogeneza. Membrii familiei TGF-beta si cei ai familiei interferonului sunt, de asemenea, importanti in reglarea osteoclastogenezei. In acest domeniu, se efectueaza numeroase studii al momentul actual. De asemena, FGF regleaza diferentierea osteoclastului prin 2 mecanisme: indirect prin stimularea osteoblastului in productia de RANKL si direct prin actiune asupra precursorilor osteoclastului, impiedicand semnalizarea M-CSF cu actiunie inhibitorie (6). Efectele PTH. Osteoblastii contin numerosi receptori pentru PTH, raspunsul la PTH fiind dependent de AMPc si modulat de PTHrp. Dupa stimularea cu PTH, creste activitatea osteoblastelor, precum si formarea de osteoclaste. PTH induce raspunsuri rapide asupra genelor, incluzand c-fos si induce sinteza de prostaglandina G/H (ciclooxigenaza), de mediatori locali precum IGF1 si IL-6. Efectele asupra osteoclastului sunt mediate prin intermediul citokinelor produse de osteoblast: printre ele fiind si RANK, ligand care se sintetizeaza mai mult sub actiunea PTH, iar sinteza OPG scade. Astfel, PTH creste turnoverul osos cu mobilizarea de mineral (calciu) si nu conduce numai la resorbtie osoasa, ci si la cresterea productiei osoase. In plus, el inhiba tranzitor si apoptoza osteoblastilor. El poate fi chiar avantajos in osteoporoza avansata, daca este administrat intermitent, desi acest lucru nu se foloseste inca in practica medicala. Diferenta dintre formarea osoasa si resorbtia osoasa induse de PTH este reflectata in cantitatea de osteoid format si in cresterea consecutiva a calciului in sange. Aceasta este o deficienta de mineralizare, care trebuie

deosebita de cea din osteomalacie prin lipsa vitaminei D. De mentionat ca, dupa o pierdere severa de os scad atat formarea cat si resorbtia de os, ducand la osteoporoza cu turnover scazut. Acesta poate fi in parte un mecanism de evadare, prin care activitatea celulara este inhibata de statusul scazut al scheletului, reflectata cel mai probabil in flexia excesiva la incarcarea cu greutate. Aceasta conditie poate raspune la stimularea exogen~ cu PTH (8). Efectele vitaminei D. Vitamina D3 se formeaza din 7-dehidrocolesterol la nivelul pielii, prin expunere la ultraviolete. In continuare, este hidroxilata in pozitia 25 la nivel hepatic si in pozitia 1 la nivel renal rezultand metabolitul activ 1,25 (OH)2 vitamina D sau calcitriol. Actioneaza pe osteoblast si osteoclast, stimuland mineralizarea osului. Lipsa ei duce la acumularea de osteoid nemineralizat sau osteomalacie. Pe termen lung, osteomalacia scade turnoverul osos si conduce la microfracturi, dureri osoase si patologii scheletale cum ar fi fracturile de femur (12). Calcitonina. Are actiune de reglare a calciului, independent de PTH si vitamina D. Este un hormon hipocalcemic, cu actiune pe os, intestin si rinichi. La nivelul osului se leaga de receptorii de pe osteoclast si conduce la scaderea activitatii lor metabolice. Raspunsul este insa tranzitor, deoarece in cateva ore receptorii sunt downregulati. La nivelul intestinului scade absorbtia Ca2+ si (PO4)3-, iar la nivel urinar promoveaza excretia de fosfat, calciu si sodiu (2). Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru crestere osoasa; in exces, ei cresc resorbtia osoasa. TSH are receptori pe osteoblasti si osteoclaste, a caror stimulare inhiba formarea osteoclastelor prin atenuarea semnalizarii Nfkappa B, dar si diferentierea osteoclastelor si expresia genelor pentru colagen tip I prin semnale de down regulare intracelulara (3). Reducerea receptorilor pentru TSH induce osteoporoza severa si osteoscleroza focala (localizata) independente una de cealalta. Hormonii steroizi. La nivelul osteoblastului, exista receptori pentru estrogeni si androgeni. Prin activarea lor, creste proliferarea osteoblastului si scade raspunsul lui la PTH. Estrogenii cresc si expresia genelor pentru colagen si factor de crestere de tip insulina, regleaza productia de enzime lizozomale de catre osteoclaste. In lipsa estrogenilor, IL-6 poate stimula resorbtia osteoclastica. Pentru a atinge maximul masei osoase, sunt necesari hormoni steroizi normali atat la barbati, cat si la femei (2). In plus, trimit semnale intracelulare de impiedicare a apoptozei osteoblastilor, iar deficienta de estrogeni creste durata de viata a osteoclastelor. Recent, s-a demonstrat ca via receptorii de estrogeni sunt resimtiti si stimulii mecanici, cel putin partial. Menopauza, ducand la scaderea estrogenilor circulanti are astfel o influenta negativa asupura formarii osului si prin aceasta cale. Atat estrogenii, cat si androgenii, au efect antiapoptotic asupra osteoblastilor. Alendronatul se pare ca activeaza si aceasta cale, prin actiune pe receptorii de estrogen, folosind ca semnal transducator canale de conexina 43 (1). Corticosteroizii au receptori la suprafata osteoblastilor si cresc productia de diverse proteine osoase, insa mecanismele exacte de actiune nu se cunosc. Osteoporoza indusa de

glucocorticoizii (GC) are 2 mecanisme principale: 1) scaderea formarii osoase prin inhibitia directa a activitatii si apoptoza prematura a osteoblastilor cu formarea de trabecule osoase subtiri si reparatii incomplete la nivelul lacunelor de remodelare. Efectele sunt modulate inclusiv de scaderea raspunsului la IGF1, IGF2, TGF-beta, PDGF B, cu scaderea in ser a osteocalcinei; 2) cresterea resorbtiei, posibil prin scaderea absorbtiei calciului la nivel intestinal, cresterea pierderilor urinare cu cresterea consecutiva a PTH, scaderea productiei de hormoni sexuali-LH, FSH, testosteron, estrogen, supresia osteoprotegerinei si stimularea ligandului osteoprotegerinei de catre celulele liniei osteoblastice, stimularea eliberarii de citokine si alti factori, precum RANKL. In plus, ei scad forta musculara ceea ce activeaza in plus resorbtia osoasa. Toate aceste efecte variaza ca intensitate de la persoana la persoana prin modularea paracrina a efectelor, datorita enzimei 11-beta-hidroxi-steroid-dehidrogenaza. Efectele lor pot partial contracarate de BMP-2, conform unor studii efectuate, ceea ce poate conduce la posibile tinte terapeutice (1). Cat priveste administrarea corticoizilor, aceasta duce la cea mai frecventa forma de osteoporoza secundara medicamentoasa. In primele 6-12 luni de tratament, are loc o scadere rapida a DMO, in special osul trabecular, dar si cel cortical. Pierderea osoasa poate fi reversibila prin scaderea sau administrarea discontinua de GC. Administrarea de GC la pacientii cu poliartrita reumatoida (PR) cumuleaza o pierdere a DMO mai mare decat la cei cu alta boala. Riscul relativ de fractura de sold si vertebrala este dependent de doza, cu tendinta la crestere chiar la doze mai mici decat concentratia fiziologica a prednisolonului de 2,5-7,5 mg. Se pare, conform studiilor actuale, ca nu exista o doza sigura de GC pentru os. Chiar si GC administrati inhalator pot avea efecte biologice asupra osului. De mentionat ca pana acum exista argumente pro si contra ca pentru instalarea efectelor secundare exista o doza cumulativa, administrarea alternativa necrutand osul de efectele adverse. Alte studii dovedesc o relatie de monotonie intre fracturi si doze mai mari de 20 mg de GC pe zi (1). Hormonul de crestere (GH) stimuleaza in vitro osteoblastul, ducand la cresterea productiei de colagen tip I, fosfataza alcalina si osteocalcina. GH este scazut in osteoporoza si date prospective din studiul Ofely arata ca deficenta de GH este asociata cu un risc crescut de fracturi de sold (10). Insulina. La niveluri peste cele fiziologice, insulina mimeaza efectele IGF1; la concentratii fiziologice, stimuleaza sinteza de colagen a osteoblastelor printr-un mecanism translational; pe resorbtie se pare ca nu are efecte (10). Factorul de crestere al insulinei (IGF) se gaseste in cantitati mari la nivelul osului, putand fi un factor de cuplare intre formare si resorbtie. IGF inhiba apoptoza osteoblastului, iar pe de alta parte poate creste formarea osteoclastului prin suprimarea secretiei osteoprotegerinei. La barbatii cu osteoporoza idiopatica si femeile cu anorexie nervoasa, nivelurile serice de GH sunt scazute. IGF mediaza efectele GH de crestere a scheletului si a cartilajului (10).

Este posibil ca IGF si GH sa fie folosie si in tratament, sinand cont ca, in plus de cele mentionate mai sus, au si efect asupra musculaturii. Stimulii mecanoelectrici. Reglarea remodelarii depinde, insa, si de stimuli mecanoelectrici care actioneaza fie prin cresterea productiei osoase, in caz de exercitii fizice, fie prin resorbtie, in caz de sedentarism sau repaus la pat (raspunsul stretch al osteoblastilor). Factorii fizici intervin, insa si in cresterea sau repararea osoasa. Astfel, prin resorbtie si productie osoasa continua masa osoasa este inlocuita de cateva ori de-a lungul unei vieti. Se stie ca astronautii, prin lipsa acestor factori fizici, dezvolta dupa un anume timp osteoporoza. La stimuli mecanici, osteoblastii si osteocitele elibereaza aproape imediat PGI, iar la cateva minute PGE2, pentru ca la 24 ore sa creasca sinteza de ARN pentru IGF1 si alti factori, care urmeaza a fi cercetati. Se pare ca exista si o sensibilitate regionala a osteocitelor-astfel masa osoasa craniana este pastrata, cu toate ca activitatea mecanica este redusa la acest nivel (11, 12). Maturitatea scheletului este atinsa in jurul varstei de 30 de ani, cand se atinge un varf al densitatii masei osoase. Acest varf este sub controlul a numerosi factori ereditari si de mediu. Un studiu transversal, in care s-a masurat densitatea osoasa prin metoda DXA la femei albe in premenopauza, a aratat ca majoritatea densitatii osoase este atinsa pe la 18 ani. Osul cortical incepe sa scada de la 40 de ani atat la barbati cat si la femei. Dupa menopauza, femeile care nu urmeaza terapie de substitutie estrogenica, pierd in medie 1% pe an din masa osoasa cu limite pana la 5%. Astfel, se ajunge la pierderi de 30-40% la femei, iar la barbati de 20-30% (1). Dupa atingerea acestui varf, urmeaza un declin treptat, care aduce cu el si cresterea riscului pentru fracturi. Mecanisme principale de dezvoltare a osteoporozei. Dupa parcurgerea datelor de mai sus despre biologia, morfologia si fiziologia osului, se observa ca afectarea osului aduce dupa ea mecanisme complexe, multe din ele partial intelese. In principiu, se constata activarea unitatii multicelulare de baza (CMB) cu o frecventa mult mai mare, cresterea activitatii osteoclastelor; supresarea osteoblastilor si productie inadecvata. Se formeaza cavitati adanci, marginite de lamele osoase mai subtiri, cu tarie scazuta, si zone de microfracturi, care la forte obisnuite cedeaza si se formeaza crapaturi, care se propaga asemenea unei sparturi intr-un geam. Osul afectat de osteoporoza are rezistenta, duritate, elasticitate, dar si rigiditate scazute (2). Forme clinice. Osteoporoza primara se dezvolta atat la barbati, cat si la femei, odata cu inaintarea in varsta. Exista forme de osteoporoza postmenopauza la femeie si forme de involutie la ambele sexe. La femei, pe langa inaintarea in varsta, intervine si menopauza cu modificarile ei hormonale, care cresc turnoverul si accelereaza resorbtia. La barbat, se constata mai ales scaderea formarii osoase, posibil prin scaderea proliferarii osteoblastelor, desi exista o sinteza normala. Se sugereaza posibile scaderi ale activtitatii GH si IGF-1, care intervin prin intermediul androgenilor (1). Osteoporoza idiopatica sau osteoporoza adultului tanar este forma in care nu s-a putut

decela vreo cauza, pana la momentul actual, neexistand suficiente date de etiopatogenie. Pe langa aceste conditii, poate aparea osteoporoza secundara sau osteopenie intr-o multitudine de conditii enumerate in tabelul I, care trebuie luate in consideratie in momentul evaluarii oricarui bolnav cu osteoporoza. Cauze genetice. Se estimeaza ca, intre 46 si 62 % a DMO este atribuita factorilor mosteniti; mai multe studii au aratat ca fetele femeilor cu osteoporoza aveau masa maxima osoasa mai mica, comparativ cu a celor din mame fara osteoporoza, iar in familiie cu gemeni s-au gasit de asemnea dovezi ale transmiterii genetice. Se fac studii asupra genelor pentru receptorul vitaminei D-VDR, receptorului pentru estrogen, TGF-beta, IL-6, colagen tip I, colagenaza, cotransportorul tip 2 a pentru Na P. De asemenea, mutatia partiala a cromozomului X fragil duce la instalarea precoce a menopauzei si, de aici, risc crescut de boala. Trebuie spus, insa, ca stilul de viata modifica influenta factorilor genetici. In conditiile in care osteoporoza nu are simptomatologie clinica, in practica medicala, se evalueaza factorii de risc ai osteoporozei pentru o identificare corecta a pacientilor afectati. De asemena, se au in vedere conditiile asociate cu osteopenie sau osteoporoza, care trebuie avute permanent in vedere (tabelul I). Tabelul I Clasificarea etiologica a osteoporozei. Conditii asociate cu osteopenie/osteoporoza (modificat dupa W J Koopman- A textbook of Rheumatology ed a 15a, Lipincott Williams and Wilkins, Philadeplhia, 2005) Legat de varsta inaintata la ambele sexe Deficiente hormonale Menopauza Hipogonadism: la femeie, disgenezia gonadala (de ex. sdr. Turner), agonisti de Gn RH sau Depo-Provera; la barbati, intarzierea constitutionala a pubertatii, sdr. Kallman, sdr. Klinefelter, orhite virale Alte cauze endocrine Stil de viata+/- factori genetici Alcoolism Posibil excesul de cafeina Exercitiu fizic excesiv (afectare axa hipotalamica hipofizara) Aport excesiv de proteine Imobilizare prelungita si microgravitatia Aport scazut de calciu si vitamina D

Acromegalie Atrofie adrenala si boala Adisson Sdr. Cushing/exces GC exogen Diabet zaharat tip 1 Adenom cu celule gonadotrope Hiperparatiroidism primar sau secundar Hiperprolactinemie Hipertiroidism, tireotoxicoza Hipocalcitoninemie Panhipopituitarism Alte situatii Sarcina si lactatie Endometrioza Boli ale tesutului conjunctiv Spondilita ankilozanta Poliartrita reumatoida Leziuni ale maduvei spinale Cauze gastrointestinale Boli hepatice cu colestaza-CBP Gastrectomie Boala inflamatorie intestinala Stari maligne

Sedentarism Fumat Dezordini nutritionale Anorexia nervosa Sdr. de malabsorbtie Hiperfosfatemie cronica Nutritia parenterala Anemia pernicioasa-carenta vit. C Alte boliBPOC Insuf. renala cronica Porfiria congenitala Epidermoliza buloasa Hemocromatoza Hemofilia Talasemia Homocistinuria Hipofosfatazia Scolioza idiopatica Scleroza multipla Sarcoidoza Lipidoza - boala Gaucher

Limfo si mieloproliferari-mielom multiplu, policitemia vera Mastocitoza sistemica

Distrofia simpatice reflexa Disautonomia secundara - sdr Riley Day Medicamente

Tumori secretante de PTHrp Aluminiu Boli genetice Unele antiepileptice Deficienta de aromataza Mutatii ale genei pentru colagen tip I Osteogenesis imperfecta Osteoporoza idopatica juvenila/adult Sdr. Ehler Dunlos Sdr. Marfan Homocistinuria Agenti chemoterapeutici, care cauzeaza castrarea chimica Ciclosporina A sau tacrolim Medicamente citotoxice Glucocorticoizi Heparina Litiu Metotrexat Tamoxifen Hormoni tiridieni in exces Warfarina? Aport excesiv de vit. D si A Factori de risc epidemiologici pentru DMO scazuta si pentru fractura. Pana in prezent, s-au folosit mai multi factori de risc, care sa prezica DMO scazuta si riscul de fractura. Exista dezbateri privind sensibilitatea si specificitatea acestor factori. Cele mai importante variabile corelate semnificativ statistic cu prezenta osteoporozei sunt varsta, DMO si istoricul de fractura. DMO este cel mai puternic predictor de fractura. DMO scade cu varsta, atat la femei, cat si la barbati. Istoricul de fractura creste mult riscul de fracturi viitoare; astfel, 1 sau mai multe fracturi vertebrale sunt asociate cu o crestere risc de 4-12 ori a riscului de o noua fractura, in anul ce urmeaza (13, 14).

Osteoporoza este mai frecventa la albii hispanici, fata de negri hispanici; femeile albe au risc de 1,5-4 ori mai mare de fractura de sold, fata de cele africane. Greutatea corporala mica este predictiva pentru DMO scazuta. Scaderea involuntara in greutate de asemenea, a fost asociata in studii cu fragilitate osoasa la mai multe sedii, incluzand soldul. Femeile care au utilizat contraceptive orale mai mult de 6 ani au DMO mai mare la nivel lombar si femural, dar nu si la incheietura mainii. Menopauza instalata cat mai tarziu duce la DMO mai mari in studiile efectuate. Chiar si ovoorectomia dupa menopauza creste riscul de fracturi osteoporotice, subliniind efectul androgenilor produsi de ovar. La femei, concentratiile de estradiol intre 10 si 25 pg/ml se asociaza cu DMO mai mare decat la cele cu concentratii mai mici de 5 pg/ml. Estradiol in concentratii mai mici de 5 pg/ml si concentratii ale globulinei care leaga hormonii sexuali mai mari de 1 mg/dl sunt asociate cu risc crescut de fracturi vertebrale si de sold (15). Fumatul este asociat la femei cu deficit al DMO perimenopauza la nivelul radiusului distal. Efectele adverse includ ca mecanisme hidroxilarea hepatica crescuta a estradiolului cu scaderea estrogenilor bioactivi, scaderea efectelor protective osoase ale calciului alimentar, diminuarea efectul estrogenilor orali de scadere a riscului de fractura de sold. Amenoreea, comuna la atlete si la cei cu anorexia nervoasa, si este asociata cu DMO scazuta. Exista mai multe medicatii cronice care scad DMO, cei mai renumiti fiind glucocorticoizii (tabelul I). Heparina are efect osteoporotic in tratament prelungit si mai putin heparina cu masa moleculara mica, desi datele actuale sunt controverse. Diureticele tiazidice, chiar in doze mici, sunt asociate cu cresterea DMO, dar sunt necesare studii in compltare pentru a defini exact rolul lor (16). Alcoolul in exces pe termen lung inhiba direct proliferarea osteoblastelor, scade formarea osoasa, mineralizarea, dau hipogonadism care vine sa completeze efectul de mai sus. Consumul in adolescenta poate duce la maxim scazut al DMO la 30 ani. Consumul de cafea de 2 cani pe zi a fost asociat invers cu DMO la sold si coloana vertebrala. La femeile care consumau mai mult de un pahar de lapte zilnic nu s-a regasit aceasta asociere. Ceaiul in cantitati crescute la femei si la barbati a fost asociat cu DMO lombar crescut, autorii speculand un beneficiu al flavonoizilor sau fitoestrogenilor din ceai (17). Dintre minerale un aport adecvat al calciului este benefic pentru atingerea maximului DMO pentru cresterea ei in cazul DMO scazut. Persoanele cu activitatea fizica mare sau moderata au riscuri mai mici de cadere si fractura. Exercitiile de ridicare de greutati sunt asociate cu DMO crescut si reluarea activitatii dupa un repaus este benefica si indicata cat mai devreme pentru a minimiza pierderea osoasa (18). Concluzii

Patogenia osteoporozei este complexa si multifactoriala, alterarea densitatii masei osoase nereprezentand decat calea finala comuna prin care factori patologici afecteaza riscul de viitoare fracturi osteoporotice. Pentru a intelege patogenia acestei entitati trebuie cunoscute mecanismele intrepatrunse de mentinere si formare a masei osoase a adultului. Schimbarile in statusul hormonal, in particular cel estrogenic sunt factori importanti atat in formarea cat si resorbtia de os. Orice perturbare a activitatii hormonilor de crestere, a functiei musculoscheletale, a aportului din dieta de calciu si vitamina D precum si factorii genetici sunt de asemena factori importanti de patogenie. Definirea exacta in continuare a rolului factorilor genetici si interactiunea lor cu factorii de mediu si cei hormonali va insemna un progres important cu posibilitatea imbunatatirii practicilor de diagnostic si tratament ale osteoporozei.

| chestionar emc |

Bibliografie 1. KoopmanW, Moreland M - Arthritis and allied conditions, ed. a 15a, Lipincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004. 2. Suteanu S - Osteoporoza in Tratat de medicina interna, sub red. Radu Paun, volum 2, Ed. Medicala, Bucuresti, 1999, pg. 1290. 3. Katagiri T, Takahashi N - Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast differentiation. Oral Dis, 2002, May; 8(3):147-59. 4. Xiao S. Zhang , Thomas A. Linkhart , Shin-Tai Chen Local ex vivo gene therapy with bone marrow stromal cells expressing human BMP4 promotes endosteal bone formation in mice- J Gene Med. 2004 Jan;6(1):4-15. 5. Kern B,Shen J,Starbuck M,Karsenty G-Cbfa1 contributes to the osteoblastspecific expression of type I collagen genes.KernB,ShenJ,StarbuckM,KarsentyG. D, J Biol Chem 276:7101-7107, 2001 6. Robert L. Jilka -Cell Biology of Osteoclasts and Osteoblasts and the Hormones and Cytokines That Control Their Development and Activityk, Medscape General Medicine 3(4), 2001. 2001 Medscape 7. Daichi Chikazu, Mika Katagiri-Regulation of Osteoclast Differentiation by Fibroblast Growth Factor 2: Stimulation of Receptor Activator of Nuclear Factor B Ligand/Osteoclast Differentiation Factor Expression in Osteoblasts and Inhibition of Macrophage Colony-Stimulating Factor Function in Osteoclast Precursors, J Bone Miner Res 2001;16:2074-2081 8. Larsen P, Kronenberg H, Melmed S, Polonski K- Williams Textbook of Endocrinology, 10 th ed, Saunders, 2004 9. Sijanovi S, Karner I-Bone Loss in Premenopausal Women on Long-term Suppressive Therapy With Thyroid Hormone Medscape General Medicine 3(4), 2001. 2001 Medscape

10. Geusens P, Boonen S-Osteoporosis and the growth hormone-insulin like growth factor axis- Hormone Research 2002;58(suppl 3): 49-55 11. Damien E, Price JS, Lanyon LE. The estrogen receptor's involvement in osteoblasts' adaptive response to mechanical strain. J Bone Miner Res 1998;13:1275-82. 12. John R. Mosley-Osteoporosis and bone functional adaptation: Mechanobiological regulation of bone architecture in growing and adult bone, a review, Journal of rehabilitation and research development EH25 9RG Vol. 37 No. 2, March/April 2000 13. Geusens P, Hochberg MC, van der Voort DJ, et al.Performance of risk indices for identifying low bone density in postmenopausal women. Mayo Clin Proc (United States), Jul 2002, 77(7) p629-37 14. van der Voort DJ; Dinant GJ; Rinkens PE; van der Voort-Duindam CJ; van Wersch JW; Geusens PP -Construction of an algorithm for quick detection of patients with low bone mineral density and its applicability in daily general practice, J Clin Epidemiol 2000 Nov;53(11):1095-103 (ISSN: 0895-4356) 15. Hia MM, Davis JW, Ross PD, et al.-The Relation Between Lifestyle Factors and Biochemical Markers of Bone Turnover Among Early Postmenopausal Women, Calcified Tissue International. 2001;68:291-296 16. Tsuzuku S, Shimokata H, Ikegmi Y, et al.-Effects of High Versus Low-Intensity Resistance Training on Bone Mineral Density in Young Males Calcified Tissue International. 2001;68 17. Sakamoto W, Nishihira J, Fujie K, et al.-Effect of Coffee Consumption on Bone Metabolism,Bone. 2001;28(3):332-336 18. Barr SI, Petit MA, Vigna YM, et al-Eating Attitudes and Habitual Calcium Intake in Peripubertal Girls Are Associated With Initial Bone Mineral Content and Its Change Over Two Years, Journal of Bone & Mineral Research. 2001;16(5):940947